RU2710370C2 - Фармацевтические композиции, содержащие целекоксиб и трамадол - Google Patents
Фармацевтические композиции, содержащие целекоксиб и трамадол Download PDFInfo
- Publication number
- RU2710370C2 RU2710370C2 RU2018105067A RU2018105067A RU2710370C2 RU 2710370 C2 RU2710370 C2 RU 2710370C2 RU 2018105067 A RU2018105067 A RU 2018105067A RU 2018105067 A RU2018105067 A RU 2018105067A RU 2710370 C2 RU2710370 C2 RU 2710370C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- water
- compartment
- celecoxib
- yyc
- tramadol
- Prior art date
Links
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 30
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- -1 maltotritol Chemical compound 0.000 claims abstract description 21
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 18
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 18
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 12
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 claims abstract description 6
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N rac-1-monooctanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO GHBFNMLVSPCDGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 claims abstract description 5
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 claims abstract description 5
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920003174 cellulose-based polymer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229940087068 glyceryl caprylate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims abstract 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N anhydrous diethylene glycol Natural products OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 33
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 abstract 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 abstract 1
- 238000001949 anaesthesia Methods 0.000 abstract 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 92
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 80
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 50
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 28
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 11
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 10
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 10
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 10
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 10
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 10
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 10
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 8
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 6
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 6
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 6
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 4
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 4
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003114 HPC-L Polymers 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 3
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 3
- GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N (2-docosanoyloxy-3-hydroxypropyl) docosanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC GNWCZBXSKIIURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920003083 Kollidon® VA64 Polymers 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N Ribitol Natural products OCC(C)C(O)C(O)CO JVWLUVNSQYXYBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GCSPRLPXTPMSTL-IBDNADADSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 2
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 2
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N ribitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-ZXFHETKHSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N Capric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO LKUNXBRZDFMZOK-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 description 1
- 206010034464 Periarthritis Diseases 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N [(2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@]1([C@]2(CO)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZPVGIKNDGJGLCO-VGAMQAOUSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 229940082483 carnauba wax Drugs 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 201000010603 frozen shoulder Diseases 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 125000003976 glyceryl group Chemical group [H]C([*])([H])C(O[H])([H])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011229 interlayer Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к обезболивающим средствам. Фармацевтическая композиция представляет собой твердую комбинированную композицию для перорального введения и содержит: первый компартмент, содержащий целекоксиб, 0,1-20 масс.% растворимого в воде полимера и поверхностно-активного вещества, где растворимый в воде полимер выбран из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы и сополимера винилпирролидона, винилацетата или их комбинации, и 10-50 масс.% сахарида, где сахарид выбран из маннита, мальтита, лактита, рибита, инозита, ксилита, малтотрита, глюкозы или их комбинации; второй компартмент, содержащий трамадол, 1-60 масс.% нерастворимого в воде полимера и воскоподобного липида, где нерастворимый в воде полимер выбран из полимеров на основе целлюлозы или их комбинации, и где воскоподобный липид выбран из глицеринстеарата, глицеринбегената, глицеринпальмитостеарата, макроголглицерида жирной кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерилмонокаприлата, гидрогенизированного касторового масла или их комбинации. Изобретение обеспечивает оптимизированные паттерны высвобождения соответствующих лекарственных средств для проявления синергических эффектов соответствующих лекарств при обезболивании. 1 з.п. ф-лы, 13 ил., 26 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей целекоксиб, известный в качестве селективного ингибитора COX-2, и трамадол, который представляет собой опиоидный анальгетик.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Боль
В соответствии с определением Международной ассоциации по изучению боли, боль определяют как неприятный сенсорный и эмоциональный опыт, ассоциированный с действительным или потенциальным повреждением ткани. Причины боли в основном можно разделить на две группы: перцептивный вариант, вызванный повреждением или воспалением соматической или висцеральной ткани; и нейропатический вариант, возникающий вследствие повреждения нерва. Из них, для перцептивного варианта сообщалось о следующем механизме возникновения боли.
Если ткань повреждена, то повреждающие стимулы, сами по себе, будут возбуждать А-дельта и С-ноцицепторы для передачи боли. Как следствие, из клеток поврежденной ткани и периферических нервных окончаний высвобождаются брадикинин, серотонин, K+, H+, и вещество P. В этом процессе, чувствительность может возникать в периферических ноцицепторах поврежденной области, приводя к более низкому порогу и множественным возбуждениям. Этот болевой сигнал может быть передан в спинной мозг по болевому чувствительному нерву, передан в верхнюю часть спинного мозга и обработан, тем самым вызывая боль. Кроме того, если ткань повреждается, то клеточная мембрана разрушается, и активируется фосфолипаза A с продуцированием арахидоновой кислоты. Затем, посредством циклооксигеназного пути (COX) из арахидоновой кислоты синтезируется простагландин. Простагландин также может повышать чувствительность периферических ноцицепторов, вызывая боль (Study on Pain Mechanism, BioWave Vol. 8 No. 3 2006).
Лекарства для лечения боли
Для снижения боли, анальгетики используют для снижения интенсивности боли, и иногда их используют в сочетании с антидепрессантами, поскольку хроническая боль может вызывать депрессию. Среди них, типичные представители анальгетиков включают в себя опиоидные анальгетики, которые являются наркотическими анальгетиками, и нестероидные противовоспалительные средства (NSAID), которые являются ненаркотическими анальгетиками.
Опиоидные анальгетики представляют собой опиоидные соединения и, как известно, связываются с опиоидными рецепторами для блокирования секреции нейротрансмиттеров, таких как Р-вещество и глутамат, для того, чтобы предотвратить передачу болевого сигнала в головной мозг, тем самым сильно ингибируя боль. Однако в последние годы сообщалось, что длительное использование опиоидных лекарств вызывает побочные эффекты, такие как лекарственное отравление, риск переломов костей, инфаркт миокарда и половая дисфункция. Поэтому, рассматривалась необходимость снижения дозы опиоидных лекарств.
Известно, что нестероидные противовоспалительные средства ингибируют циклооксигеназу для того, чтобы ингибировать синтез простагландинов, тем самым ингибируя воспаление и боль. Первоначально применяли такие нестероидные противовоспалительные средства, как ибупрофен, диклофенак или напроксен. Однако, поскольку сообщалось, что указанные средства могут ингибировать также COX-1, вызывая желудочно-кишечные заболевания, внимание привлек такой селективный ингибитор COX-2, как целекоксиб. Однако указанные лекарства косвенно ингибируют боль посредством своего противовоспалительного действия, а потому их болеутоляющие эффекты не настолько выражены, как у вышеописанных опиоидных анальгетиков.
Совместное введение целекоксиба и трамадола
В качестве альтернативы для усиления болеутоляющего эффекта селективного ингибитора COX-2, в патенте Кореи № 10-0444195 сфокусировано внимание на синергичный эффект совместного введения селективного ингибитора COX-2 и опиоидного анальгетика. В соответствии с приведенным выше патентным документом, анализ в модели замены равноэффективной дозой и нелинейной регрессии, использующий все данные для селективного ингибитора COX-2 и опиоидного анальгетика, обнаруживает существование неожиданно усиленной анальгезирующей активности сочетаний ингибитора COX-2 и опиоидного анальгетика. Поэтому, совместное введение двух лекарств может снижать дозу по сравнению с дозой, когда применительно к той же самой боли два лекарственных средства использовали по отдельности, снижая тем самым номенклатуру и степень тяжести побочных эффектов, вызванных каждым лекарством.
В не прошедшей экспертизу публикации патентной заявки Кореи № 10-2012-0089287 сфокусировано внимание на синергичный эффект трамадола и целекоксиба, с целью избежать побочных эффектов, возникающих вследствие высоких доз и повторного приема опиоидных анальгетиков. В приведенном выше документе раскрыто, что сочетание трамадола и целекоксиба эффективно для лечения тяжелой боли или для смягчения боли, в частности боли, вызванной воспалительными факторами, и особенно эффективно в отношении заболеваний, нарушений или сопутствующей боли, такой как ишиас, синдром «замороженного плеча» или центральная сенсибилизация (например, центральный болевой синдром), в отношении которых эффекты простых отдельных лекарств недостаточны.
Характеристики целекоксиба и трамадола при составлении лекарственных форм
Целекоксиб представляет собой соединение, характеризующееся химическим названием 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид и следующей формулой 1:
[Формула 1]
Целекоксиб представляет собой плохо растворимое лекарство, которое непросто включать в состав лекарственных форм. С целью увеличения биодоступности целекоксиба в патенте Кореи № 10-0501034 была предпринята попытка тонкого измельчения частиц целекоксиба, в патенте Кореи № 10-1455901 был использован полоксамер в качестве поверхностно-активного вещества (так называемого «солюбилизатора»), и в патенте Кореи № 10-1237646 была использована методика получения твердых дисперсий, при которой поверхность частиц целекоксиба модифицируют растворимым в воде полимером и поверхностно-активным веществом.
Трамадол представляет собой соединение, характеризующееся химическим названием 2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол и следующей формулой 2:
[Формула 2]
Поскольку трамадол представляет собой растворимое в воде лекарство, которое используется, главным образом, для хронической боли, для повышения удобства применения лекарства и т. п. трамадол эффективно включать в состав лекарственной формы с замедленным высвобождением. Для включения трамадола в состав лекарственной формы с замедленным высвобождением, в патенте Кореи № 10-1455741 добавляли гелеобразующее вещество, способное регулировать высвобождение активного ингредиента путем формирования гидрогеля после контакта с водой, такое как производное целлюлозы или карбоксивиниловый полимер, например, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или т. п.
Раскрытие
Техническая задача
Авторы настоящего изобретения сфокусировали внимание на синергичном болеутоляющем эффекте сочетания целекоксиба и трамадола, и предприняли попытку включить два разных активных ингредиента в состав одной стандартную лекарственную форму с целью увеличения комплаентности каждого лекарства.
С этой целью, первой задачей явилась разработка паттерна высвобождения каждого лекарства. Многочисленные повторные эксперименты показали, что предпочтительно, чтобы целекоксиб присутствовал в виде компартмента с немедленным высвобождением, а трамадол присутствовал в виде компартмента с замедленным высвобождением.
Далее, перед авторами настоящего изобретения встал вопрос о типе состава, который смог бы обеспечить вышеописанные паттерны высвобождения, но стал понятно, что могут быть применимы различные типы составов. Примеры применимых лекарственных форм включают в себя: таблетку с сердцевиной, содержащую внутреннюю сердцевину, состоящую из компартмента с замедленным высвобождением, и наружный слой, состоящий из компартмента с немедленным высвобождением; капсулу, содержащую частицы, гранулы, драже или таблетки, состоящие из компартмента с замедленным высвобождением, и частицы, гранулы, драже или таблетки, состоящие из компартмента с немедленным высвобождением; многослойную таблетку, содержащую слой, состоящий из компартмента с замедленным высвобождением, и слой, состоящий из компартмента с немедленным высвобождением.
Среди указанных составов, в качестве предпочтительного примера была выбрана многослойная таблетка, затем были совмещены матрица с замедленным высвобождением трамадола и матрица с немедленным высвобождением целекоксиба, а затем был протестирован паттерн высвобождения каждого активного ингредиента. В результате, возникла проблема в достижении желаемого растворения целекоксиба.
Соответственно, авторы настоящего изобретения провели множество повторных экспериментов для разработки нового состава, способного обеспечить желаемые паттерны высвобождения целекоксиба и трамадола, даже в виде единой стандартной лекарственной формы, в результате оформив настоящее изобретение.
Техническое решение
Настоящее изобретение решает описанную выше задачу посредством следующего.
(1) Фармацевтическая композиция, содержащая: первый компартмент, содержащий целекоксиб; второй компартмент, содержащий трамадол, где второй компартмент содержит нерастворимый в воде полимер и воскоподобный липид.
(2) Фармацевтическая композиция согласно пункту (1), где первый компартмент содержит одно или несколько веществ, выбранных из растворимого в воде полимера, поверхностно-активного вещества и сахарида.
(3) Фармацевтическая композиция согласно пункту (2), где растворимый в воде полимер представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы и сополимера винилпирролидона и винилацетата.
(4) Фармацевтическая композиция согласно пунктам (2) или (3), где поверхностно-активное вещество содержит одно или несколько веществ, выбранных из полиоксиглицерида, полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты, лаурилсульфата натрия, сложного эфира жирной кислоты и глицерина, макроголглицерида жирной кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и сложного эфира сахарозы и жирной кислоты.
(5) Фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов (2)- (4), где растворимый в воде полимер и поверхностно-активное вещество содержатся в количестве от 0,1 до 20 масс.% от общей массы первого компартмента.
(6) Фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов (2)- (5), где сахарид содержит одно или несколько веществ, выбранных из маннита, мальтита, лактита, рибита, инозита, ксилита, малтотрита и глюкозы.
(7) Фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов (2)- (6), где сахарид содержится в количестве от 10 до 50 масс.% от общей массы первого компартмента.
(8) Фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов (1)- (7), где воскоподобный липид содержит одно или несколько веществ, выбранных из глицеринстеарата, глицеринбегената, глицеринпальмитостеарата, макроголглицерида жирной кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерилмонокаприлата и гидрогенизированного касторового масла.
(9) Фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов (1)- (8), где нерастворимый в воде полимер содержит одно или несколько веществ, выбранных из полимеров на основе целлюлозы.
(10) Фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов (1)- (9), где воскоподобный липид и нерастворимый в воде полимер содержатся в количестве от 1 до 60 масс.% от общей массы второго компартмента.
(11) Фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов (1)- (10), где первый компартмент и второй компартмент составлены в виде отдельных слоев, которые наложены один на другой.
Благоприятные эффекты
Настоящее изобретение относится к твердому пероральному комбинированному составу, который характеризуется паттернами высвобождения лекарства, аналогичными наблюдаемым, когда коммерчески доступный пероральный твердый состав, содержащий отдельно целекоксиб, и коммерчески доступный пероральный твердый состав, содержащий отдельно трамадол, соответственно вводят в дозах, которые сходны с дозами в комбинированном составе согласно настоящему изобретению. Конкретно, настоящее изобретение относится к составу, полученному путем включения целекоксиба и трамадола в состав стандартной лекарственной формы, где целекоксиб, который представляет собой плохо растворимое лекарство, солюбилизирован так, чтобы высвобождаться немедленно, а трамадол включен в состав так, чтобы высвобождаться замедленно. Кроме того, взаимодействие между лекарствами в составе сведено к минимуму. Таким образом, состав согласно настоящему изобретению представляет собой комбинированный состав, разработанный таким образом, чтобы эффекты лекарств были комплементарны друг другу и продолжительны, даже если состав вводят один раз в сутки.
Кроме того, многослойная таблетка, реализованная в соответствии с настоящим изобретением, обладает превосходной твердостью и межслойной адгезией, а потому ее легко упаковывать, транспортировать и манипулировать ею. Кроме того, она подходит для массового производства, поскольку дефекты таблеток, такие как кэппинг или расслоение, реже случаются.
Описание чертежей
На Фиг. 1-13 представлены паттерны растворения для каждого примера.
Способы осуществления настоящего изобретения
Настоящее изобретение относится к пероральному твердому комбинированному составу, содержащему: компартмент, содержащий целекоксиб, в композиции с немедленным высвобождением; компартмент, содержащий трамадол, в композиции с замедленным высвобождением. Если два или несколько лекарств, которые должны характеризоваться разными паттернами высвобождения, включают в состав одной лекарственной формы, то состав важно разработать так, чтобы композиция любого компартмента не влияла на паттерн высвобождения лекарства другого компартмента. В частности, если целекоксиб подлежит включению в состав стандартной лекарственной формы, то необходимо добавить специальные солюбилизирующие средства, поскольку лекарство само по себе очень плохо растворимо. Кроме того, оно представляет собой очень чувствительное лекарство, характеризующееся сложностью в достижении удовлетворительных характеристик растворения.
По этой причине, если известный компартмент с замедленным высвобождением, содержащий трамадол, и компартмент, содержащий целекоксиб, просто приводили в контакт друг с другом, то композиция с замедленным высвобождением компартмента трамадола отрицательно влияла на паттерн высвобождения целекоксиба, что и ожидалось. Возможно по этой причине, паттерн высвобождения целекоксиба был неудовлетворительным, хотя компартмент целекоксиба был обеспечен солюбилизирующими средствами.
Соответственно, авторы настоящего изобретения сфокусировались на композиции с замедленным высвобождением компартмента трамадола и композиции, содержащей компартмент целекоксиба, с тем, чтобы свести к минимуму воздействие композиции, содержащей компартмент трамадола, на паттерн высвобождения целекоксиба.
Определения
Термины «целекоксиб» и «трамадол» относятся к возможным формам, которые могут демонстрировать хорошо известные фармакологические эффекты целекоксиба и трамадола в процессе лекарственного метаболизма после введения. Неограничивающие примеры для каждого из целекоксиба и трамадола включают в себя свободную кислоту/свободное основание, соль, сокристалл, рацемат и пролекарство. Например, термин «трамадол» также можно интерпретировать как трамадола гидрохлорид.
Термин «способы солюбилизации» относится к одному из известных способов улучшения растворения плохо растворимых лекарств. Неограничивающие примеры известных способов солюбилизации для целекоксиба включают в себя тонкое измельчение частиц, добавление полоксамера и получение твердое диспергирование.
Термин «растворимый в воде полимер» относится к смолистому или полимерному веществу, которое может быть растворено, вспучено или диспергировано на малые частицы в воде. Неограничивающие примеры растворимого в воде полимера включают в себя гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC), гидроксипропил-целлюлозу (HPC) и поливинилпирролидон (PVP).
Термин «поверхностно-активное вещество» относится к веществу, которое содержит в составе молекулы как гидрофильную группу, так и липофильную группу, и может быть растворено или диспергировано в растворителе и селективно адсорбировано на границе раздела фаз, существенно изменяя тем самым свойства границы раздела фаз. Неограничивающие примеры поверхностно-активного вещества включают в себя лаурилсульфат натрия (SLS) и полоксамер.
Термин «сахарид» относится к углеводному соединению, которое обладает относительно небольшой молекулярной массой и растворяется в воде, придавая ей сладкий вкус. Неограничивающие примеры сахарида включают в себя маннит и мальтит.
Термин «нерастворимый в воде полимер» относится к полимерному веществу, которое не растворяется или не вспучивается в воде. Неограничивающие примеры нерастворимого в воде полимера включают в себя этилцеллюлозу и ацетат целлюлозы.
Термин «воскоподобный липид» относится к липиду, характеризующемуся свойствами, аналогичными таковым у воска. Неограничивающие примеры воскоподобного липида включают в себя сложный эфир глицерина и жирной кислоты и макроголглицерид жирной кислоты.
Если не указано иное, то конкретные компоненты различных добавок, упомянутых в настоящем документе, включая «растворимый в воде полимер», «поверхностно-активное вещество», «сахарид», «нерастворимый в воде полимер» и «воскоподобный липид», могут быть подходящим образом выбраны из фармацевтически приемлемых веществ, известных из HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS, и т. д.
Первый компартмент, содержащий целекоксиб
Первый компартмент содержит одно или несколько веществ, выбранных из растворимого в воде полимера, поверхностно-активного вещества и сахарида.
Растворимый в воде полимер предпочтительно представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимера винилпирролидона и винилацетата. Наиболее предпочтительно, растворимый в воде полимер представляет собой гидроксипропилцеллюлозу. Поверхностно-активное вещество предпочтительно содержит одно или несколько веществ, выбранных из полиоксиглицерида, полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты, лаурилсульфата натрия, сложного эфира глицерина и жирной кислоты, макроголглицерида жирной кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и сложного эфира сахарозы и жирной кислоты. Сахарид предпочтительно содержит одно или несколько веществ, выбранных из маннита, мальтита, лактита, рибита, инозита, ксилита, малтотрита и глюкозы.
Каждый из растворимого в воде полимера и поверхностно-активного вещества предпочтительно содержится в количестве от 0,1 до 20 масс.% от общей массы первого компартмента. Если содержание каждого из растворимого в воде полимера и поверхностно-активного вещества выходит за вышеописанные пределы, степень растворения целекоксиба может быть снижена приблизительно на 10% или более. Всего важнее, если содержание поверхностно-активного вещества не соответствует нижнему пределу и верхнему пределу описанного выше диапазона, то активность поверхностно-активного вещества может быть существенно снижена приблизительно на 10% или более.
Сахарид предпочтительно содержится в количестве от 10 до 50 масс.% (от общей массы первого компартмента. Если содержание сахарида не соответствует нижнему пределу и верхнему пределу описанного выше диапазона, то достаточная солюбилизация целекоксиба не может быть достигнута, и в процессе таблетирования может возникнуть проблема, или размер таблеток увеличится.
Первый компартмент также может содержать подходящие количества других известных добавок, которые могут быть подходящим образом выбраны в пределах диапазона, не влияющего на желаемый эффект настоящего изобретения.
Второй компартмент, содержащий трамадол
В общем, способы замедления высвобождения лекарства включают в себя способ с нанесением на лекарство покрытия из нерастворимого в воде вещества или способ с диспергированием лекарства в связующем веществе, которое является нерастворимым в воде и проницаемым для воды. Примеры нерастворимого в воде вещества включают в себя белый воск, карнаубский воск, шеллак, производные целлюлозы, глицерилмоностеарат, глицерилтристеарат, синтетический гидрогель и т. п.
Кроме того, как раскрыто в патенте Кореи № 10-1455741, высвобождение лекарства также можно замедлить посредством использования гелеобразующего вещества, такого как производное целлюлозы или карбоксивиниловый полимер, например, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметил-целлюлоза, карбоксиметилцеллюлоза натрия или т. п., которое способно регулировать высвобождение активного ингредиента путем формирования гидрогеля после контакта с водой.
Однако авторы настоящего изобретения обнаружили, что при приведении в контакт с первым компартментом в отдельном составе описанные выше известные вещества могут индуцировать взаимодействие с первым компартментом и отрицательно влиять на растворение целекоксиба, даже несмотря на то, что такие вещества могут быть предпочтительны с точки зрения замедленного высвобождения самого трамадола.
Соответственно, авторы настоящего изобретения предприняли развернутые попытки найти новый состав, и в результате к удивлению обнаружили, что конкретные нерастворимые в воде вещества обладают меньшим влиянием на паттерн высвобождения целекоксиба первого компартмента. Кроме того, авторы настоящего изобретения обнаружили, что сочетание конкретного нерастворимого в воде вещества с воскоподобным липидом, а не просто выбор только одного вида нерастворимого в воде вещества, наиболее предпочтительно в плане достижения желаемого паттерна высвобождения каждого лекарства первого и второго компартментов.
Второй компартмент содержит нерастворимый полимер в воде и воскоподобный липид.
Нерастворимый в воде полимер предпочтительно представляет собой один или несколько полимеров, выбранных из полимеров на основе целлюлозы. Наиболее предпочтительно, нерастворимый в воде полимер представляет собой этилцеллюлозу.
Воскоподобный липид предпочтительно представляет собой один или несколько липид, выбранных из глицеринстеарата, глицеринбегената, глицеринпальмитостеарата, макроголглицерида жирной кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерилмонокаприлата и гидрогенизированного касторового масла.
Каждый из воскоподобного липида и нерастворимого в воде полимера предпочтительно содержится в количестве от 1 до 60 масс.% от общей массы второго компартмента. Если содержание каждого из воскоподобного липида и нерастворимого в воде полимера не соответствует верхнему и нижнему пределам описанного выше диапазона, то существует возможность, что высвобождение лекарства в пределах 12-24 часов будет вряд ли достигнуто.
Второй компартмент также может содержать подходящие количества других известных добавок, которые могут быть подходящим образом выбраны в пределах диапазона, не влияющего на желаемый эффект настоящего изобретения.
Состав
Неограничивающие примеры конечного состава включают в себя: таблетку с сердцевиной, содержащую внутреннюю сердцевину, состоящую из компартмента с замедленным высвобождением, и наружный слой, состоящий из компартмента с немедленным высвобождением; капсулу, содержащую частицы, гранулы, драже или таблетки, состоящие из компартмента с замедленным высвобождением, и частицы, гранулы, драже или таблетки, состоящие из компартмента с немедленным высвобождением; многослойную таблетку, содержащую слой, состоящий из компартмента с замедленным высвобождением, и слой, состоящий из компартмента с немедленным высвобождением.
Способ применения и дозы
Целекоксиб, как правило, принимают один раз в сутки в количестве 200 мг. Поэтому, коммерчески доступные отдельные составы включают в себя продукты, содержащие 100 мг целекоксиба, и продукты, содержащие 200 мг целекоксиба. Трамадол можно вводить в различных дозах, но, как правило, принимают в количестве 100-200 мг ежесуточно. Поэтому, коммерчески доступные составы включают в себя продукты, содержащие 50 мг трамадола, и продукты, содержащие 100 мг трамадола.
Комбинированный состав в соответствии с настоящим изобретением может быть разработан так, чтобы содержать различные дозы, и может быть приниматься внутрь подходящим образом. Однако согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, целекоксиб предоставляют в виде солюбилизированного слоя с немедленным высвобождением с целью обеспечить первоначальный эффект облегчения боли, а трамадол предоставляют в виде слоя с замедленным высвобождением с целью снизить побочные эффекты и обеспечить продолжительный эффект облегчения боли. В этой связи, содержания лекарств в одном составе устанавливают в количестве 200 мг целекоксиба и 100 мг трамадола, и такой комбинированный состав может демонстрировать удовлетворительный эффект купирования боли, даже если вводить его один раз в сутки.
Как описано в указанном выше варианте осуществления настоящего изобретения, если содержание трамадола в комбинированном составе для введения один раз в сутки установлено в размере 100 мг, то достаточный эффект купирования боли достигается за счет синергического эффекта трамадола и целекоксиба, даже несмотря на то, что количество трамадола мало. В частности, в этом случае, преимуществом является то, что могут ассоциированные с трамадолом побочные эффекты быть снижены.
Тем не менее, описанный выше режим дозирования представляет собой лишь предпочтительный вариант осуществления, и объем настоящего изобретения им не ограничивается.
Далее в настоящем документе, изобретение согласно настоящему изобретению будет описано со ссылками на примеры. Тем не менее, следует понимать, что эти примеры никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
Фундаментальные условия
Целекоксиб, используемый в примерах согласно настоящему изобретению, имеет D90 от 10 до 15 мкм и D50 от 4 до 7 мкм.
Термины «Целебрекс™ капсула 200 мг» и «Тридол™ таблетка 100 мг с замедленным высвобождением» относятся к коммерчески доступным отдельным составам, содержащим целекоксиб и трамадол, соответственно.
Приблизительные основные компоненты названий продуктов, используемых в примерах, представлены ниже в Таблице 1.
Таблица 1
Название продукта | Название компонента |
Сложный сахарный эфир Ryoto P-1570 | Пальмитат сахарозы |
Сложный сахарный эфир Ryoto S-1570 | Стеарат сахарозы |
Сложный сахарный эфир Ryoto L-1695 | Лаурат сахарозы |
Сложный сахарный эфир Ryoto L-10D | Лаурат сахарозы |
Лабрафил M2125CS | Линолеоила макрогол-6-глицерид |
Лабрафил M1994CS | Олеоила макрогол-6-глицерид |
Пецеол | Моноолеаты глицерина |
Трансутол P | Моноэтиловый эфир диэтиленгликоля |
Целуцир 44/14 | Лауроила макрогол-32-глицерид |
Капмул MCM(C8) | Монокапрат глицерина |
SLS | Лаурилсульфат натрия |
Pharmacoat 606 | Гидроксипропилметилцеллюлоза |
PVP-K30 | Поливинилпирролидон |
PVP-K25 | Поливинилпирролидон |
Коллидон VA64 | Сополимер винилпирролидона и винилацетата |
Натрозол 250H(HEC) | Гидроксиэтилцеллюлоза |
Pharmacoat 603 | Гидроксипропилметилцеллюлоза |
Pharmacoat 645 | Гидроксипропилметилцеллюлоза |
PEG6000 | Полиэтиленгликоль 6000 |
Soluplus | графт-сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль |
HPC-L | Гидроксипропилцеллюлоза |
Пеаритол 100SD | D-маннит |
SMCC90 | Силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза |
Примеллоза | Кросскармелоза натрия |
Mg-St | Стеарат магния |
Касторовое масло | Касторовое масло |
HP-β-CD | 2-гидроксипропил-β-циклодекстрин |
Эмдекс | Deatrates |
Аквалон EC N7 | Этилцеллюлоза |
Аквалон EC N14 | Этилцеллюлоза |
Компритол 888ATO | Глицерина дибегенат |
Прецирол ATO5 | Глицерина дистеарат |
SMCC50 | Силицифицированная микрокристаллическая целлюлоза |
Силоид | Диоксид кремния |
Лубритаб | Гидрогенизированное растительное масло |
PH101 | Микрокристаллическая целлюлоза |
Крахмал | Прежелатинизированный крахмал |
EC(100cP) | Этилцеллюлоза |
EC(7cP) | Этилцеллюлоза |
HPMC2910 15000SR | Гидроксипропилметилцеллюлоза |
Коллидон CL | Кросповидон |
Пример 1: Состав после солюбилизации плохо растворимого лекарства
Пример 1-1: Получение состава с использованием растворимого в воде полимера, поверхностно-активного вещества и сахарида - оценка паттерна растворения в соответствии с пропорциями растворимого в воде полимера и поверхностно-активного вещества
Целекоксиб и наполнители, представленные ниже в Таблице 2, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 2
Процесс | Функция | Название компонента | YYC-301-1-26 | YYC-301-1-27 | ||
мг | % | мг | % | |||
Вымеши-вание | Активный ингредиент | Целекоксиб | 200 | 57,14 | 200 | 57,14 |
Наполнитель | Маннит 100SD | 50 | 14,29 | 50 | 14,29 | |
Наполнитель | Pharmacoat 603 | 5 | 1,43 | 10 | 2,86 | |
Наполнитель | Сложный сахарный эфир P-1570 | 5 | 1,43 | 10 | 2,86 | |
Наполнитель | SMCC90 | 79,5 | 22,71 | 69,5 | 19,86 | |
Разрыхлитель | Примеллоза | 7 | 2 | 7 | 2 | |
Разрыхлитель | Mg-St | 3,5 | 1 | 3,5 | 1 | |
Связующий раствор | Вода | 78 | 116 | |||
Итого | 350 | 100 | 350 | 100,01 |
Гранулы только с целекоксибом, представленные выше в Таблице 2, помещали в капсулу, и оценивали растворение капсулы. Результаты представлены ниже в Таблице 3 и на Фиг. 1.
Таблица 3
Время (мин) | Целебрекс капсула 200 мг | YYC-301-1-26 | YYC-301-1-27 | |||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
5 | 37,13 | 8,01 | 20,86 | 0,03 | 24,14 | 1,18 |
10 | 79,99 | 6,64 | 38,66 | 2,69 | 41,46 | 1,02 |
15 | 89,75 | 5,75 | 50,74 | 0,35 | 51,96 | 0,82 |
30 | 96,42 | 2,77 | 74,36 | 0,11 | 68,93 | 0,87 |
45 | 97,48 | 2,43 | 89,49 | 0,55 | 83,40 | 1,94 |
60 | 98,02 | 2,23 | 93,78 | 0,52 | 93,32 | 0,23 |
Пример 1-2: Приготовление состава с использованием растворимого в воде полимера, поверхностно-активного вещества и сахарида - оценка паттерна растворения в соответствии с количеством сахарида
Целекоксиб и наполнители, представленные ниже в Таблице 4, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 4
Процесс | Функция | Название компонента | YYC-301-1-26 | YYC-301-1-28 | ||
мг | % | мг | % | |||
Вымеши-вание | Активный ингредиент | Целекоксиб | 200 | 57,14 | 200 | 57,14 |
Наполнитель | Маннит 100SD | 50 | 14,29 | 80 | 22,86 | |
Наполнитель | Pharmacoat 603 | 5 | 1,43 | 5 | 1,43 | |
Наполнитель | Сложный сахарный эфир P-1570 | 5 | 1,43 | 5 | 1,43 | |
Наполнитель | SMCC90 | 79,5 | 22,71 | 49,5 | 14,14 | |
Разрыхлитель | Примеллоза | 7 | 2 | 7 | 2 | |
Разрыхлитель | Mg-St | 3,5 | 1 | 3,5 | 1 | |
Связующий растворитель | Вода | 78 | 78 | |||
Итого | 350 | 100 | 350 | 100 |
Гранулы только с целекоксибом, представленные выше в Таблице 4, помещали в капсулу, и оценивали растворение капсулы. Результаты представлены ниже в Таблице 5 и на Фиг. 2.
Таблица 5
Время (мин) | Целебрекс капсула 200 мг | YYC-301-1-26 | YYC-301-1-28 | |||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
5 | 37,13 | 8,01 | 20,86 | 0,03 | 39,58 | 1,18 |
10 | 79,99 | 6,64 | 38,66 | 2,69 | 60,85 | 1,02 |
15 | 89,75 | 5,75 | 50,74 | 0,35 | 68,67 | 0,82 |
30 | 96,42 | 2,77 | 74,36 | 0,11 | 88,94 | 0,87 |
45 | 97,48 | 2,43 | 89,49 | 0,55 | 95,03 | 1,94 |
60 | 98,02 | 2,23 | 93,78 | 0,52 | 96,87 | 0,23 |
Гранулы с целекоксибом, представленные выше в Таблице 4, подвергали пост-перемешиванию и прессованию в таблетки, и оценивали растворение таблеток. Результаты представлены ниже в Таблице 6 и на Фиг. 3.
Таблица 6
Время (мин) | Целебрекс капсула 200мг | YYC-301-1-26 | YYC-301-1-26tab | YYC-301-1-28tab | YYC-301-1-28tab | |||||
Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
5 | 37,13 | 8,01 | 20,86 | 0,03 | 49,26 | 1,36 | 39,58 | 2,02 | 59,10 | 3,04 |
10 | 79,99 | 6,64 | 38,66 | 2,69 | 60,70 | 0,77 | 60,85 | 2,87 | 71,02 | 1,49 |
15 | 89,75 | 5,75 | 50,74 | 0,35 | 67,61 | 0,47 | 68,67 | 1,08 | 76,92 | 0,82 |
30 | 96,42 | 2,77 | 74,36 | 0,11 | 77,70 | 0,29 | 88,94 | 2,96 | 85,93 | 0,10 |
45 | 97,48 | 2,43 | 89,49 | 0,55 | 83,73 | 0,06 | 95,03 | 1,92 | 90,86 | 0,28 |
60 | 98,02 | 2,23 | 93,78 | 0,52 | 87,53 | 0,07 | 96,87 | 0,82 | 93,13 | 0,36 |
Целекоксиб и наполнители, представленные ниже в Таблице 7, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 7
Процесс | Функция | Название компонента | YYC-301-1-26 | YYC-301-1-28 | YYC-301-1-31 | |||
мг | % | мг | % | мг | % | |||
Вымеши-вание | Активный ингредиент | Целекоксиб | 200 | 57,14 | 200 | 57,14 | 200 | 58,82 |
Наполнитель | Маннит 100SD | 50 | 14,29 | 80 | 22,86 | 119,8 | 35,24 | |
Наполнитель | Pharmacoat 603 | 5 | 1,43 | 5 | 1,43 | 5 | 1,47 | |
Наполнитель | Сложный сахарный эфир P-1570 | 5 | 1,43 | 5 | 1,43 | 5 | 1,47 | |
Наполнитель | SMCC90 | 79,5 | 22,71 | 49,5 | 14,14 | |||
Разрыхлитель | Примеллоза | 7 | 2 | 7 | 2 | 6,8 | 2,0 | |
Разрыхлитель | Mg-St | 3,5 | 1 | 3,5 | 1 | 3,4 | 1,0 | |
Связующий растворитель | Вода | 78 | 78 | 92,5 | ||||
Итого | 350 | 100 | 350 | 100 | 340 |
Гранулы с целекоксибом, представленные выше в Таблице 7, подвергали пост-перемешиванию и прессованию в таблетки, и оценивали растворение таблеток. Результаты представлены ниже в Таблице 8 и на Фиг. 4.
Таблица 8
Время (мин) | Целебрекс капсула 200 мг | YYC-301-1-26tab | YYC-301-1-28tab | YYC-301-1-31tab | ||||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
5 | 37,13 | 8,01 | 49,26 | 1,36 | 59,10 | 3,04 | 60,23 | 6,41 |
10 | 79,99 | 6,64 | 60,70 | 0,77 | 71,02 | 1,49 | 79,93 | 5,72 |
15 | 89,75 | 5,75 | 67,61 | 0,47 | 76,92 | 0,82 | 83,91 | 3,05 |
30 | 96,42 | 2,77 | 77,70 | 0,29 | 85,93 | 0,10 | 90,83 | 1,68 |
45 | 97,48 | 2,43 | 83,73 | 0,06 | 90,86 | 0,28 | 94,35 | 1,05 |
60 | 98,02 | 2,23 | 87,53 | 0,07 | 93,13 | 0,36 | 95,40 | 0,57 |
Пример 1-3: Приготовление состава с использованием HPMC в качестве растворимого в воде полимера, поверхностно-активного вещества и сахарида - оценка паттерна растворения
Целекоксиб и наполнители, представленные ниже в Таблице 9, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 9
Процесс | Функция | Название компонента | YYC-301-1-31 | YYC-301-1-32 | YYC-301-1-33 | YYC-301-1-34 |
мг | мг | мг | мг | |||
Вымеши-вание | Активный ингредиент | Целекоксиб | 200 | 200 | 200 | 200 |
Наполнитель | Маннит 100SD | 119,8 | 119,8 | 119,8 | 119,8 | |
Наполнитель | Pharmacoat 603 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
Наполнитель | Сложный сахарный эфир P-1570 | 5 | 5 | |||
Наполнитель | Лабрафил M2125CS | 5 | ||||
Наполнитель | Касторовое масло | 5 | ||||
Разрыхлитель | Примеллоза | 6,8 | 6,8 | 6,8 | 6,8 | |
Разрыхлитель | Mg-St | 3,4 | 3,4 | 3,4 | 3,4 | |
Растворитель | Вода | 50% EtOH | Вода | Вода | ||
Итого | 340 | 340 | 340 | 340 |
Гранулы с целекоксибом, представленные выше в Таблице 9, подвергали пост-перемешиванию и прессованию в таблетки, и оценивали растворение таблеток. Результаты представлены ниже в Таблице 10 и на Фиг. 5.
Таблица 10
Время (мин) | Целебрекс капсула 200мг | YYC-301-1-31tab | YYC-301-1-32tab | YYC-301-1-33tab | YYC-301-1-34tab | |||||
Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
5 | 37,13 | 8,01 | 60,23 | 6,41 | 51,06 | 4,50 | 30,75 | 0,78 | 27,32 | 0,56 |
10 | 79,99 | 6,64 | 79,93 | 5,72 | 70,34 | 1,71 | 44,71 | 1,50 | 39,40 | 0,68 |
15 | 89,75 | 5,75 | 83,91 | 3,05 | 79,05 | 1,05 | 54,75 | 0,87 | 48,10 | 0,74 |
30 | 96,42 | 2,77 | 90,83 | 1,68 | 88,90 | 0,58 | 77,62 | 0,64 | 64,07 | 0,78 |
45 | 97,48 | 2,43 | 94,35 | 1,05 | 93,33 | 0,54 | 91,73 | 0,52 | 74,14 | 0,66 |
60 | 98,02 | 2,23 | 95,40 | 0,57 | 94,96 | 0,55 | 96,40 | 0,88 | 80,67 | 0,69 |
Пример 1-4: Приготовление состава с использованием растворимого в воде полимера, сложного сахарного эфира P-1570 в качестве поверхностно-активного вещества и маннита в качестве сахарида - оценка паттерна растворения в соответствии с видом растворимого в воде полимера.
Целекоксиб и наполнители, представленные ниже в Таблице 11, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 11
Процесс | Функция | Название компонента | YYC-301-1-31 | YYC-301-1-35 | YYC-301-1-37 | YYC-301-1-38 |
мг | мг | мг | мг | |||
Вымеши-вание | Активный ингредиент | Целекоксиб | 200 | 200 | 200 | 200 |
Наполнитель | Маннит 100SD | 119,8 | 119,8 | 119,8 | 119,8 | |
Наполнитель | Pharmacoat 603 | 5 | ||||
Наполнитель | Soluplus | 5 | ||||
Наполнитель | Коллидон VA64 | 5 | ||||
Наполнитель | HPC-L | 5 | ||||
Наполнитель | Сложный сахарный эфир P-1570 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
Разрыхлитель | Примеллоза | 6,8 | 6,8 | 6,8 | 6,8 | |
Разрыхлитель | Mg-St | 3,4 | 3,4 | 3,4 | 3,4 | |
Итого | 340 | 340 | 340 | 340 |
Гранулы с целекоксибом, представленные выше в Таблице 11, подвергали пост-перемешиванию и прессованию в таблетки, и оценивали растворение таблеток. Результаты представлены ниже в Таблице 12 и на Фиг. 6.
Таблица 12
Время (мин) | Целебрекс капсула 200мг | YYC-301-1-31tab | YYC-301-1-35tab | YYC-301-1-37tab | YYC-301-1-38tab | |||||
Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
5 | 37,13 | 8,01 | 60,23 | 6,41 | 17,68 | 0,22 | 45,59 | 1,60 | 53,27 | 2,93 |
10 | 79,99 | 6,64 | 79,93 | 5,72 | 26,12 | 0,29 | 83,03 | 4,75 | 89,68 | 2,22 |
15 | 89,75 | 5,75 | 83,91 | 3,05 | 32,29 | 0,32 | 96,91 | 2,57 | 96,05 | 1,26 |
30 | 96,42 | 2,77 | 90,83 | 1,68 | 44,85 | 0,58 | 100,37 | 0,56 | 99,49 | 0,81 |
45 | 97,48 | 2,43 | 94,35 | 1,05 | 52,86 | 0,54 | 101,10 | 0,71 | 100,62 | 1,12 |
60 | 98,02 | 2,23 | 95,40 | 0,57 | 58,88 | 0,64 | 101,22 | 0,42 | 100,61 | 0,97 |
Пример 1-5: Приготовление состава с использованием HPMC в качестве растворимого в воде полимера, сложного сахарного эфира в качестве поверхностно-активного вещества и сахарида - оценка паттерна растворения в соответствии с видом сахарида.
Целекоксиб и наполнители, представленные ниже в Таблице 13, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 13
Процесс | Функция | Название компонента | YYC-301-1-39 | YYC-301-1-36 | YYC-301-1-41 | YYC-301-1-44 |
мг | мг | мг | мг | |||
Вымеши-вание | Активный ингредиент | Целекоксиб | 200 | 200 | 200 | 200 |
Наполнитель | Pharmacoat603 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
Наполнитель | Маннит 100SD | 119,8 | ||||
Наполнитель | HP-β-CD | 119,8 | ||||
Наполнитель | Глюкоза | 119,8 | ||||
Наполнитель | Эмдекс | 119,8 | ||||
Наполнитель | Сложный сахарный эфир P-1570 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
Разрыхлитель | Примеллоза | 6,8 | 6,8 | 6,8 | 6,8 | |
Смазка | Mg-St | 3,4 | 3,4 | 3,4 | 3,4 | |
Итого | 340 | 340 | 340 | 340 |
Гранулы с целекоксибом, представленные выше в Таблице 13, подвергали пост-перемешиванию и прессованию в таблетки, и оценивали растворение таблеток. Результаты представлены ниже в Таблице 14 и на Фиг. 7.
Таблица 14
Время (мин) | Целебрекс капсула 200мг | YYC-301-1-39tab | YYC-301-1-36tab | YYC-301-1-41tab | YYC-301-1-44tab | |||||
Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
5 | 37,13 | 8,01 | 43,90 | 2,72 | 3,74 | 1,10 | 24,53 | 2,25 | 16,51 | 2,69 |
10 | 79,99 | 6,64 | 81,61 | 1,81 | 8,67 | 2,38 | 49,37 | 4,39 | 40,23 | 5,10 |
15 | 89,75 | 5,75 | 90,64 | 0,45 | 12,52 | 1,74 | 71,77 | 3,87 | 60,54 | 7,27 |
30 | 96,42 | 2,77 | 95,71 | 0,83 | 31,03 | 10,97 | 85,16 | 1,23 | 89,81 | 1,78 |
45 | 97,48 | 2,43 | 97,17 | 0,47 | 43,33 | 11,70 | 88,78 | 0,86 | 95,47 | 0,62 |
60 | 98,02 | 2,23 | 97,30 | 0,60 | 53,95 | 11,54 | 90,37 | 0,63 | 97,66 | 0,37 |
Пример 2: Состав с замедленным высвобождением растворимого в воде лекарства
В следующих Таблицах термин «YYC-301-1-(59+XX)» относится к двуслойной таблетке, содержащей компартмент целекоксиба YYC-301-1-59, представленный в Таблице 25, и компартмент трамадола YYC-301-1-XX.
Пример 2-1: Приготовление состава с использованием этилцеллюлозы и воскоподобного липида в качестве наполнителя - оценка паттерна растворения в соответствии с количеством воскоподобного липида
Гидрохлорид трамадола и наполнители, представленные ниже в Таблице 15, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 15
Функция | Название компонента | YYC-301-1-67 | YYC-301-1-68 | YYC-301-1-70 |
360 мг/табл | 400 мг/табл | 430 мг/табл | ||
Активный ингредиент | Гидрохлорид трамадола | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Наполнитель | Аквалон EC N14 | 156,6 | 156,6 | 156,6 |
Наполнитель | Компритол 888ATO | 80,0 | 117,4 | 145,45 |
Связующее вещество | Аквалон EC N7 | 19,8 | 22,0 | 23,65 |
Смазка | Mg-St | 3,6 | 4,0 | 4,3 |
Растворитель | EtOH | 65,0 мг/табл | 71,28 мг/табл | 76,65 мг/табл |
Процесс | влажный | влажный | влажный | |
Итого | 360,0 | 400,0 | 430,0 |
Результаты оценки растворения таблеток, представленных выше в Таблице 15, представлены ниже в Таблице 16 и на Фиг. 8.
Таблица 16
Время (мин) | Тридол, таблетка с замедленным высвобождением 100 мг | YYC-301-1-(59+67) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+68) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+70) двуслойная таблетка | ||||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
15 | 11,24 | 0,59 | 15,01 | 0,82 | 11,22 | 0,46 | 12,28 | 1,31 |
30 | 17,99 | 0,73 | 25,50 | 0,90 | 18,10 | 0,26 | 20,98 | 2,91 |
60 | 27,57 | 1,03 | 40,15 | 2,93 | 28,45 | 0,20 | 29,13 | 0,49 |
90 | 35,18 | 1,42 | 50,46 | 4,06 | 35,87 | 0,45 | 36,94 | 1,60 |
120 | 41,43 | 1,38 | 58,56 | 4,39 | 41,67 | 0,79 | 40,92 | 0,53 |
180 | 51,93 | 1,46 | 70,89 | 4,92 | 50,84 | 1,22 | 49,09 | 0,28 |
300 | 67,40 | 1,40 | 85,26 | 5,32 | 63,13 | 1,92 | 63,23 | 3,24 |
360 | 73,10 | 1,36 | 89,16 | 5,66 | 67,71 | 2,28 | 65,98 | 0,18 |
Пример 2-2: Приготовление состава с использованием этилцеллюлозы, воскоподобного липида в качестве наполнителя - оценка паттерна растворения в соответствии с количеством этилцеллюлозы
Гидрохлорид трамадола и наполнители, представленные ниже в Таблице 17, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 17
Функция | Название компонента | YYC-301-1-67 | YYC-301-1-69 | YYC-301-1-71 |
360 мг/табл | 400 мг/табл | 430 мг/табл | ||
Активный ингредиент | Гидрохлорид трамадола | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
Наполнитель | Аквалон EC N14 | 156,6 | 194,0 | 222,05 |
Наполнитель | Компритол 888ATO | 80,0 | 80,0 | 80,0 |
Связующее вещество | Аквалон EC N7 | 19,8 | 22,0 | 23,65 |
Смазка | Mg-St | 3,6 | 4,0 | 4,0 |
Растворитель | EtOH | 65,0 мг/табл | 71,28 мг/табл | 76,65 мг/табл |
Процесс | влажный | влажный | влажный | |
Итого | 360,0 | 400,0 | 430,0 |
Результаты оценки растворения таблеток, представленных выше в Таблице 17, представлены ниже в Таблице 18 и на Фиг. 9.
Таблица 18
Время (мин) | Тридол, таблетка с замедленным высвобождением 100 мг | YYC-301-1-(59+67) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+69) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+71) двуслойная таблетка | ||||
Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | Скорость раство-рения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
15 | 11,24 | 0,59 | 15,01 | 0,82 | 11,69 | 0,66 | 11,72 | 0,91 |
30 | 17,99 | 0,73 | 25,50 | 0,90 | 19,17 | 0,23 | 18,94 | 1,37 |
60 | 27,57 | 1,03 | 40,15 | 2,93 | 32,01 | 0,84 | 31,05 | 3,10 |
90 | 35,18 | 1,42 | 50,46 | 4,06 | 40,75 | 1,25 | 39,61 | 4,10 |
120 | 41,43 | 1,38 | 58,56 | 4,39 | 47,41 | 1,57 | 46,44 | 4,73 |
180 | 51,93 | 1,46 | 70,89 | 4,92 | 57,61 | 1,91 | 56,92 | 5,19 |
300 | 67,40 | 1,40 | 85,26 | 5,32 | 71,02 | 1,83 | 70,38 | 5,34 |
360 | 73,10 | 1,36 | 89,16 | 5,66 | 75,79 | 2,14 | - | - |
Пример 2-2: Приготовление состава с использованием этилцеллюлозы, воскоподобного липида в качестве наполнителя - оценка паттерна растворения в соответствии с видом воскоподобного липида
Гидрохлорид трамадола и наполнители, представленные ниже в Таблице 19, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 19
Функция | Название компонента | YYC-301-1-68 | YYC-301-1-76 |
400 мг/табл | 400 мг/табл | ||
Активный ингредиент | Гидрохлорид трамадола | 100,0 | 100,0 |
Наполнитель | Аквалон EC N14 | 156,6 | 156,6 |
Наполнитель | Компритол 888ATO (глицерина дибегенат) |
117,4 | - |
Наполнитель | Прецирол ATO5 (глицерина дистеарат) |
- | 117,4 |
Связующее вещество | Аквалон EC N7 | 22,0 | 22,0 |
Наполнитель | SMCC50 | - | - |
Смазка | Mg-St | 4,0 | 4,0 |
Растворитель | EtOH | 71,28 мг/табл | 90,0 мг/табл |
Процесс | влажный | влажный | |
Итого | 400,0 | 400,0 |
Результаты оценки растворения таблеток, представленных выше в Таблице 19, представлены ниже в Таблице 20 и на Фиг. 10.
Таблица 20
Время (мин) | Тридол, таблетка с замедленным высвобождением 100 мг | YYC-301-1-(59+68) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+76) двуслойная таблетка | |||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
15 | 11,24 | 0,59 | 10,71 | 2,22 | 12,36 | 0,58 |
30 | 17,99 | 0,73 | 19,67 | 1,17 | 17,67 | 0,65 |
60 | 27,57 | 1,03 | 29,81 | 1,13 | 25,54 | 0,65 |
90 | 35,18 | 1,42 | 37,51 | 1,44 | 31,51 | 0,70 |
120 | 41,43 | 1,38 | 43,59 | 1,90 | 36,46 | 0,73 |
180 | 51,93 | 1,46 | 52,53 | 1,89 | 44,27 | 0,77 |
300 | 67,40 | 1,40 | 65,20 | 2,43 | 55,47 | 0,91 |
360 | 73,10 | 1,36 | 69,90 | 2,61 | 59,88 | 1,06 |
Пример 2-4: Приготовление состава с использованием воскоподобного липида в качестве наполнителя - оценка паттерна растворения в соответствии с пропорциями MCC и Лубритаба (гидрогенизированное касторовое масло)
Гидрохлорид трамадола и наполнители, представленные ниже в Таблице 21, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 21
Функция | Название компонента | YYC-301-1-86 | YYC-301-1-87 | YYC-301-1-90 | YYC-301-1-91 |
400 мг/табл | 400 мг/табл | 400 мг/табл | 400 мг/табл | ||
Активный ингредиент | Гидрохлорид трамадола | 100,0 | 100,0 | 100,0 | 100.0 |
Наполнитель | Лубритаб | 82,4 | 102,4 | 62,4 | 42.4 |
Наполнитель | Прецирол ATO5 | 120,0 | 120,0 | 120,0 | 120.0 |
Связующее вещество | Аквалон EC N7 | 22,0 | 22,0 | 22,0 | 22.0 |
Наполнитель | SMCC90 | 61,6 | 41,6 | 81,6 | 101.6 |
Наполнитель | Силоид | 10,0 | 10,0 | 10,0 | 10.0 |
Смазка | Mg-St | 4,0 | 4,0 | 4,0 | 4.0 |
Растворитель | EtOH | 90,0 мг/табл | 90,0 мг/табл | 75,0 мг/табл | 75.0 мг/табл |
Процесс | влажный | влажный | влажный | влажный | |
Итого | 400.0 | 400,0 | 400,0 | 400,0 |
Результаты оценки растворения таблеток, представленных выше в Таблице 21, представлены ниже в Таблице 22 и на Фиг. 11.
Таблица 22
Время (мин) | Тридол, таблетка с замедленным высвобождением 100 мг | YYC-301-1-(59+86) двуслойная таблетка | ||||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |||
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | ||
15 | 11,24 | 0,59 | 9,19 | 0,79 | ||
30 | 17,99 | 0,73 | 13,28 | 1,30 | ||
60 | 27,57 | 1,03 | 18,81 | 0,18 | ||
90 | 35,18 | 1,42 | 21,61 | 0,32 | ||
120 | 41,43 | 1,38 | 24,13 | 0,24 | ||
180 | 51,93 | 1,46 | 27,96 | 0,24 | ||
300 | 67,40 | 1,40 | 33,91 | 0,25 | ||
360 | 73,10 | 1,36 | 36,09 | 0,24 | ||
480 | 81,85 | 0,85 | 40,27 | 0,39 | ||
600 | 87,21 | 0,79 | 43,99 | 0,38 | ||
720 | 90,99 | 0,23 | 47,36 | 0,49 | ||
Время (мин) | YYC-301-1-(59+87) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+90) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+91) двуслойная таблетка | |||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
15 | 8,81 | 0,33 | 11,37 | 0,30 | 12,61 | 0,49 |
30 | 12,57 | 0,81 | 17,37 | 1,55 | 20,24 | 0,10 |
60 | 16,42 | 0,63 | 25,04 | 1,16 | 29,12 | 0,47 |
90 | 18,78 | 0,53 | 30,49 | 0,77 | 35,48 | 0,57 |
120 | 20,76 | 0,46 | 34,76 | 0,45 | 40,71 | 0,60 |
180 | 23,80 | 0,43 | 41,53 | 0,20 | 49,25 | 0,76 |
300 | 28,07 | 0,37 | 51,88 | 0,48 | 62,49 | 1,25 |
360 | 29,80 | 0,54 | 55,89 | 0,42 | 68,25 | 1,47 |
480 | 32,92 | 0,43 | 63,03 | 0,65 | 79,04 | 1,77 |
600 | 35,75 | 0,67 | 69,25 | 0,73 | 87,95 | 1,42 |
720 | 38,42 | 0,55 | 75,02 | 0,86 | 93,79 | 1,29 |
Пример 3: Пример воздействия растворимого в воде матрикса на растворение целекоксиба
Каждое вещество из гидрохлорида трамадола и целекоксиба и наполнителей, представленных в следующих Таблицах, вымешивали с увлажнением, высушивали, гранулировали, смешивали и прессовали в таблетки способом влажного гранулирования, и подвергали таблетки тесту на растворение in vitro.
Таблица 23: Состав трамадола
Функция | Название компонента | YYC-301-1-60 | YYC-301-1-90 | ||
400 мг/табл | 400 мг/табл | ||||
Активный ингредиент | Гидрохлорид трамадола | 100,0 | 100.0 | ||
Наполнитель | PH101 | 100,0 | |||
Наполнитель | SMCC90 | 81.6 | |||
Наполнитель | Крахмал1500 | 37,3 | |||
Связующее вещество | EC(100cP) | 6,0 | |||
Связующее вещество | EC(7cP) | 22.0 | |||
Наполнитель | HPMC 2910 15000SR | 20,0 | |||
Наполнитель | Прецирол ATO5 | 120.0 | |||
Наполнитель | Лубритаб | 62.4 | |||
Наполнитель | Силоид | 10.0 | |||
Смазка | Mg-St | 2,7 | 4.0 | ||
Процесс | влажный | влажный | |||
Итого | 266.0 | 400,0 |
Таблица 25: Состав с целекоксибом согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения
Функция | Название компонента | YYC-301-1-59 360 мг/табл |
Активный ингредиент | Целекоксиб | 200,0 |
Разрыхлитель | Примеллоза | 16,2 |
Наполнитель | D-маннит | 125,2 |
Наполнитель | Сложный сахарный эфир P-1570 | 5,0 |
Связующее вещество | HPC-L | 5,0 |
Разрыхлитель | Коллидон CL | 5,0 |
Смазка | Mg-St | 3,6 |
Итого | 360 |
Результаты оценки растворения представлены ниже в Таблицах 26 и 27 и на Фиг. 11 и 13.
Таблица 26
Время (мин) | Тридол, таблетка с замедленным высвобождением 100 мг | YYC-301-1-(59+60) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+90) двуслойная таблетка | |||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
15 | 11,24 | 0,59 | 15,00 | 0,52 | 11,37 | 0,30 |
30 | 17,99 | 0,73 | 24,97 | 1,48 | 17,37 | 1,55 |
60 | 27,57 | 1,03 | 39,46 | 4,54 | 25,04 | 1,16 |
90 | 35,18 | 1,42 | 49,32 | 5,51 | 30,49 | 0,77 |
120 | 41,43 | 1,38 | 55,76 | 4,66 | 34,76 | 0,45 |
180 | 51,93 | 1,46 | 66,66 | 3,47 | 41,53 | 0,20 |
300 | 67,40 | 1,40 | 81,89 | 0,77 | 51,88 | 0,48 |
360 | 73,10 | 1,36 | 86,32 | 0,21 | 55,89 | 0,42 |
480 | 81,85 | 0,85 | 91,82 | 0,08 | 63,03 | 0,65 |
600 | 87,21 | 0,79 | 94,77 | 0,70 | 69,25 | 0,73 |
720 | 90,99 | 0,23 | 96,36 | 0,79 | 75,02 | 0,86 |
Таблица 27
Время (мин) | Целебрекс капсула 200 мг | YYC-301-1-(59+60) двуслойная таблетка | YYC-301-1-(59+90) двуслойная таблетка | |||
Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | Скорость растворения | SD | |
0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
5 | 37,13 | 8,01 | 31,97 | 10,84 | 64,43 | 5,34 |
10 | 79,99 | 6,64 | 57,37 | 9,25 | 85,89 | 6,34 |
15 | 89,75 | 5,75 | 69,77 | 4,84 | 93,19 | 1,62 |
30 | 96,42 | 2,77 | 83,55 | 2,99 | 97,43 | 0,65 |
45 | 97,48 | 2,43 | 89,38 | 2,77 | 98,71 | 0,17 |
60 | 98,02 | 2,23 | 92,59 | 2,63 | 97,90 | 0,70 |
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция для применения в качестве обезболивающего средства, содержащая: первый компартмент, содержащий целекоксиб; и второй компартмент, содержащий трамадол,
где первый компартмент содержит растворимый в воде полимер, поверхностно-активное вещество и сахарид,
где второй компартмент содержит нерастворимый в воде полимер и воскоподобный липид,
где растворимый в воде полимер и поверхностно-активное вещество содержатся в количестве от 0,1 до 20 масс.% от общей массы первого компартмента,
где сахарид содержится в количестве от 10 до 50 масс.% от общей массы первого компартмента,
где воскоподобный липид и нерастворимый в воде полимер содержится в количестве от 1 до 60 масс.% в расчете на общую массу второго компартмента,
где растворимый в воде полимер представляет собой одно или несколько веществ, выбранных из гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропил-метилцеллюлозы и сополимера винилпирролидона и винилацетата,
где сахарид содержит одно или несколько веществ, выбранных из маннита, мальтита, лактита, рибита, инозита, ксилита, малтотрита и глюкозы,
где нерастворимый в воде полимер содержит одно или несколько веществ, выбранных из полимеров на основе целлюлозы,
где воскоподобный липид содержит одно или несколько веществ, выбранных из глицеринстеарата, глицеринбегената, глицеринпальмитостеарата, макроголглицерида жирной кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, глицерилмонокаприлата и гидрогенизированного касторового масла, и
где фармацевтическая композиция представляет собой твердую комбинированную композицию для перорального введения.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где поверхностно-активное вещество содержит одно или несколько веществ, выбранных из полиоксиглицерида, полиоксиэтиленового эфира сорбита и жирной кислоты, лаурилсульфата натрия, сложного эфира жирной кислоты и глицерина, макроголглицерида жирной кислоты, моноэтилового эфира диэтиленгликоля и сложного эфира сахарозы и жирной кислоты.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2015-0099808 | 2015-07-14 | ||
KR1020150099808A KR101710792B1 (ko) | 2015-07-14 | 2015-07-14 | 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물 |
PCT/KR2016/006930 WO2017010706A1 (ko) | 2015-07-14 | 2016-06-29 | 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2018105067A RU2018105067A (ru) | 2019-08-15 |
RU2018105067A3 RU2018105067A3 (ru) | 2019-08-15 |
RU2710370C2 true RU2710370C2 (ru) | 2019-12-26 |
Family
ID=57757041
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018105067A RU2710370C2 (ru) | 2015-07-14 | 2016-06-29 | Фармацевтические композиции, содержащие целекоксиб и трамадол |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180207102A1 (ru) |
EP (1) | EP3323413B1 (ru) |
JP (1) | JP6485988B2 (ru) |
KR (1) | KR101710792B1 (ru) |
CN (2) | CN108024995A (ru) |
AU (1) | AU2016293890B2 (ru) |
BR (1) | BR112018000739A2 (ru) |
CA (1) | CA2992404C (ru) |
ES (1) | ES2832565T3 (ru) |
MX (1) | MX2018000546A (ru) |
PL (1) | PL3323413T3 (ru) |
RU (1) | RU2710370C2 (ru) |
WO (1) | WO2017010706A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018186650A2 (ko) * | 2017-04-03 | 2018-10-11 | 주식회사 킴스헬스케어 | 트라마돌과 셀레콕시브를 포함한 경구투여용 이중 복합정제 |
US20200323780A1 (en) * | 2017-04-03 | 2020-10-15 | Kims Healthcare Co., Ltd. | Bilayer combination tablet for oral administration containing tramadol and celecoxib |
WO2019054606A1 (ko) * | 2017-09-15 | 2019-03-21 | 크리스탈지노믹스(주) | 폴마콕시브 및 트라마돌을 포함하는 급, 만성 통증 치료용 약제학적 조성물 |
KR102631399B1 (ko) | 2018-03-30 | 2024-02-01 | 씨지인바이츠 주식회사 | 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물 |
JP2020183359A (ja) * | 2019-05-09 | 2020-11-12 | 日医工株式会社 | セレコキシブ含有医薬組成物 |
CN112007024A (zh) * | 2019-05-28 | 2020-12-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途 |
WO2020252384A1 (en) * | 2019-06-14 | 2020-12-17 | Vorsanger Gary | Treatment methods utilizing oxytocin receptor agonists |
CN113521292A (zh) * | 2020-04-15 | 2021-10-22 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种cox-2抑制剂和曲马多的复方制剂 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011019956A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
RU2012120087A (ru) * | 2009-10-16 | 2013-11-27 | Лабораторьс Дель Др. Эстеве С.А. | Композиции, включающие трамадол и целекоксиб для лечения боли |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS49982B (sr) | 1997-09-17 | 2008-09-29 | Euro-Celtique S.A., | Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2 |
SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
JP2006516969A (ja) * | 2003-01-23 | 2006-07-13 | アモレパシフィック コーポレーション | 徐放性製剤及びその製造方法 |
EP1993518A4 (en) * | 2006-03-06 | 2012-12-12 | Pozen Inc | DOSAGE FORMS FOR THE ADMINISTRATION OF MEDICINAL COMBINATIONS |
TWI449542B (zh) | 2006-03-30 | 2014-08-21 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co | 固形醫藥製劑 |
KR100893727B1 (ko) * | 2007-05-29 | 2009-04-17 | 하나제약 주식회사 | 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법 |
AU2008314454A1 (en) * | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Labopharm (Barbados) Limited | Bilayer composition for the sustained release of acetaminophen and tramadol |
JP5714910B2 (ja) * | 2008-01-09 | 2015-05-07 | チャールストン ラボラトリーズ,インコーポレイテッド | 薬学的組成物 |
CN101612144A (zh) * | 2008-05-19 | 2009-12-30 | 张书毅 | 含对乙酰氨基酚和曲马多的缓释制剂 |
KR101366365B1 (ko) * | 2010-05-04 | 2014-02-21 | 주식회사 삼양바이오팜 | 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제 |
KR101237646B1 (ko) | 2010-12-09 | 2013-03-04 | 주식회사 드림파마 | 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법 |
WO2013089479A1 (ko) * | 2011-12-15 | 2013-06-20 | 주식회사 삼양바이오팜 | 세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법 |
KR101455901B1 (ko) | 2012-05-04 | 2014-11-03 | 성균관대학교산학협력단 | 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물 |
DK2937954T3 (da) | 2012-12-20 | 2020-10-19 | Rainbow Source Laser | Excimer-laser-kombinationsresonator |
MX362435B (es) * | 2013-08-02 | 2019-01-17 | Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V | Novedoso sistema farmaceutico de entrega bifasica para el tratamiento del dolor y la inflamacion. |
-
2015
- 2015-07-14 KR KR1020150099808A patent/KR101710792B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-06-29 RU RU2018105067A patent/RU2710370C2/ru active
- 2016-06-29 CN CN201680041339.3A patent/CN108024995A/zh active Pending
- 2016-06-29 CN CN202310804154.5A patent/CN116726027A/zh active Pending
- 2016-06-29 BR BR112018000739-0A patent/BR112018000739A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2016-06-29 AU AU2016293890A patent/AU2016293890B2/en not_active Ceased
- 2016-06-29 ES ES16824623T patent/ES2832565T3/es active Active
- 2016-06-29 US US15/744,951 patent/US20180207102A1/en not_active Abandoned
- 2016-06-29 EP EP16824623.9A patent/EP3323413B1/en active Active
- 2016-06-29 CA CA2992404A patent/CA2992404C/en not_active Expired - Fee Related
- 2016-06-29 WO PCT/KR2016/006930 patent/WO2017010706A1/ko active Application Filing
- 2016-06-29 MX MX2018000546A patent/MX2018000546A/es unknown
- 2016-06-29 PL PL16824623T patent/PL3323413T3/pl unknown
- 2016-06-29 JP JP2018521805A patent/JP6485988B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011019956A2 (en) * | 2009-08-12 | 2011-02-17 | Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. | Pharmaceutical compositions |
RU2012120087A (ru) * | 2009-10-16 | 2013-11-27 | Лабораторьс Дель Др. Эстеве С.А. | Композиции, включающие трамадол и целекоксиб для лечения боли |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN116726027A (zh) | 2023-09-12 |
EP3323413A1 (en) | 2018-05-23 |
KR20170008923A (ko) | 2017-01-25 |
AU2016293890A1 (en) | 2018-02-08 |
RU2018105067A (ru) | 2019-08-15 |
EP3323413B1 (en) | 2020-09-02 |
RU2018105067A3 (ru) | 2019-08-15 |
JP2018525435A (ja) | 2018-09-06 |
PL3323413T3 (pl) | 2021-01-11 |
AU2016293890B2 (en) | 2019-08-15 |
US20180207102A1 (en) | 2018-07-26 |
MX2018000546A (es) | 2018-09-26 |
ES2832565T3 (es) | 2021-06-10 |
CA2992404A1 (en) | 2017-01-19 |
JP6485988B2 (ja) | 2019-03-20 |
BR112018000739A2 (pt) | 2018-09-04 |
CN108024995A (zh) | 2018-05-11 |
WO2017010706A1 (ko) | 2017-01-19 |
CA2992404C (en) | 2020-03-24 |
EP3323413A4 (en) | 2019-03-06 |
KR101710792B1 (ko) | 2017-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2710370C2 (ru) | Фармацевтические композиции, содержащие целекоксиб и трамадол | |
RU2567843C2 (ru) | Фармацевтические композиции сокристаллов трамадола и коксибов | |
JP2020180123A (ja) | デフェラシロクスの経口製剤 | |
JP7269227B2 (ja) | ニラパリブ処方物 | |
JP2005506367A (ja) | 有効物質を徐放する3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)フェノール含有医薬 | |
RU2670272C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая композиция, подходящая для повышения эффективности лечения двигательных нарушений | |
BR112015026418B1 (pt) | Formulação de liberação prolongada de colchicina e uso da referida formulação de liberação prolongada de colchicina | |
RU2662562C2 (ru) | Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета | |
JP7381597B2 (ja) | 持続放出性の医薬製剤 | |
TW201618784A (zh) | 用於減緩周邊血管疾病病患間歇性跛行症狀的屬喹啉酮衍生物之西洛他唑(cilostazol)的新穎調配物 | |
JP2016098230A5 (ru) | ||
Narla et al. | Formulation and evaluation of sustained release metoprolol succinate matrix tablets by direct compression process by using Kollidon SR | |
EP3682876A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating acute and chronic pain, containing polmacoxib and tramadol | |
Pharm | “FORMULATION, OPTIMIZATION AND EVALUATION OF BILAYERED TABLETS OF LORNOXICAM” which is | |
OA16317A (fr) | Procédé de préparation de comprimés contenant en association la rifampicine, l'isoniazide, la pyrazinamide et éventuellement l'éthambutol. |