JP2018525435A - セレコキシブ及びトラマドールを含有する薬剤学的組成物 - Google Patents

セレコキシブ及びトラマドールを含有する薬剤学的組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2018525435A
JP2018525435A JP2018521805A JP2018521805A JP2018525435A JP 2018525435 A JP2018525435 A JP 2018525435A JP 2018521805 A JP2018521805 A JP 2018521805A JP 2018521805 A JP2018521805 A JP 2018521805A JP 2018525435 A JP2018525435 A JP 2018525435A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compartment
pharmaceutical composition
water
celecoxib
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2018521805A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6485988B2 (ja
Inventor
ジョンジュ キム
ジョンジュ キム
ドンミン イ
ドンミン イ
ソンギョン キム
ソンギョン キム
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
YOO YOUNG PHARM Co Ltd
Original Assignee
YOO YOUNG PHARM Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=57757041&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2018525435(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by YOO YOUNG PHARM Co Ltd filed Critical YOO YOUNG PHARM Co Ltd
Publication of JP2018525435A publication Critical patent/JP2018525435A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6485988B2 publication Critical patent/JP6485988B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

本発明は、セレコキシブ及びトラマドールを含有する複合剤に関する。本発明は互いに異なる２種類の活性成分を単一の剤形に製剤化したにもかかわらず、新規の処方を行い、各薬物の放出パターンが痛みに対する各薬物の相乗効果を生み出すように最適設計されたことを特徴とする。【選択図】図１

Description

本発明は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤として知られているセレコキシブとオピオイド系鎮痛剤であるトラマドールとを含有する薬剤学的組成物に関する。
[痛み]
国際疼痛学会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｐａｉｎ）の定義によれば、痛みとは、組織の実際の損傷や潜在的な損傷が原因で発現される感覚的にも情緒的にも不快な体験をいう。痛みの原因は、体性組織または耐性組織の損傷や炎症により知覚される場合と、神経損傷に起因する神経障害性の場合とに大別される。これらの中で、知覚事例に関して報告された発病メカニズムは以下の通りである。
組織が損傷すると、刺激（ｓｔｉｍｕｌｕｓ）そのものがＡ−デルタ（Ａ−ｄｅｌｔａ）及びＣ−侵害受容器（Ｃ−ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒ）を興奮させて痛みを伝える。続いて、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎｉｎ）、セロトニン（ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ）、Ｋ＋、Ｈ＋、及びＰ物質（ｓｕｂｓｔａｎｃｅ Ｐ）などが損傷組織の細胞及び末梢神経の末端から放出される。この過程では、損傷部位の末梢侵害受容器に感作（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）が起こり、その結果、閾値が低下し、多発性の興奮が作られる。このような痛覚信号は、痛覚神経を介して脊髄に伝わり、脊髄の上に上がり、それによって痛みを引き起こす可能性がある。さらに、組織が損傷すると、細胞膜が破壊されるにつれてホスホリパーゼＡ（ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ Ａ）が活性化されてアラキドン酸（ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃ ａｃｉｄ）が生成される。アラキドン酸は、シクロオキシゲナーゼ（ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ、ＣＯＸ）経路を介してプロスタグランジン（ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ）が合成され、このプロスタグランジンは、痛みを引き起こす末梢侵害受容器を感作し得る（痛みのメカニズムに関する研究、ＢｉｏＷａｖｅ Ｖｏｌ．８ Ｎｏ.３、２００６）。
[痛みに関する薬剤]
痛みの場合、鎮痛剤は痛みの強度を下げるために使用され、時折慢性疼痛がうつ病の原因となることがあるため、抗うつ剤と併用することもある。これらの中で、代表的な鎮痛剤としては、麻薬性鎮痛剤であるオピオイド鎮痛剤（ｏｐｉｏｉｄ ａｎａｌｇｅｓｉｃ）と、非麻薬薬性鎮痛剤である非ステロイド性消炎剤（ｎｏｎ−ｓｔｅｒｏｉｄａｌ ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｄｒｕｇ、ＮＳＡＩＤ）とが挙げられる。
オピオイド鎮痛剤は、アヘン系化合物であって、オピオイド受容体（ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ）に結合して、Ｐ物質やグルタミン酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ）のような神経伝達物質の分泌を遮断して、痛覚信号が脳に伝達されることを抑制することにより、強力な痛みを抑える作用があると知られている。但し、最近オピオイド鎮痛剤の長期服用による薬物中毒、骨折リスク、心筋梗塞や性機能障害などの副作用が報告されており、このためにその投与量の減少が必要となり問題となっている。
非ステロイド性消炎剤は、シクロオキシゲナーゼを抑制してプロスタグランジンの合成を阻害することにより、消炎作用及び痛みを抑える作用があると知られている。初期にはイブプロフェン、ジクロフェナクまたはナプロキセンなどが用いられていたが、これらがＣＯＸ−１をも抑えて消化管疾患の原因となることが問題として報告されたので、以降はＣＯＸ−２選択的阻害剤であるセレコキシブなどが脚光を浴びている。ただし、これは消炎作用を通じた間接的な痛みの抑制効果を有するものに過ぎず、前記オピオイド鎮痛剤ほどの強い鎮痛効果を有するものではない。
[セレコキシブ及びトラマドールの併用投与]
ＣＯＸ−２選択的阻害剤の鎮痛効果を高めるための別の方法として、韓国登録特許公報第１０−０４４４１９５号では、ＣＯＸ−２選択的阻害剤とオピオイド鎮痛剤の併用投与による相乗効果に注目した。この特許文献によれば、ＣＯＸ−２選択的阻害剤及びオピオイド鎮痛剤の全データを利用した等価有効投与量置換モデル（ｅｑｕｉｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｄｏｓｅ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ）及び曲線回帰分析の適用により、ＣＯＸ−２阻害剤とオピオイド鎮痛剤の組み合わせの予期外に増強された鎮痛活性の存在が確認され、このため、同じ痛みに対して、２つの薬剤を単独で使用した場合と比較して投与量を減少させることができ、また、各薬剤によって引き起こされる副作用の種類及び程度を低減することができると予想した。
韓国公開特許公報第１０−２０１２−００８９２８７号では、オピオイド鎮痛剤の高用量及び繰り返し使用による副作用を解決するために、トラマドール及びセレコキシブの相乗効果に注目した。この文献によれば、トラマドールとセレコキシブの組み合わせは、深刻な痛み乃至重度の痛み、特に炎症性要素がある痛みの治療に効果的であり、具体的には、坐骨神経痛（ｓｃｉａｔｉｃａ）、五十肩（ｆｒｏｚｅｎ ｓｈｏｕｌｄｅｒ）または中枢性感作［ｃｅｎｔｒａｌ ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ、例えば中枢性疼痛症候群（ｃｅｎｔｒａｌ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）］のように、単純な単一の薬剤では効果が不十分な疾患、症状または関連の痛みに有用であると示されている。
[セレコキシブ及びトラマドールのそれぞれの製剤化時の特徴]
セレコキシブは、化学式が４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドであり、構造式が下記の化１で示される化合物である。
Figure 2018525435
セレコキシブは、 製剤化が容易ではない難溶性薬物である。セレコキシブのバイオアベイラビリティを高めるために、韓国登録特許公報第１０−０５０１０３４号ではセレコキシブ粒子の微粒化を試み、韓国登録特許公報第１０−１４５５９０１号では界面活性剤（いわゆる可溶化剤）としてポロキサマーを使用し、韓国登録特許公報第１０−１２３７６４６号では、セレコキシブ粒子の表面を水溶性高分子及び界面活性剤で修飾する固体分散体技術を使用した。
トラマドールは、化学式が２−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールであり、構造式が下記の化２で示される化合物である。
Figure 2018525435
トラマドールは、水溶性薬物であって慢性の痛みに主に使用されるため、服用利便性などを向上させるために徐放性に製剤化したほうが効果的である。トラマドールを徐放性製剤とするために、韓国登録特許公報第１０−１４５５７４１号では、水と接触してヒドロゲルを形成することにより、薬効成分の放出を制御することができるゲル形成物質、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体やカルボキシビニル高分子を添加した。
本発明者らは、セレコキシブ及びトラマドールの組み合わせの痛みに対する相乗効果に着目し、各薬剤の服用利便性をより高めるために、互いに異なる前記２つの活性成分を単一剤形に製剤化することを試みた。
このために、まず考慮したのは、各薬剤の放出パターンの設計である。多くの繰り返し実験の結果、セレコキシブは速放性区画に存在し、トラマドールは徐放性区画に存在するほうが好ましいことを発見した。
次に、前記放出パターンを達成できる製剤の形態について苦慮していたが、形態は、様々なタイプを適用できると考えた。たとえば、徐放性区画からなる内核と速放性区画からなる外層とで構成される有核錠；徐放性区画からなる粒子、顆粒、ペレットまたは錠剤と速放性区画からなる粒子、顆粒、ペレットまたは錠剤とを含むカプセル剤；または徐放性区画からなる層と速放性区画からなる層とが積層された多層錠剤；などを採用することができる。
このうち、好ましい一具現例として多層錠剤を採用した後、公知のトラマドールの徐放性マトリックスとセレコキシブの速放性マトリックスとを積層した後、各薬物の放出パターンを実験してみたところ、セレコキシブの目標溶出達成において問題があった。
そこで、本発明者は、単一剤型でもセレコキシブ及びトラマドールの所望の放出パターンを達成することができる新規な処方を開発するために多くの繰り返し実験を行った結果、本発明を完成するに至った。
本発明は、以下の手段により上述した課題を解決する。
（１）セレコキシブを含む第１の区画と；トラマドールを含む第２の区画と；を含む薬剤学的組成物において、第２の区画は水不溶性高分子及びワックス類似脂質を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
（２）前記（１）において、第１の区画は、水溶性高分子、界面活性剤、及び糖類のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
（３）前記（２）において、水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体のうちから選ばれた１種以上であることを特徴とする薬剤学的組成物。
（４）前記（２）または（３）において、界面活性剤は、ポリオキシグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びショ糖脂肪酸エステルのうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
（５）前記（２）乃至（４）のうちのいずれかにおいて、水溶性高分子及び界面活性剤は、第１の区画の全重量に対して０.１〜２０重量％を占めることを特徴とする薬剤学的組成物。
（６）前記（２）乃至（５）のいずれかにおいて、糖類は、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、リビトール、イノシトール、キシリトール、マルトトリイトール及びグルコースのうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
（７）前記（２）乃至（６）のいずれかにおいて、糖類は、第１の区画の全重量に対して１０〜５０重量％を占めることを特徴とする薬剤学的組成物。
（８）前記（１）乃至（７）のいずれかにおいて、ワックス類似脂質は、グリセロールステアレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノカプリレート及び水素化ヒマシ油のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
（９）前記（１）乃至（８）のいずれかにおいて、水不溶性高分子は、セルロース系のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
（１０）前記（１）乃至（９）のいずれかにおいて、ワックス類似脂質及び水不溶性高分子は、第２の区画の全重量に対して１〜６０重量％を占めることを特徴とする薬剤学的組成物。
（１１）前記（１）乃至（１０）のいずれかにおいて、第１の区画と第２の区画を別途の層で構成してそれを積層したことを特徴とする多層錠。
経口用固形複合剤である本発明は、同一の用量の市販されているセレコキシブの経口用固形単一剤と、トラマドール経口用固形単一剤とをそれぞれ服用した場合と、各薬物の放出パターンが類似している。具体的には、本発明は、セレコキシブ及びトラマドールを単一の剤形に製剤化したものであり、難溶性薬物であるセレコキシブは、可溶化された速放性で構成し、トラマドールは徐放性で構成し、製剤内での各薬物の相互作用は最小限に抑えることにより、１日１回服用するだけで各薬物の効果が相互補完的に持続可能に発揮できるように設計した複合剤である。
また、本発明に基づいて実現された多層錠剤は、硬度及び層間接着性に優れていて包装、運搬及び取り扱いが容易であり、キャップ（ｃａｐｐｉｎｇ）やラミネート（ｌａｍｉｎａｔｉｎｇ）などの障害も少なく、大量生産にも適している。
図１乃至図１３は、各実施例の溶出パターンを示すものである。
本発明は、速放性組成物を含むセレコキシブ区画と徐放性組成物を含むトラマドールの区画とを含有する経口用固形複合剤に関する。互いに異なる放出パターンを示す必要がある２以上の薬物を単一の剤形に製剤化するときは、ある区画の組成が他の区画の薬物の放出パターンに影響を及ぼさないように設計することが重要である。特に、セレコキシブは単一の剤形に製剤化する場合にも、薬物自体が非常に難溶性であるため、特別な可溶化手段を加える必要があり、満足のいく溶出を達成することが困難である非常に敏感な薬物である。
このため、予想はしていたが、やはり既知の徐放性トラマドール区画とセレコキシブ区画とを単に接触させた場合は、トラマドール区画の徐放性組成物は、セレコキシブの放出パターンに悪影響を及ぼすのか、セレコキシブ区画内に可溶化手段が加えられていたにも関わらず、セレコキシブの放出パターンは不十分であった。
そこで、本発明では、徐放性トラマドール区画の組成が、セレコキシブの放出パターンに及ぼす影響を最小限に抑えることができるトラマドール区画の処方と、セレコキシブ区画の処方とに集中しており、これについて以下で説明する。
[定義]
「セレコキシブ」及び「トラマドール」とは、服用後の代謝過程においてよく知られたセレコキシブ及びトラマドールの薬理活性を示すことができる形態のことをいい、非限定的な例として、各薬物の遊離酸／遊離塩基、塩、共結晶、ラセミ体及びプロドラッグなどをすべて示す。例えば、「トラマドール」と言えばトラマドール塩酸塩でも解釈可能である。
「可溶化手段」とは、難溶性薬物の溶出を改善するための既知の方法の一つを言うものであり、 セレコキシブの既知の可溶化手段の非限定的な例としては、粒子の微粒化、ポロキサマーの配合及び固体分散体化がある。
「水溶性高分子」とは、水に溶解または膨潤することができ、または小さな粒子に分散され得る樹脂または高分子物質を言うものであり、 水溶性高分子の非限定的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などがある。
「界面活性剤」とは、分子内に親水基と親油基とを同時に持つものであり、溶媒に溶解または分散されて選択的に界面に吸着されることにより、その界面の性質を著しく変化させる物質を言うものであり、界面活性剤の非限定的な例としては、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）及びポロキサマーなどがある。
「糖類」とは、炭水化物の中で比較的小さな分子を持ち、水に溶けて甘味のある化合物を言うものであり、糖類の非限定的な例としては、マンニトール及びマルチトールなどがある。
「水不溶性高分子」とは、水に溶解または膨張されていない高分子物質を言うものであり、水不溶性高分子の非限定的な例としては、エチルセルロース及び酢酸セルロースなどがある。
「ワックス類似脂質」とは、ワックスと類似の性質を持つ脂質を言うものであり、ワックス類似脂質の非限定的な例としては、グリセリル脂肪酸エステル及び脂肪酸マクロゴールグリセリドなどがある。
以上、「水溶性高分子」、「界面活性剤」、「糖類」、「水不溶性高分子」及び「ワックス類似脂質」を含めて本明細書に記載の各種添加剤の具体的な成分は、特別な制限がない限り、ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＥＸＣＩＰＩＥＮＴなどに公知された薬剤学的に添加可能な物質のうちから適宜選択可能である。
[セレコキシブを含む第１の区画]
第１の区画は、水溶性高分子、界面活性剤及び糖類のうちから選ばれた１種以上を含む。
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体のうちから１種以上を選択することが好ましく、特にヒドロキシプロピルセルロースが最も好ましい。界面活性剤としては、ポリオキシグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びショ糖脂肪酸エステルのうちから選ばれた１種以上を含むことが望ましい。糖類は、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、リビトール、イノシトール、キシリトール、マルトトリイトール及びブドウ糖のうちから選ばれた１種以上を含むことが望ましい。
このとき、水溶性高分子及び界面活性剤は、それぞれ第１の区画の全重量に対して０.１−２０重量％を占めることが望ましい。前記含有量の範囲を外れた場合は、セレコキシブの溶出率が約１０％以上低下する可能性がある。何よりも、界面活性剤の含有量が前記範囲の下限値および上限値を満たさない場合は、約１０％以上の界面活性力が著しく低下する可能性がある。
糖類は、第１の区画の全重量に対して１０〜５０重量％を占めることが望ましい。糖類の含有量が、前記範囲の下限値および上限値を満たさない場合は、セレコキシブの十分な可溶化が達成されず、打錠する際にトラブルが発生したり、錠剤サイズが大きくなるという問題が発生する恐れがある。
第１の区画は、本発明が目的とする効果を阻害しない範囲内で適宜選択可能な他の公知の添加剤の適量を含むこともできる。
[トラマドールを含む第２の区画]
一般に、薬物の放出を遅延させる手段としては、薬物を水不溶性物質でコーティングするか、または薬物を水に水不溶性でありながら、水分透過性のあるマトリックス物質内に分散させる方法がある。このとき、水不溶性物質としては、白鉛、カルナバワックス、シェラック、セルロース誘導体、グリセリルモノステアレート、グリセリルトリステアレートまたは合成ハイドロゲルなどがある。
また、場合によっては、韓国登録特許公報第１０−１４５５７４１号に開示されているように、水と接触してヒドロゲルを形成することにより、薬効成分の放出を制御することができるゲル形成物質であるヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース誘導体やカルボキシビニル高分子で薬物の放出を遅延させることもできる。
しかし、本発明者は、既知の前記物質の場合、トラマドール自体を徐放性に放出させるにあたっては望ましいが、単一の剤形内で第１の区画と接触させたときは、第１の区画との相互作用を誘発してセレコキシブの溶出に悪影響を及ぼすことを発見した。
したがって、本発明者らは新規な処方を見出すべく鋭意努力した結果、驚くべきことに、特定の水不溶性物質が第１の区画のセレコキシブの放出パターンに及ぼす影響が小さいことを見出した。また、本発明者らは、第１および第２の区画の各薬剤の所望の放出パターンを達成するという観点から、単に水不溶性物質を1種類だけ選択するのではなく、特定の水不溶性物質をワックス状脂質と組み合わせることが最も好ましいことを見出した。
第２の区画は、水不溶性物質である水不溶性高分子とワックス類似脂質とを含む。
水不溶性高分子としては、セルロース系のうちから選ばれた１種以上が好ましく、このうちエチルセルロースのうちから選ばれた１種が最も好ましい。
ワックス類似脂質としては、グリセロールステアレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノカプリレート及び水素化ヒマシ油のうちから選ばれた１種以上が好ましい。
このとき、ワックス類似脂質及び水不溶性高分子は、それぞれ第２の区画の全重量に対して１〜６０重量％を占めることが好ましい。前記上限及び下限を満たさない場合は、薬物放出が１２〜２４時間以内にほぼ行われない可能性がある。
第２の区画は、本発明が目的とする効果を阻害しない範囲内で適宜選択可能な他の公知の添加剤の適切量を含むことができる。
[剤形]
最終剤形は、非限定的な例として、徐放性区画からなる内核と速放性区画からなる外層とで構成される有核錠；徐放性区画からなる粒子、顆粒、ペレットまたは錠剤と速放性区画からなる粒子、顆粒、ペレットまたは錠剤とを含むカプセル剤；または徐放性区画からなる層と速放性区画からなる層とが積層された多層錠；などのうちから選択可能である。
このうち多層錠剤に剤形化しようとする場合は、第１の区画と第２の区画を積層して打錠すればよい。
[用法・用量]
セレコキシブは、１日１回２００ｍｇを服用するのが一般であり、市販の単一製剤の例を挙げると、１００ｍｇのセレコキシブを含有する製品と２００ｍｇのセレコキシブを含有する製品とがあり、トラマドールは様々な用量で投与することができるが、１日１００〜２００ｍｇ服用するのが一般であり、市販の製剤の例を挙げると、５０ｍｇのトラマドールを含有する製品と１００ｍｇのトラマドールを含有する製品とがある。
本発明に係る複合剤は、様々な用量を有するように設計し、適切な用法で服用することができる。しかし、本発明に係る一具現例によれば、初期の痛みを軽減させる効果を発揮させるために、セレコキシブを可溶化された速放出層として構成し、 また、副作用の減少及び持続的な鎮痛効果を発揮するために、トラマドールを徐放化された徐放出層として構成し、１つの製剤中の各薬物の含有量をセレコキシブ２００ｍｇ及びトラマドール１００ｍｇにより設定しており、よって、このような複合剤は１日１回服用しても満足のいく鎮痛効果を示すことができる。
前記本発明に係る一具現例によれば、１日１回服用の複合剤においてトラマドールの含有量を１００ｍｇとすると、セレコキシブとの相乗効果により、少量ではあるが十分に痛みを軽減させる効果があり、何よりもトラマドールと関連した副作用を減らすことができるという利点がある。
但し、前記用法・用量は、好適な一具現例に過ぎないもので、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
以下、実施例に基づいて本発明を説明する。一方、実施例は何ら本発明を限定するものではないことに留意されたい。
[基本条件]
本実施例で使用したセレコキシブはＤ９０が１０〜１５μｍであり、Ｄ５０が４〜７μｍである原料である。
「セレブレックスカプセル２００ｍｇ」及び「トリドール徐放錠１００ｍｇ」は、それぞれ市販されているセレコキシブ及びトラマドールの単一剤をいう。
本実施例で使用した製品名の主な成分の大略は以下の通りである。
Figure 2018525435
［実施例１］難溶性薬物の可溶化後の剤形化
実施例１−１）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−水溶性高分子及び界面活性剤の割合による溶出パターンの確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表２のセレコキシブ顆粒（整粒物）のみをカプセルに充填して溶出評価を行い、その結果は、下記の表３及び図１の通りであった。
Figure 2018525435
実施例１−２）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−糖類の量による溶出パターンの確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表４のセレコキシブ顆粒（整粒物）のみをカプセルに充填して溶出評価を行い、その結果は、下記の表５及び図２の通りであった。
Figure 2018525435
前記表４のセレコキシブの整粒物を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表６と図３の通りであった。
Figure 2018525435
セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表７のセレコキシブ顆粒を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表８及び図４の通りであった。
Figure 2018525435
実施例１〜３）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−水溶性高分子としてＨＰＭＣを使用し、界面活性剤の種類による溶出パターンの確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表９のセレコキシブ顆粒を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表１０及び図５の通りであった。
Figure 2018525435
実施例１−４）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−界面活性剤としてシュガーエステルＰ−１５７０及び糖類としてマンニトールを使用し、水溶性高分子の種類による溶出パターンの確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合して錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表１１のセレコキシブ顆粒を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表１２及び図６の通りであった。
Figure 2018525435
実施例１−５）水溶性高分子及び界面活性剤と糖類を用いた処方−水溶性高分子としてＨＰＭＣ及び界面活性剤としてシュガーエステルを使用し、糖類の種類による溶出パターンの相違の確認：セレコキシブ及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表１３のセレコキシブ顆粒を後混合まで進行して錠剤に打錠した後に溶出評価を行い、その結果は、下記の表１４及び図７の通りであった。
Figure 2018525435
［実施例２］水溶性薬物の徐放化
下記の表におけるＹＹＣ−３０１−１−（５９＋ＸＸ）とは、表２５のセレコキシブ区画ＹＹＣ−３０１−１−５９とトラマドール区画ＹＹＣ−３０１−１−ＸＸとを積層してなる二層錠をいう。
実施例２−１）エチルセルロースとワックス−類似脂質賦形剤を用いた処方−ワックス類似脂質賦形剤の量による溶出パターンの相違の確認：トラマドール塩酸塩及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表１５の溶出評価の結果は、下記の表１６及び図８の通りであった。
Figure 2018525435
実施例２−２）エチルセルロースとワックス−類似脂質賦形剤を用いた処方−エチルセルロースの量による溶出パターンの相違の確認：トラマドール塩酸塩及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表１７の溶出評価の結果は、下記の表１８及び図９の通りであった。
Figure 2018525435
実施例２−３）エチルセルロースとワックス−類似脂質賦形剤を用いた処方−ワックス−類似脂質賦形剤の種類による溶出パターンの確認：トラマドール塩酸塩及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表１９の溶出評価の結果は、下記の表２０及び図１０の通りであった。
Figure 2018525435
実施例２−４）ワックス−類似脂質賦形剤を用いた処方−ＭＣＣ及びルブリタブ（水素化ヒマシ油）の割合による溶出パターンの確認：トラマドール塩酸塩及び下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
前記表２１の溶出評価結果は、下記の表２２及び図１１の通りであった。
Figure 2018525435
［実施例３］水溶性マトリックスのセレコキシブ溶出干渉の例
トラマドール塩酸塩とセレコキシブのそれぞれを下記の賦形剤を用いて湿式顆粒法で連合、乾燥、整粒、混合し錠剤化してインビトロ溶出試験を行った。
Figure 2018525435
Figure 2018525435
溶出評価の結果は、下記の表２６、表２７、図１２及び図１３の通りであった。
Figure 2018525435
Figure 2018525435

Claims (10)

  1. セレコキシブを含む第１の区画と；トラマドールを含む第２の区画と；を含む薬剤学的組成物において、第２の区画は、水不溶性高分子及びワックス類似脂質を含むことを特徴とする薬剤学的組成物。
  2. 第１の区画は、水溶性高分子、界面活性剤及び糖類のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  3. 水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体のうちから選ばれた１種以上であることを特徴とする請求項２に記載の薬剤学的組成物。
  4. 界面活性剤は、ポリオキシグリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリル脂肪酸エステル、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル及びショ糖脂肪酸エステルのうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする請求項２に記載の薬剤学的組成物。
  5. 水溶性高分子及び界面活性剤は、第１の区画の全重量に対して０.１〜２０重量％を占めることを特徴とする請求項２に記載の薬剤学的組成物。
  6. 糖類は、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、リビトール、イノシトール、キシリトール、マルトトリイトール及びグルコースのうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする請求項２に記載の薬剤学的組成物。
  7. 糖類は、第１の区画の全重量に対して１０〜５０重量％を占めることを特徴とする請求項２に記載の薬剤学的組成物。
  8. ワックス類似脂質は、グリセロールステアレート、グリセロールベヘネート、グリセロールパルミトステアレート、脂肪酸マクロゴールグリセリド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、グリセリルモノカプリレート及び水素化ヒマシ油のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  9. 水不溶性高分子は、セルロース系のうちから選ばれた１種以上を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
  10. ワックス類似脂質及び水不溶性高分子は、第２の区画の全重量に対して１〜６０重量％を占めることを特徴とする請求項１に記載の薬剤学的組成物。
JP2018521805A 2015-07-14 2016-06-29 セレコキシブ及びトラマドールを含有する薬剤学的組成物 Expired - Fee Related JP6485988B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020150099808A KR101710792B1 (ko) 2015-07-14 2015-07-14 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물
KR10-2015-0099808 2015-07-14
PCT/KR2016/006930 WO2017010706A1 (ko) 2015-07-14 2016-06-29 세레콕시브 및 트라마돌을 함유하는 약제학적 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2018525435A true JP2018525435A (ja) 2018-09-06
JP6485988B2 JP6485988B2 (ja) 2019-03-20

Family

ID=57757041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018521805A Expired - Fee Related JP6485988B2 (ja) 2015-07-14 2016-06-29 セレコキシブ及びトラマドールを含有する薬剤学的組成物

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20180207102A1 (ja)
EP (1) EP3323413B1 (ja)
JP (1) JP6485988B2 (ja)
KR (1) KR101710792B1 (ja)
CN (2) CN108024995A (ja)
AU (1) AU2016293890B2 (ja)
BR (1) BR112018000739A2 (ja)
CA (1) CA2992404C (ja)
ES (1) ES2832565T3 (ja)
MX (1) MX2018000546A (ja)
PL (1) PL3323413T3 (ja)
RU (1) RU2710370C2 (ja)
WO (1) WO2017010706A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020183359A (ja) * 2019-05-09 2020-11-12 日医工株式会社 セレコキシブ含有医薬組成物

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200323780A1 (en) * 2017-04-03 2020-10-15 Kims Healthcare Co., Ltd. Bilayer combination tablet for oral administration containing tramadol and celecoxib
WO2018186650A2 (ko) * 2017-04-03 2018-10-11 주식회사 킴스헬스케어 트라마돌과 셀레콕시브를 포함한 경구투여용 이중 복합정제
CA3072054A1 (en) * 2017-09-15 2019-03-21 Crystalgenomics, Inc. Pharmaceutical composition for treating acute and chronic pain, containing polmacoxib and tramadol
KR102631399B1 (ko) 2018-03-30 2024-02-01 씨지인바이츠 주식회사 폴마콕시브 및 프레가발린을 포함하는 통증 치료용 약제학적 조성물
CN112007024A (zh) * 2019-05-28 2020-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
WO2020252384A1 (en) * 2019-06-14 2020-12-17 Vorsanger Gary Treatment methods utilizing oxytocin receptor agonists
CN113521292A (zh) * 2020-04-15 2021-10-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种cox-2抑制剂和曲马多的复方制剂

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080104910A (ko) * 2007-05-29 2008-12-03 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
JP2009539761A (ja) * 2006-03-06 2009-11-19 ポーゼン， インコーポレイテッド 薬物の組み合わせを投与するための剤形
KR20130069484A (ko) * 2011-12-15 2013-06-26 주식회사 삼양바이오팜 세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법
JP2014221797A (ja) * 2009-10-16 2014-11-27 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア トラマドール及びセレコキシブを含む疼痛治療用組成物

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS49982B (sr) * 1997-09-17 2008-09-29 Euro-Celtique S.A., Sinergistička analgetička kombinacija analgetičkog opijata i inhibitora ciklooksigenaze-2
SA99191255B1 (ar) 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
KR100712356B1 (ko) * 2003-01-23 2007-05-02 (주)아모레퍼시픽 서방성 제제 및 그의 제조방법
TWI449542B (zh) 2006-03-30 2014-08-21 Nippon Zoki Pharmaceutical Co 固形醫藥製劑
JP5453280B2 (ja) * 2007-10-16 2014-03-26 ラボファーム インコーポレイテッド アセトアミノフェンおよびトラマドールを持続的に放出するための二層組成物
JP5714910B2 (ja) * 2008-01-09 2015-05-07 チャールストン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド 薬学的組成物
CN101612144A (zh) * 2008-05-19 2009-12-30 张书毅 含对乙酰氨基酚和曲马多的缓释制剂
WO2011019956A2 (en) * 2009-08-12 2011-02-17 Biovail Laboratories International (Barbados) S.R.L. Pharmaceutical compositions
KR101366365B1 (ko) * 2010-05-04 2014-02-21 주식회사 삼양바이오팜 트라마돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 방출 제어용 약학 조성물, 및 이를 포함하는 경구용 제제
KR101237646B1 (ko) 2010-12-09 2013-03-04 주식회사 드림파마 생체이용률이 개선된 셀레콕시브 함유 고체 분산체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101455901B1 (ko) 2012-05-04 2014-11-03 성균관대학교산학협력단 세레콕시브 및 폴록사머를 포함하는 공융 혼합물
DK2937954T3 (da) 2012-12-20 2020-10-19 Rainbow Source Laser Excimer-laser-kombinationsresonator
MX362435B (es) 2013-08-02 2019-01-17 Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V Novedoso sistema farmaceutico de entrega bifasica para el tratamiento del dolor y la inflamacion.

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009539761A (ja) * 2006-03-06 2009-11-19 ポーゼン， インコーポレイテッド 薬物の組み合わせを投与するための剤形
KR20080104910A (ko) * 2007-05-29 2008-12-03 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
JP2014221797A (ja) * 2009-10-16 2014-11-27 ラボラトリオス・デル・デエレ・エステベ・エセ・ア トラマドール及びセレコキシブを含む疼痛治療用組成物
KR20130069484A (ko) * 2011-12-15 2013-06-26 주식회사 삼양바이오팜 세레콕시브 함유 고체분산체 및 그 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2020183359A (ja) * 2019-05-09 2020-11-12 日医工株式会社 セレコキシブ含有医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2710370C2 (ru) 2019-12-26
KR101710792B1 (ko) 2017-02-28
RU2018105067A (ru) 2019-08-15
KR20170008923A (ko) 2017-01-25
AU2016293890A1 (en) 2018-02-08
CA2992404C (en) 2020-03-24
EP3323413B1 (en) 2020-09-02
AU2016293890B2 (en) 2019-08-15
MX2018000546A (es) 2018-09-26
JP6485988B2 (ja) 2019-03-20
CN108024995A (zh) 2018-05-11
WO2017010706A1 (ko) 2017-01-19
RU2018105067A3 (ja) 2019-08-15
CN116726027A (zh) 2023-09-12
EP3323413A4 (en) 2019-03-06
BR112018000739A2 (pt) 2018-09-04
ES2832565T3 (es) 2021-06-10
PL3323413T3 (pl) 2021-01-11
EP3323413A1 (en) 2018-05-23
CA2992404A1 (en) 2017-01-19
US20180207102A1 (en) 2018-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6485988B2 (ja) セレコキシブ及びトラマドールを含有する薬剤学的組成物
RU2497512C2 (ru) Композиции на основе тапентадола для лечения боли
JP7323451B2 (ja) フロルグルシノールおよびトリメチルフロログルシノールの医薬製剤
JP4758064B2 (ja) 有効物質を徐放する３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール含有医薬
AU2014255434B2 (en) Sustained-release formulations of colchicine and methods of using same
US7915247B1 (en) Methods of use of fenofibric acid
JP2020180123A (ja) デフェラシロクスの経口製剤
JP5911969B2 (ja) 心臓血管障害の治療方法
KR20080033354A (ko) 카르비도파 및 레보도파를 함유하는 고형의 연장 방출약학적 조성물
JP2020535158A (ja) ニラパリブ処方物
US8758815B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
JP2018534254A5 (ja)
US20150079187A1 (en) Fixed dose combination therapy of parkinson's disease
JP2023181218A (ja) 持続放出ミドドリン塩酸塩組成物及び使用方法
JP2016539171A (ja) アセブロフィリン及び疎水性徐放性基剤を含む徐放性薬学組成物
TWI728960B (zh) 用於減緩周邊血管疾病病患間歇性跛行症狀的屬喹啉酮衍生物之西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）的新穎調配物
EP1465607A1 (fr) Compositions pharmaceutiques a liberation modifiee
JP6359234B2 (ja) 動物用徐放性製剤組成物
JP2016098230A5 (ja)
JP2023553274A (ja) ドフェチリド及びメキシレチンを含有する組成物並びにその使用

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20181022

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190121

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20190121

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20190214

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20190218

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6485988

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R3D02

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees