PT2575778T - Composições farmacêuticas de co-cristais de tramadol e coxibs - Google Patents

Composições farmacêuticas de co-cristais de tramadol e coxibs Download PDF

Info

Publication number
PT2575778T
PT2575778T PT117238857T PT11723885T PT2575778T PT 2575778 T PT2575778 T PT 2575778T PT 117238857 T PT117238857 T PT 117238857T PT 11723885 T PT11723885 T PT 11723885T PT 2575778 T PT2575778 T PT 2575778T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
pharmaceutical composition
celecoxib
tramadol
pain
composition according
Prior art date
Application number
PT117238857T
Other languages
English (en)
Inventor
Soler Ranzani Luis
Falivene Aldea Albert
Original Assignee
Esteve Labor Dr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Esteve Labor Dr filed Critical Esteve Labor Dr
Publication of PT2575778T publication Critical patent/PT2575778T/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4162—1,2-Diazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DE CO-CRISTAIS DE TRAMADOL E COXIBS" A presente invenção refere-se a composições farmacêuticas orais que compreendem co-cristais de tramadol e celecoxib, processos para a preparação dos mesmos e sua utilização como medicamentos, mais particularmente para o tratamento da dor. A dor é uma resposta complexa que tem sido funcionalmente categorizada em componentes sensoriais, autónomos, motores e afetivos. 0 aspeto sensorial inclui informações sobre a localização e a intensidade do estimulo, enquanto que o componente adaptativo pode ser considerado como a ativação da modulação endógena da dor e do planejamento motor para as respostas de escape. 0 componente afetivo parece incluir a avaliação do desagrado da dor e da ameaça de estímulo, bem como as emoções negativas desencadeadas pela memória e pelo contexto do estímulo doloroso.
No geral, as condições de dor podem ser divididas em crónicas e agudas, a dor crónica inclui dor neuropática e dor inflamatória crónica, por exemplo, artrite, ou dor de origem desconhecida, como fibromialgia. A dor aguda normalmente segue lesão de tecido não neural, por exemplo, dano de tecido a partir de cirurgia ou inflamação, ou enxaqueca.
Muitos fármacos são conhecidos por serem úteis no tratamento ou gestão da dor, incluindo opióides, enquanto os derivados de morfina são indicados para o tratamento de dor moderada a grave, crónica e aguda em seres humanos. 0 efeito analgésico é obtido através da sua ação sobre os recetores morfínicos, preferivelmente os recetores μ. Um dos derivados morfínicos que tem mostrado resultados muito bons quando é administrada por via oral é o tramadol. Tramadol, cujo nome quimico é 2-(dimetilaminometil)-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, tem a fórmula seguinte:
Esta estrutura mostra dois centros quirais diferentes e assim pode existir em diastereoisómeros diferentes, entre os quais o tramadol é o cis-diastereisómero: (IR, 2R) , ou (IS, 2S), Ambos conhecidos também como (+)-tramadol e (-)-tramadol e ambos contribuem de diferentes formas para a sua atividade. Mesmo que bem utilizado enquanto fármaco, o tramadol ainda mostra uma série de efeitos colaterais (a maioria deles relacionados com a dose), como constipação; diarreia; tonturas; sonolência; boca seca; dor de cabeça; náusea; dificuldade para dormir; vómitos; fraqueza. A redução da dose necessária de tramadol (por exemplo, por uma nova forma e/ou formulação farmacêuticas incluindo tramadol) para o tratamento da dor para conseguir um efeito analgésico seria assim bastante vantajosa.
Outro composto analgésico bem conhecido é o celecoxib. 0 celecoxib é um fármaco anti-inflamatório e analgésico e é um dos agentes mais frequentemente utilizados nos tratamentos de doenças inflamatórias musculo-esqueléticas crónicas. Celecoxib, 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-l-il]benzenossulfonamida tem a fórmula seguinte:
0 celecoxib é um oral, altamente seletivo inibidor da ciclooxigenase-2 (COX-2), e é indicado para o tratamento de alivio sintomático no tratamento da osteoartrite, artrite reumatoide e espondilite anquilosante (Goldenberg MM. (1999). Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin Ther. 21, 1497-513). Esta seletividade elevada permite que o celecoxib e outros inibidores da COX-2 reduzam a inflamação (e a dor) enquanto minimizam as reações adversas gastrointestinais (por exemplo, úlceras de estômago) que são comuns com os ΑΙΝΕ não seletivos. A enzima ciclooxigenase é responsável pela geração de prostaglandinas. Duas isoformas, COX-1 e COX- 2, foram identificadas. COX-2 é a isoforma da enzima que demonstrou ser induzida por estímulos pró-inflamatórios e tem sido postulada como sendo a principal responsável pela síntese de mediadores prostanoides da dor, inflamação e febre. COX-2 também está envolvida na ovulação, implantação e fechamento do dueto arterial, regulação da função renal, e funções do sistema nervoso central (indução de febre, perceção da dor e função cognitiva). Também pode desempenhar um papel na cura de úlcera. A COX-2 foi identificada no tecido em torno de úlceras gástricas no homem, mas a sua relevância para a cicatrização da úlcera não foi estabelecida. 0 celecoxib é bem conhecido por ser insolúvel em água, colocando limitações claras na sua utilização em formulações farmacêuticas.
Celecoxib é uma molécula de ácido fraco (pKall,l) (http://www.medsafe. govt.nz/profs/Datasheet/c/Celebrex-cap.htm) que está na forma não ionizada em todos os intervalos fisiológicos do pH. É um fármaco de alta permeabilidade, mas com solubilidade em água muito baixa (7 ug/ml) (Neelam Seedher, Somm Bhatia, 2003 "Solubility enhancement of Cox-2 Inhibitors Using various Solvent Systems", AAPS Pharm.Sci. Tech, 4(3), 1-9). Estas propriedades fisico-quimicas fazem com que o celecoxib seja considerado de classe II no Sistema de Classificação
Biofarmacêutica (BCS) (Mehran Yazdanian, Katherine Briggs, Corinne Jankovskty, Amale Hawi, 2004, "The "High solubility" Definition of the Current FDA Guidance on
Biopharmaceutical Classification System May Be Too Strict for Acidic Drugs", Pharm Res, 21(2), 295).
Consequentemente, a extensão da absorção oral de celecoxib parece estar limitada pela sua solubilidade ruim e velocidade de dissolução lenta, que leva a dissolução inadequada nos fluidos gastrointestinais (Susan K. Paulson, Margaret B. Vaughn, Susan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy J. Maziasz, Chyung S. Cook. Aziz Karim, 2001, "Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption", J. Pharmacol.& Experim Therapeutics, 297(2), 638-645). A formulação comercializada Celebrex®, que é administrada por via oral, contém a forma cristalina de celecoxib (ácido livre) e tem uma biodisponibilidade absoluta variando desde 20-40% em cães atribuída a uma absorção reduzida (Susan K. Paulson et al., 2001; veja-se acima). Está má biodisponibilidade limita a distribuição e a administração ao órgão alvo, portanto, a eficácia deste fármaco.
Recentemente um novo co-cristal de tramadol e celecoxib foi descrito como exemplo 4 na publicação PCT WO 2010/043412 sendo o co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) caracterizado em detalhe neste exemplo 4. Este co-cristal forma uma entidade química muito estável e conversível el farmacêutica que proporciona novos meios para melhorar as propriedades do tramadol, especialmente no que diz respeito ao tratamento da dor. O co-cristal mostra -em indicações de dor- um sinergismo claro se comparado ao celecoxib e tramadol. Além disso, O co-cristal parece exibir (in vivo) uma biodisponibilidade melhorada relativamente à exposição ao celecoxib em comparação com a administração de celecoxib sozinho e à mistura física de celecoxib e tramadol.
Ainda, na técnica ainda não existe nenhuma formulação farmacêutica concreta descrita que possibilitarias estes novos co-cristais de exibir estas vantagens ou mesmo melhorá-las, quando utilizados numa aplicação médica verdadeira, por exemplo quando o utiliza como medicação para seres humanos. Consequentemente, existe a necessidade de ter uma formulação para este novo co-cristal publicado como o exemplo 4 do documento WO 2010/043412 que conserve as propriedades do co-cristal ou que possa mesmo melhorá-la .
Por conseguinte, o objetivo geral desta invenção era proporcionar uma formulação oral compreendendo o co-cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) como descrito no documento WO 2010/043412, exemplo 4. A formulação oral desejada destinada a esta invenção deve ainda manter a estrutura co-cristalina de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) . Esta propriedade tem ou pode ter a vantagem de que as propriedades melhoradas repousam na estrutura cristalina do co-cristal são mantidas e que, em geral, manter estruturas cristalinas numa formulação oral é muitas vezes bastante vantajoso.
Outras propriedades da formulação oral desejada visada por esta invenção que também seriam altamente vantajosas são a estabilidade e/ou a solubilidade aumentadas dos agentes ativos compreendidos do co-cristal.
Os beneficios/melhorias especialmente desejáveis da formulação do co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) incluiriam: • manter as propriedades e as caracteristicas físicas do co-cristal uma vez formulado • melhoria das propriedades físico-químicas do co-cristal para aumentar a absorção e/ou a biodisponibilidade • ser fácil de obter, fácil de fabricar • permitir melhores taxas de dissolução, especialmente se dissolver num ambiente fisiológico aquoso • modular a absorção oral para ambos os princípios ativos • manter ou melhorar a biodisponibilidade do tramadol e melhorar a solubilidade do celecoxib como tal ou de qualquer composição farmacêutica compreendendo celecoxib • mesma exposição para o tramadol e/ou melhorar a absorção do celecoxib como tal ou de qualquer composição farmacêutica compreendendo tramadol ou celecoxib, respetivamente • - não ser dependente do tamanho de partícula do co- cristal; ou • - ser e/ou permanecer essencialmente isento de aglomerados; ou se dado a um paciente • diminuir a variabilidade inter e intra-individuo nos níveis sanguíneos; • ou mostrar uma boa taxa de absorção (por exemplo, aumentos nos níveis plasmáticos ou AUC); ou • mostrar uma concentração plasmática máxima alta (por exemplo Cmax) ; ou • mostrar um tempo para o pico de concentrações de fármacos em plasma diminuído (tmax) ; ou • mostram mudanças na semivida do composto (11/2) t em qualquer direção em que esta mudança seja preferivelmente dirigida.
Outras melhorias/vantagens desejáveis da nova composição oral incluem ser (mais) ativa em doenças ou sintomas que estão ou estão relacionados com a dor e os seus subtipos, especialmente aqueles em que o tratamento atual é insuficiente como ciática ou ombro congelado ou dor relacionada à sensibilização central (síndrome da dor central).
Mais desejavelmente as novas formas farmacêuticas deveriam combinar mais de uma, a maioria destas vantagens.
Este objetivo foi conseguido proporcionando uma composição farmacêutica (oral) compreendendo um co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) e pelo menos um polímero potenciador de solubilidade; em que o polímero potenciador de solubilidade é selecionado a partir de copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol ou de copovidona, povidona, ciclodextrina, polietilenoglicol e lauroil macrogol-32-glicerinas EP. Preferivelmente esta composição farmacêutica compreenderia de 10 a 50 % em peso do co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1), preferivelmente de 15 a 40 % em peso, ainda mais preferivelmente de 20 a 30 % em peso.
Conforme mostrado em maior detalhe na parte experimental, como um exemplo, a composição farmacêutica (oral) de acordo com a invenção mostrou a mesma exposição de tramadol e foi ao mesmo tempo capaz de modular as concentrações de pico de tramadol para valores mais baixos se comparado com o produto de tramadol comercializado (Adolonta ®) garantindo assim eficácia ao mesmo tempo em que reduz os efeitos secundários. Em relação ao celecoxib, a composição farmacêutica (oral) de acordo com a invenção mostrou ao mesmo tempo uma absorção aumentada que resulta numa melhor biodisponibilidade. "Polímero potenciador da solubilidade" é definido com polímeros capazes de melhorar num sistema de administração oral a pouca solubilidade do agente ativo (por exemplo, celecoxib). Exemplos incluem copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol, copovidona ou ciclodextrina. Um polímero potenciador de solubilidade pode ser entendido como aqueles polímeros cuja inclusão na formulação resulta numa libertação que, comparada com a formulação sem qualquer um deles, tem uma razão de dissolução > 1 (veja-se exemplo 1 e figuras 1 e 2) . Numa abordagem geral "Polímero potenciador da solubilidade" é um polímero definido pela sua função, o aumento da solubilidade especialmente de fármacos aplicáveis por via oral. Esta é uma expressão bem utilizada e compreendida na técnica (veja-se por exemplo Título (e Resumo relacionado) de Kim e Park, American Journal of Drug Delivery, Vol. 2, N.° 2, (2004) pp. 113-130(18). "(1:1)" é definido aqui como significando que no co-cristal a razão molecular de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib é 1:1. A composição farmacêutica de acordo com a invenção mantém vantajosamente a estrutura de co-cristal na formulação e se dissolvida aumenta a taxa de libertação de fármaco de celecoxib e/ou tramadol se comparada com o co-cristal sozinho. Parece haver um aumento na biodisponibilidade se comparado com os fármacos brutos puros celecoxib e tramadol e produtos de referência. Também a formulação do co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) tem uma estabilidade melhorada.
Numa forma de realização preferida, a percentagem de co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) dissolvido a partir da composição farmacêutica de acordo com a invenção num fluido fisiológico ou um fluido que simula um fluido fisiológico (como HC1 a 0,1 N com SLS (Lauril Sulfato de Sódio) a 2% ou solução tampão de pH 12 com SLS a 1%) , especialmente nos fluidos alcalinos, nos primeiros 30 minutos seria superior a 85% e/ou dentro dos primeiros 45 minutos seria superior a 90 % (por exemplo, em um teste de pás USP) .
Os "polimeros potenciadores da solubilidade" foram selecionados a partir de copolimero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol (Soluplus®) ou outros polimeros hidrofilicos como copovidona (um copolimero de l-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), povidona, ciclodextrina (Kleptose®), polietilenoglicol e lauroil macrogol-32- glicéridos EP (Gelucire 44/14®). Preferivelmente os "polimeros potenciadores da solubilidade" foram selecionados a partir de copolimero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol (Soluplus®) ou outros polimeros hidrofilicos como ou selecionados a partir de copovidona (um copolimero de l-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), ou povidona. Os melhores resultados foram obtidos com Soluplus® e copovidona (Kollidon® VA 64).
De acordo com uma forma de realização preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção o polímero potenciador da solubilidade é selecionado a partir de copolimero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol ou outros polímeros hidrofilicos como copovidona, povidona, ciclodextrina, polietilenoglicol e lauroil macrogol-32 glicéridos EP, preferivelmente selecionados a partir de copolimero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol ou outros polímeros hidrofilicos selecionados a partir de copovidona, povidona.
Numa forma de realização muito preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção o polímero potenciador da solubilidade é copolimero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol (Soluplus®) . Numa outra forma de realização da composição farmacêutica de acordo com a invenção o polímero potenciador da solubilidade é copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol (Soluplus®).
Soluplus® é um copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol (marca comercial registada de BASF Corporation).
Em outra forma de realização muito preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção a polímero potenciador da solubilidade é copovidona.
Copovidona é um copolímero de l-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinilo. Um exemplo comercial é Kollidon® VA 64 (marca comercial registada de BASF Corporation). Kollidon® VA 64 (copovidona) é um copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo que é solúvel tanto em água como em álcool. A razão de vinilpirrolidona:acetato de vinilo no copolímero é de 6:4. Este polímero é altamente hidrofílico resultando numa alta humidade do co-cristal de tramadol e celecoxib e melhoria da solubilidade do fármaco. A quantidade de polímero potenciador da solubilidade utilizada na composição farmacêutica de acordo com a invenção situa-se entre 2-50% em peso, preferivelmente entre 8-12% em peso. Parece não haver aumento marcado na taxa de libertação de fármaco de celecoxib quando o nível de polímero potenciador de solubilidade na composição farmacêutica de acordo com a invenção é aumentado para além de 8-12% em peso. Como tal, considerando estes resultados, um nível preferido de polímero intensificador de solubilidade será de aproximadamente 8% em peso.
Em conformidade, numa forma de realização preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção, o teor de polímero potenciador da solubilidade utilizado na formulação de acordo com a invenção situa-se entre 2-50% em peso, preferivelmente entre 8-12% em peso ou aproximadamente 8% em peso. 0 co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) pode ser formulado como comprimidos obtidos por método de compressão direta bem conhecido na técnica. Esta é uma tecnologia de fabricação mais adequada, pois é a menos agressiva para a estrutura do co-cristal, Parece mostrar os melhores resultados no aumento da solubilidade e também é -pelo menos uma das - maneiras de fabrico mais económicas. Além disso, co-cristais de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) também podem ser formulados como cápsulas de pó, granulação em seco, suspensões e compactação de cilindro seco.
Noutra forma de realização preferida, a composição farmacêutica de acordo com a invenção assume uma forma selecionada a partir de comprimido, cápsulas em pó, ou é formulada por meio de granulação em seco, suspensões e compactação de cilindro seco, preferivelmente está sob a forma de um comprimido, o mais preferivelmente está sob a forma de um comprimido que pode ser produzido por meio de um processo de compressão direta.
Consequentemente, outra forma de realização preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção toma a forma de um comprimido que compreende um co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) e pelo menos um polímero potenciador de solubilidade que pode ser obtido por um processo de compressão direta.
Um aspeto paralelo da invenção refere-se a uma composição farmacêutica (oral) na forma de um comprimido que compreende um co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) que pode ser obtido por um processo de compressão direta, que preferivelmente compreende pelo menos um polímero potenciador da solubilidade (conforme definido acima) ou é misturado antes de um processo de compressão direta, que mais preferivelmente é misturado com pelo menos um polímero potenciador de solubilidade antes do processo de compressão direta. Preferivelmente esta composição farmacêutica compreenderia de 10 a 50 % em peso do co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1), preferivelmente de 15 a 40 % em peso, ainda mais preferivelmente de 20 a 30 % em peso. 0 co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) pode ser misturado (por exemplo com um polímero potenciador de solubilidade) e diretamente comprimido com pelo menos um polímero potenciador de solubilidade para aumentar a solubilidade de fármaco do celecoxib. Comprimidos com processo de compressão direta ou métodos de mistura/compressão direta, melhoram a libertação de fármaco do celecoxib. Como tal, O processo de compressão direta é recomendado devido a considerações económicas e para evitar possíveis alterações estruturais do co-cristal.
Em algumas formas de realização preferida relacionados com o processo de compressão direta, a força de compressão aplicada durante o processo de compressão direta poderia ser de 0,5 kN a 75 kN.
Tensioativos (= polímeros tensioativos) podem ajudar a melhorar a solubilidade de fármaco. Os tensioativos podem ser selecionados a partir de aniónicos, catiónicos ou neutros. Os tensioativos/polímeros selecionados foram: lauril sulfato de sódio (SLS), Sepitrap 80® (polissorbato microencapsulado 80) e Sepitrap 4000® (polioxil 40-óleo de rícino hidrogenado microencapsulado). Preferivelmente a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreenderia de 1 a 20 % em peso do(s) tensioativo (s) , preferivelmente de 2 a 15 % em peso, ainda mais preferivelmente de 3 a 10 % em peso.
Noutra forma de realização preferida a composição farmacêutica de acordo com a invenção que compreende um co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) compreende, ainda, pelo menos um tensioativo, com preferivelmente o polímero de tensioativo a ser selecionado a partir de polissorbato 80 microencapsulado, polioxil 40-óleo de rícino hidrogenado microencapsulado e lauril sulfato de sódio. Em tal uma forma de realização preferida, a composição farmacêutica de acordo com a invenção que compreende um co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) e pelo menos um polímero potenciador de solubilidade que pode ser obtido por um processo de compressão direta que compreende ainda pelo menos um tensioativo, com preferivelmente o polímero de tensioativo a ser selecionado a partir de polissorbato 80 microencapsulado, polioxil 40-óleo de rícino hidrogenado microencapsulado e lauril sulfato de sódio. O processo de compressão direta requer boas características reológicas, boa compressibilidade da mistura formulada e também uma boa uniformidade da mistura para assegurar uma dosagem correta e uma boa produtividade à escala comercial. Cargas são normalmente parte de uma formulação de comprimido. A seleção da carga deve cuidar do comportamento de deformação da carga e das propriedades reológicas, de modo a obter uma formulação equilibrada. Os excipientes coprocessados de fluxo livre especificamente concebidos para o processo de compressão direta, excipiente bem conhecido com comportamento de deformação plástica são considerados. Além disso, A solubilidade em água dos excipientes deve também ser considerada para ajudar o comprimido a conseguir uma boa desintegração e uma rápida dissolução do API. As cargas solúveis selecionadas estão dentro da familia dos açúcares como xilitol, sorbitol, isomalte, eritritol, sacarose, frutose, dextrose o mais preferível familia de lactose e manitol seco por pulverização; como carga insolúvel fosfato de cálcio, carbonato de cálcio, o mais preferível celuloses microcristalina foram consideradas para a formulação do co-cristal: MCC 102 (90pm) e MCC 200 (200 pm) ou compostos como silicato microcristalino ou Prosolv® Easytab (um composto contendo celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, glicolato de amido de sódio e estearil fumarato de sódio) ou Prosolv SMCC (um compósito silicificado de celulose microcristalina).
As cargas selecionadas para os exemplos são manitol seco por pulverização e celulose microcristalina que são cargas que mostram boas propriedades de fluxo.
Um lubrificante (ou excipiente lubrificante) pode ser introduzido na formulação de modo a otimizar as propriedades de fluxo da formulação e impedir a aderência aos punções durante o processo de compressão. Os lubrificantes podem ser selecionados a partir de fumarato de estearilo, estearato de magnésio, talco, sílica fumada hidrofílica (Aerosil® 200). Os lubrificantes selecionados para os exemplos são fumarato de estearilo e talco.
Um desintegrante pode ser introduzido na formulação de modo a promover a separação do comprimido em fragmentos menores num ambiente aquoso, promovendo desse modo uma libertação mais rápida da substância de fármaco. Os desintegrantes podem atuar através de três mecanismos principais: inchaço, mecha e deformação. Os desintegrantes podem ser selecionados a partir de crospovidona, croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, amido pregelatinizado, amido, polacrilina de potássio, hidroxipropil celulose com baixa substituição (L-HPC), carboximetilcelulose de cálcio, ácido alginico. O desintegrante selecionado para os exemplos é crospovidona.
Consequentemente, Numa forma de realização preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção a composição compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional como uma carga, um desintegrante e/ou um lubrificante.
Numa forma de realização preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção a carga é selecionada a partir de açúcares tais como xilitol, sorbitol, isomalte, eritritol, sacarose, frutose, dextrose o mais preferível família de lactose e manitol seco por pulverização ou de cargas insolúveis como fosfato de cálcio, carbonato de cálcio ou celuloses microcristalinas como MCC 102 (90 pm) e MCC 200 (200 pm) ou outros compostos tais como microcristalina silicificada ou composições contendo celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, glicolato de amido de sódio e estearil fumarato de sódio, preferivelmente são selecionados a partir de açúcares tais como xilitol, sorbitol, isomalte, eritritol, sacarose, frutose, dextrose o mais preferível família de lactose e manitol seco por pulverização ou de celulose microcristalina, o mais preferivelmente são selecionados a partir de manitol e celulose microcristalina. Preferivelmente o teor de carga(s) da composição farmacêutica de acordo com a invenção é selecionado entre 20 e 80% em peso, preferivelmente de 30 a 70 % em peso ou de 40 a 60 % em peso.
Numa forma de realização preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção o lubrificante é selecionado a partir de fumarato de estearilo, estearato de magnésio, talco, sílica fumada hidrofílica (como Aerosil® 200), preferivelmente são selecionados a partir de fumarato de estearilo e talco. Preferivelmente a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreenderia de 0,5 a 10 % em peso do(s) lubrificante(s), preferivelmente de 1 a 5 % em peso.
Numa forma de realização preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção, o desintegrante é selecionado a partir de crospovidona, croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, amido pregelatinizado, amido, polacrilina de potássio, hidroxipropil celulose com baixa substituição (L-HPC), carboximetilcelulose de cálcio, ácido algínico, preferivelmente é crospovidona. Preferivelmente a composição farmacêutica de acordo com a invenção compreenderia de 1 a 20 % em peso do desintegrante, preferivelmente de 2 a 15 % em peso, ainda mais preferivelmente de 3 a 10 % em peso.
Mais preferivelmente o co-cristal de (rac)-tramadol-HC1 e celecoxib (1:1) compreendido nas composições farmacêuticas (orais) de acordo com a invenção é o co- cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) descrito e caracterizado (também com exemplos de produção) no Exemplo 4 do documento WO 2010/043412.
Consequentemente, numa forma de realização altamente preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção, o co-cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) compreendido na composição farmacêutica (oral) mostra um padrão de difração de raios X em pó com picos [2Θ] a 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16.8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21.8, 22,1, 22, 6, 22,7, 23, 6, 24,1, 24,4, 25,2, 26, 1, 26, 6, 26, 8, 27,4, 27, 9, 28, 1, 29, 1, 29, 9, 30,1, 31, 1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34, 4, 35, 0, 35, 8, 36,2 e 37,2 [°]. Os 29 valores foram obtidos utilizando radiação de cobre (CuKai 1,54060 Â).
Além disso nesta forma de realização altamente preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção, o co-cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) compreendido na composição farmacêutica (oral) mostra um padrão de infravermelho com transformada de Fourier com bandas de absorção a 3481, 6 (m) , 3133,5 (m) , 2923, 0 (m) , 2667.7 (m) , 1596, 0 (m) , 1472,4 (m) , 1458, 0 (m) , 1335, 1 (m) , 1288.7 (m) , 1271,8 (m) , 1168,7 (s) , 1237,3 (m) , 1168,7 (s) , 1122,6 (s), 1100,9 (m) , 1042,2 (m) , 976, 8 (m) , 844, 6 (m) , 820,1 (m) , 786, 5 (m) 625, 9 (m) cm-1.
Além disso nesta forma de realização altamente preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção, o co-cristal de (rac)-tramadol - HC1 e celecoxib (1:1) compreendido na composição farmacêutica (oral) tem uma célula unitária ortorrômbica com as seguintes dimensões: a = 11,0323(7) Â b = 18,1095(12) A c= 17,3206(12) Á
Além disso nesta forma de realização altamente preferida da composição farmacêutica de acordo com a invenção o co-cristal de (rac)-tramadol-HCl e celecoxib (1:1) compreendido na composição farmacêutica (oral) mostra um pico endotérmico acentuado do co-cristal correspondendo ao ponto de fusão tendo um inicio a 164 °C.
Outra forma de realização da presente invenção refere-se a um processo para a produção de uma composição farmacêutica oral de acordo com a invenção tal como descrito acima compreendendo as etapas de: (a) misturar o co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) (como descrito por exemplo no exemplo 4 do documento WO 2010/043412) com pelo menos um polímero potenciador da solubilidade e opcionalmente uma ou mais cargas, desintegrante ou polímero de tensioativo ou qualquer combinação dos mesmos; (b) opcionalmente adicionar pelo menos um lubrificante; (c) diretamente comprimir uma mistura da etapa (a) ou a mistura lubrificada da etapa (b) num comprimido.
Numa forma de realização preferida do processo de acordo com a invenção uma carga é misturada na mistura da etapa (a).
As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento da dor, preferivelmente dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou somática), dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com a sensibilização central, alodinia ou dor por cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática.
Consequentemente, Um outro aspeto da invenção refere-se também a uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreendendo o co-cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) para o tratamento da dor, preferivelmente dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou somática), dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com a sensibilização central, alodinia ou dor por cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. Um aspeto adicional da invenção refere-se à utilização de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção compreendendo o co-cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) na produção de um medicamento para o tratamento da dor, preferivelmente dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor nociceptiva (dor visceral e/ou somática), dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com a sensibilização central, alodinia ou dor por cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática. "Dor" é definida pela Associação Internacional para o Estudo da Dor (IASP) como "uma experiência sensorial e emocional desagradável associada com dano tecidual potencial ou real, ou descrita em termos de tal dor (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 210) . Muito embora a dor seja sempre subjetiva as suas causas ou sindromes podem ser classificados. Uma classificação para denominar subtipos de dor seria dividir a sindrome da dor geral nos subtipos de dor aguda e crónica ou - de acordo com a intensidade da dor - em dor leve, moderada e grave. Em outras definições, a sindrome da dor geral também é dividida em "nociceptiva" (causado pela ativação de nociceptores), "neuropática" (causada por dano ou mau funcionamento do sistema nervoso) e dor relacionada à sensibilização central (sindrome da dor central).
De acordo com o IASP "alodinia" é definido como ''uma dor devido a um estimulo gue normalmente não provoca dor" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002) , 210) . Mesmo gue os sintomas de alodinia são mais provavelmente associados como sintomas de dor neuropática, este não é necessariamente o caso, de modo que existem sintomas de alodinia não ligado à dor neuropática embora dando alodinia em algumas áreas mais amplas do que a dor neuropática. A IASP estabelece ainda a seguinte diferença entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatia" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 212):
De acordo com a IASP, a "neuropatia" é definida como "uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso" (IASP, Classification of chronic pain, 2a Edição, IASP Press (2002), 211) . A dor neuropática pode ter origem central ou periférica. "Ciática" ou "neurite ciática" é definido no presente documento como um conjunto de sintomas incluindo dor que deriva da irritação do nervo ciático ou das suas raízes, "Ombro congelado" ou "capsulite adesiva" é definido no presente documento como um sintoma em que o tecido conjuntivo que rodeia a articulação do ombro ou a própria cápsula do ombro, está a causar dor crónica, tornando-se inflamado e rígido. "Espondilite anquilosante" ou "Morbus Bechterew" é uma artrite inflamatória crónica e doença autoimune. Afeta principalmente as articulações na espinha e no sacro-ílio da pélvis, causando a eventual fusão da espinha. "Dor relacionada com a sensibilização central" / "síndrome da dor central" é definida neste pedido como uma condição neurológica causada por dano ou disfunção do sistema nervoso central (SNC), que inclui o cérebro, tronco cerebral, e medula espinal. Esta síndrome pode, entre outro, se causada por acidente vascular cerebral, esclerose múltipla, tumores, epilepsia, trauma do cérebro e medula espinhal, ou doença de Parkinson.
Dor nociceptiva" é definida como um tipo de dor causada pela ativação de nociceptores. Pode ser dividida em dor somática e visceral. "Dor visceral" é dor geralmente originada dos órgãos, enquanto que "dor somática (profunda)" se origina de ligamentos, tendões, ossos, vasos sanguíneos, fáscia e músculos. A dosagem diária a ser aplicada a seres humanos e animais através da utilização das composições farmacêuticas de acordo com a invenção pode variar dependendo de fatores que têm a sua base nas respetivas espécies ou outros fatores, tais como idade, sexo, peso ou grau de doença e assim por diante. A dose diária para seres humanos preferivelmente é de 20 a 1000 mg, preferivelmente de 50 a 250 miligramas do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl e celecoxib (1: 1) compreendidos na composição farmacêutica de acordo com a invenção a serem administrados durante uma ou várias doses por dia. Numa forma de realização preferida a forma farmacêutica da composição farmacêutica de acordo com a invenção (por exemplo, um comprimido) compreende de 50 a 250 (ou de 100 a 150) miligramas do co-cristal de (rac)-tramadol HC1 e celecoxib (1:1) . A utilização da composição farmacêutica de acordo com a invenção (descrita acima) está preferivelmente relacionada com a dor, incluindo dor nociceptiva (que inclui dor somática e visceral). Estas formas de realização preferidas da invenção também podem estar relacionadas com dor neuropática e/ou com dor relacionada com a sensibilização central (a chamada "síndrome da dor central"). A utilização da composição farmacêutica de acordo com a invenção (descrita acima) pode também preferivelmente estar relacionada com a dor aguda e crónica.
As utilizações da composição farmacêutica de acordo com a invenção (descrita acima) pode também preferivelmente estar relacionada com a dor suave a moderada e a grave. A presente invenção é ilustrada a seguir com a ajuda das figuras e exemplos seguintes.
Breve descrição das figuras:
Figura 1: Estudo de rastreio de polímero potenciador da solubilidade, perfis de dissoluções in vitro comparativo Figura 2: Estudo de rastreio de polímero potenciador da solubilidade. Razão de fármaco libertado
Figura 3: Perfil de dissolução in vitro comparativo (solução tampão pH 12 + SLS a 1%; lauril sulfato de sódio).
Figura 4: Perfil de dissolução in vitro comparativo (solução de HC1 a 0,1 N + SLS a 2%; lauril sulfato de sódio)
Figura 5: Comparação de parâmetros farmacocinéticos de tramadol (Cmax e AUC) entre três formulações de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) e formulação comercial disponível.
Figura 6: Comparação de parâmetros farmacocinéticos de celecoxib (Cmax e AUC) entre três formulações de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) e formulação comercial disponível.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Estudo de rastreio de polímero potenciador da solubilidade 0 objetivo deste estudo foi avaliar o efeito da inclusão de diferentes ingredientes poliméricos no teste do perfil de dissolução da formulação de co-cristais (racj-tramadolHCl-celecoxib (1:1). Formulações de comprimidos diferentes foram preparadas incluindo o co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) uma base de compressão (contendo polissorbato 80 microencapsulado, polioxil 40-óleo de rícino hidrogenado microencapsulado, lauril sulfato de sódio, crospovidona, manitol seco por pulverização, celulose microcristalina e estearil fumarato de sódio) e os diferentes ingredientes poliméricos testados.
Os ingredientes poliméricos testados foram: poloxâmeros (copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno não iônicos: Lutrol®), povidona (Plasdone K30), copovidona (um copolímero de l-vinil-2-pirrolidona e acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol (Soluplus®) e ciclodextrina (Kleptose®) .
As diferentes formulações foram preparadas seguindo o processo descrito nos exemplos 2. Após a compressão foi realizado o teste de perfil de dissolução dos diferentes comprimidos obtidos. O ensaio do perfil de dissolução in vitro foi realizado com o aparelho USP III (pás) a 37 °C e 50 rpm com 1000 ml de tampão fosfato 0,04 M pH 12 em cada recipiente durante 45 min.
Os resultados do perfil de dissolução são mostrados na figura 1. Os perfis de dissolução mais rápidos foram obtidos guando povidona, copovidona ou Soluplus® foram incluídos na formulação de comprimido. A inclusão de Lutrol® provocou um teste de dissolução mais lenta comparados aos comprimidos que não contêm nenhum polímero. A razão entre a quantidade dissolvida de celecoxib e 15 e 30 minutos, com e sem ingrediente polimérico das diferentes formulações é calculada a partir dos resultados obtidos no teste do perfil de dissolução. As diferentes razões são mostradas na figura 2. Com base nestes resultados, um polímero potenciador de solubilidade pode ser entendido como aqueles polímeros cuja inclusão na formulação resulta numa libertação que, comparada com a formulação sem qualquer um deles, tem uma razão de dissolução > 1.
Exemplo 2: Formulações farmacêuticas/comprimidos preparados de acordo com a invenção
Os comprimidos da invenção foram preparados seguindo o processo descrito a seguir.
Co-cristal of (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) de acordo com o Exemplo 4 do documento W02010/043412 é misturado numa primeira etapa com polissorbato 80 microencapsulado, polioxil 40-óleo de rícino hidrogenado microencapsulado, lauril sulfato de sódio, crospovidona, manitol seco por pulverização, celulose microcristalina e copovidona (copolímero de l-vinil-2-pirrolidona/acetato de vinilo) ou Soluplus.
Após esta primeira etapa de mistura, a mistura é lubrificada adicionando estearil fumarato de sódio e talco. A mistura lubrificada é comprimida em comprimidos em prensa giratória de comprimido contendo 113,5 mg de co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) (480 mg por comprimido).
Exemplo 2A Comprimidos de co-cristal de (rac)-tramadol HC1-celecoxib (1:1) preparados pela compressão direta utilizando copovidona com um polímero potenciador da solubilidade
Exemplo 2B: Comprimidos de co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) preparados pela compressão direta utilizando Soluplus® com um polímero potenciador da solubilidade
_
Exemplo 2c: Comprimidos de co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) preparados pela compressão direta utilizando Soluplus® com vim polímero potenciador da solubilidade_
Exemplo 3: Testes de dissolução com comprimidos de acordo com os Exemplos 2A, 2B e 2C
As Figuras 3 e 4 mostram os resultados de testes de dissolução in vitro realizados com comprimidos obtidos nos exemplos 2A, 2B e 2C. A libertação do co-cristal de (racj-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) a partir das composições farmacêuticas da invenção foi testada no aparelho USP 2 (pás) a 37 °C e 50 rpm com 2 horas em solução de tampão a pH 12 + laurilsulf ato de sódio a 1% (figura 3) e numa solução a 0,1 N de HC1 + laurilsulf ato de sódio a 2% (figura 4) . Ambos os testes provam que a libertação de fármaco de celecoxib a partir do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) que está a ser formulado na composição farmacêutica de acordo com a invenção é reforçada.
Exemplo 4: Determinação do perfil de curso no tempo in vivo após administração oral de comprimidos dos Exemplos 2Ά, 2B, 2C, em comparação com a forma comercial de celecoxib (cápsulas Celebrex®) e tramadol HC1 (cápsulas de Adolonta® IR) O objetivo deste estudo foi a comparação da exposição oral em cães dos comprimidos dos exemplos 2A, 2B e 2C com a coadministração das formulações orais comercializadas de celecoxib (Celebrex®) e tramadol-HCl (cápsulas Adolonta® IR) .
Neste exemplo o perfil de concentração plasmática versus tempo de tramadol e celecoxib foi determinado após uma única administração oral de dose a cães em jejum, machos e fêmeas. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por um método não compartimentalizado.
Os comprimidos do exemplo 2A e 2B foram administrados no estudo 1, enquanto que os comprimidos do exemplo 2c e formulações comercializada de celecoxib e tramadol foram avaliadas no estudo 2.
Os parâmetros farmacocinéticos vindos de ambos os estudos foram normalizados pela dose administrada com o objetivo de comparar seus perfis farmacocinéticos.
Exemplo 4a: Estudo 1
Neste estudo a exposição plasmática e farmacocinética do tramadol e celecoxib em 3 cães beagle em jejum machos e 3 fêmeas após uma administração de dose oral única de comprimidos dos exemplos 2A e 2B foram avaliados. A quantidade de co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib em cada formulação foi de 113,5 mg, correspondendo a 50 mg de tramadol-HCl e 63,5 mg de celecoxib. Uma conceção de interseção foi aplicada com 1 semana de depuração entre as administrações. As amostras foram recolhidas 48 horas pós-dose.
Para o tramadol, o valor mediano global de tempo em que a concentração plasmática máxima ocorreu (Tmax) foi de 1,5 horas para os comprimidos do exemplo 2A, e 1,0 hora para os comprimidos do exemplo 2B, sugerindo que a absorção de tramadol foi rápida e não foi afetada pela formulação. A taxa de exposição como valores médios globais de Cmax foi de 47,2 ng/ml para os comprimidos do exemplo 2A e 70,5 ng/ml para os comprimidos do exemplo 2B e a extensão da exposição como valores médios globais da AUC0-a) foi de 101,2 ng/ml para os comprimidos do exemplo 2A e 127,8 ngh/ml na administração dos comprimidos do exemplo 2B.
Para celecoxib o valor mediano global de tempo em que a concentração plasmática máxima ocorreu (Tmax) foi de 2,5 horas para os comprimidos do exemplo 2A e 1,5 horas para os comprimidos do exemplo 2B, A taxa de exposição como valores médios globais de Cmax de celecoxib foram 1933, 3 ng/ml para os comprimidos do exemplo 2A e 975,0 ng/ml para os comprimidos do exemplo 2B. A extensão da exposição como valores médios globais da AUC0-co foi de 23158,5 ngh/ml para os comprimidos do exemplo 2A e 12828,0 ngh/ml para os comprimidos do exemplo 2B.
Exemplo 4b: Estudo 2 0 objetivo deste segundo estudo foi avaliar e comparar a exposição e a farmacocinética de tramadol e celecoxib em 3 cães beagle em jejum machos e 3 fêmeas, após uma administração única de doses orais de comprimidos do exemplo 2C versus a administração concomitante de formulações comerciais disponíveis de tramadol HC1 (cápsulas Adolonta® IR) e celecoxib (cápsulas Celebrex®). A quantidade de co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) administrado foi de 2 comprimidos de exemplo 2C de 100 mg correspondendo a 88 mg de tramadol HC1 e 112 mg de celecoxib. Para os comparadores foram coadministradas 2 cápsulas de 50 mg de tramadol HC1 (Adolonta® IR) e 1 cápsula de 100 mg de celecoxib (Celebrex®).
Uma conceção de interseção foi aplicada com 1 semana de depuração entre as administrações. As amostras foram recolhidas 48 horas pós-dose.
Conforme no estudo anterior 1, foram obtidos valores medianos globais de Tmax semelhantes para tramadol, ou seja 1,3 h para a formulação do exemplo 2C e 1,0 para Adolonta® sugerindo que a absorção de tramadol foi rápida e não foi afetada pela formulação. A taxa de exposição do tramadol como Cmax global foi de 129,3 ng/ml para os comprimidos do exemplo 2C e 365, 5 ng/ml para o Adolonta®. Como para o tramadol a extensão da exposição do AUC0-a) foi de 486,5 ngh/ml para os comprimidos do exemplo 2C e 599,7 ng-h/ml na administração de Adolonta®.
Para celecoxib, o tempo mediano global em que a concentração plasmática máxima ocorreu (Tmax) foi de 2,3 horas para os comprimidos do exemplo 2C, e 14,5 horas para Celebrex®. A taxa de exposição como valores médios globais de Cmax foi de 1898, 1 ng/ml nos comprimidos do exemplo 2C e 1048,5 ng/ml em Celebrex®. Como para o a extensão da exposição a AUC0-a) foi de 37780,2 ngh/ml para os comprimidos do exemplo 2C e 22159,8/ml na administração de Celebrex®.
Exemplo 4c: Sumário da farmacocinética pré-clínicos em cão
Após a comparação da extensão normalizada da exposição para o tramadol nas três formulações 2A, 2B e 2C de co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) guando comparada com Adolonta® foi observada um comportamento semelhante a exposição global AUCo-c^ para a formulação do exemplo 2c (0,9 vezes) . Por outro lado, as outras duas formulações do exemplo 2A e exemplo 2B mostraram menor AUCo-a, valores: 0,3 e 0,4 vezes, respetivamente. Em relação a Cmax normalizado, Todas as formulações foram associadas com menor taxa de exposição (0,3 a 0,4 vezes) guando comparado ao Adolonta®. A redução das concentrações plasmáticas máximas irá assegurar uma melhor segurança para os efeitos SNC secundários do tramadol. Foram observados valores de Tmax semelhantes para as formulações e Adolonta® (veja-se a Figura 5). _
Para celecoxib, 0 exemplo de formulação de comprimido 2B mostrou um valor de AUCo-t normalizado semelhante ao de Celebrex® (0,9 vezes), e as formulações do exemplo 2A e do exemplo 2C proporcionaram valores mais elevados (1,6 e 1,5 vezes, respetivamente). Relativamente ao Cmax normalizado, este parâmetro foi 1,5, 1,6 e 2,9 vezes maior que Celebrex® para as formulações dos exemplos 2B, exemplo 2c e exemplo2A, respetivamente (veja-se a figura 6) ._i
Resumindo, em comparação com os comprimidos de co-cristais individuais (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) comercialmente disponíveis dos exemplos 2A, B e 2C não excederam a exposição para tramadol e mostraram a modulação da concentração de pico para valores mais baixos em relação ao Adolonta® IR. Este perfil garante eficácia enquanto reduz efeitos secundários de tramadol resultando numa melhoria em relação à forma comercial. Para o celecoxib obteve-se uma absorção aumentada tanto para a taxa como para a extensão, o que significa uma melhor biodisponibilidade relativamente à forma comercial.
Em conclusão os comprimidos de co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) dos exemplos 2A, 2B, 2C demonstrou modular a absorção oral de ambos os princípios ativos e mostrou a capacidade de obter uma exposição de perfil sob encomenda para tramadol e celecoxib no co-cristal racJ-tramadol-HCl-celecoxib (1: 1) formulado como comprimidos.
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.
Documentos de Patente citados na descrição • WO 2010043412 A [0012] [0013] [0014] [0049] [0054] [0080]
Documentos de não patente citados na descrição • GOLDENBERG MM. Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin Ther., 1999, vol. 21, 1497-513 [0007] • NEELAM SEEDHER ; SOMM BHATIA. Solubility enhancement of Cox-2 Inhibitors Using various Solvent Systems. AAPS Pharm.Sci. Tech, 2003, vol. 4 (3), 1-9 [0010] • MEHRAN YAZDANIAN ; KATHERINE BRIGGS ; CORINNE JANKOVSKTY ; AMALE HAWI. The ' ' High solubility''' Definition of the Current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System May Be Too Strict for Acidic Drugs. Pharm Res, 2004, vol. 21 (2), 295 [0010] • SUSAN K. PAULSON ; MARGARET B. VAUGHN ; SUSAN M. JESSEN ; YVETTE LAWAL ; CHRISTOPHER J. GRESK ; BO YAN ; TIMOTHY J. MAZIASZ ; CHYUNG S. COOK. AZIZ KARIM. Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption. J. Pharmacol. & Experim Therapeutics, 2001, vol. 297 (2), 638-645 [0010] • KIM; PARK. American Journal of Drug Delivery, 2004, vol. 2 (2), 113-130 [0022] • IASP, Classification of chronic pain. IASP Press, 2002, 210 [0058] [0059] • Classification of chronic pain. IASP. IASP Press, 2002, 212 [0060] • Classification of chronic pain. IASP. IASP Press, 2002, 211 [0061]

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uma composição farmacêutica que compreende co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) e pelo menos um polímero potenciador de solubilidade; em que o polímero potenciador de solubilidade é selecionado a partir de copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol ou de copovidona, povidona, ciclodextrina, polietilenoglicol e lauroil macrogol-32 glicéridos EP.
  2. 2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 em que o polímero potenciador da solubilidade é selecionado a partir de copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol ou outros polímeros hidrofílicos selecionados a partir de copovidona, ou povidona.
  3. 3. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em que o polímero potenciador de solubilidade é copolímero de enxerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietileno glicol.
  4. 4. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em que o polímero potenciador de solubilidade é copolímero de copovidona.
  5. 5. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4 em que o teor de polímero potenciador de solubilidade utilizado na composição está entre 2-50 % em peso, preferivelmente entre 8-12% em peso ou aproximadamente 8% em peso.
  6. 6. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5 estando sob a forma selecionada a partir de comprimido, cápsulas em pó, ou formulada por meio de granulação em seco, suspensões e compactação de cilindro seco, preferivelmente estando sob a forma de um comprimido, o mais preferivelmente estando sob a forma de um comprimido que pode ser produzido por meio de um processo de compressão direta.
  7. 7. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 sob a forma de um comprimido que compreende um co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) e pelo menos um polímero potenciador de solubilidade que pode ser obtido por um processo de compressão direta.
  8. 8. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7 que compreende ainda pelo menos um polímero tensioativo.
  9. 9. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 8 em que o polímero tensioativo é selecionado a partir de polissorbato 80 microencapsulado, polioxil 40-óleo de rícino hidrogenado microencapsulado e lauril sulfato de sódio.
  10. 10. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9 que compreende ainda pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável adicional como uma carga, um desintegrante e/ou um lubrificante.
  11. 11. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 em que a carga é selecionada a partir de açúcares tais como xilitol, sorbitol, isomalte, eritritol, sacarose, frutose, dextrose o mais preferível manitol seco por pulverização e família de lactose ou de cargas insolúveis como fosfato de cálcio, carbonato de cálcio ou celuloses microcristalinas como MCC 102 (90 pm) e MCC 200 (200 pm) ou outros compostos tais como microcristalina silicificada ou composições contendo celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, glicolato de amido de sódio e estearil fumarato de sódio, preferivelmente são selecionados a partir de açúcares tais como xilitol, sorbitol, isomalte, eritritol, sacarose, frutose, dextrose o mais preferível manitol seco por pulverização e família de lactose ou de celulose microcristalina, mais preferivelmente são selecionados a partir de manitol e celulose microcristalina.
  12. 12. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10 ou 11 em que o lubrificante é selecionado a partir de fumarato de estearilo, estearato de magnésio, talco, sílica fumada hidrofílica, preferivelmente são selecionados a partir de fumarato de estearilo e talco e/ou em que o desintegrante é selecionado a partir de crospovidona, croscarmelose de sódio, glicolato de amido de sódio, amido pregelatinizado, amido, polacrilina de potássio, hidroxipropil celulose com baixa substituição (L-HPC) , carboximetilcelulose de cálcio, ácido algínico, preferivelmente é crospovidona.
  13. 13. A composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que o co-cristal de (rac) -tramadol HC1 e celecoxib (1:1) é caracterizado por mostrar um padrão de difração de raios X em pó com picos [2Θ] a 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21, 8, 22,1, 22, 6, 22, 7, 23, 6, 24,1, 24,4, 25,2, 26, 1, 26, 6, 26, 8, 27,4, 27, 9, 28, 1, 29, 1, 29, 9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35, 0, 35, 8, 36,2 e 37,2 [°], com os 29 valores a ser obtidos utilizando radiação de cobre (CuKai 1,54060 Â) ; e/ou em que o co-cristal de (rac)-tramadol-HCl e celecoxib (1: 1) é caracterizado por mostrar um padrão de infravermelho com transformada de Fourier com bandas de absorção a 3481, 6 (m), 3133,5 (m), 2923, 0 (m), 2667,7 (m) , 1596, 0 (m) , 1472,4 (m) , 1458,0 (m) , 1335, 1 (m) , 1288, 7 (m) , 1271.8 (m) , 1168,7 (s) , 1237,3 (m) , 1168,7 (s) , 1122,6 (s) , 1100.9 (m) , 1042,2 (m) , 976, 8 (m) , 844, 6 (m) , 820, 1 (m) , 786,5 (m) 625, 9 (m) crrf1; e/ou caracterizado por o co- cristal de (rac)-tramadol-HCl e celecoxib (1:1) ter uma célula unitária ortorrômbica com as seguintes dimensões: a = 11,0323 (7) A b = 18,1095 (12) Â c = 17,3206 (12) A; e/ou caracterizado por o pico endotérmico acentuado correspondendo ao ponto de fusão do co-cristal de (rac)-tramadol-HCl e celecoxib (1:1) ter um inicio a 164 °C.
  14. 14. Processo para a produção de uma composição farmacêutica oral de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 13 que compreende as etapas de: (a) misturar o co-cristal de (rac)-tramadol HCl-celecoxib (1:1) com pelo menos um polímero potenciador da solubilidade e opcionalmente uma ou mais cargas, desintegrante ou polímero de tensioativo ou qualquer combinação dos mesmos; (b) opcionalmente adicionar pelo menos um lubrificante; (c) diretamente comprimir uma mistura da etapa (a) ou a mistura lubrificada da etapa (b) num comprimido.
  15. 15. Uma composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 para utilização no tratamento da dor, preferivelmente dor aguda, dor crónica, dor neuropática, dor nociceptiva, dor suave e grave a moderada, hiperalgesia, dor relacionada com a sensibilização central, alodinia ou dor por cancro, incluindo neuropatia diabética ou neuropatia periférica diabética e osteoartrite, fibromialgia; artrite reumatoide, espondilite anquilosante, ombro congelado ou ciática.
PT117238857T 2010-06-04 2011-06-03 Composições farmacêuticas de co-cristais de tramadol e coxibs PT2575778T (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10384002A EP2392319A1 (en) 2010-06-04 2010-06-04 Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT2575778T true PT2575778T (pt) 2017-04-21

Family

ID=42358396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT117238857T PT2575778T (pt) 2010-06-04 2011-06-03 Composições farmacêuticas de co-cristais de tramadol e coxibs

Country Status (34)

Country Link
US (1) US8846744B2 (pt)
EP (3) EP2392319A1 (pt)
JP (1) JP5800016B2 (pt)
KR (1) KR101556700B1 (pt)
CN (1) CN102946871B (pt)
AR (1) AR081774A1 (pt)
AU (1) AU2011260608B2 (pt)
BR (1) BR112012030704A2 (pt)
CA (1) CA2798090C (pt)
CO (1) CO6660469A2 (pt)
CY (1) CY1118813T1 (pt)
DK (1) DK2575778T3 (pt)
EC (1) ECSP13012368A (pt)
ES (1) ES2622192T3 (pt)
HR (1) HRP20170594T1 (pt)
HU (1) HUE033999T2 (pt)
IL (1) IL222731A (pt)
LT (1) LT2575778T (pt)
MX (1) MX351507B (pt)
MY (1) MY156859A (pt)
NZ (1) NZ603457A (pt)
PH (1) PH12012502171A1 (pt)
PL (1) PL2575778T3 (pt)
PT (1) PT2575778T (pt)
RS (1) RS55878B1 (pt)
RU (1) RU2567843C2 (pt)
SG (1) SG185385A1 (pt)
SI (1) SI2575778T1 (pt)
SM (1) SMT201700261T1 (pt)
TN (1) TN2012000515A1 (pt)
TW (1) TWI508722B (pt)
UA (1) UA109661C2 (pt)
WO (1) WO2011151080A1 (pt)
ZA (1) ZA201208767B (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2177215A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
EP2311446A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-20 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Compositions comprising Tramadol and Celecoxib in the treatment of pain
WO2014138881A1 (en) * 2013-03-12 2014-09-18 Patheon, Inc. Drug delivery system
EP3137060B2 (en) 2014-05-01 2023-12-20 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Extended release suspension compositions
US20180104197A9 (en) 2014-05-01 2018-04-19 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of metformin
US10258583B2 (en) 2014-05-01 2019-04-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release liquid compositions of guanfacine
US9962336B2 (en) 2014-05-01 2018-05-08 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release suspension compositions
PL3137057T3 (pl) * 2014-05-01 2021-04-06 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Kompozycje ciekłe metforminy o przedłużonym uwalnianiu
AU2015294912A1 (en) 2014-07-30 2017-02-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack
WO2016046693A1 (en) * 2014-09-25 2016-03-31 Nathwani Sandeep Vinodkumar A co-processed pharmaceutical excipient
CN104276960B (zh) * 2014-09-26 2016-09-28 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 盐酸他喷他多和塞来昔布共晶及其组合物和制备方法
US10369078B2 (en) 2016-05-02 2019-08-06 Sun Pharmaceutical Industries Limited Dual-chamber pack for pharmaceutical compositions
US10238803B2 (en) 2016-05-02 2019-03-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Drug delivery device for pharmaceutical compositions
WO2018031577A1 (en) * 2016-08-09 2018-02-15 Autotelic Llc Fixed dose combination for pain relief without edema
DE102016012746A1 (de) 2016-10-25 2018-04-26 WindplusSonne GmbH Vorprodukte zur Herstellung von porösen, mineralischen Leichtbaumaterialien, Verfahren zur Herstellung von porösen, mineralischen Leichtbaumaterialien und ihre Verwendung
CN110022901A (zh) 2016-12-14 2019-07-16 成药技术Ip控股有限公司 含有塞来昔布的药物组合物
CN107595792A (zh) * 2017-11-06 2018-01-19 刘丽 一种盐酸他喷他多塞来昔布片剂及其制备方法
CN110101673A (zh) * 2019-05-07 2019-08-09 安徽金太阳生化药业有限公司 一种盐酸曲马多分散片的制备方法
MA55954A (fr) * 2019-05-14 2022-03-23 Esteve Pharmaceuticals Sa Utilisation de co-cristaux de tramadol et de célécoxib pour traiter la douleur tout en réduisant le risque d'abus de tramadol
CN112007024A (zh) * 2019-05-28 2020-12-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 艾瑞昔布与曲马多联合在制备治疗疼痛的药物中的用途
CN115251264B (zh) * 2022-08-05 2023-11-21 齐鲁工业大学 含桑叶提取物的共结晶粉末功能性饮料及其制备方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1156855A1 (en) * 1999-03-01 2001-11-28 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Composition comprising a tramadol material and a selective cox-2 inhibitor drug
DE10014588A1 (de) * 2000-03-27 2001-10-04 Basf Ag Wirkstoffhaltige Schwimmformen enthaltend Polyvinylacetat und Polyvinylpyrrolidon, deren Verwendung und Herstellung
US20030105141A1 (en) * 2001-04-17 2003-06-05 Ping Gao Finely self-emulsifiable pharmaceutical composition
IL163637A0 (en) * 2002-02-19 2005-12-18 Adcock Ingram Ltd Pharmaceutical combinations of cox-2 inhibitors and opiates
JP2005154334A (ja) * 2003-11-25 2005-06-16 Toa Yakuhin Kk アズレンスルホン酸塩水溶液剤
DE102006044694A1 (de) * 2006-09-22 2008-03-27 Krewel Meuselbach Gmbh Perorale feste Schmerzmittelzubereitung
WO2008085674A1 (en) * 2007-01-04 2008-07-17 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising celecoxib co-crystals
CN101254180B (zh) * 2008-03-28 2010-11-10 辽宁正鑫药物研究有限公司 一种内容物为半固体组合物的尼莫地平胶囊剂及制备方法
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130093015A (ko) 2013-08-21
EP2575778B1 (en) 2017-01-18
HRP20170594T1 (hr) 2017-06-16
CA2798090A1 (en) 2011-12-08
EP3158994A1 (en) 2017-04-26
DK2575778T3 (en) 2017-04-18
UA109661C2 (uk) 2015-09-25
AR081774A1 (es) 2012-10-17
LT2575778T (lt) 2017-04-10
CA2798090C (en) 2017-02-28
IL222731A0 (en) 2012-12-31
CY1118813T1 (el) 2018-03-07
CN102946871B (zh) 2019-03-08
MY156859A (en) 2016-04-15
RU2567843C2 (ru) 2015-11-10
PL2575778T3 (pl) 2017-09-29
US8846744B2 (en) 2014-09-30
AU2011260608A1 (en) 2012-11-22
ES2622192T3 (es) 2017-07-05
TN2012000515A1 (en) 2014-04-01
IL222731A (en) 2016-05-31
CN102946871A (zh) 2013-02-27
NZ603457A (en) 2014-10-31
CO6660469A2 (es) 2013-04-30
ZA201208767B (en) 2013-07-31
KR101556700B1 (ko) 2015-10-01
PH12012502171A1 (en) 2016-02-24
SI2575778T1 (sl) 2017-07-31
AU2011260608B2 (en) 2015-05-07
TW201143760A (en) 2011-12-16
HUE033999T2 (en) 2018-01-29
ECSP13012368A (es) 2013-01-31
SG185385A1 (en) 2012-12-28
SMT201700261T1 (it) 2017-07-18
US20130109659A1 (en) 2013-05-02
TWI508722B (zh) 2015-11-21
WO2011151080A1 (en) 2011-12-08
RS55878B1 (sr) 2017-08-31
JP2013530952A (ja) 2013-08-01
JP5800016B2 (ja) 2015-10-28
EP2392319A1 (en) 2011-12-07
RU2012157256A (ru) 2014-07-20
MX351507B (es) 2017-10-18
MX2012014087A (es) 2013-02-27
BR112012030704A2 (pt) 2016-09-13
EP2575778A1 (en) 2013-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT2575778T (pt) Composições farmacêuticas de co-cristais de tramadol e coxibs
BR112021001326A2 (pt) formulações de liberação prolongada de canabinoides
JP2017501201A (ja) Ａｚｄ９２９１を含む医薬組成物
JP7646646B2 (ja) セレキシパグを含む医薬組成物
KR20200088382A (ko) 방출 제어 제제
RU2662562C2 (ru) Композиция в форме таблеток, содержащая гидрохлорид цинакалцета
WO2016012398A1 (en) Zaltoprofen and muscle relaxant combinations
HK1180982A (en) Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
HK1180982B (en) Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
JP2018012695A (ja) ロキソプロフェン又はその塩及びビタミンｂ１２類を含有する経口用医薬組成物
HK1180981A (en) Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs
JP2016098230A5 (pt)
TW201618784A (zh) 用於減緩周邊血管疾病病患間歇性跛行症狀的屬喹啉酮衍生物之西洛他唑（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）的新穎調配物
PT2848259E (pt) Formulações farmacêuticas de tiocolquicosido de libertação prolongada
KR20100003851A (ko) 가용화된 니플루믹산을 함유하는 서방성 정제