JP5800016B2 - トラマドールとコキシブとの共結晶の医薬品組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、トラマドールとセレコキシブとの共結晶を含む経口用医薬品組成物、その調製方法、及び医薬品としてのそれらの使用、より詳しくは疼痛の治療のためのそれらの使用に関する。
疼痛は、感覚的要素、自律神経系要素、運動要素及び感情的要素に機能的に分類される複合応答である。適応要素は内因性の痛覚の調節の活性化及び逃避反応の運動計画であると考えられているのに対して、感覚的な面は刺激位置及び強度に関する情報を含む。感情的要素は、疼痛の不快感及び刺激の脅威の評価とともに、疼痛刺激の記憶及び状況によって引き起こされる負の感情を含むと思われる。
一般に、疼痛状態は慢性と急性の状態に分類することができる。慢性疼痛は神経障害性疼痛、及び例えば関節炎などの慢性炎症性疼痛、又は線維筋痛のような原因不明の疼痛を含む。通常、急性疼痛は、例えば、外科手術又は炎症による組織の損傷などの非神経組織の損傷、あるいは片頭痛に付随する。
オピオイドを含む多くの薬剤が疼痛の治療又は管理に有用であることが知られており、モルヒネの誘導体は中程度から重度の慢性及び急性疼痛のヒトの治療に適応される。モルヒネ受容体、好ましくはμ受容体に対するそれらの作用によって、鎮痛効果が得られる。経口投与時に、非常に良好な結果を示したモルヒネ誘導体のうちの１種類がトラマドールである。トラマドールは、化学名が２−（ジメチルアミノメチル）−１−（３−メトキシフェニル）シクロヘキサノールであり、以下の式を有する。
この構造は２個の異なるキラル中心を示すことによって、異なるジアステレオ異性体として存在し得る。それらのうち、トラマドールは、シス−ジアステレオ異性体（１Ｒ，２Ｒ）又は（１Ｓ，２Ｓ）である。両者は、（＋）−トラマドール及び（−）−トラマドールとして知られ、異なる方法で活性化に寄与する。頻繁に利用される薬剤であるトラマドールであっても、依然として、便秘、下痢、眩暈、眠気、口渇、頭痛、悪心、睡眠障害、嘔吐、脱力感などの（ほとんどは用量依存性である）多くの副作用を示す。よって、（例えば、新しい薬物になり得る形態（ｄｒｕｇａｂｌｅ ｆｏｒｍ）及び／又はトラマドールを含有する製剤による）鎮痛効果を達成する疼痛の治療のためのトラマドールの必要な用量を減らすことは、非常に有利なものとなるであろう。
さらに公知の鎮痛剤化合物は、セレコキシブである。セレコキシブは抗炎症薬であり、鎮痛剤であり、慢性筋骨格炎症疾患の治療に最も頻繁に使用される薬剤のうちの１つである。セレコキシブ、４−［５−（４−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピラゾール−１−イル］ベンゼンスルホンアミドは、以下の式を有する。
セレコキシブは経口の選択性の高いシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤であり、変形性関節症、リウマチ様関節炎及び強直性脊椎炎の治療での症状軽減の治療に適応される（非特許文献１）。この高い選択性により、セレコキシブと他のＣＯＸ−２阻害剤による炎症（及び疼痛）を軽減できるとともに、非選択性ＮＳＡＩＤに伴う（例えば、胃潰瘍などの）胃腸に対する薬の副作用を最小化することができる。
酵素シクロオキシゲナーゼは、プロスタグランジンの生成に関与する。２種類のアイソフォームＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２が同定された。ＣＯＸ−２は、炎症誘発性の刺激により誘導されることが知られており、疼痛、炎症及び発熱のプロスタノイドメディエーターの合成に主に関与すると仮定されている酵素のアイソフォームである。また、ＣＯＸ−２は、排卵、動脈管の移植及び閉鎖、腎機能及び中枢神経系機能の調節（発熱誘導、疼痛知覚及び認知機能）に関わる。また、ＣＯＸ−２は潰瘍治癒にも関与する。ＣＯＸ−２は、ヒトの胃潰瘍の周辺組織で確認されたが、潰瘍治癒との関連性は立証できなかった。
セレコキシブは実質的に水に不溶であることが知られており、製剤処方におけるそれらの使用は明らかに制限される。
セレコキシブは、全生理学的範囲内のｐＨで非電離の状態である、非常に弱酸性の分子である（ｐＫａ１１．１）、（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｍｅｄｓａｆｅ．ｇｏｖｔ．ｎｚ／ｐｒｏｆｓ／Ｄａｔａｓｈｅｅｔ／ｃ／Ｃｅｌｅｂｒｅｘｃａｐ．ｈｔｍ）。セレコキシブは高い透過性薬剤であるが、水への溶解度は非常に低い（７ｕｇ／ｍｌ）（非特許文献２）。これらの物理化学的特性により、セレコキシブは生物薬剤学分類システム（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）（ＢＣＳ）でクラスIIに分類される（非特許文献３）。よって、セレコキシブの溶解性の低さと溶解速度の遅さによって、セレコキシブの経口吸収量は制限され、胃腸液での不十分な溶解につながる（非特許文献４）。
経口投与される市販の製剤Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）は、結晶形状のセレコキシブ（遊離酸）を含み、吸収減少に起因する犬における２０−４０％の絶対的生物学的利用能を有する（非特許文献４）。この低い生物学的利用能は分布と標的器官送達を制限するので、薬の有効性はこのようになる。
近年では、トラマドールとセレコキシブとの新たな共結晶が特許文献１のＰＣＴ公報の例４に記載されており、これは、この例４で詳細に特徴付けられる（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）である。この共結晶は、特に疼痛の治療に関して、トラマドールの特性を改善させる新たな手段を提供する、非常に安定で、新しい薬物となり得る新たな化学物質である。前記共結晶は、セレコキシブ及びトラマドールと比較すると、疼痛の適応において、明らかな相乗効果を示す。また、前記共結晶は、場合によっては、セレコキシブ単独の投与と、セレコキシブ及びトラマドールの物理的混合物と比較して、セレコキシブの曝露に関して改善された（ｉｎ ｖｉｖｏにおける）生物学的利用能を示すように思われる。
いまだに、当技術分野では、例えば、ヒトの薬物治療での使用時など、実際の医学的応用での使用時に、このような新たな共結晶がこのような利点を示すか、又はさらにそうした利点を改善できることが記載された明確な製剤処方はない。よって、前記共結晶の特性を維持するか、又はさらにそれらを改善できる特許文献１の例４で公開されるようなこの新たな共結晶のための処方が必要である。
国際公開第ＷＯ２０１０／０４３４１２号公報明細書
Ｇｏｌｄｅｎｂｅｒｇ ＭＭ．（１９９９）。Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ，ａ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ−２ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ。Ｃｌｉｎ Ｔｈｅｒ．２１，１４９７−５１３ Ｎｅｅｌａｍ Ｓｅｅｄｈｅｒ，Ｓｏｍｍ Ｂｈａｔｉａ，２００３"Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ ｏｆ Ｃｏｘ−２ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ Ｕｓｉｎｇ ｖａｒｉｏｕｓ Ｓｏｌｖｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍｓ"，ＡＡＰＳ Ｐｈａｒｍ。Ｓｃｉ．Ｔｅｃｈ，４（３），１−９ Ｍｅｈｒａｎ Ｙａｚｄａｎｉａｎ，Ｋａｔｈｅｒｉｎｅ Ｂｒｉｇｇｓ，Ｃｏｒｉｎｎｅ Ｊａｎｋｏｖｓｋｔｙ，Ａｍａｌｅ Ｈａｗｉ，２００４，"Ｔｈｅ "Ｈｉｇｈ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ"Ｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｕｒｒｅｎｔ ＦＤＡ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｏｎ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｍａｙ Ｂｅ Ｔｏｏ Ｓｔｒｉｃｔ ｆｏｒ Ａｃｉｄｉｃ Ｄｒｕｇｓ"，Ｐｈａｒｍ Ｒｅｓ，２１（２），２９５ Ｓｕｓａｎ Ｋ．Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｍａｒｇａｒｅｔ Ｂ．Ｖａｕｇｈｎ，Ｓｕｓａｎ Ｍ．Ｊｅｓｓｅｎ，Ｙｖｅｔｔｅ Ｌａｗａｌ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒ Ｊ．Ｇｒｅｓｋ，Ｂｏ Ｙａｎ，Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｊ．Ｍａｚｉａｓｚ，Ｃｈｙｕｎｇ Ｓ．Ｃｏｏｋ．Ａｚｉｚ Ｋａｒｉｍ，２００１，"Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ Ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ ａｆｔｅｒ Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｏｇｓ ａｎｄ Ｈｕｍａｎｓ：Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｓｉｔｅ ｏｆ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ"，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆Ｅｘｐｅｒｉｍ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２９７（２），６３８−６４５
よって、本発明の全体的な目的は、特許文献１の例４に記載された（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶を含む経口製剤を提供することである。
本発明が目的とする所望の経口製剤は、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の前記共結晶の構造を維持しなくてはならない。この特性は、共結晶の結晶構造の状態で改善された特性が維持されるという利点と、一般的に、経口製剤中で結晶構造を維持することが非常に有利であることが多いという利点を有するか、又は有する場合がある。
さらに、本発明が目的とする高度に有利な前記所望の経口用製剤の特性は、前記共結晶に含まれる活性薬剤の安定性及び／又は溶解性が改善されることである。
（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の前記共結晶の製剤の特に望ましい改善点／利点は、
・調合時に、前記共結晶の特性及び物理的特性を維持すること、
・吸収及び／又は生物学的利用能を改善するために前記共結晶の物理化学的特性を改良すること、
・製造が容易で、容易に入手可能であること、
・特に、水性の生理学的環境中に溶解させる場合に、より良好な溶解速度を可能とすること、
・両方の活性成分の経口吸収を調節すること、
・トラマドールの生物学的利用能を維持するか又は改善するとともに、セレコキシブそれ自体又はセレコキシブを含む任意の医薬品組成物の溶解性を改善すること、
・トラマドールの同一の曝露、及び／又はセレコキシブそれ自体又はトラマドール又はセレコキシブをそれぞれ含む任意の医薬品組成物のセレコキシブの吸収を改善すること、
・共結晶の粒径に依存しないこと、
・凝集体が実質的にないこと及び／又はない状態を維持すること、又は、
患者に投与したときに、
・血中濃度の被験者間変動及び被験者内変動を減少させることか、又は、
・良好な吸収速度（例えば、血漿中濃度又はＡＵＣの増加など）を示すことか、又は、
・高い最高血漿中濃度（例えば、Ｃｍａｘ）を示すことか、又は、
・血漿中の最高薬物濃度の時間（ｔｍａｘ）を減少させることか、又は、
・化合物の半減期（ｔ１／２）の変化を示し、いずれの方向であれ、この変化が好ましい方向であることを含む。
前記新規の経口用組成物の他の望ましい改善点／利点は、特に、坐骨神経痛か凍結肩か、又は中枢性感作（中枢疼痛症候群）に関連した疼痛などの現在の治療では不十分な疼痛か、その亜型（ｓｕｂｔｙｐｅｓ）であるか、又はそれらに関連した疾患や症状において、（より）活性であることを含む。
最も望ましくは、新しい薬物になり得る形態は、このような利点の２個以上か、又はこのような利点のほとんどを兼備するのがよい。
この目的は、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶及び少なくとも１種類の溶解促進ポリマーを含む（経口用）医薬品組成物を提供することにより達成された。この医薬品組成物は、好ましくは１０ないし５０重量％、好ましくは１５ないし４０重量％、最も好ましくは２０ないし３０重量％の（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶を含む。
実験の部でより詳細に示されるように、一例として、本発明による前記（経口用）医薬品組成物は、市販のトラマドール製品（Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標））と比較して、トラマドールの同一の曝露を示すとともに、トラマドールの最高濃度をより低い値に変調できることから、副次的影響を減少させながら有効性を確保できる。本発明による前記（経口用）医薬品組成物は、同時に、セレコキシブに関して、吸収が増加することにより、より良好な生物学的利用能となる。
「溶解促進ポリマー（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ ｐｏｌｙｍｅｒ）」は、経口送達システムで活性薬剤（例えば、セレコキシブ）の溶解性の低さを改善できるポリマーとして定義される。例えば、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、コポビドン又はシクロデキストリンを含む。溶解促進ポリマーは、製剤に含まれる含有物を放出させるポリマーであり、溶解促進ポリマーを含まない製剤と比較して、溶出率が１より大きいと理解される場合がある（実施例１及び図１及び図２を参照せよ）。一般的なアプローチでは、「溶解促進ポリマー」は、特に、経口用に適用可能な薬剤の溶解性を増加させるという、その作用によって定義されるポリマーである。これは、当技術分野で広く用いられ、理解される表現である（例えば、Ｋｉｍ及びＰａｒｋ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，Ｖｏｌ．２，Ｎｏ．２，（２００４）ｐｐ．１１３−１３０（１８）題名（及び関連する要約）を参照せよ）。
本明細書で定義されるところの「１：１」は、共結晶において、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌとセレコキシブの分子比が１：１であることを意味する。
本発明による医薬品組成物は、有利に、製剤中の前記共結晶の構造を維持し、溶解した場合、共結晶のみの場合と比較して、セレコキシブ及び／又はトラマドールの薬物放出速度を向上させる。セレコキシブ及びトラマドール原料純正薬剤（ｒａｗ ｐｕｒｅ ｄｒｕｇ）及び参考製品（ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｐｒｏｄｕｃｔ）と比較すると、生物学的利用能が増加することがわかった。また、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶の製剤は、安定性が高まる。
好ましい実施態様では、本発明による医薬品組成物から、（２％ＳＬＳ（ラウリル硫酸ナトリウム）を含む０．１Ｎ ＨＣｌ溶液、又は１％ＳＬＳを含むｐＨ１２の緩衝溶液などの）生理液又は液体シミュレーション生理液に溶解した（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶の割合は、（例えば、ＵＳＰパドルテストでは、）特にアルカリ溶液において、最初の３０分以内では８５％より大きく、最初の４５分では９０％より大きい。
好ましい実施態様では、前記「溶解促進ポリマー」は、カプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））か、又はコポビドン（１−ビニル−２−ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ポビドン、ポロキサマー（非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー例えばＬｕｔｒｏｌ（登録商標））、シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標））、ポリエチレングリコール及び誘導体（ＰＥＧｓ）及びベヘン酸グリセリル（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標））などの他の親水性ポリマーから選択されるか、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））か、又はコポビドン（１−ビニル−２−ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ポビドン、ポロキサマー（非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー例えばＬｕｔｒｏｌ（登録商標））、シクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標））、ポリエチレングリコール及び誘導体（ＰＥＧｓ）及びラウロイルマクロゴール−３２グリセリド ＥＰ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ ４４／１４（登録商標））などの他の親水性ポリマーから選択される。好ましくは、前記「溶解促進ポリマー」は、カプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））か、又はコポビドン（１−ビニル−２−ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ポビドン、又はポロキサマー（非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー例えばＬｕｔｒｏｌ（登録商標））に類するもの又はこれらから選択される他の親水性ポリマーから選択されるか；ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））か、又はコポビドン（１−ビニル−２−ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）、ポビドン、又はポロキサマー（非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー例えばＬｕｔｒｏｌ（登録商標））に類するもの又はこれらから選択される他の親水性ポリマーから選択される。Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）及びコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４）を用いたときに最も良い結果が得られた。
よって、本発明による医薬品組成物の好ましい１つの実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、又はコポビドン、ポビドン、ポロキサマー、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール及びラウロイルマクロゴール−３２グリセリド ＥＰなどの他の親水性ポリマーから選択され、好ましくは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、又はコポビドン、ポビドン又はポロキサマーから選択されるその他の親水性ポリマーから選択される。本発明による医薬品組成物のその他の実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、カプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、又はコポビドン、ポビドン、ポロキサマー、シクロデキストリン、ポリエチレングリコール及びベヘン酸グリセリルなどの他その他の親水性ポリマーから選択され、好ましくは、カプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーか、コポビドン、ポビドン、又はポロキサマーに類するもの又はこれらから選択されるその他の親水性ポリマーから選択される。
本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。本発明による医薬品組成物のその他の実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、カプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））である。
（ＢＡＳＦコーポレーションの登録商標である）Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）は、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーである。
本発明による医薬品組成物の他の非常に好ましい実施態様では、前記溶解促進ポリマーは、コポビドンである。
コポビドンは、１−ビニル−２−ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマーである。市販されている一例は、（ＢＡＳＦコーポレーションの登録商標である）Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４である。Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ６４（コポビドン）は、水にもアルコールにも可溶のビニルピロリドン−ビニルアセタートコポリマーである。前記コポリマー中のビニルピロリドン：ビニルアセタートの比は、６：４である。このポリマーは、高親水性であるため、トラマドールとセレコキシブとの共結晶の濡れ性をより高め、薬剤の溶解性を向上させる。
本発明による医薬品組成物に使用される溶解促進ポリマーの量は、２−５０重量％であり、好ましくは８−１２重量％である。本発明による医薬品組成物中の溶解促進ポリマーの濃度が８−１２重量％を超えると、セレコキシブの薬物放出速度に顕著な増加は見られないことがわかった。よって、このような結果を考慮すると、溶解促進ポリマーの好ましい濃度は、約８重量％となる。
よって、本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、本発明による製剤に使用される溶解促進ポリマーの含有量は、２−５０重量％、好ましくは８−１２重量％か、又は約８重量％である。
（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶は、当技術分野で公知の直接圧縮法により得られる錠剤として製剤化される場合がある。共結晶構造を破壊しにくいので、この方法が最も適した製造技術であり、この方法は溶解性の促進に最も良い結果をもたらし、また最も安価な製造方法うちの少なくとも１つである。さらに、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶は、粉末カプセル、乾式造粒、スラリー及び乾燥ローラー圧縮として製剤化される場合もある。
その他の好ましい実施態様では、本発明による医薬品組成物は、錠剤、粉末カプセルから選択される形状をとるか、乾式造粒、スラリー及び乾燥ローラー圧縮により製剤化され、好ましくは、錠剤の形状であり、最も好ましくは、直接圧縮法によって得られる製造可能な錠剤の形状である。
よって、本発明による医薬品組成物のその他の好ましい実施態様は、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶及び少なくとも１種類の溶解促進ポリマーを含む、直接圧縮法によって得られる錠剤の形状である。
本発明の同様の局面は、直接圧縮法によって得られる、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶を含む錠剤の形状の（経口用）医薬品組成物であり、好ましくは（先に定義された）少なくとも１種類の溶解促進ポリマーを含み、すなわち直接圧縮法の前に混合され、最も好ましくは直接圧縮法の前に少なくとも１種類の溶解促進ポリマーと混合される。好ましくは、この医薬品組成物は、１０ないし５０重量％、好ましくは、１５ないし４０重量％、最も好ましくは２０ないし３０重量％の（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶を含む。
（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶は、（例えば、溶解促進ポリマーと）混合される場合あり、セレコキシブの薬剤溶解性を高めるために少なくとも１種類の溶解促進ポリマーとともに直接圧縮される。直接圧縮法又は混合／直接圧縮法により得られる錠剤は、セレコキシブの薬剤放出を改善する。よって、起こり得る共結晶の構造変化を防ぐとともに、経済面を考慮することにより、前記直接圧縮法が推奨される。
ある好ましい実施態様では、前記直接圧縮法について、該直接圧縮法で適応される圧縮力は、０．５ｋＮないし７５ｋＮの場合がある。
界面活性剤（＝界面活性ポリマー）が、薬物溶解性を高めるのに有用な場合がある。界面活性剤は、陰イオン性、陽イオン性、中性から選択される場合がある。選択された前記界面活性剤／ポリマーは、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、Ｓｅｐｉｔｒａｐ ８０（登録商標）（マイクロカプセル化ポリソルベート８０）及びＳｅｐｉｔｒａｐ ４０００（登録商標）（マイクロカプセル化ポリオキシル４０−水素化ヒマシ油）である。本発明による医薬品組成物は、好ましくは１ないし２０重量％、好ましくは２ないし１５重量％、最も好ましくは３ないし１０重量％の１種類又は複数の種類の界面活性剤を含む。
その他の好ましい実施態様では、本発明による医薬品組成物は（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶を含み、さらに、少なくとも１種類の界面活性剤を含み、好ましくは、界面活性ポリマーはマイクロカプセル化ポリソルベート８０、マイクロカプセル化ポリオキシル４０−水素化ヒマシ油及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される。ある好ましい実施態様では、本発明による医薬品組成物は、直接圧縮法により得られる、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶及び少なくとも１種類の溶解促進ポリマーを含み、さらに少なくとも１種類の界面活性剤を含み、好ましくは、該界面活性ポリマーはマイクロカプセル化ポリソルベート８０、マイクロカプセル化ポリオキシル４０−水素化ヒマシ油及びラウリル硫酸ナトリウムから選択される。
正確な投薬と、商業用規模での良好な生産性を確保するために、前記直接圧縮法では、調合された混合物の良好な流動学的な特徴と、良好な圧縮率と、混合物の良好な均一性とが求められる。通常、賦形剤は錠剤製剤に必要不可欠である。賦形剤の選択は、バランスの取れた製剤を得るために、賦形剤の変形挙動及び流動学的特徴を考慮しなくてはならず、直接圧縮法のために特別に設計された自由な流動性の同時処理（ｃｏ−ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）や、塑性変形挙動を有する公知の賦形剤が考えられる。また、錠剤の良好な分散と、ＡＰＩ（活性医薬品成分）の速い溶解とを促進するために、賦形剤の水への溶解度を考慮しなくてはならない。可溶性賦形剤は、キシリトール、ソルビトール、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、エリトリトール、スクロース、フルクトース、デキストロースなどの糖の群から選択され、最も好ましくは、噴霧乾燥したマンニトール及びラクトースの群から選択され；不溶性賦形剤はリン酸カルシウム、炭酸カルシウムであり、最も好ましくは、微結晶性セルロース：ＭＣＣ １０２（９０μｍ）及びＭＣＣ ２００（２００μｍ）、又はケイ化微結晶性化合物又はＰｒｏｓｏｌｖ（登録商標）Ｅａｓｙｔａｂ（微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む混合物）又はＰｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ（ケイ化微結晶性セルロース混合物）が共結晶の製剤化のために考えられる。
例示のために選択される賦形剤は、良好な流動性を示す賦形剤である噴霧乾燥したマンニトール及び微結晶性セルロースである。
製剤の流動性を最適化し、圧縮過程の際のパンチへの付着を防ぐために、製剤に潤滑剤（又は潤滑性賦形剤）が導入される場合がある。潤滑剤は、フマル酸ステアリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、親水性ヒュームド・シリカ（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００）から選択される場合がある。例示のために選択される潤滑剤は、フマル酸ステアリル及びタルクである。
水性の環境で、錠剤をより小さなフラグメントへと分割することを促進し、薬剤物質のより速い放出を促進するために、製剤に崩壊剤が導入される場合がある。崩壊剤は、膨張、ウィッキング及び変形の３種類の主な機構により作用する場合がある。崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸から選択される場合がある。例示のために選択される崩壊剤は、クロスポビドンである。
よって、本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、組成物は、さらに、賦形剤、崩壊剤及び／又は潤滑剤などの少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤を含む。
本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、前記賦形剤は、キシリトール、ソルビトール、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、エリトリトール、スクロース、フルクトース、デキストロースなどの糖から選択され、最も好ましくは噴霧乾燥したマンニトール及びラクトースの群から選択され；リン酸カルシウムか、炭酸カルシウムか、又はＭＣＣ １０２（９０μｍ）及びＭＣＣ ２００（２００μｍ）などの微結晶性セルロースか、ケイ化微結晶性化合物、又は微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウム含有混合物などの他の化合物かの不溶性の賦形剤から選択され；好ましくは、キシリトール、ソルビトール、イソマルト（ｉｓｏｍａｌｔ）、エリトリトール、スクロース、フルクトース、デキストロースなどの糖から選択され；最も好ましくは噴霧乾燥したマンニトール及びラクトースの群又は微結晶性セルロースから選択され；最も好ましくは、噴霧乾燥したマンニトール及び微結晶性セルロースから選択される。好ましくは、本発明による医薬品組成物の１種類又は複数の種類の賦形剤の含有量は、２０ないし８０重量％、好ましくは３０ないし７０重量％又は４０ないし６０重量％から選択される。
本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、前記潤滑剤は、フマル酸ステアリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク、（Ａｅｒｏｓｉｌ（登録商標）２００などの）親水性ヒュームド・シリカから選択され、好ましくはフマル酸ステアリル及びタルクから選択される。好ましくは、本発明による医薬品組成物は、０．５ないし１０重量％、好ましくは１ないし５重量％の１種類又は複数の種類の潤滑剤を含む。
本発明による医薬品組成物の好ましい実施態様では、前記崩壊剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポラクリリンカリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アルギン酸から選択され、好ましくはクロスポビドンである。好ましくは、本発明による医薬品組成物は、１ないし２０重量％、好ましくは２ないし１５重量％、最も好ましくは３ないし１０重量％の崩壊剤を含む。
最も好ましくは、本発明による（経口用）医薬品組成物に含まれる（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶は、国際公開第ＷＯ２０１０／０４３４１２号公報明細書の例４に（製造の例とともに）記載され、特徴付けられる（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶である。
よって、本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、（経口用）医薬品組成物中に含まれる（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶は、ピーク[2θ]を7.1, 9.3, 10.2, 10.7, 13.6, 13.9, 14.1, 15.5, 16.1, 16.2, 16.8, 17.5, 18.0, 19.0, 19.5, 19.9, 20.5, 21.2, 21.3, 21.4, 21.8, 22.1, 22.6, 22.7, 23.6, 24.1, 24.4, 25.2, 26.1, 26.6, 26.8, 27.4, 27.9, 28.1, 29.1, 29.9, 30.1, 31.1, 31.3, 31.7, 32.5, 32.8, 34.4, 35.0, 35.8, 36.2及び37.2 [°]に有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。該2θ値は銅放射線(CuKα1 1.54060Å)を用いて得た。
また、本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、（経口用）医薬品組成物中に含まれる（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶は、3481.6 (m), 3133.5 (m), 2923.0 (m), 2667.7 (m), 1596.0 (m), 1472.4 (m), 1458.0 (m), 1335.1 (m), 1288.7 (m), 1271.8 (m), 1168.7 (s), 1237.3 (m), 1168.7 (s), 1122.6 (s), 1100.9 (m), 1042.2 (m), 976.8 (m), 844.6 (m), 820.1 (m), 786.5 (m) 625.9 (m) cm-1に吸収バンドを有するフーリエ変換赤外パターンを示す。
また、本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、（経口用）医薬品組成物中に含まれる（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶は、下記の寸法を有する斜方晶系単位格子を有する。
a = 11.0323(7) Å
b = 18.1095(12) Å
c = 17.3206(12) Å
また、本発明による医薬品組成物の非常に好ましい実施態様では、（経口用）医薬品組成物中に含まれる（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶は、融点に対応する共結晶のシャープな吸熱ピークは１６４℃に立ち上がりを有する。
本発明のその他の実施態様は、上述の発明による経口用医薬品組成物の製造方法に関し、該製造方法は、
（ａ）（例えば、国際公開第ＷＯ２０１０／０４３４１２号公報明細書の例４に例として記載されている）（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶と、少なくとも１種類の溶解促進ポリマーと、所望により１種類以上の賦形剤、崩壊剤又は界面活性ポリマー、あるいはそれらの任意の組み合わせとを混合するステップと、
（ｂ）所望により、少なくとも１種類の潤滑剤を添加するステップと、
（ｃ）ステップ（ａ）の混合物、又はステップ（ｂ）の潤滑剤を添加した混合物を錠剤へと直接圧縮するステップとを含む。
本発明による前記方法の好ましい実施態様では、ステップ（ａ）の混合物に賦形剤を混合する。
本発明による医薬品組成物は、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛；リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛（内臓痛及び／又は体性痛）、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛の治療に有用である。
よって、本発明の他の局面は、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛；リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛（内臓痛及び／又は体性痛）、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛の治療のための（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶を含む本発明による医薬品組成物に言及する。また、本発明のその他の局面は、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛；リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛（内臓痛及び／又は体性痛）、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛の治療のための医薬品の製造における（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶を含む本発明による医薬品組成物の使用にも言及する。また、他の局面では、本発明は、上述の本発明による医薬品組成物を適用することにより、十分な量の共結晶を治療が必要な患者に提供することによって、糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛；リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、好ましくは急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛（内臓痛及び／又は体性痛）、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛を治療する方法にも言及する。
「疼痛」とは、国際疼痛研究協会（ＩＡＳＰ）により、「不快な感覚的かつ感情的経験であって、実際のもしくは潜在的な組織損傷に関連した又はかかる損傷に関して記述された経験（ＩＡＳＰ、慢性疼痛の分類、第２版、ＩＡＳＰプレス（２００２）、２１０）と定義される。疼痛は常に主観的であるが、その原因又は症候群は分類できる。疼痛の亜型と命名されるある分類は、一般的な疼痛症候群を急性疼痛及び慢性疼痛の亜型に分類するか、又は疼痛強度に応じて、軽度、中程度及び重度の疼痛に分類する。また、他の定義では、一般的な疼痛症候群は、（侵害受容器の活性化によって引き起こされる）「侵害受容性疼痛」、（神経系の損傷又は機能不全によって引き起こされる）「神経障害性疼痛」及び中枢性感作に関連する疼痛（中枢疼痛症候群）にも分類される。
ＩＡＳＰによると、「異痛」は「通常は疼痛を引き起こさない刺激による疼痛」（ＩＡＳＰ、慢性疼痛の分類、第２版、ＩＡＳＰプレス（２００２）、２１０）と定義される。異痛の症状は最も確からしくは神経障害性疼痛の症状と結び付けられるが、常にそうであるわけではなく、よって、神経障害性疼痛に結び付かない異痛の症状があり、いくつかの領域では異痛は神経障害性疼痛よりも広くなっている。
さらに、ＩＡＳＰは「異痛」、「痛覚過敏」及び「痛感過敏」の間の下記の相違を明確にする（ＩＡＳＰ、慢性疼痛の分類、第２版、ＩＡＳＰプレス（２００２）、２１２）：
ＩＡＳＰによると、「神経障害」は、「神経系における一次的損傷又は機能障害」と定義される（ＩＡＳＰ、慢性疼痛の分類、第２版、ＩＡＳＰプレス（２００２）、２１１）。神経障害性疼痛は、中枢に原因があっても末梢に原因があってもよい。
「坐骨神経痛」すなわち「坐骨神経炎は、本明細書において、坐骨神経又はその根の過敏に由来する疼痛を含む一群の症状と定義される。
「凍結肩」すなわち「癒着性関節包炎」は、本明細書において、肩関節の周囲の結合組織又は肩関節包（ｓｈｏｕｌｄｅｒ ｃａｐｓｕｌｅ）そのものが慢性疼痛の原因となり、炎症を起こし硬くなる症状と定義される。
「強直性脊椎炎」又は「ベヒテレフ病（Ｍｏｒｂｕｓ Ｂｅｃｈｔｅｒｅｗ）」は、慢性的な炎症性の関節炎であり、自己免疫疾患である。「強直性脊椎炎」又は「ベヒテレフ病」は、主に脊椎の関節及び骨盤の仙腸関節（ｓａｃｒｏｉｌｉｕｍ）に悪影響を及ぼし、最終的には脊椎の癒着を引き起こす。
「中枢性感作に関連する疼痛」／「中枢疼痛症候群」は、本願では、脳、脳幹及び脊髄を含む中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷又は機能障害により引き起こされる神経学的疾患として定義される。この症候群は、とりわけ、脳卒中、多発性硬化症、腫瘍、てんかん、脳又は脊髄外傷、あるいはパーキンソン病によって引き起こされる場合がある。
「侵害受容性疼痛」は、侵害受容器の活性化によって引き起こされる疼痛の種類として定義される。「侵害受容性疼痛」は、体性及び内臓の疼痛に分類され得る。「内臓疼痛」は、一般的には、臓器に起因する疼痛であるのに対して、「（激しい）体性痛」は靱帯、腱、骨、血管、筋膜及び筋肉に起因する。
本発明による医薬品組成物の使用によりヒト及び動物に適用される１日の投与量は、それぞれの種、又は年齢、性別、体重又は病気の程度などの他の要素が基礎となる様々な要因によって変わる場合がある。ヒトに対する１日の投与量は、本発明の医薬品組成物に含まれる（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶が、好ましくは２０ないし１０００ｍｇ、好ましくは５０ないし２５０ｍｇであり、１日に１回又は複数回の摂取で投与される。好ましい実施態様では、（例えば、錠剤などの）本発明による医薬品組成物の投与形態は、５０ないし２５０（又は１００ないし１５０）ミリグラムの（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶を含む。
（上述の）本発明による医薬品組成物の使用又は各治療方法は、好ましくは、（体性痛及び内臓痛を含む）侵害受容性疼痛を含む疼痛に関する。また、本発明の好ましい実施態様は、神経障害性疼痛及び／又は中枢性感作に関連する疼痛（いわゆる、「中枢疼痛症候群」）にも関連する場合がある。
また、（上述の）本発明による医薬品組成物の使用又は各治療方法は、好ましくは、急性及び慢性疼痛に関連する場合がある。
また、（上述の）本発明による医薬品組成物の使用又は各治療方法は、好ましくは、軽度、中程度及び重度の疼痛に関連する場合がある。
本発明を、下記の図及び実施例の助けを借りて以下に例示する。これらの例示は単に例であり、本発明を限定するものではない。
溶解促進ポリマースクリーニング検査。ｉｎ ｖｉｔｒｏの溶出プロファイルの比較。 溶解促進ポリマースクリーニング検査。薬物放出率。 ｉｎ ｖｉｔｒｏの溶出プロファイルの比較（ｐＨ１２＋１％ＳＬＳ；ラウリル硫酸ナトリウム緩衝溶液）。 ｉｎ ｖｉｔｒｏの溶出プロファイルの比較（ＨＣｌ ０．１Ｎ＋２％ＳＬＳ；ラウリル硫酸ナトリウム溶液）。 （ｒａｃ）−トラマドール−セレコキシブ（１：１）の３種類の製剤及び市販の製剤のトラマドールの薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）の比較。 （ｒａｃ）−トラマドール−セレコキシブ（１：１）の３種類の製剤及び市販の製剤のセレコキシブの薬物動態パラメーター（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）の比較。
溶解促進ポリマースクリーニング検査
この研究の目的は、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）共結晶製剤の溶出プロファイル試験における異なるポリマー成分の含有物の効果の評価である。異なる錠剤製剤が、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）共結晶、（マイクロカプセル化ポリソルベート８０、マイクロカプセル化ポリオキシル４０−水素化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、噴霧乾燥マンニトール、微結晶性セルロース及びステアリルフマル酸ナトリウムを含む）圧縮ベース及び試験される異なるポリマー成分を含むように調製された。
試験される前記ポリマー成分は、ポロキサマー（非イオン性ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー：Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標））、ポビドン（Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｋ３０）、コポビドン（１−ビニル−２−ピロリドン及びビニルアセタートのコポリマー；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）ＶＡ ６４）、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標））及びシクロデキストリン（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ（登録商標））であった。
異なる製剤は、実施例２に記載の以下の方法で調製された。圧縮後、得られた異なる錠剤の溶出プロファイル試験が実施された。
ｉｎ−ｖｉｔｒｏの溶出プロファイル試験が、ＵＳＰ装置ＩＩＩ（パドル）を用いて、３７℃、５０ｒｐｍ、各容器にｐＨ１２の０．０４Ｍリン酸緩衝液１０００ｍｌを用いて、４５分間実施された。
図１に、溶出プロファイル試験の結果を示す。ポビドン、コポビドン又はＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）が錠剤製剤に含まれるときに、より速い溶出プロファイルが得られた。ポリマーを全く含まない錠剤と比較して、Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標）を含有する場合は、より遅い溶出試験となった。
ポリマー成分がある場合と、ない場合の異なる製剤について、１５分と３０分のセレコキシブの溶出量の比率が、前記溶出プロファイル試験で得られた結果から算出される。図２に、異なる比率が示される。これらの結果を基に、溶解促進ポリマーは製剤中の含有物が放出されるポリマーであり、ポリマーを含まない製剤と比較して、溶出率＞１を有すると理解され得る。
本発明により調製された製剤処方／錠剤
本発明の錠剤は、以下に記載される方法で調製された。国際公開第ＷＯ２０１０／０４３４１２号公報明細書の例４による（ｒａｃ）−トラマドール−セレコキシブ（１：１）の共結晶は、マイクロカプセル化ポリソルベート８０、マイクロカプセル化ポリオキシル４０−水素化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、クロスポビドン、噴霧乾燥マンニトール、微結晶性セルロース及びコポビドン（１−ビニル−２−ピロリドン／ビニルアセタートコポリマー）又はＳｏｌｕｐｌｕｓを用いて、第１のステップで混合された。
この第１の混合ステップ後に、前記混合物は、ステアリルフマル酸ナトリウム及びタルクを添加して潤滑化された。前記潤滑化した混合物は、（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶１１３．５ｍｇを含む回転式打錠機で錠剤に圧縮された（１錠当たり４８０ｍｇ）。
実施例２Ａ コポビドンを溶解促進ポリマーとして用い、直接圧縮により調製された（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶の錠剤
実施例２Ｂ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を溶解促進ポリマーとして用い、直接圧縮により調製された（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶の錠剤
実施例２Ｃ Ｓｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標）を溶解促進ポリマーとして用い、直接圧縮により調製された（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶の錠剤
実施例２Ａ、２Ｂ及び２Ｃによる錠剤を用いた溶出試験
図３及び図４は、実施例２Ａ、２Ｂ及び２Ｃで得られた錠剤を用いて実施されたｉｎ−ｖｉｔｒｏの溶出試験の結果を示す。本発明の医薬品組成物からの（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶の放出は、ＵＳＰ装置２（パドル）を用い、３７℃、５０ｒｐｍで２時間、ｐＨ１２の緩衝溶液＋１％ラウリル硫酸ナトリウム（図３）及び０．１Ｎ ＨＣｌ＋２％ラウリル硫酸ナトリウム溶液（図４）中で、試験された。どちらの試験でも、本発明による医薬品組成物に調合された（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶からのセレコキシブの薬物放出が促進されていることが確認できた。
セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）カプセル）及びトラマドール・ＨＣｌ（Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）ＩＲカプセル）の市販の形態と比較した、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃの錠剤の経口投与後のｉｎ ｖｉｖｏにおける経時変化プロファイルの測定
本研究の目的は、犬に実施例２Ａ、２Ｂ及び２Ｃの錠剤を経口投与した場合と、セレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））及びトラマドール・ＨＣｌ（Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）ＩＲカプセル）の市販の経口製剤を同時投与した場合との比較である。
この実施例では、絶食した雄及び雌の犬に単回経口投与した後の血漿濃度プロファイル対トラマドール及びセレコキシブの時間が測定された。同様に、非コンパートメント法（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ ｍｅｔｈｏｄ）により、薬物動態パラメーターが算出された。
実施例２Ａ及び２Ｂの錠剤が研究１で投与されたのに対して、実施例２Ｃの錠剤及びセレコキシブ及びトラマドール・ＨＣｌの市販の製剤が研究２で評価された。
薬物動態プロファイルを比較する目的で、両方の研究から得られた薬物動態パラメーターが投薬量によって標準化された。
実施例４ａ：研究１
この研究では、実施例２Ａ及び２Ｂの錠剤の単回経口投与後の３匹の雄及び３匹の雌の絶食したビーグル犬でのトラマドール及びセレコキシブの血漿曝露及び薬物動態が評価された。各製剤中の（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ共結晶の量は１１３．５ｍｇであり、５０ｍｇのトラマドール・ＨＣｌ及び６３．５ｍｇのセレコキシブに相当する。投与間のウオッシュ・アウトを１週間とし、クロスオーバー計画が適応された。試料は、投与後４８時間で採取された。
トラマドールについて、最高血漿中濃度に到達する時間（Ｔｍａｘ）の全体中央値は、実施例２Ａの錠剤では１．５時間、実施例２Ｂの錠剤では１．０時間であり、これはトラマドールの吸収が迅速で、製剤により影響を受けなかったことを示す。全体平均Ｃｍａｘ値としての曝露率（ｒａｔｅ ｏｆ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）は、実施例２Ａの錠剤では４７．２ｎｇ／ｍＬ、実施例２Ｂの錠剤では７０．５ｎｇ／ｍＬであり、全体平均ＡＵＣ０−∞値としての曝露の程度（ｅｘｔｅｎｔ ｏｆ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）は、実施例２Ａの錠剤投与では１０１．２ｎｇ・ｈ／ｍＬ、実施例２Ｂの錠剤投与では１２７．８ｎｇ・ｈ／ｍＬであった。
セレコキシブについて、最高血漿中濃度に到達する時間（Ｔｍａｘ）の全体中央値は、実施例２Ａの錠剤では２．５時間、実施例２Ｂの錠剤では１．５時間であった。セレコキシブの全体平均Ｃｍａｘ値としての曝露率は、実施例２Ａの錠剤では１９３３．３ｎｇ／ｍＬ、実施例２Ｂの錠剤では９７５．０ｎｇ／ｍＬであった。全体平均ＡＵＣ０−ｔ値としての曝露の程度は、実施例２Ａの錠剤では２３１５８．５ｎｇ・ｈ／ｍｌ、実施例２Ｂの錠剤では１２８２８．０ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
実施例４ｂ：研究２
この研究２の目的は、トラマドール・ＨＣｌ（Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）ＩＲカプセル）及びセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）カプセル）の市販の製剤の同時投与に対する実施例２Ｃの錠剤の単回経口投与後の３匹の雄及び３匹の雌の絶食したビーグル犬でのトラマドール及びセレコキシブの曝露及び薬物動態の評価及び比較である。投与された（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ共結晶（１：１）の量は、実施例２Ｃは１００ｍｇの錠剤２錠であり、これは８８ｍｇのトラマドール・ＨＣｌと、１１２ｍｇのセレコキシブに相当する。比較のために、５０ｍｇのトラマドール・ＨＣｌ（Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）ＩＲ）２カプセルと、１００ｍｇのセレコキシブ（Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標））１カプセルとが同時投与された。
投与間のウオッシュ・アウトを１週間とし、クロスオーバー計画が適応された。試料は、投与後４８時間で採取された。
トラマドールについて、先の研究１と同様の全体中央Ｔｍａｘ値が得られ、すなわち実施例２Ｃの製剤では１．３時間、Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）では１．０時間であり、これはトラマドールの吸収が迅速で、製剤により影響を受けなかったことを示す。トラマドールの全体Ｃｍａｘとしての曝露率は、実施例２Ｃの錠剤では１２９．３ｎｇ／ｍｌであり、Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）では３６５．５ｎｇ／ｍｌであった。トラマドールについては、全体の曝露の程度ＡＵＣ０−∞は、実施例２Ｃの錠剤投与では４８６．５ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）投与では５９９．７ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
セレコキシブについて、最高血漿中濃度に到達する時間（Ｔｍａｘ）の全体中央値は、実施例２Ｃの錠剤では２．３時間であり、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）では１４．５時間であった。全体平均Ｃｍａｘとしての曝露率は、実施例２Ｃの錠剤では１８９８．１ｎｇ／ｍｌであり、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）では１０４８．５ｎｇ／ｍｌであった。全体の曝露の程度ＡＵＣ０−∞は、実施例２Ｃの錠剤投与では３７７８０．２ｎｇ・ｈ／ｍｌであり、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）投与では２２１５９．８ｎｇ・ｈ／ｍｌであった。
実施例４ｃ：犬での前臨床薬物動態の要約
（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ共結晶（１：１）の３種類の製剤２Ａ、２Ｂ及び２Ｃ中のトラマドールについて標準化した曝露の程度を比較した後、Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）と比較すると、実施例２Ｃの製剤の全曝露ＡＵＣ０−∞は同様の挙動を示すことが観察された（０．９倍）。他方で、他の２種類の製剤については、実施例２Ａは０．３倍、実施例２Ｂは０．４倍と、より低いＡＵＣ０−∞値を示した。標準化されたＣｍａｘに関して、Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）と比較すると、全製剤の曝露率はより低い値となった（０．３ないし０．４倍）。ピーク血漿濃度の低下は、トラマドールの第２のＳＮＣ効果（ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ＳＮＣ ｅｆｆｅｃｔ）に対して一層の安全性を確保できる。前記製剤及びＡｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）で、同様のＴｍａｘ値が観察された（図５を参照せよ）。
セレコキシブについて、実施例２Ｂの錠剤製剤はＣｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）の標準化されたＡＵＣ０−ｔ値と同様の値を示し（０．９倍）、実施例２Ａの製剤及び実施例２Ｃの製剤は（それぞれ、１．６倍及び１．５倍と）より高い値を示した。標準化されたＣｍａｘに関して、このパラメーターは、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ（登録商標）と比較して、実施例２Ｂは１．５倍、実施例２Ｃは１．６倍、実施例２Ａは２．９倍とより高い値であった（図６を参照せよ）。
まとめると、市販の個々の製品と比較すると、実施例２Ａ、２Ｂ及び２Ｃの（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）共結晶の錠剤は、Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）ＩＲのトラマドールの曝露量を超えず、Ａｄｏｌｏｎｔａ（登録商標）ＩＲのピーク濃度よりも低い値に修正されることが明らかになった。このプロファイルはトラマドールの副次的影響を減少させつつ、有効性を保障するため、市販の形態に対して改善される結果となった。セレコキシブに対して、比率と程度の両方で吸収の増加が見られ、これは市販の形態に対してより良好な生物学的利用能を意味する。
結論として、実施例２Ａ、２Ｂ、２Ｃの（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）共結晶の錠剤は、２種類の活性成分の経口吸収を変調し、錠剤として製剤化された（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）共結晶中のトラマドール及びセレコキシブ両方についてカスタムメイドのプロファイル曝露（ｐｒｏｆｉｌｅ ｅｘｐｏｓｕｒｅ）が得られることが明らかになった。

Claims (25)

  1. （ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶及び少なくとも１種類の溶解促進ポリマーを含み、
    前記溶解促進ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、コポビドン、ポビドン、ポリエチレングリコール及びラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰから選択されることを特徴とする医薬品組成物。
  2. 前記溶解促進ポリマーは、ポリビニルカプロラクタム−ポリビニルアセタート−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーであることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  3. 前記溶解促進ポリマーは、コポビドンであることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  4. 前記組成物中で使用される溶解促進ポリマーの含有量が、２−５０重量％であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  5. 錠剤、粉末カプセルから選択される形状か、又は乾式造粒、スラリー及び乾燥ローラー圧縮により製剤化されることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  6. （ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶及び少なくとも１種類の溶解促進ポリマーを含む、直接圧縮法により得られる錠剤の形状であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  7. 少なくとも１種類の界面活性ポリマーをさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  8. 前記界面活性ポリマーは、マイクロカプセル化ポリソルベート８０、マイクロカプセル化ポリオキシル４０−水素化ヒマシ油及びラウリル硫酸ナトリウムから選択されることを特徴とする請求項７に記載の医薬品組成物。
  9. 少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  10. 前記薬学的に許容可能な添加剤は、糖から選択される賦形剤であることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
  11. 前記薬学的に許容可能な添加剤は、フマル酸ステアリル、ステアリン酸マグネシウム、タルク及び親水性ヒュームド・シリカから選択される潤滑剤である、及び／又は、前記薬学的に許容可能な添加剤は、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルファー化デンプン、デンプン、ポラクリリンカリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム及びアルギン酸から選択される崩壊剤であることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
  12. （ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の前記共結晶は、
    ピーク[2θ]を7.1, 9.3, 10.2, 10.7, 13.6, 13.9, 14.1, 15.5, 16.1, 16.2, 16.8, 17.5, 18.0, 19.0, 19.5, 19.9, 20.5, 21.2, 21.3, 21.4, 21.8, 22.1, 22.6, 22.7, 23.6, 24.1, 24.4, 25.2, 26.1, 26.6, 26.8, 27.4, 27.9, 28.1, 29.1, 29.9, 30.1, 31.1, 31.3, 31.7, 32.5, 32.8, 34.4, 35.0, 35.8, 36.2及び37.2 [°]に有する粉末Ｘ線回折パターンを示し、該2θ値は銅放射線(CuKα1 1.54060Å)を用いて得たものであり、及び／又は、
    前記（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶は、3481.6 (m), 3133.5 (m), 2923.0 (m), 2667.7 (m), 1596.0 (m), 1472.4 (m), 1458.0 (m), 1335.1 (m), 1288.7 (m), 1271.8 (m), 1168.7 (s), 1237.3 (m), 1168.7 (s), 1122.6 (s), 1100.9 (m), 1042.2 (m), 976.8 (m), 844.6 (m), 820.1 (m), 786.5 (m) 625.9 (m) cm-1に吸収バンドを有するフーリエ変換赤外パターンを示し、及び／又は、
    前記（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶は、下記の寸法を有する斜方晶系単位格子、
    a = 11.0323(7) Å
    b = 18.1095(12) Å
    c = 17.3206(12) Å、及び／又は、
    前記（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ及びセレコキシブ（１：１）の共結晶の融点に対応する共結晶のシャープな吸熱ピークは１６４℃に立ち上がりを有することを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  13. （ａ）（ｒａｃ）−トラマドール・ＨＣｌ−セレコキシブ（１：１）の共結晶と、少なくとも１種類の請求項１に記載の溶解促進ポリマーと、所望により１種類以上の賦形剤、崩壊剤又は界面活性ポリマーか、あるいはそれらの任意の組み合わせとを混合するステップと、
    （ｂ）所望により、少なくとも１種類の潤滑剤を添加するステップと、
    （ｃ）ステップ（ａ）の混合物、又はステップ（ｂ）の潤滑剤を添加した混合物を錠剤へと直接圧縮するステップとを含む請求項１に記載の医薬品組成物の製造方法であって、
    前記医薬品組成物が経口用医薬品組成物であることを特徴とする製造方法。
  14. 疼痛の治療のための請求項１に記載の医薬品組成物。
  15. 前記溶解促進ポリマーは、コポビドン、ポビドン、ポリエチレングリコール及びラウロイルマクロゴール−３２グリセリドＥＰから選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  16. 前記溶解促進ポリマーは、コポビドン及びポビドンから選択されることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
  17. 前記組成物中で使用される溶解促進ポリマーの含有量が、８−１２重量％であることを特徴とする請求項４に記載の医薬品組成物。
  18. 前記組成物中で使用される溶解促進ポリマーの含有量が、８重量％であることを特徴とする請求項４に記載の医薬品組成物。
  19. 直接圧縮法により得られる錠剤の形状であることを特徴とする請求項５に記載の医薬品組成物。
  20. 前記少なくとも１種類の薬学的に許容可能な添加剤は、賦形剤、崩壊剤及び／又は潤滑剤からなる群から選択されることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
  21. 前記薬学的に許容可能な添加剤がリン酸カルシウムか、炭酸カルシウムか、又はＭＣＣ １０２（９０μｍ）及びＭＣＣ ２００（２００μｍ）の微結晶性セルロースから選択される不溶性の賦形剤であるか、又は前記薬学的に許容可能な添加剤がケイ化微結晶性化合物か、又は微結晶性セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、デンプングリコール酸ナトリウム及びステアリルフマル酸ナトリウム含有混合物から選択される他の化合物から選択されることを特徴とする請求項９に記載の医薬品組成物。
  22. 前記薬学的に許容可能な添加剤は賦形剤であり、該賦形剤がキシリトール、ソルビトール、イソマルト、エリトリトール、スクロース、フルクトース又はデキストロースから選択される糖であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
  23. 前記薬学的に許容可能な添加剤は、噴霧乾燥マンニトール及び微結晶性セルロースから選択される賦形剤であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
  24. 前記薬学的に許容可能な添加剤は、フマル酸ステアリル及びタルクから選択される潤滑剤であり、及び／又はクロスポビドンである崩壊剤であることを特徴とする請求項１１に記載の医薬品組成物。
  25. 糖尿病性神経障害又は糖尿病性末梢神経障害及び変形性関節症、線維筋痛；リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、凍結肩又は坐骨神経痛を含む疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛、軽度及び重度から中程度の疼痛、痛覚過敏、中枢性感作に関連した疼痛、異痛又は癌性疼痛の治療のための請求項１に記載の医薬品組成物。
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