ES2622192T3 - Composiciones farmacéuticas de co-cristales de tramadol y coxibs - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende un co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad; en la que el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol o entre copovidona, povidona, ciclodextrina, polietilenglicol y glicéridos de lauroíl macrogol-32 EP.

Description

Composiciones farmacéuticas de co-cristales de tramadol y coxibs
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas orales que comprenden co-cristales de tramadol y celecoxib, a procedimientos para la preparación de los mismos y a su uso como medicamentos, más particularmente para el tratamiento del dolor.
El dolor es una respuesta compleja que se ha clasificado funcionalmente en componentes sensitivos, autónomos, motores y afectivos. El aspecto sensitivo incluye información sobre la intensidad y ubicación del estímulo mientras que el componente adaptativo puede considerarse que es la activación de la modulación del dolor endógeno y la planificación motora para respuestas de escape. El componente afectivo parece incluir la evaluación del carácter desagradable del dolor y la amenaza de estímulos, así como las emociones negativas provocadas por la memoria y el contexto del estímulo doloroso.
En general, las afecciones dolorosas pueden dividirse en crónicas y agudas. El dolor crónico incluye el dolor neuropático y el dolor inflamatorio crónico, por ejemplo la artritis, o el dolor de origen desconocido, como la fibromialgia. El dolor agudo por lo general sigue a una lesión tisular no neural, por ejemplo el daño tisular de una intervención quirúrgica o de la inflamación, o la migraña.
Se conocen muchos fármacos que son útiles en el tratamiento o el abordaje del dolor, incluyendo los opioides, mientras que los derivados de morfina están indicados para el tratamiento del dolor crónico y agudo, de moderado a grave, en seres humanos. El efecto analgésico se obtiene a través de su acción sobre receptores morfínicos, preferentemente los receptores µ. Uno de los derivados morfínicos que ha mostrado muy buenos resultados cuando se administra por vía oral es el tramadol. El tramadol, cuyo nombre químico es 2-(dimetilaminometil)-1-(3metoxifenil)ciclohexanol, tiene la siguiente fórmula:
Esta estructura muestra dos centros quirales diferentes y, por tanto, la molécula puede existir en diferentes diastereoisómeros entre los que el tramadol es el diastereoisómero cis: (1R, 2R), o (1S, 2S), conocidos ambos también como (+)-tramadol y (-)-tramadol y de los cuales ambos contribuyen de diferentes maneras a su actividad. Aunque sea un fármaco ampliamente utilizado, el tramadol todavía muestra un número de efectos secundarios (la mayoría de ellos relacionados con la dosis) como estreñimiento; diarrea; mareo; somnolencia; boca seca; dolor de cabeza; náuseas; dificultad para dormir; vómitos; debilidad. Por tanto, la reducción de la dosis de tramadol necesaria (por ejemplo mediante una nueva forma y/o formulación con capacidad farmacológica que incluya tramadol) para el tratamiento del dolor con el fin de conseguir un efecto analgésico sería muy ventajosa.
Un compuesto analgésico adicional bien conocido es el celecoxib. El celecoxib es un fármaco antiinflamatorio y analgésico y es uno de los agentes utilizados con más frecuencia en los tratamientos de enfermedades inflamatorias músculo-esqueléticas crónicas. El celecoxib, 4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-il]bencenosulfonamida tiene la siguiente fórmula:
El celecoxib es un inhibidor oral altamente selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y está indicado para el tratamiento de alivio sintomático en el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la espondilitis anquilosante (Goldenberg M. M. (1999). Celecoxib, a selective cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin. Ther. 1999, 21, 1497-513). Esta alta selectividad permite que el celecoxib y otros inhibidores de la COX-2 reduzcan la inflamación (y el dolor) mientras que minimizan las reacciones farmacológicas adversas gastrointestinales (por ejemplo, las úlceras de estómago) que son habituales con AINE no selectivos.
La enzima ciclooxigenasa es responsable de la generación de prostaglandinas. Se han identificado dos isoformas, COX-1 y COX-2. La COX-2 es la isoforma de la enzima que se ha demostrado que se induce mediante estímulos proinflamatorios y se ha propuesto que es principalmente responsable de la síntesis de mediadores prostanoides del dolor, la inflamación y la fiebre. La COX-2 también está implicada en la ovulación, la implantación y el cierre del conducto arterial, la regulación de la función renal y las funciones del sistema nervioso central (inducción de la fiebre, percepción del dolor y función cognitiva). También puede desempeñar un papel en la curación de úlceras. La COX-2 se ha identificado en tejido alrededor de úlceras gástricas en el ser humano, aunque su relevancia para la curación de úlceras no se ha establecido.
Se sabe bien que el celecoxib es prácticamente insoluble en agua, lo que establece limitaciones evidentes a su uso en formulaciones farmacéuticas.
El celecoxib es una molécula de ácido muy débil (pKa 11,1) (http://www.medsafe.govt.nz/profs/Datasheet/c/Celebrexcap.htm) que está en forma no ionizada en todos los intervalos fisiológicos de pH. Es un fármaco altamente permeable, pero con una solubilidad en agua muy baja (7 ug/ml) (Neelam Seedher, Somm Bhatia, 2003 "Solubilty enhacemente of Cox-2 Inhibitors Using various Solvent Systems", AAPS Pharm.Sci. Tech, 4(3), 1-9). Estas propiedades fisicoquímicas hacen que se considere el celecoxib como de clase II en el Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB) (Mehran Yazdanian, Katherine Briggs, Corinne Jankovskty, Amale Hawi, 2004, "The "High solubility" Definition of the Current FDA Guidance on Biopharmaceutical Classification System May Be Too Strict for Acidic Drugs", Pharm Res, 21(2), 295). Por consiguiente, el grado de absorción oral de celecoxib parece estar limitado por su mala solubilidad y su velocidad de disolución lenta, lo que conduce a una disolución inadecuada en los fluidos gastrointestinales (Susan K. Paulson, Margaret B. Vaughn, Susan M. Jessen, Yvette Lawal, Christopher J. Gresk, Bo Yan, Timothy J. Maziasz, Chyung S. Cook. Aziz Karim, 2001, "Pharmacokinetics of Celecoxib after Oral Administration in Dogs and Humans: Effect of Food Site of Absorption", J. Pharmacol.& Experim Therapeutics, 297(2), 638-645).
La formulación comercializada Celebrex®, que se administra por vía oral, contiene celecoxib en su forma cristalina (ácido libre) y tiene una biodisponibilidad absoluta que varía del 20 al 40 % en perros atribuida a una absorción reducida (Susan K. Paulson y col., 2001; véase anteriormente). Esta mala biodisponibilidad limita la distribución y la entrega a órganos diana y, por tanto, la eficacia de este fármaco.
Recientemente se ha descrito un nuevo co-cristal de tramadol y celecoxib como el ejemplo 4 en la publicación PCT WO 2010/043412, siendo el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) caracterizado en detalle en este ejemplo
4. Este co-cristal forma una nueva entidad química muy estable y con capacidad farmacológica que proporciona nuevos medios de mejora de las propiedades del tramadol, especialmente con respecto al tratamiento del dolor. El co-cristal muestra, en indicaciones de dolor, una sinergia evidente en comparación con el celecoxib y el tramadol. Además, el co-cristal parece presentar posiblemente (in vivo) una biodisponibilidad mejorada con respecto a la exposición a celecoxib en comparación con la administración de celecoxib solo y con la mezcla física de celecoxib y tramadol.
Todavía, en la técnica aún no hay ninguna formulación farmacéutica concreta descrita que permita que este nuevo co-cristal presente estas ventajas o incluso las mejore, cuando se usa en una verdadera aplicación médica, por ejemplo cuando se usa para medicación humana. En consecuencia, existe una necesidad de tener una formulación
para este nuevo co-cristal publicado como ejemplo 4 del documento WO 2010/043412 que conserve las propiedades del co-cristal o pueda incluso mejorarlas.
Por tanto, el objetivo global de la presente invención era proporcionar una formulación oral que comprendiera el cocristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) como se describe en el documento WO 2010/043412, ejemplo 4.
La formulación oral deseada que la presente invención tiene como objetivo debe mantener todavía la estructura del co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1). Esta propiedad tiene o puede tener la ventaja de que se mantengan las propiedades mejoradas que residen en la estructura cristalina del co-cristal y, en general, que se mantengan las estructuras cristalinas en una formulación oral es con frecuencia muy ventajoso.
Son propiedades adicionales de la formulación oral deseada, que la presente invención tiene como objetivo, que también serían sumamente ventajosas, una solubilidad y/o estabilidad potenciadas de los agentes activos comprendidos en el co-cristal.
Las mejoras/ventajas especialmente deseables de la formulación del co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) incluirían:
 mantener las propiedades y las características físicas del co-cristal una vez formulado  mejora de las propiedades fisicoquímicas del co-cristal para potenciar la absorción y/o la biodisponibilidad  ser fácilmente obtenible, fácil de fabricar  permitir mejores velocidades de disolución, especialmente si se disuelve en un entorno fisiológico acuoso  modular la absorción oral para ambos principios activos  mantener o mejorar la biodisponibilidad del tramadol y mejorar la solubilidad del celecoxib como tal o de
cualquier composición farmacéutica que comprenda celecoxib  la misma exposición para el tramadol y/o mejorar la absorción del celecoxib como tal o de cualquier composición
farmacéutica que comprenda tramadol o celecoxib, respectivamente  no ser dependiente del tamaño de partícula del co-cristal; o  estar y/o permanecer esencialmente libre de aglomerados; o
si se administra a un paciente
 reducir la variabilidad intraindividual e interindividual de los niveles sanguíneos; o  mostrar una buena velocidad de absorción (por ejemplo aumentos en los niveles plasmáticos o ABC); o  mostrar una alta concentración plasmática máxima (por ejemplo Cmáx); o  mostrar una disminución del tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas del fármaco en plasma (tmáx); o  mostrar cambios en la semivida del compuesto (t1/2), cualquiera que sea la dirección a la que se dirija
preferentemente este cambio.
Otras mejoras/ventajas deseables de la nueva composición oral incluirían ser (más) activa en enfermedades o síntomas que sean o estén relacionados con el dolor y sus subtipos, especialmente aquellos en los que el tratamiento actual sea insuficiente, tal como la ciática o el hombro rígido o el dolor relacionado con la sensibilización central (síndrome de dolor central).
Mucho más deseablemente, las nuevas formas con capacidad farmacológica deben combinar más de una, la mayoría de estas ventajas.
Este objetivo se consiguió proporcionando una composición farmacéutica (oral) que comprende un co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad; en la que el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol o entre copovidona, povidona, ciclodextrina, polietilenglicol y glicerinas EP de lauroíl-macrogol-32. Preferentemente, esta composición farmacéutica comprendería del 10 al 50 % en peso del co-cristal de (rac)tramadol∙HCl-celecoxib (1:1), preferentemente del 15 al 40 % en peso, mucho más preferentemente del 20 al 30 % en peso.
Como se muestra con mayor detalle en la parte experimental, a modo de ejemplo la composición farmacéutica (oral) de acuerdo con la invención mostró la misma exposición de tramadol y, al mismo tiempo, fue capaz de modular las concentraciones máximas de tramadol a valores menores en comparación con el producto de tramadol comercializado (Adolonta®), asegurando de este modo la eficacia a la vez que reduciendo los efectos secundarios. Con respecto al celecoxib, la composición farmacéutica (oral) de acuerdo con la invención mostró al mismo tiempo una mayor absorción dando como resultado una mejor biodisponibilidad.
"Polímero potenciador de la solubilidad" se define como polímeros capaces de mejorar en un sistema de entrega oral la mala solubilidad del agente activo (por ejemplo celecoxib). Los ejemplos incluyen copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol, copovidona o ciclodextrina. Un polímero potenciador de la solubilidad se puede entender como aquellos polímeros cuya inclusión en la formulación da como resultado una liberación que, en comparación con la formulación sin ninguno de ellos, tiene una relación de disolución >1 (véase el
ejemplo 1 y las figuras 1 y 2). En un enfoque general, un "polímero potenciador de la solubilidad" es un polímero definido por su función, el aumento de la solubilidad especialmente de los fármacos aplicables por vía oral. Esta es una expresión ampliamente utilizada y comprendida en la técnica (véase, por ejemplo, el título (y el resumen relacionado) de Kim y Park, American Journal of Drug Delivery, volumen 2, número 2 (2004) páginas 113-130(18). "(1:1)" se define en el presente documento en el sentido de que en el co-cristal la relación molecular de (rac)tramadol∙HCl y celecoxib es de 1:1.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención mantiene de manera ventajosa la estructura del co-cristal en la formulación y si se disuelve potencia la velocidad de liberación de fármaco del celecoxib y/o el tramadol si se compara con el co-cristal solo. Parece que hay un aumento en la biodisponibilidad si se compara con los fármacos celecoxib y tramadol puros sin procesar y productos de referencia. Además, la formulación del co-cristal de (rac)tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) tiene una estabilidad potenciada.
En una realización preferida el porcentaje de co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) disuelto a partir de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en un fluido fisiológico o un fluido que simula un fluido fisiológico (como una disolución de HCl [0,1 N] con SLS al 2 % (laurilsulfato de sodio) o disolución tampón de pH 12 con un SLS al 1 %), especialmente en fluidos alcalinos, en el plazo de los primeros 30 minutos sería superior al 85 % y/o en el plazo de los primeros 45 minutos sería superior al 90 % (por ejemplo en un ensayo de palas de la USP).
Los "polímeros potenciadores de la solubilidad" se seleccionaron entre copolímero de injerto de caprolactamaacetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®) u otros polímeros hidrófilos como copovidona (un copolímero de 1vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), povidona, ciclodextrina (Kleptose®), polietilenglicol y glicéridos de lauroíl macrogol-32 EP (Gelurice 44/14®). Preferentemente, los "polímeros potenciadores de la solubilidad" se seleccionaron entre copolímero de injerto de caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®) u otros polímeros hidrófilos como -o seleccionados entre-copovidona (un copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo; Kollidon® VA 64) o povidona. Los mejores resultados se obtuvieron con Soluplus® y copovidona (Kollidon® VA 64).
En consecuencia, en una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol u otros polímeros hidrófilos como copovidona, povidona, ciclodextrina, polietilenglicol y glicéridos de lauroíl macrogol-32 EP, preferentemente se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol u otros polímeros hidrófilos seleccionados entre copovidona o povidona.
En una realización muy preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el polímero potenciador de la solubilidad es un copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®). En otra realización de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el polímero potenciador de la solubilidad es un copolímero de injerto de caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (Soluplus®).
Soluplus® es un copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol (marca comercial registrada de BASF Corporation).
En otra realización muy preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el polímero potenciador de la solubilidad es la copovidona.
La copovidona es un copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo. Un ejemplo comercial es Kollidon® VA 64 (marca comercial registrada de BASF Corporation). Kollidon® VA 64 (copovidona) es un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo que es soluble tanto en agua como en alcohol. La relación de vinilpirrolidona:acetato de vinilo en el copolímero es de 6:4. Este polímero es sumamente hidrófilo dando como resultado una mayor humectación del co-cristal de tramadol y celecoxib y una mejora de la solubilidad del fármaco.
La cantidad de polímero potenciador de la solubilidad utilizada en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se encuentra entre el 2-50 % en peso, preferentemente entre el 8-12 % en peso. Parece que no hay ningún aumento notable en la velocidad de liberación del fármaco de celecoxib cuando los niveles de polímero potenciador de la solubilidad en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se elevan más allá del 812 % en peso. Por tanto, considerando estos resultados, un nivel preferido de polímero potenciador de la solubilidad será de aproximadamente el 8 % en peso.
En consecuencia, en una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el contenido en polímero potenciador de la solubilidad utilizado en la formulación de acuerdo con la invención se encuentra entre el 2-50 % en peso, preferentemente entre el 8-12 % en peso o aproximadamente el 8 % en peso.
El co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) podría formularse como comprimidos obtenidos por el procedimiento de compresión directa ampliamente conocido en la técnica. Esta es la tecnología de fabricación más adecuada ya que es la menos agresiva para la estructura del co-cristal, parece mostrar los mejores resultados en la potenciación de la solubilidad y también es al menos uno de los modos más económicos de fabricación. Además, los
co-cristales de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) también podrían formularse como cápsulas de polvo, granulación en seco, suspensiones y compactación con rodillo en seco.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención toma una forma seleccionada entre comprimido, cápsulas de polvo, o se formula mediante granulación en seco, compactación con rodillo en seco y suspensiones, preferentemente está en forma de un comprimido, mucho más preferentemente en forma de un comprimido producible obtenible mediante un procedimiento de compresión directa.
En consecuencia, otra realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención toma la forma de un comprimido que comprende un co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad producible obtenible mediante un procedimiento de compresión directa.
Un aspecto paralelo de la invención se refiere a una composición farmacéutica (oral) en forma de un comprimido que comprende un co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) obtenible mediante un procedimiento de compresión directa, que comprende preferentemente al menos un polímero potenciador de la solubilidad (como se ha definido anteriormente) o se mezcla antes de un procedimiento de compresión directa, que se mezcla más preferentemente con al menos un polímero potenciador de la solubilidad antes del procedimiento de compresión directa. Preferentemente esta composición farmacéutica comprendería del 10 al 50 % en peso del co-cristal de (rac)tramadol∙HCl-celecoxib (1:1), preferentemente del 15 a 40 % en peso, más preferentemente del 20 a 30 % en peso.
El co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) podría mezclarse (por ejemplo con polímero potenciador de la solubilidad) y comprimirse directamente con al menos un polímero potenciador de la solubilidad con el fin de potenciar la solubilidad de fármaco del celecoxib. Los comprimidos obtenidos con el procedimiento de compresión directa o con los procedimientos de mezclado/compresión directa, mejoran la liberación de fármaco del celecoxib. Por tanto, se recomienda el procedimiento de compresión directa debido a consideraciones económicas y para evitar posibles cambios estructurales en el co-cristal.
En algunas realizaciones preferidas concernientes al procedimiento de compresión directa, la fuerza de compresión aplicada durante el procedimiento de compresión directa podría ser de 0,5 kN a 75 kN.
Los tensioactivos (= polímeros tensioactivos) pueden ayudar a potenciar la solubilidad del fármaco. Los tensioactivos pueden seleccionarse entre aniónicos, catiónicos o neutros. Los tensioactivos/polímeros seleccionados fueron: laurilsufato de sodio (SLS), Sepitrap 80® (polisorbato 80 microencapsulado) y Sepitrap 4000® (polioxilo 40 microencapsulado-aceite de ricino hidrogenado). Preferentemente la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprendería del 1 al 20 % en peso del o de los tensioactivos, preferentemente del 2 al 15 % en peso, mucho más preferentemente del 3 al 10 % en peso.
En otra realización preferida la composición farmacéutica de acuerdo con la invención que comprende un co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) comprende adicionalmente al menos un tensioactivo, seleccionándose preferentemente el polímero tensioactivo entre polisorbato 80 microencapsulado, polioxilo 40 microencapsuladoaceite de ricino hidrogenado y laurilsulfato de sodio. En dicha realización preferida, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprende un co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad obtenible mediante un procedimiento de compresión directa que, además, comprende al menos un tensioactivo, seleccionándose preferentemente el polímero tensioactivo entre polisorbato 80 microencapsulado, polioxilo 40 microencapsulado-aceite de ricino hidrogenado y laurilsulfato de sodio.
El procedimiento de compresión directa requiere buenas características reológicas, buena compresibilidad de la mezcla formulada y también una buena uniformidad de la mezcla para garantizar una dosificación correcta y una buena productividad a escala comercial. Los diluyentes por lo general son parte de una formulación de comprimido. La selección la carga debe tener en cuenta el comportamiento de la deformación de la carga y las propiedades reológicas, con el fin de obtener una formulación equilibrada, se tienen en consideración excipientes co-procesados de flujo libre específicamente diseñados para el procedimiento de compresión directa, excipientes bien conocidos con comportamiento de deformación plástica. Además, también debe tenerse en consideración la solubilidad en agua de los excipientes con el fin de ayudar a que el comprimido consiga una buena disgregación y una rápida disolución del IFA. Los cargas solubles seleccionadas están dentro de la familia de azúcares como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, mucho más preferentemente manitol secado por pulverización y familia de lactosas; como carga insoluble se tienen en consideraión fosfato de calcio, carbonato de calcio, mucho más preferentemente celulosas microcristalinas para la formulación del co-cristal: MCC 102 (90 µm) y MCC 200 (200 µm) o compuestos como microcristalina silicificada o Prosolv® Easytab (un compuesto que contiene celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, glicolato de sodio de almidón y estearilfumarato de sodio) o Prosolv SMCC (celulosa microcristalina silicificada).
Las cargas seleccionadas para los ejemplos son manitol secado por pulverización y celulosa microcristalina que son cargas que muestran buenas propiedades de flujo
Puede introducirse un lubricante (o excipiente lubricante) en la formulación con el fin de optimizar las propiedades de flujo de la formulación y evitar la adhesión a los punzones durante el procedimiento de compresión. Los lubricantes pueden seleccionarse entre fumarato de estearilo, estearato de magnesio, talco, sílice pirógena hidrófila (Aerosil®
200). Los lubricantes seleccionados para los ejemplos son fumarato de estearilo y talco.
Puede introducirse un disgregante en la formulación con el fin de promover la ruptura del comprimido en fragmentos más pequeños en un entorno acuoso promoviendo de ese modo una liberación más rápida de la sustancia farmacológica. Los disgregantes pueden actuar a través de tres mecanismos principales: hinchamiento, absorción y deformación. Los disgregantes pueden seleccionarse entre crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de sodio de almidón, almidón pregelatinizado, almidón, polacrilina de potasio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), carboximetilcelulosa de calcio, ácido algínico. El disgregante seleccionado para los ejemplos es crospovidona.
En consecuencia, en una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, la composición comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional como una carga, un disgregante y/o un lubricante.
En una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención la carga se selecciona entre azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, mucho más preferentemente manitol secado por pulverización y familia de lactosas o entre cargas insolubles como fosfato de calcio, carbonato de calcio o celulosas microcristalinas como MCC 102 (90 µm) y MCC 200 (200 µm) u otros compuestos tales como microcristalina silicificada o composiciones que contienen celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, glicolato de sodio de almidón y estearilfumarato de sodio, preferentemente se seleccionan entre azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, mucho más preferentemente manitol secado por pulverización y familia lactosas o entre celulosa microcristalina, mucho más preferentemente se seleccionan entre manitol secado por pulverización y celulosa microcristalina. Preferentemente, el contenido de carga o cargas de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención se selecciona entre del 20 al 80 % en peso, preferentemente del 30 al 70 % en peso o del 40 al 60 % en peso.
En una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención el lubricante se selecciona entre fumarato de estearilo, estearato de magnesio, talco, sílice pirógena hidrófila (como Aerosil® 200), preferentemente se seleccionan entre fumarato de estearilo y talco. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprendería del 0,5 a 10 % en peso del lubricante o de los lubricantes, preferentemente del 1 al 5 % en peso.
En una realización preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención el disgregante se selecciona entre crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de sodio de almidón, almidón pregelatinizado, almidón, polacrilina de potasio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), carboximetilcelulosa de calcio, ácido algínico, preferentemente es crospovidona. Preferentemente, la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprendería del 1 al 20 % en peso del disgregante, preferentemente del 2 al 15 % en peso, mucho más preferentemente del 3 al 10 % en peso.
Mucho más preferentemente el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) comprendido en las composiciones farmacéuticas (orales) de acuerdo con la invención es el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) que se describe y se caracteriza (también con ejemplos de producción) en el ejemplo 4 del documento WO 2010/043412.
En consecuencia, en una realización sumamente preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) comprendido en la composición farmacéutica (oral) muestra un patrón de difracción de polvo de rayos-x con picos [2θ] a 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 y 37,2 [º]. Los valores de 2θ se obtuvieron usando radiación de cobre (CuKα1 1,54060Å).
Adicionalmente en esta realización sumamente preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) comprendido en la composición farmacéutica (oral) muestra un patrón de infrarrojo de transformada de Fourier con bandas de absorción a 3481,6 (m), 3133,5 (m), 2923,0 (m), 2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), 1271,8 (m), 1168,7 (s), 1237,3 (m), 1168,7 (s), 1122,6 (s), 1100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5 (m) 625,9 (m) cm-1 .
Adicionalmente en esta realización sumamente preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) comprendido en la composición farmacéutica (oral) tiene una celda unitaria ortorrómbica con las siguientes dimensiones:
a = 11,0323(7) Å
b = 18,1095(12) Å
c = 17,3206(12) Å
Adicionalmente en esta realización sumamente preferida de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención, el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) comprendido en la composición farmacéutica (oral) muestra un pico endotérmico agudo del co-cristal correspondiente al punto de fusión que tiene un inicio a 164 ºC.
Otra realización de la presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de una composición farmacéutica oral de acuerdo con la invención tal como se ha descrito anteriormente que comprende las etapas de:
(a)
mezclar el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) (como se describe por ejemplo en el ejemplo 4 del documento WO 2010/043412) con al menos un polímero potenciador de la solubilidad y opcionalmente una o más cargas, disgregantes o polímeros tensioactivos o cualquier combinación de los mismos;
(b)
añadir opcionalmente al menos un lubricante;
(c)
comprimir directamente la mezcla de la etapa (a) o la mezcla lubricada de la etapa (b) en un comprimido.
En una realización preferida del procedimiento de acuerdo con la invención se mezcla un carga en la mezcla de la etapa (a).
Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención son útiles en el tratamiento del dolor, preferentemente el dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, el dolor nociceptivo (dolor visceral y/o somático), el dolor leve y de grave a moderado, la hiperalgesia, el dolor relacionado con la sensibilización central, la alodinia o el dolor por cáncer, incluyendo la neuropatía diabética o la neuropatía periférica diabética y la osteoartritis, la fibromialgia; la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, el hombro rígido o la ciática.
En consecuencia, un aspecto adicional de la invención se refiere también a una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que comprende el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) para el tratamiento del dolor, preferentemente el dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, el dolor nociceptivo (dolor visceral y/o somático), el dolor leve y de grave a moderado, la hiperalgesia, el dolor relacionado con la sensibilización central, la alodinia o el dolor por cáncer, incluyendo la neuropatía diabética o la neuropatía periférica diabética y la osteoartritis, la fibromialgia; la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, el hombro rígido o la ciática. Otro aspecto de la invención se refiere también al uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención que comprende el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) en la producción de un medicamento para el tratamiento del dolor, preferentemente el dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, el dolor nociceptivo (dolor visceral y/o somático), el dolor leve y de grave a moderado, la hiperalgesia, el dolor relacionado con la sensibilización central, la alodinia o el dolor por cáncer, incluyendo la neuropatía diabética o la neuropatía periférica diabética y la osteoartritis, la fibromialgia; la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, el hombro rígido o la ciática.
El "dolor" se define por la Asociación Internacional para el Estudio del Dolor (IASP -International Asociation for the Study of Pain) como "una experiencia sensitiva y emocional desagradable asociada al daño tisular real o potencial, o se describe en términos de dicho daño (IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP Press (2002), 210). A pesar de que el dolor es siempre subjetivo, pueden clasificarse sus causas o síndromes. Una clasificación para denominar subtipos del dolor sería dividir el síndrome de dolor general en los subtipos de dolor agudo y crónico o, de acuerdo con la intensidad del dolor, en dolor leve, moderado y grave. En otras definiciones el síndrome de dolor general también se divide en "nociceptivo" (provocado por la activación de nociceptores), "neuropático" (provocado por el daño o el mal funcionamiento del sistema nervioso) y dolor relacionado con la sensibilización central (síndrome de dolor central).
De acuerdo con la IASP, la "alodinia" se define como "un dolor debido a un estímulo que normalmente no provoca dolor" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP Press (2002), 210). A pesar de que los síntomas de la alodinia se asocian más probablemente como síntomas de dolor neuropático, éste no es necesariamente el caso, de manera que existen síntomas de alodinia no relacionados con el dolor neuropático que hacen sin embargo que la alodinia sea en algunas zonas más amplia que el dolor neuropático.
La IASP establece, adicionalmente, la siguiente diferencia entre "alodinia", "hiperalgesia" e "hiperpatía" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP Press (2002), 212):
Alodinia
Umbral disminuido El modo de estímulo y de respuesta difieren
Hiperalgesia
Respuesta aumentada La velocidad de estímulo y de respuesta son iguales
Hiperpatía
Umbral elevado; respuesta aumentada La velocidad de estímulo y de respuesta pueden ser iguales o diferentes
De acuerdo con la IASP, la "neuropatía" se define como "una lesión o disfunción primaria en el sistema nervioso" (IASP, Classification of chronic pain, 2ª Edición, IASP Press (2002), 211). El dolor neuropático puede tener origen central o periférico.
La "ciática" o "neuritis ciática" se define en el presente documento como un conjunto de síntomas que incluye el dolor que deriva de la irritación del nervio ciático o sus raíces.
El "hombro rígido" o "capsulitis adhesiva" se define en el presente documento como un síntoma en el que el tejido
conjuntivo que rodea a la articulación del hombro o la propia cápsula del hombro están provocando dolor crónico, inflamándose y volviéndose rígido.
La "espondilitis anquilosante" o "enfermedad de Bechterew" es una artritis inflamatoria, crónica y una enfermedad autoinmunitaria. Afecta principalmente a las articulaciones de la columna vertebral y a la articulación sacroilíaca en la pelvis, provocando la fusión eventual de la columna vertebral.
El "dolor relacionado con la sensibilización central" / "síndrome de dolor central" se define dentro de la presente solicitud como una afección neurológica provocada por el daño o la disfunción del sistema nervoso central (SNC), que incluye el cerebro, el tronco encefálico y la médula espinal. Este síndrome puede producirse, entre otras cosas, por ictus, esclerosis múltiple, tumores, epilepsia, traumatismo cerebral o de la médula espinal o enfermedad de Parkinson.
El "dolor nociceptivo" se define como un tipo de dolor provocado por la activación de nociceptores. Puede dividirse en dolor somático y visceral. El "dolor visceral" es el dolor que generalmente se origina en los órganos, mientras que "el dolor somático (profundo)" se origina en ligamentos, tendones, huesos, vasos sanguíneos, fascias y músculos.
La dosificación diaria que se aplica a seres humanos y animales a través del uso de las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las respectivas especies u otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosificación diaria para seres humanos es preferentemente de 20 a 2000 miligramos, preferentemente de 50 a 250 miligramos del co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) comprendido en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención que se administra durante una o varias tomas al día. En una realización preferida la forma de dosificación de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención (por ejemplo un comprimido) comprende de 50 a 250 (o de 100 a 150) miligramos del co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1).
El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención (descrita anteriormente) está relacionado preferentemente con el dolor, incluyendo el dolor nociceptivo (que incluye dolor el somático y el visceral). Estas realizaciones preferidas de la invención también pueden estar relacionadas con el dolor neuropático y/o el dolor relacionado con la sensibilización central (el denominado "síndrome de dolor central").
El uso de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención (descrita anteriormente) también puede estar relacionado preferentemente con el dolor agudo y crónico.
Los usos de la composición farmacéutica de acuerdo con la invención (descrita anteriormente) también pueden estar relacionados preferentemente con el dolor leve, moderado y grave.
La presente invención se ilustra a continuación con la ayuda de las siguientes figuras y ejemplos.
Breve descripción de las figuras:
Figura 1: Estudio del polímero potenciador de la solubilidad. Perfiles comparativos de las disoluciones in vitro.
Figura 2: Estudio del polímero potenciador de la solubilidad. Proporción del fármaco liberado.
Figura 3: Perfil de disolución in vitro comparativo (disolución tampón pH 12 + SLS al 1 %; laurilsulfato de sodio).
Figura 4: Perfil de disolución in vitro comparativo (disolución de HCl 0,1 N + SLS al 2 %; laurilsulfato de sodio).
Figura 5: Parámetros farmacocinéticos de la comparación de tramadol (Cmax y área bajo la curva) entre las tres formulaciones de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) y la formulación que se comercializa en el mercado.
Figura 6: Parámetros farmacocinéticos de la comparación de celecoxib (Cmax y área bajo la curva) entre las tres formulaciones de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) y la formulación que se comercializa en el mercado.
Ejemplos
Ejemplo 1: Estudio de exploración del polímero potenciador de la solubilidad
El objetivo de este estudio era evaluar el efecto de la inclusión de diferentes ingredientes poliméricos en el ensayo del perfil de disolución de la formulación de co-cristal de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1). Se elaboraron diferentes formulaciones de comprimidos que incluían el co-cristal de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1), una base de compresión (que contenía polisorbato 80 microencapsulado, polioxilo 40 microencapsulado-aceite de ricino hidrogenado, laurilsulfato de sodio, crospovidona, manitol secado por pulverización, celulosa microcristalina y fumarato de estearilo de sodio) y los diferentes ingredientes poliméricos sometidos a ensayo.
Los ingredientes poliméricos que se sometieron a ensayo fueron: poloxámeros (copolímeros no iónicos de polioxietilen-polioxipropileno: Lutrol®), povidona (Plasdone K30), copovidona (un copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona y acetato de vinilo; Kollidon® VA 64), copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo
polietilenglicol (Soluplus®) y ciclodextrina (Kleptose®).
Las diferentes formulaciones se prepararon siguiendo el procedimiento que se describe en los ejemplos 2. Después de la compresión, se realizó el ensayo del perfil de disolución de los diferentes comprimidos obtenidos.
El ensayo del perfil de disolución in vitro se realizó con un aparato USP III (palas) a 37 ºC y 50 rpm con 1000 ml de 5 tampón de fosfato 0,04 M a pH 12 en cada vaso durante 45 minutos.
Los resultados del ensayo del perfil de disolución se muestran en la figura 1. Los perfiles de disolución más rápidos se obtuvieron cuando se incluyó povidona, copovidona o Soluplus® en la formulación del comprimido. La inclusión de Lutrol® provocó un ensayo de disolución más leno en comparación con los comprimidos que no contenían ningún polímero.
10 La relación entre la cantidad disuelta de celecoxib a los 15 y a los 30 minutos, con y sin ingrediente polimérico de las diferentes formulaciones se calcula a partir de los resultados obtenidos en el ensayo del perfil de disolución. Las diferentes proporciones se muestran en la figura 2. Sobre la base de estos resultados se puede entender un polímero potenciador de la solubilidad como los polímeros cuya inclusión en la formulación da como resultado una liberación que -en comparación con la formulación sin ninguno de ellos-tiene una relación de disolución de >1.
15 Ejemplo 2: Formulaciones farmacéuticas/comprimidos preparados de acuerdo con la invención
Los comprimidos de la invención se prepararon siguiendo el procedimiento que se describe a continuación.
Se mezcló el co-cristal de (rac)-tramadol-celecoxib (1:1) de acuerdo con el Ejemplo 4 del documento WO2010/043412 en una primera etapa con polisorbato 80 microencapsulado, polietoxilado 40 microencapsuladoaceite de ricino hidrogenado, laurilsulfato de sodio, crospovidona, manitol secado por pulverización, celulosa
20 microcristalina y copovidona (copolímero de 1-vinil-2-pirrolidona/acetato de vinilo) o Soluplus.
Después de esta primera etapa de mezclado, la mezcla se lubricó añadiendo estearilfumarato de sodio y talco. La mezcla lubricada se comprimió para proporcionar comprimidos en una prensa de comprimidos rotativa que contenía 113,5 mg del co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) (480 mg por comprimido).
Ejemplo 2A: Comprimidos de co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) preparados mediante 25 compresión directa usando copovidona como polímero potenciador de la solubilidad
Componente
% mg por dosis (113,5 mg)
Co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1)
23,65 113,50
Sepitrap 80® (polisorbato 80 microencapsulado)
2,08 10,00
Sepitrap 4000® (polietoxilado 40 microencapsulado-aceite de ricino hidrogenado)
2,08 10,00
Laurilsulfato de sodio
2,08 10,00
Crospovidona
8,13 39,00
Pearlitol® (Manitol secado por pulverización)
25,99 124,75
Estearilfumarato de sodio
1,50 7,20
Talco
0,50 2,40
Celulosa microcristalina
25,99 124,75
Kollidon® VA 64 (copovidona)
8,00 38,40
TOTAL
100,0 480 mg
Ejemplo 2B: Comprimidos de co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) preparados mediante compresión directa usando Soluplus® como polímero potenciador de la solubilidad
Componente
% mg por dosis (113,5 mg)
Co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1)
23,65 113,50
Sepitrap 80® (polisorbato 80 microencapsulado)
2,08 10,00
Sepitrap 4000® (polietoxilado 40 microencapsulado-aceite de ricino hidrogenado)
2,08 10,00
Laurilsulfato de sodio
2,08 10,00
Crospovidona
8,13 39,00
(continuación)
Componente
% mg por dosis (113,5 mg)
Pearlitol® (Manitol secado por pulverización)
25,99 124,75
Estearilfumarato de sodio
1,50 7,20
Talco
0,50 2,40
Celulosa microcristalina
25,99 124,75
Soluplus® (copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilopolietilenglicol)
8,00 38,40
TOTAL
100,0 480 mg
Ejemplo 2C: Comprimidos de co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) preparados mediante compresión directa usando Soluplus® como polímero potenciador de la solubilidad
Componente
% mg por dosis (113,5 mg)
Co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1)
23,65 100,00
Laurilsulfato de sodio
2,08 8,79
Crospovidona
8,13 34,38
Pearlitol® (Manitol secado por pulverización)
28,07 118,69
Estearilfumarato de sodio
1,50 6,34
Talco
0,50 2,11
Celulosa microcristalina
28,07 118,69
Kollidon® VA 64 (copovidona)
8,00 33,83
TOTAL
100,0 422,8 mg
Ejemplo 3: Ensayos de disolución con comprimidos de acuerdo con los Ejemplos 2A, 2B y 2C
Las figuras 3 y 4 muestran los resultados de los ensayos de disolución in vitro realizadas con comprimidos obtenidos en los ejemplos 2A, 2B y 2C. Se sometió a ensayo la liberación del co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) desde las composiciones farmacéuticas de la invención en el aparato USP 2 (palas) a 37 ºC y 50 rpm con 2 horas en disolución tampón a pH 12 + laurilsulfato de sodio al 1 % (figura 3) y en una disolución de HCl 0,1 N + laurilsulfato de sodio al 2 % (figura 4). Ambos ensayos demuestran que se potencia la liberación de fármaco del celecoxib desde el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) que se formula en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención.
Ejemplo 4: Determinación del perfil de curso de tiempo in vivo después de la administración oral de los comprimidos de los ejemplos 2A, 2B y 2C en comparación con la forma comercial de celecoxib (cápsulas de Celebrex®) y tramadol∙HCl (cápsulas de Adolonta® IR).
El objetivo de este estudio era la comparación de la exposición oral en perros a comprimidos de los ejemplos 2A, 2B y 2C con la co-administración de las formulaciones orales comercializadas de celecoxib (Celebrex®) y tramadol·HCl (cápsulas de Adolonta® IR).
En este ejemplo, el perfil de concentración en plasma frente al tiempo de tramadol y celecoxib se determinó después de la administración de una única dosis por vía oral a perros en ayunas, tanto machos como hembras. De forma similar se calcularon parámetros farmacocinéticos mediante un procedimiento no compartimental.
Los comprimidos del ejemplo 2A y 2B se administraron en el estudio 1, mientras que los comprimidos del ejemplo 2C y las formulaciones comerciales de celecoxib y tramadol·HCl se evaluaron en el estudio 2.
Los parámetros farmacocinéticos provenientes de ambos estudios se normalizaron mediante la dosis administrada con el objetivo de realizar la comparación de sus perfiles farmacocinéticos.
Ejemplo 4a: estudio 1
En este estudio, se evaluaron la exposición plasmática y la farmacocinética del tramadol y el celecoxib en tres machos y tres hembras de perros raza Beagle sometidos a ayuno después de la administración por vía oral de una única dosis de comprimidos de los ejemplos 2A y 2B. La cantidad de co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib en cada formulación era de 113,5 mg, que correspondía a 50 mg de tramadol·HCl y 63,5 mg de celecoxib. Se aplicó un diseño cruzado con 1 semana de reposo farmacológico entre las administraciones. Se tomaron muestras a las 48 horas posteriores a la dosis.
Para el tramadol, el valor global de la mediana del tiempo al que se produjo la máxima concentración plasmática (Tmáx) fue de 1,5 horas para los comprimidos del ejemplo 2A y 1 hora para los comprimidos del ejemplo 2B, lo que indica que la absorción de tramadol fue rápida y que no se vio afectada por la formulación. La tasa de exposición como valores globales de la mediana de Cmáx fue de 47,2 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2A y de 70,5 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2B y el grado de exposición como valores globales de la mediana del ABC0-∞ fue de 101,2 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2A y de 127,8 ng·h/ml en la administración de los comprimidos del ejemplo 2B.
Para el celecoxib, el valor global de la mediana del tiempo al que se produjo la máxima concentración plasmática (Tmáx) fue de 2,5 horas para los comprimidos del ejemplo 2A, y de 1,5 horas para los comprimidos del ejemplo 2B. La tasa de exposición como valores globales medios de Cmáx fue de 1933,3 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2A y de 975,0 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2B. El grado de exposición como ABC0-t media global fue de 23158,5 ng·h/ml para los comprimidos del ejemplo 2A y de 12828,0 ng·h/ml para los comprimidos 2B.
Ejemplo 4B: Estudio 2
El objetivo de este segundo estudio era evaluar y comparar la exposición y la farmacocinética del tramadol y el celecoxib en 3 machos y 3 hembras de perros de raza Beagle después de la administración de una única dosis de los comprimidos del ejemplo 2C frente a la administración simultánea de formulaciones disponibles en el mercado de tramadol·HCl (cápsulas de Adolonta® IR) y celecoxib (cápsulas de Celebrex®). La cantidad de co-cristal de (rac)tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) administrada fue de 2 comprimidos del ejemplo 2C de 100 mg correspondientes a 88 mg de tramadol·HCl y a 112 mg de celecoxib. Para la comparación, se co-administraron 2 cápsulas de 50 mg de tramadol·HCl (Adolonta® IR) y 1 cápsula de 100 mg de celecoxib (Celebrex®).
Se aplicó un diseño cruzado con 1 semana de reposo farmacológico entre las administraciones. Se tomaron muestras a las 48 horas posteriores a la dosis.
Al igual que en el estudio 1 anterior, se obtuvieron valores globales de la mediana de Tmáx similares para el tramadol, es decir, 1,3 horas para la formulación del ejemplo 2C y 1 hora para Adolonta®, lo que indica que la absorción del tramadol fue rápida y no se vio afectada por la formulación. La tasa de exposición como Cmáx global fue de 129,3 ng/ml para los comprimidos del ejemplo 2C y de 365,5 ng/ml para Adolonta®. En cuanto al grado de exposición global del tramadol, el ABC0-∞ fue de 486,5ng·h/ml para los comprimidos del ejemplo 2C y 599,7 ng·h/ml en la administración de Adolonta®.
Para el celecoxib, la mediana global del tiempo al que se produjo la concentración plasmática máxima (Tmáx) fue de 2,3 horas para los comprimidos del ejemplo 2C, y de 14,5 horas para Celebrex®. La tasa de exposición como Cmáx media global fue de 1898,1 ng/ml en los comprimidos del ejemplo 2C y de 1048,5 ng/ml en Celebrex®. En cuando al grado de exposición global, el ABC0-∞ fue de 37780,2 ng·h/ml para los comprimidos del ejemplo 2C y 22159,8 ng·h/ml en la administración de Celebrex®.
Ejemplo 4: resumen de la farmacocinética preclínica en perros
Después de la comparación del grado normalizado de exposición para el tramadol en las tres formulaciones 2A, 2B y 2C de co-cristal de (rac)-tramadol-HCl-celecoxib (1:1) cuando se compara con Adolonta®, se ha observado un comportamiento similar del ABC0-∞ de la exposición global para la formulación del ejemplo 2C (0,9 veces). Por otro lado, las otras dos formulaciones, ejemplo 2A y ejemplo 2B, mostraron valores de ABC0-∞ menores: 0,3 y 0,4 veces, respectivamente. Con respecto a la Cmáx normalizada, todas las formulaciones se asociaron a una menor tasa de exposición (0,3 a 0,4 veces) en comparación con Adolonta®. La reducción en las concentraciones plasmáticas máximas garantiza una mayor seguridad para los efectos secundarios del tramadol en el SNC. Se observaron valores de Tmáx similares para las formulaciones y Adolonta® (véase la figura 5).
Sustancia administrada
Dosis de tramadol∙HCl (mg) Media ± DT Tmáx (h) Cmáx normalizada por dosis(ng/ml)/mg ABC0-∞ normalizada por dosis(ng·h/ml)/mg
Comprimidos del ejemplo 2A 113,5 mg x 1
50 Media 1,5 0,943 2,024
DT
1,0-2,5 0,264 0,693
Comprimidos del ejemplo 2B 113,5 mg x 1
50 Media 1,0 1,411 2,557
DT
1-1,5 0,387 1,088
Comprimidos del ejemplo 2C 110 mg x 2
88 Media 1,3 1,469 5.528
DT
0,5-2,5 0,756 3,951
(continuación)
Sustancia administrada
Dosis de tramadol∙HCl (mg) Media ± DT Tmáx (h) Cmáx normalizada por dosis(ng/ml)/mg ABC0-∞ normalizada por dosis(ng·h/ml)/mg
Cápsulas de Celebrex® 100 mg x 1Cápsulas de Adolonta 50 mg x 2
100 Media 1,0 3,655 5,997
DT
0,5-1,5 2,745 3,826
DT expresada como intervalo de valores
Para el celecoxib, la formulación del comprimido del ejemplo 2B mostró un valor de ABC0-t normalizada similar al del Celebrex® (0,9 veces) y las formulaciones del ejemplo 2A y del ejemplo 2C proporcionaron valores mayores (1,6 y 1,5 veces, respectivamente). Con respecto a la Cmáx normalizada, este parámetro fue 1,5; 1,6 y 2,9 veces mayor que el del Celebrex® para las formulaciones del ejemplo 2B, el ejemplo 2C y el ejemplo 2A, respectivamente (véase la figura 6).
Sustancia administrada
Dosis de celecoxib (mg) Media ± DT Tmáx (h) Cmáx normalizada por dosis(ng/ml)/mg ABC0-∞ normalizada por dosis(ng·h/ml)/mg
Comprimidos del ejemplo 2A 113,5 mg x 1
63,5 Media 2,5 30,446 364,700
DE
1,5-5,0 8,072 202,470
Comprimidos del ejemplo 2B 113,5 mg x 1
63,5 Media 1,5 15,355 202,016
DE
1-4,0 6,711 87,082
Comprimidos del ejemplo 2C 110 mg x 2
112 Media 2,3 16,947 337,323
DE
0,5-24,0 7,082 195,653
Cápsulas de Celebrex® 100 mg x 1Cápsulas de Adolonta 50 mg x 2
100 Media 14,5 10,485 221,598
DE
1,0-24,0 6,680 168,520
DT expresada como intervalo de valores
En resumen, en comparación con los productos individuales disponibles en el mercado, los comprimidos de cocristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) de los ejemplos 2A, 2B y 2C no superaron la exposición para el tramadol y mostraron una modulación de la concentración máxima a valores más bajos respecto de Adolonta® IR. Este perfil
10 asegura la eficacia mientras reduce los efectos secundarios del tramadol dando como resultado una mejora con respecto a la forma comercial. Para el celecoxib, se obtuvo una mayor absorción tanto para la velocidad como para el grado, lo que significa una mejor biodisponibilidad con respecto a la forma comercial.
En conclusión, los comprimidos de co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) de los ejemplos 2A, 2B y 2C demostraron que modulan la absorción oral de ambos principios activos y mostraron la capacidad de obtener una
15 exposición de perfil personalizado tanto para el tramadol como para el celecoxib en el co-cristal de (rac)tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) formulado en forma de comprimidos.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Una composición farmacéutica que comprende un co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad; en la que el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol o entre copovidona, povidona, ciclodextrina, polietilenglicol y glicéridos de lauroíl macrogol-32 EP.
  2. 2.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en la que el polímero potenciador de la solubilidad se selecciona entre copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol u otros polímeros hidrófilos seleccionados entre copovidona o povidona.
  3. 3.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en la que el polímero potenciador de la solubilidad es copolímero de injerto de polivinil caprolactama-acetato de polivinilo-polietilenglicol.
  4. 4.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 en la que el polímero potenciador de la solubilidad es copolímero de copovidona.
  5. 5.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en la que el contenido de polímero potenciador de la solubilidad utilizado en la composición se encuentra entre el 2-50 % en peso, preferentemente entre el 8-12 % en peso o aproximadamente el 8 % en peso.
  6. 6.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que está en una forma seleccionada entre un comprimido, cápsulas de polvo, o que está formulada mediante granulación en seco, suspensiones y compactación con rodillo en seco, estando preferentemente en forma de un comprimido, estando mucho más preferentemente en forma de un comprimido producible obtenible mediante un procedimiento de compresión directa.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 en forma de un comprimido que comprende un co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) y al menos un polímero potenciador de la solubilidad obtenible mediante un procedimiento de compresión directa.
  8. 8.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que comprende adicionalmente al menos un polímero tensioactivo.
  9. 9.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en la que el polímero tensioactivo se selecciona entre polisorbato 80 microencapsulado, polioxilo 40 microencapsulado-aceite de ricino hidrogenado y laurilsulfato de sodio.
  10. 10.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable adicional como una carga, un disgregante y/o un lubricante.
  11. 11.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 en la que la carga se selecciona entre azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, mucho más preferentemente manitol secado por pulverización y familia de lactosas o entre cargas insolubles como fosfato de calcio, carbonato de calcio o celulosas microcristalinas como MCC 102 (90 µm) y MCC 200 (200 µm) u otros compuestos tales como microcristalina silicificada o composiciones que contienen celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal, glicolato de sodio de almidón y estearilfumarato de sodio, preferentemente se selecciona entre azúcares tales como xilitol, sorbitol, isomaltosa, eritritol, sacarosa, fructosa, dextrosa, mucho más preferentemente manitol secado por pulverización y familia de lactosas o entre celulosa microcristalina, mucho más preferentemente se selecciona entre manitol secado por pulverización y celulosa microcristalina.
  12. 12.
    La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 10 u 11 en la que el lubricante se selecciona entre fumarato de estearilo, estearato de magnesio, talco, sílice pirógena hidrófila, preferentemente se selecciona entre fumarato de estearilo y talco y/o en la que el disgregante se selecciona entre crospovidona, croscarmelosa de sodio, glicolato de sodio de almidón, almidón pregelatinizado, almidón, polacrilina de potasio, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución (L-HPC), carboximetilcelulosa de calcio, ácido algínico, preferentemente es crospovidona.
  13. 13.
    La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en la que el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) se caracteriza porque muestra un patrón de Difracción de Rayos-X de Polvo con picos [2θ] a 7,1, 9,3, 10,2, 10,7, 13,6, 13,9, 14,1, 15,5, 16,1, 16,2, 16,8, 17,5, 18,0, 19,0, 19,5, 19,9, 20,5, 21,2, 21,3, 21,4, 21,8, 22,1, 22,6, 22,7, 23,6, 24,1, 24,4, 25,2, 26,1, 26,6, 26,8, 27,4, 27,9, 28,1, 29,1, 29,9, 30,1, 31,1, 31,3, 31,7, 32,5, 32,8, 34,4, 35,0, 35,8, 36,2 y 37,2[º], obteniéndose los valores de 2θ utiizando radiación de cobre (CuKα1 1,54060 Å); y/o en la que el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) se caracteriza porque muestra un patrón de Infrarrojo de Transformada de Fourier con bandas de absorción a 3481,6 (m), 3133,5 (m), 2923,0 (m), 2667,7 (m), 1596,0 (m), 1472,4 (m), 1458,0 (m), 1335,1 (m), 1288,7 (m), 1271,8 (m), 1168,7 (s), 1237,3 (m), 1168,7 (s), 1122,6 (s), 1100,9 (m), 1042,2 (m), 976,8 (m), 844,6 (m), 820,1 (m), 786,5 (m) 625,9 (m) cm-1; y/o caracterizada porque el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) tiene una celda unitaria ortorrómbica con las siguientes dimensiones:
    a = 11,0323(7) Å b = 18,1095(12) Å c = 17,3206(12) Å; y/o
    caracterizada porque el pico endotérmico agudo correspondiente al punto de fusión del co-cristal de (rac)5 tramadol∙HCl y celecoxib (1:1) tiene un inicio a 164 ºC.
  14. 14. Procedimiento de producción de una composición farmacéutica oral de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 que comprende las etapas de:
    (a) mezclar el co-cristal de (rac)-tramadol∙HCl-celecoxib (1:1) con al menos un polímero potenciador de la
    solubilidad y opcionalmente una o más cargas, disgregantes o polímero tensioactivo o cualquier combinación de 10 los mismos;
    (b)
    añadir opcionalmente al menos un lubricante;
    (c)
    comprimir directamente la mezcla de la etapa (a) o la mezcla lubricada de la etapa (b) para dar un comprimido.
  15. 15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para su uso en el
    15 tratamiento del dolor, preferentemente del dolor agudo, el dolor crónico, el dolor neuropático, el dolor nociceptivo, el dolor leve y de grave a moderado, la hiperalgesia, el dolor relacionado con la sensibilización central, la alodinia o el dolor por cáncer, incluyendo la neuropatía diabética o la neuropatía periférica diabética y la osteoartritis, la fibromialgia; la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, el hombro rígido o la ciática.
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