CN117794559A - 非囊性纤维化支气管扩张的治疗 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及粘菌素用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)的患者的肺部恶化频率的用途，其中所述患者被铜绿假单胞菌感染。

Description

非囊性纤维化支气管扩张的治疗
技术领域
本发明的领域涉及已知的抗生素粘菌素用于临床治疗伴有细菌感染的支气管扩张的用途。
背景技术
非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)是一种严重的慢性疾病，其特征在于气道的不可逆扩张和支气管壁的增厚、慢性炎症、反复感染和气道进行性阻塞。与明确定义的遗传病症囊性纤维化支气管扩张(CFB)相反，NCFB是来自许多原因的终末病理状况。
非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)是一个重要的健康问题，其越来越普遍且与相当高的死亡率相关。其在老年患者和女性中具有更高的发生率。此外，由于使用高分辨率的计算机断层扫描(HRCT)进行早期诊断，在过去几十年期间NCFB的发病率不断增加。
NCFB的主要原因包括感染和非感染性病症，例如免疫缺陷、粘膜纤毛清除缺陷、支气管阻塞、慢性阻塞性肺病(COPD)、特发性炎性病症和自身免疫性疾病。文献中最常见的原因是感染后，但是没有确定根本原因。
存在常见且经常被低估的NCFB与COPD共存。与CFB患者相比，其他合并症在NCFB患者中更常见。
吸入抗生素对患有铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)感染的CFB患者有效，但是它们在NCFB中的功效尚未得到证实。事实上，许多病原体参与支气管扩张患者的定殖。主要病原体是革兰氏阴性菌，包括：流感嗜血杆菌(Haemophilus influenza)、卡他莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)和铜绿假单胞菌。后者与增加的发病率和死亡率有关。革兰氏阳性菌(肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus))则少见。此外，在NCFB中，铜绿假单胞菌菌株通常比CFB中的菌株更具抗性。
目前，还没有批准用于NCFB患者的吸入抗生素疗法。在过去几年中，已经研究了用吸入环丙沙星的治疗，结果是矛盾的。特别地，ORITE-4和RESPIRE-1试验显示出临床益处(与安慰剂组相比，治疗组中第一次恶化的时间延长且恶化率降低)，而ORITE-3和RESPIRE-2未能达到其主要终点。
还提出妥布霉素用于治疗NCFB。NCFB的大多数临床试验的综述已经公开在(Amorim A.,Rev.Port.Pneumol.,2013,19(6):266-275)中。
尽管在过去几年中获得了若干临床证据，但是仍然缺乏结论性结果。欧洲呼吸学会已经公布了支气管扩张的治疗指南。他们的建议(Polverino E,Goeminne PC,McDonnellMJ等人，European Respiratory Society guidelines for the management of adultbronchiectasis.Eur Respir J2017；50:1700629[https://doi.org/10.1183/13993003.00629-2017].)公开了与支气管扩张相关的临床症状的复杂分析。综述了通过I-neb每天两次递送的雾化的粘菌素1MU治疗支气管扩张，但是据称与安慰剂相比，其与第一次恶化时间的统计学显著的改善无关。
最近的综述概述了最新的临床试验结果(Grimwood,K.；Chang,A.B.,A new dawn:inhaled antibiotics for patients with bronchiectasis,The Lancet RespiratoryMedicine，2019年1月5日在线公开，http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(18)30456-9。
然而，迄今为止，尚未显示出治疗或逆转疾病进展的疗法，即使在2010年，英国胸科学会(the British Thoracic Society)公布了用于管理患有NCFB的患者的指南，Pasteur MC等人，British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF GuidelineGroup.British Thoracic Society guideline for non-CFbronchiectasis.Thorax.2010；65(Suppl.1):i1-58。指南推荐用长期吸入抗假单胞菌抗生素，即庆大霉素、妥布霉素或粘菌素甲磺酸钠(colistimethate sodium)治疗被铜绿假单胞菌感染的NCFB患者。
粘菌素是一种由多粘类芽孢杆菌(Bacillus polymixa)的某些菌株产生的多粘菌素抗生素。其由阳离子环状七肽组成，其中三肽侧链在N-末端通过α-酰胺键被脂肪酸酰化(Reviews of Anti-Infective Agents CID 2005；40:1033-41)。
两种不同形式的粘菌素可用于临床使用：硫酸粘菌素，其口服施用用于肠净化和作为粉末局部用于治疗细菌性皮肤感染，以及粘菌素甲磺酸钠(CMS)(也称为粘菌素甲烷硫酸盐、粘菌素甲烷硫酸五钠和粘菌素磺酰基甲磺酸盐)，其用于肠胃外(静脉内、肌内、雾化和鞘内/心室内)疗法。
粘菌素甲磺酸钠(CMS)代表粘菌素的磺甲基化形式。CMS容易水解形成磺甲基化的衍生物，以及硫酸粘菌素(药物的活性形式)。因此，CMS被认为是粘菌素的前药，其中“粘菌素”典型地指多粘菌素E1和多粘菌素E2的混合物。化学文摘为粘菌素指定了编号1066-17-7。根据欧洲药典，粘菌素应当包含超过77％的多粘菌素E1、E2、E3、E1i和E1-7MOA，以及小于10％的各少量组分多粘菌素E3、E1-i和E1-MOA。在一些情况下，术语“多粘菌素E”也与“粘菌素”互换使用。
粘菌素最近在治疗由以下引起的各种类型的感染(例如肺炎、菌血症、尿路感染)中发挥了至关重要的作用：表达多药耐药性表型的革兰氏阴性病原体(例如，非发酵革兰氏阴性病原体和碳青霉烯耐药性肠细菌)。
粘菌素甲磺酸钠具有抗革兰氏阴性细菌(包括铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae))的活性。
吸入粘菌素甲磺酸钠被批准用于控制患有囊性纤维化(CF)的人群中由铜绿假单胞菌引起的肺部感染。这项授权是根据文献资料提交(bibliographic submission)获得的。急性肺部恶化在CF中经常发生，并且与进行性发病率和死亡率相关。大约25％的CF患者在肺部恶化后不会恢复其肺功能，表明需要对这些事件进行最佳和积极的治疗。
以下粘菌素甲磺酸盐制剂是可获得的：
·干粉，使用Turbospin吸入器吸入。每个胶囊含有166.25万个国际单位，相当于125mg的粘菌素甲磺酸钠。该制剂仅批准用于6岁及以上人群的慢性肺部感染。
·注射粉末，用于使用雾化器吸入的溶液。每个小瓶含有1百万或2百万个国际单位的粘菌素甲磺酸钠(剂量当量未标明)。
·粉末，用于雾化器溶液。每个小瓶含有100万个国际单位，相当于80m粘菌素甲磺酸钠。
然而，目前没有用于治疗非囊性纤维化支气管扩张的批准的粘菌素甲磺酸盐产品(NICE Advice 2014,“Non-cystic fibrosis bronchiectasis:colistimethate sodium”,Evidence summary，2014年1月6日)。此外，根据产品特征的概述，粘菌素甲磺酸钠非常普遍地与不良呼吸作用(影响10人中的至少1人)相关，包括咳嗽、呼吸困难、支气管痉挛和咽喉痛。产品特征的概述表明已经报道了在临床使用期间铜绿假单胞菌获得了对粘菌素甲磺酸钠的耐药性。
2014年公布的II期临床试验(参见Haworth,C.等人，Am.J.Respir.Crit.CareMed.,2014,189(8),975-982)公开了雾化的粘菌素甲磺酸盐在NCFB中的用途(PPCTP/001)。
PPCTP/001试验招募了在前12个月中具有两种或更多种铜绿假单胞菌的阳性呼吸道培养物，且在完成用于治疗恶化的抗假单胞菌抗生素疗程的三周内的支气管扩张患者。铜绿假单胞菌也必须从筛选访视时采集的痰样品中培养。参与者经由I-neb雾化器随机接受粘菌素甲磺酸钠(1MIU[33mg CBA]；n＝73)或安慰剂(0.45％盐水；n＝71)，每天两次，长达6个月。主要终点是恶化时间。次要终点包括基于I-neb记录的依从性的恶化时间、铜绿假单胞菌的细菌密度、生活质量和安全性参数。
然而，在该试验中，治疗后第一次恶化的中值时间与安慰剂组没有统计学差异。
在过去几十年中，已经进行了其他临床研究以评估吸入粘菌素在NCFB中的功效。除了Haworth，C.等(上述引用的)之外，这些研究中没有一项看起来是随机研究。因此，所获得的结论似乎不能得到适当的能力分析的支持。
Blanco-Aparicio等人，2019,_Chron.Resp.Dis_16:1-9在一项12个月的前瞻性临床研究中讨论了一项其中患者(67名)在全身抗生素根除治疗后接受吸入粘菌素治疗的试验结果。
Lopez Gil Otero等人的Rev.Esp.Quimioter.2019,32(3):217-223是对用CMS治疗6个月或12个月的44名患者的观察研究。作者报告了与治疗前的周期相比，在粘菌素治疗后急诊入院和住院天数减少。
Dhar R.等人，Thorax 2010,65:553报道了一项回顾性研究，其中通过标准的“喷射雾化器”以1-2个百万单位的剂量每天两次吸入Colomycin，平均治疗持续时间为21.2个月，发现在19名患者的样品中相对于Colomycin之前的周期降低了的恶化频率。
因此，在NCFB治疗领域中高度感受到能够提供具有合适统计功效的结果的临床研究。
用于NCFB的期望的治疗不仅需要减轻支气管扩张的临床症状，例如肺部恶化的频率及其严重程度，而且还需要使不良副作用最小化并降低全身毒性。
发明内容
本发明涉及粘菌素甲磺酸钠(CMS)，以每天至少20mg粘菌素基础活性(CBA)的剂量施用，以降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)与铜绿假单胞菌感染的患者肺部恶化的频率，其中所述恶化定义为同时存在以下8种症状或体征中的至少3种，持续至少24小时：
·增加的咳嗽；
·增加的痰体积和/或稠度；
·增加的痰脓；
·新的或增加的咳血；
·增加的喘息；
·增加的呼吸困难；
·增加的疲劳或乏力；
·发热发作(温度≥38℃)
并且临床上确定受试者需要并被开立全身抗生素疗法处方。
CMS的量包含每天20mg至60mg的CBA，甚至更优选每天两次10-30mg的CBA，其中所述肺部恶化如上文所定义。
本发明的一个另外的目的在于用于吸入、雾化或气溶胶喷雾的组合物，其包含在适于吸入的无菌水溶液中至少30-35mg CBA/mL至60-70mg CBA/mL的量的粘菌素甲磺酸钠(CMS)，用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率。
本发明的一个另外的实施方案涉及用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的试剂盒，其包括：
-至少一个单剂量小瓶，其具有一定量的粉末形式的粘菌素甲磺酸钠(CMS)，所述粉末包含30-35mgCBA至60-70mg CBA，
-水性无菌盐水溶液，和
-具有治疗NCFB的说明书的散页。
所述试剂盒优选地另外提供有合适的雾化器系统。
本发明还涉及一种降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的方法，所述方法包括：
-通过吸入向所述患者施用每天至少20mg CBA剂量的粘菌素甲磺酸钠(CMS)；和
-降低所述患者中所述肺部恶化的所述频率。
附图说明
通过附图将更好地理解本发明，其中：
图1.表征适于CMS吸入的装置的特征的示意图。
图2.表征适于CMS吸入的装置的特征的示意图。
图3.达到第一次NCFB肺部恶化的时间的Kaplan-Meier曲线(mITT群体)。安慰剂：虚线；CMS：实线。
图4：通过访视的SGRQ总分从基线的变化(mITT群体)。访视2：t＝0CMS治疗，访视3：第28天+/-1周，访视4：第3个月+/-1周；访视5：第6个月+/-1周，访视6：第9个月+/-1周，访视7：第12个月+/-1周(治疗结束：EOT)。
图5：通过访视的铜绿假单胞菌密度从基线的变化(mITT群体)。访视2：t＝0CMS治疗/安慰剂，访视3：第28天+/-1周，访视4：第3个月+/-1周；访视5：第6个月+/-1周，访视6：第9个月+/-1周，访视7：第12个月+/-1周(治疗结束：EOT)。
具体实施方式
定义
如本文使用的术语“粘菌素”包括硫酸粘菌素(典型地口服施用用于肠净化和作为粉末局部施用用于治疗细菌性皮肤感染)和粘菌素甲磺酸钠(CMS)。如本文使用的术语粘菌素甲磺酸钠包括：粘菌素甲烷硫酸盐、粘菌素甲烷硫酸五钠和粘菌素磺酰基甲磺酸盐。CMS代表粘菌素的磺甲基化形式。为了成为有效的抗微生物剂，CMS的磺甲基基团需要被水解，从而释放游离氨基成为硫酸粘菌素(药物的活性形式)。因此，CMS被认为是粘菌素的前药。“粘菌素”的活性成分在化学上由多粘菌素E1和多粘菌素E2的混合物表示。化学文摘为粘菌素指定了编号1066-17-7。根据欧洲药典，粘菌素应当包含超过77％的多粘菌素E1、E2、E3、E1i和E1-7MOA，以及小于10％的各少量组分多粘菌素E3、E1-i和E1-MOA。
根据EMA(欧洲药品管理局)，这种抗生素的剂量应当始终以IU(国际单位)的粘菌素甲磺酸钠表示。然而，在使用不同剂量指示的情况下，应当使用以下换算表(表1)(参考“European Medicines Agency completes review of polymyxin-Based medicines”，2014年12月16日)：
表1：粘菌素量和剂量(EMA)的换算表
1药物物质的标称效力＝12.500IU/mg
CMS被授权用于肠胃外(静脉内、肌内、吸入、雾化和鞘内/心室内)使用，用于控制由假单胞菌引起的成人和儿科慢性肺部感染。
CMS可以以以下商业名称找到：
·干粉，用于吸入。每个胶囊含有166.25万个国际单位，相当于125mg的粘菌素甲磺酸钠。该制剂仅批准用于6岁及以上人群的慢性肺部感染。
·注射粉末，用于使用雾化器吸入的溶液。每个小瓶含有1百万或2百万个国际单位的粘菌素甲磺酸钠(剂量当量未标明)。
·粉末(1百万个国际单位)。
如本文使用的术语“约”旨在指代在给出点值时的范围，该范围包括给定值的至少2％+/-。如本文使用的术语患者的“肺部恶化”是指同时存在以下8种症状/体征中的至少3种，持续至少24小时：
·增加的咳嗽；
·增加的痰体积和/或稠度；
·增加的痰脓；
·新的或增加的咳血；
·增加的喘息；
·增加的呼吸困难；
·增加的疲劳/乏力；
·发热发作(温度≥38℃)
并且临床上确定受试者需要并被开立全身抗生素治疗处方。如果在全身抗生素疗程结束和新的达标症状发作之间存在至少14天，则仅认为发生新的肺部恶化。(注意：肺部恶化被报告为不良事件或严重AE[SAE])。
“严重”肺部恶化在本文中定义为需要静脉内抗生素和/或住院治疗的肺部恶化。
如本文使用的术语“吸入”是指经由呼吸道以雾化液体、气体、气溶胶或细粉末的形式施用物质，通常通过经口或鼻腔吸入，用于局部和/或全身作用。
如本文使用的术语合适的“吸入装置”是指如以下的装置：具有0.3ml或0.5ml药物室的RespironicsAAD，具有Pari/>SX压气机的Pari/>rapid和Pari LCSprint。AAD指自适应气溶胶递送(Adaptive Aerosol Delivery)系统，其被设计成连续地适应患者呼吸模式的变化，并且仅在呼吸周期的吸气部分期间脉冲气溶胶。这消除了呼气期间气溶胶的浪费，并且允许精确的气溶胶(剂量)递送。
这些装置的特征在于图1和图2中概述的特征。
改良的意向治疗(mITT)。mITT群体包括提供知情同意书、随机化并且接受至少1个剂量或部分剂量的IMP的所有受试者。
“临床稳定的患者”指在开始根据本发明的吸入CMS疗法之前至少30天内不需要改变NCFB的肺部治疗的患者。
关于大环内酯类，申请人旨在指代以下抗生素中的任一种：阿奇霉素、红霉素、克拉霉素。
详细说明
根据主要方面，本发明涉及粘菌素甲磺酸钠(CMS)，其通过吸入以每天至少20mg粘菌素基础活性(CBA)的剂量施用，用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者中肺部恶化的频率。所述施用优选是“长期”施用，其中“长期”指施用CBA至少12个月。
优选地，吸入粘菌素由自适应气溶胶递送系统提供。I-neb AAD系统的一些区别特征是其提供以下的能力：(1)精确剂量，(2)对患者的反馈，(3)记录关于装置使用和性能的信息的能力，以及(4)用于通过互联网传输以远程监测患者对药物方案和装置性能的依从性的数据。此外，如已知的，AAD系统允许仅在吸气阶段期间吸入药物。
直至目前的临床III期研究(Promis I)之前尚未证实使用CMS降低NCFB恶化频率。实际上，II期研究未能达到其主要终点，其被设定为从CMS治疗开始和第一次恶化的天数增加。(Haworth,C.等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.,2014,189(8),975-982)公开了雾化的粘菌素甲磺酸盐在NCFB中的用途(PPCTP/001)。
非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)是一种严重的慢性疾病，其特征在于气道的不可逆扩张和支气管壁的增厚、慢性炎症、反复感染和气道进行性阻塞。与明确定义的遗传病症囊性纤维化支气管扩张(CFB)相反，NCFB是由许多不同的医学病症引起的异质性疾病。值得注意的是，在CFB中表现出临床益处的医学治疗在NCFB中不一定显示出相同的益处(Barker等人，“Aztreonam for inhalation solution in patients with non-cystic fibrosisbronchiectasis(AIR-BX1 and AIR-BX2):two randomised double blind,placebo-controlled phase 3trials.”.Lancet Respir Med,2014,2:738-749)，因此，CFB和NCFB治疗之间的直接相关性是不合适的。
CMS被批准在成人和儿科CFB患者中用于控制由铜绿假单胞菌引起的慢性肺部感染。
然而，鉴于上文概述的对NCFB的先前临床研究，不会预期粘菌素会降低NCFB患者的恶化频率。
非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)是一个重要的健康问题，其越来越普遍且与相当高的死亡率相关。其在老年患者和女性中具有更高的发病率，并且由于改进的诊断手段，在过去几十年中其发病率逐渐增加。
NCFB的主要原因有几种，包括感染、支气管阻塞、过敏性支气管肺曲霉菌病、免疫缺陷状态、结缔组织疾病、特发性炎性疾病和自身免疫性疾病。文献中最常见的原因是感染后，这是由于过度和不受控制的炎症引起的，其逐渐导致小气道阻塞、支气管壁损伤和破坏，以及因此导致支气管扩张，尽管尚未鉴定出独特的根本原因。事实上，易感个体中的反复呼吸道感染(细菌、病毒、真菌)可能导致慢性气道炎症、小气道进行性阻塞和支气管壁破坏，这代表非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)。一旦确诊，NCFB患者的气道通常被细菌慢性感染，通常导致复发性恶化。这种解释导致了Cole提出确诊“恶性循环”假说(Cole PJ,“Inflammation:a two-edged sword--the model of bronchiectasis.”,EuropeanJournal of Respiratory diseases.Supplement,1986,147:6-15 1986)。该假说由以下事件循环组成：受损的肺防御使得有可能气道粘膜细菌感染，其刺激嗜中性粒细胞炎症反应，当其不能根除细菌时，该嗜中性粒细胞炎症反应变为慢性；宿主炎症反应引起组织损伤，例如通过蛋白酶和活性氧物类，其压倒身体中和它们的能力；组织损伤进一步损害肺防御，使得细菌可能持续存在；因此所述循环继续，并且疾病可能进展。
与CFB患者相比，其他合并症在NCFB患者中更常见。事实上，COPD(41.4％)、哮喘(32.8％)和胃食管反流(18.3％)是NCFB最常见的易感病症(predisposing conditions)。
吸入抗生素对患有铜绿假单胞菌感染的CFB患者有效，但是它们在NCFB中的功效尚未得到明确证实。事实上，许多病原体参与支气管扩张患者的定殖。主要革兰氏阴性病原体是：流感嗜血杆菌、卡他莫拉氏菌和铜绿假单胞菌。后者与发病率和死亡率增加有关。此外，在NCFB患者中，铜绿假单胞菌菌株可能比在CFB患者中更频繁地产生抗生素耐药性。
根据本发明的有效治疗包括通过吸入递送每天至少20mg CBA至60CBA(2MIU至6MIU)的CMS量。更优选地，CMS以相当于10-30mg CBA的剂量施用，每天两次。甚至更优选地，CMS量通过以至少10mg CBA的剂量通过吸入提供，相当于约0.3mL的包含30-35mg CBA/mL的CMS溶液，每天两次。
优选地，适于根据本发明的治疗的NCFB患者对于NCFB是临床稳定的，即是在开始吸入CMS疗法之前至少30天内不需要改变NCFB的肺部治疗的患者。
通过呼吸道吸入，优选通过经口途径吸入，是通过自适应气溶胶递送系统吸入装置实现，例如I-neb AAD装置，其通过I-neb提供的光盘激活，并且在合适的训练(包括书面说明)之后使用，所述训练也指导用于I-neb的CMS制备。当受试者经由I-neb装置自我施用研究药物产品，特别是CMS时，每天次数、雾化时长和施用的药物量存储在装置中，从而提供治疗的完整的和可靠的记录。
用于CMS雾化和/或吸入的其它合适的装置例如在图1和图2中示出。
根据本发明的CMS治疗的优选时长为至少12个月。如上所述，CMS剂量可以不同地表示。欧洲药品管理局(European Medicines Agency)已经提供了换算表(表1)，以定义粘菌素甲磺酸盐和粘菌素活性的国际单位和量。根据该表，1MIU相当于约80mg的粘菌素甲磺酸钠(质量)和约34mg的粘菌素基础活性(CBA)。在本发明中，我们将指粘菌素基础活性(CBA)。
根据本发明的另一个实施方案涉及包含粘菌素甲磺酸钠(CMS)的无菌盐水组合物，其适用于通过吸入、雾化或气溶胶喷雾施用相当于至少20mg CBA/天的量的CMS，其用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化的频率。
优选地，用于吸入的组合物在使用时由合适剂量的粉末形式的CMS制备。合适的组合物包含至少30-35mg CBA/mL至60-70mg CBA/mL的量的CMS，并且每天施用两次。根据一个优选的实施方案，将CMS制备成在适于吸入的1mL溶液中至少30-35mg CBA的浓度，并且通过吸入递送约三分之一(0.3mL)，通过合适的吸入装置，每次吸入递送约10mg CBA。
典型地使用无菌生理盐水溶液分散粉末形式的粘菌素甲磺酸钠，优选地包括在无菌注射用水(WFI)或合适的生理学无菌缓冲溶液中浓度为0.4％至0.9％w/v的氯化钠(NaCl)。在根据本发明的治疗中使用的包含CMS的吸入用溶液中优选的最终NaCl浓度为0.4％至0.5％w/v，甚至更优选为0.45％w/V。如上所述，CMS组合物优选地临时制备，即在使用时，或者如果在2至8℃储存，则在24小时内制备和使用。
根据一个优选的实施方案，经历吸入CMS治疗成功的患者具有NCFB形式，其特征在于在吸入CMS治疗前12个月内，至少两次需要口服或吸入抗生素的NCFB肺部恶化或一次需要静脉内抗生素的NCFB肺部恶化。
甚至更优选地，患者至少80％坚持治疗。
本发明还涉及用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的试剂盒，其包括具有以下的小瓶：相当于至少30-35mg CBA的量的粉末形式的粘菌素甲磺酸钠(CMS)，无菌水溶液，以及具有通过吸入治疗NCFB且说明必须将粉末重悬于约1mL盐水中并转移到雾化器室，递送约0.3mL制备的CMS组合物用于长期治疗的说明书的散页，其中长期指至少12个月。
所述试剂盒可以另外包括合适的如上所述的雾化器系统。
根据本发明的试剂盒包含无菌盐水溶液，其中氯化钠的浓度为0.4％至0.9％w/v，更优选地氯化钠的浓度为0.4％至0.5％w/v，甚至更优选地氯化钠以约0.45％w/v的浓度存在。具有说明书的散页将推荐以每天至少20mg CBA的量、优选每天20至60mg CBA的CMS的量、或甚至更优选至少10mg CBA的量通过吸入使用CMS，每天两次，持续至少12个月，用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者中肺部恶化的频率。患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的降低伴随着从治疗开始到第一次肺部恶化的时间增加至少180天，更优选185天，甚至更优选190、200、205、206、207或208天，包括所有中间值。如上所述，对于肺部恶化，申请人是指同时存在以下8种症状/体征中的至少3种，持续至少24小时：
·增加的咳嗽；
·增加的痰体积和/或稠度；
·增加的痰脓；
·新的或增加的咳血；
·增加的喘息；
·增加的呼吸困难；
·增加的疲劳/乏力；
·发热发作(温度≥38℃)，
并且临床上确定受试者需要并被开立全身抗生素治疗处方。
基于ERS在2017年公布的定义(Hill AT,Haworth CS,Aliberti S等人，Pulmonaryexacerbation in adults with bronchiectasis:a consensus definition forclinical research.Eur Respir J.2017；49(6):1700051.doi:10.1183/13993003.00051-2017.)，使用mITT群体的NCFB肺部恶化的替代定义进行敏感性分析。
该替代定义是ERS定义，但是由于数据收集的限制，基于a)存在3种或更多种特定诉求的症状(solicited symptoms)(不考虑它们的恶化)，b)使用抗生素(并且在NCFB治疗中没有任何变化)，c)至少两天的持续时间(而不是至少48小时的持续时间)修改分析中使用的实际定义。值得注意的是，敏感性分析的结果支持通过上述标准的主要分析的结果。
如果在全身抗生素疗程结束和新的合格症状发作之间存在至少14天，则仅认为发生新的肺部恶化。(注意：肺部恶化被报告为不良事件或严重AE[SAE])。“严重”肺部恶化在本文中定义为需要静脉内抗生素和/或住院治疗的那些；
在研究之后，铜绿假单胞菌密度的结果证实，在服用粘菌素甲磺酸钠的患者中铜绿假单胞菌密度快速下降并保持抑制，没有数据提示活性组相比于安慰剂组粘菌素甲磺酸盐耐药性的发展。
根据一个另外的实施方案，本发明涉及降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的治疗方法，所述方法包括：
-通过吸入向所述患者施用相当于至少20mg CBA/天的剂量的粘菌素甲磺酸钠(CMS)，以降低所述患者的所述肺部恶化的所述频率。
优选地，所述治疗方法基于每天施用包含20至60mg CBA的CMS剂量。
甚至更优选地，根据本发明的方法提供相当于约10mg CBA至约30mg CBA的量的CMS剂量，每天两次。
在一个更优选的实施方案中，通过吸入给予患者的CMS的剂量为至少10mg CBA，每天两次。降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的方法包括通过吸入、雾化或气溶胶喷雾向所述患者施用包含每天至少1MIU/ml的粘菌素甲磺酸钠(CMS)(相当于约33-34mg CBA/ml和80mg/ml的粘菌素甲磺酸钠)的组合物；向所述患者递送约0.3mL量的所述组合物，并且降低所述患者中所述肺部恶化的所述频率。优选地，所述CMS在生理盐水或盐水溶液中，其中所述盐水溶液是包含0.4％至0.9％w/v氯化钠的无菌水溶液。甚至更优选地，所述无菌盐水溶液包含0.4％至0.5％w/v的NaCl，甚至更优选0.45％w/v的氯化钠。
甚至更优选地，所述CMS是在使用前溶解于适于吸入的无菌水溶液中的粉末，其中所述粉末相当于每次吸入的CMS的量，并且对于每个剂量由约30-35mg CBA至约60-70mgCBA组成，其优选为再悬浮于1mL无菌水溶液中。甚至更优选地，CMS的量相当于溶解在1ml适于吸入的无菌水溶液中的至少30-35mg CBA，优选33-34mg CBA，其中在每次吸入期间吸入约0.3ml，相当于递送约10mg CBA，优选每天两次。
优选地，所述无菌水溶液是盐水溶液，其包含0.4至0.9％w/v的氯化钠，可用注射用水稀释。
优选地，经受根据本发明的治疗的NCFB患者在开始用CSM治疗之前至少30天内未接受用口服大环内酯和/或粘菌素的抗生素治疗。
优选地，以上述优选量施用CMS是长期的，并且持续至少12个月。
根据一个优选的实施方案，本发明的方法包括通过吸入施用约10mg CBA，每天两次，其中约30-35mg CBA，优选约33-34mg CBA(相当于约1MIU)优选溶解在1mL无菌盐水溶液中，并且通过I-neb递送约0.3mL，每天两次。
根据实验部分中更详细描述的数据，根据本发明的治疗降低了恶化的年比率，其在接受CMS I-neb的患者中比接受安慰剂的患者中更低(每年每名患者0.58比0.95，比率(RR)0.61 95％ CI 0.46-0.82，p＝0.00101)。
CMS治疗证实，相对于安慰剂，肺部恶化的年比率降低39％，这是临床上和高度统计学相关的。这些数据得到了从主要终点的其他预先计划的分析获得的结果的支持，例如使用肺部恶化的替代定义的敏感性分析(Hill AT,Haworth CS,Aliberti S等人，Pulmonary exacerbation in adults with bronchiectasis:a consensus definitionfor clinical research.Eur Respir J.2017；49(6):1700051.doi:10.1183/13993003.00051-2017)，以及对依从性受试者(依从性>80％)的分析，其中在5％水平下与安慰剂组(LS Mean 0.873)相比，在CMS组(LS Mean 0.494)中显示出高度统计学显著(p＝0.00080)较低的平均年恶化率。
本临床研究的其他成就(次要功效变量)描述如下：
第一次恶化和严重NCFB肺部恶化的时间
在CMS I-neb组中，第一次恶化的时间延长(HR 0.59，95％ CI 0.43-0.81，p＝0.00074；HR＝风险比)。
与在安慰剂组中相比，在CMS组中，从IMP的第一剂量到第一次NCFB肺部恶化的时间统计学显著更长。在安慰剂组中，到达第一次NCFB肺部恶化的中值时间为208天，并且在CMS组中未达到中值，因为在研究期间少于一半的受试者(n＝68，38.6％)经历肺部恶化。
使用对数秩检验比较两个治疗组之间的存活分布，并评估为统计学显著的(p＝0.00074)。使用Cox比例风险回归模型对mITT(改良的意向治疗)群体进行支持性分析。
与在安慰剂组中相比，在CMS组中，到达第一次NCFB肺部恶化的时间比统计学显著更长(参见图3)。
与安慰剂组相比，CMS组中第一次恶化的风险显著更低(风险比0.590；95％CI，0.432，0.806)。这显示与安慰剂相比，CMS组的第一次恶化事件的风险降低41％。
与安慰剂相比，通过I-neb吸入的CM在降低严重NCFB肺部恶化的年比率方面显示出优越性(p＝0.003)。在CMS组中，LS Mean严重NCFB肺部恶化的年比率为0.116，并且在安慰剂组中，其为0.283。CMS相对于安慰剂的LS Mean比率为0.409(95％ CI，0.227，0.738，p＝0.003)，表示与安慰剂相比，用CMS治疗的受试者中严重肺部恶化的比率统计学显著降低59％。
在CMS组中的19/176名受试者(10.8％)中观察到严重NCFB肺部恶化，其低于安慰剂组中的36/197名受试者(18.3％)。在任一组中均未达到到达第一次严重NCFB肺部恶化的中值时间、第25百分位数和第75百分位数。比较两个治疗组之间的存活分布，并将差异评估为统计学显著的(p＝0.03318)。通过圣乔治呼吸问卷(SGRQ)测量QoL。
通过LS means的所有时间点的SGRQ总分的总体治疗差异为-3.378，p＝0.01766，表明在研究期间生活质量的统计学显著改善。在CMS治疗结束时，通过LS means的SGRQ总分的治疗差异为4.552，p＝0.0055，表明与基线相比，在研究结束时生活质量的临床有意义且统计学显著的改善(参见图4)。
铜绿假单胞菌密度的变化
在1个月之后，CMS组中铜绿假单胞菌密度的降低统计学显著大于安慰剂组(LSmean差异＝-1.620，p＜0.00001)。在12个月之后，与安慰剂(平均CFB，-0.08)相比，CMS组(平均CFB，-0.86)中铜绿假单胞菌密度与基线相比仍然有更大的降低(参见图5)。
不良事件
在各组之间，具有不良事件的患者的百分比是相似的。临床上仅在0.6％的CMS治疗的患者中经历支气管痉挛，并且铜绿假单胞菌对硫酸粘菌素的耐药性的发展低至1％。
因此，通过I-neb的CMS，即由自适应气溶胶递送系统提供的CMS，显著降低了恶化和铜绿假单胞菌感染的年比率，并且其是安全且良好耐受的。已经通过提供等于或高于80％的统计功效的统计分析(用于检测30％的治疗差异)获得上述结果。
大环内酯治疗
基线稳定的大环内酯的使用在CMS(24.4％)和安慰剂组(26.9％)中是相似的。值得注意的是，使用稳定的伴随口服大环内酯被包括作为模型中的效果，并且不是统计学显著的(p＝0.44506)，表明在使用稳定的伴随口服大环内酯的受试者和不使用稳定的伴随口服大环内酯的受试者之间，平均NCFB肺部恶化年比率没有显著差异。
群体
在CMS和安慰剂组中，受试者的平均年龄均为64.2岁，并且三分之二的受试者为女性(CMS组中123名受试者[69.9％]和安慰剂组中126名受试者[64.0％])。
大多数受试者是白种人(CMS组中167名受试者[94.9％]，安慰剂组中189名受试者[95.9％])。在两组中，人口统计学特征(包括身高、体重和体重指数)是相似的。超过三分之二的受试者是非吸烟者；CMS组中的124/176名受试者(70.5％)和安慰剂组中的142/197名受试者(72.1％)。只有三名受试者(0.8％)是当前吸烟者：CMS组中的0/176和安慰剂组中的3/197。其余27.9％；CMS组中的52/176和安慰剂组中的52/197是前吸烟者。
优选的实施方案：
1.一种降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的方法，所述方法包括：
-通过吸入向所述患者每天施用至少20mg CBA剂量的粘菌素甲磺酸钠(CMS)；和-降低所述患者中所述肺部恶化的所述频率。
2.根据前述实施方案的方法，其中所述剂量包含20mg CBA/天至60mg CBA/天。
3.根据前述实施方案的方法，其中吸入的粘菌素由自适应气溶胶递送系统提供。
4.根据前述实施方案的方法，其中所述患者是临床稳定的。
5.根据前述实施方案的方法，其中所述患者在CMS治疗前12个月内具有至少两次需要口服或吸入抗生素的NCFB肺部恶化或一次需要静脉内抗生素的NCFB肺部恶化。
6.根据前述实施方案的方法，其中所述患者具有以下合并症中的一种或多种：COPD、哮喘和胃食管反流。
7.根据前述实施方案的方法，其中所述剂量为10mg CBA至30mg CBA，每天两次。
8.根据前述实施方案的方法，其中所述剂量为10mg CBA，每天两次。
9.一种降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的方法，所述方法包括：
-制备粘菌素甲磺酸钠(CMS)的组合物，其包括将30-35mg的量的CBA至60-70mg的量的CBA溶解在1mL的盐水溶液中；
-通过吸入、雾化或气溶胶喷雾向所述患者递送约0.3ml量的所述组合物，和
-降低所述患者中所述肺部恶化的所述频率。
10.根据前述实施方案的方法，其中所述包含CMS的组合物是盐水溶液。
11.根据前述实施方案的方法，其中所述盐水溶液是包含0.4％至0.9％w/v氯化钠的无菌水溶液。
12.前述实施方案的方法，其中所述无菌水溶液包含0.45％w/v的氯化钠。
13.根据前述实施方案的方法，其中CMS为粉末形式，在使用前溶解在适于吸入的无菌水溶液中。
14.根据前述实施方案的方法，其中所述粉末相当于30-35mg CBA至60-70mg CBA的剂量。
15.根据前述实施方案的方法，其中所述无菌水溶液是盐水溶液。
16.根据前述实施方案的方法，其中所述盐水溶液包含0.4至0.9％w/v的氯化钠。
17.根据前述实施方案的方法，其中所述CMS施用至少12个月。
18.根据前述实施例的方法，其包括：
-通过吸入向所述患者施用至少10mg CBA剂量的粘菌素甲磺酸钠(CMS)，每天两次，持续至少12个月；和
-降低所述患者中所述肺部恶化的所述频率。
实验部分
临床研究PROMIS I是在clinicaltrials.gov获得的(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03093974？term＝Zambon&cond＝Non-cystic+Fibrosis+Bronchiectasis&draw＝2&rank＝2)。
缩写
AAD：自适应气溶胶递送
ADR：药物不良反应
AE：不良事件
CBA：根据下文提供的表的粘菌素基础活性(EMA适应症)
CF：囊性纤维化
CFU：集落形成单位
CI：置信区间
COPD：慢性阻塞性肺病
HRCT：高分辨率计算机断层摄影
IMP：研究性药物产品(CMS)
IU：国际单位
MIU：百万国际单位
NCFB：非囊性纤维化支气管扩张
SAE：严重不良事件
群体
377名患者被随机化(177名被随机化为通过I-neb施用CMS)，200名被随机化为施用安慰剂
纳入标准
如果受试者符合以下条件，则认为受试者是合格的：
1.在详细解释参与方案并获得签署的同意书后，能够并愿意给出知情同意书；
2.18岁或以上，任何性别；
3.通过计算机断层摄影(CT)或高分辨率CT(HRCT)诊断患有NCFB，如在受试者的笔记中记录的，并且这是他们正在治疗的主要病症；
4.在筛选访视(访视1)前12个月内具有至少2次需要口服或吸入抗生素的NCFB肺部恶化或1次需要静脉内抗生素的NCFB肺部恶化，并且在访视1和访视2之间的时期期间，在有或没有治疗下，没有NCFB肺部恶化；
5.具有记录的铜绿假单胞菌感染史；
6.临床上稳定，并且在筛选访视(访视1)之前至少30天不需要改变肺部治疗；
7.支气管扩张剂前FEV1≥预测值的25％；
8.从筛选拜访(拜访1)时或筛选期期间采集的足够的样品中获得铜绿假单胞菌痰培养物阳性。
排除标准
如果受试者具有/是以下条件，则认为受试者不合格：1.已知的作为囊性纤维化(CF)结果的支气管扩张；
2.已知的需要用免疫球蛋白治疗的低丙种球蛋白血症(hypogammaglobulinaemia)病史，除非完全替代并被研究者认为具有免疫活性；
3.重症肌无力或紫质症；
4.严重的心血管疾病，如严重的不受控制的高血压、缺血性心脏病或心律失常和研究者认为会混淆安全性评估的任何其他病症；
5.在筛选访视(访视1)前3个月内进行大手术或在研究期期间计划住院大手术；
6.接受过敏性支气管肺曲霉菌病(ABPA)的治疗；
7.在筛选访视(访视1)之前的前4周内或在访视1和访视2之间具有大量咳血(大于或等于300mL或需要输血)；
8.呼吸衰竭，其将损害患者安全性或在研究者看来混淆研究的安全性或功效的评估；
9.当前活动性恶性肿瘤，除了基底细胞癌或没有转移的皮肤鳞状细胞癌之外；
10.在筛选访视(访视1)之前的前一年中服用免疫抑制药物(如硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司、西罗莫司、霉酚酸酯、利妥昔单抗)和/或抗细胞因子药物(如抗IL-6和抗肿瘤α坏死因子产物)；
11.已知的人类免疫缺陷病毒(HIV)史；
12.当前治疗非结核分枝杆菌(NTM)肺病或结核病；
13.已知或疑似过敏或不能耐受粘菌素甲磺酸钠(静脉内或吸入)或其他多粘菌素，包括吸入粘菌素甲磺酸钠后的支气管高反应性的先前证据；
14.在筛选访视1(访视1)的6个月内用大于15mg/天的剂量(或任何其他皮质类固醇的等效剂量)的长期(≥30天)泼尼松治疗；
15.在筛选访视(访视1)的30天内开始或在访视1与访视2(访视2：治疗的t＝0)之间开始使用任何口服大环内酯(例如阿奇霉素/红霉素/克拉霉素)的新维持治疗；
16.在筛选访视(访视1)前30天内以及在访视1和访视2之间使用任何静脉内或肌内或口服或吸入的抗假单胞菌抗生素(除了以稳定剂量长期口服大环内酯治疗之外)；
17.怀孕或母乳喂养或计划在下一年怀孕或具有生育潜力并且在随机化之前至少一个月和在其参与试验期间不愿意使用可靠的避孕方法；
18.临床评估和/或实验室检查(体格检查、生命体征、血液学、临床化学、临床相关的肾功能受损(定义为血清肌酐水平≥2.0x正常值上限，ECG))中的显著异常危及在筛选访视(访视1)时和研究期间患者安全参与研究；
19.在筛选访视(访视1)前30天内参与另一项研究性干预试验。
功效数据
主要终点
为了研究与安慰剂相比，吸入粘菌素甲磺酸钠的使用是否降低了患有慢性感染铜绿假单胞菌的NCFB的受试者的肺部恶化的频率，已经测试了以下假设：
-无效假设A：在对肺部恶化率的影响方面，吸入的粘菌素甲磺酸钠和安慰剂之间没有差异，而替代假设A：吸入的粘菌素甲磺酸钠降低了肺部恶化率。
对于吸入的粘菌素甲磺酸钠的功效被认为是证实的，则必须拒绝零假设。
已经使用NCFB肺部恶化的替代定义进行了支持性分析。已经以不知情的方式(在数据库锁定之前)进行恶化的重新分类。所使用的肺部恶化的替代定义将是以下关键症状中的三种或更多种的恶化持续至少48小时：
-咳嗽
-痰体积和/或稠度；
-痰脓
-气喘和/或运动耐量(呼吸困难)
-疲劳和/或乏力
-咳血
和：
当临床恶化的其他潜在原因已经被打折扣(discounted)时，医生确定需要改变支气管扩张治疗。
年平均肺部恶化率
已经使用泊松回归模型分析治疗期间NCFB肺部恶化的数量，所述泊松回归模型允许过度分散，包括治疗、合并部位和使用稳定伴随疗法，采用口服大环内酯作为固定效应和采用试验中的对数时间作为偏移。
具有NCFB肺部恶化的受试者的数量和百分比、肺部恶化的数量和以年计的总随访时间已经按治疗组进行总结。已经通过模型估计了每个治疗组中每年修订的平均恶化率和具有其95％CI的修订的比率。对于分析，在其中第二次恶化在针对第一次肺部恶化的抗生素疗法(口服或静脉内)结束之后不到14天开始的情况下，2次肺部恶化已经被认为是单次发作。
如果将拒绝无效假设，则将在第二次分析中实施对风险比例的额外研究。关于分析的其他细节将在SAP中提供。应的双侧p值＜0.05被认为是统计学显著的。
次要终点
对于mITT(主要分析)和PP已经进行了次要功效/药物经济学终点的主要统计和分析，如下。
到达第一次恶化的时间
到达第一次NCFB肺部恶化的时间和达到第一次严重NCFB肺部恶化的时间已经计算为从IMP的第一剂量的日期到第一次肺部恶化发生的日期(即，第一次肺部恶化发生的日期-第一剂量的日期+1)的时间(以天计)。使用对数秩和检验来比较治疗组。在没有NCFB肺部恶化的情况下完成试验或在没有恶化的情况下过早中断试验的受试者将被考虑在其最后一次随访时被审查。年度无肺部恶化天数
也已经由治疗组给出了年度无恶化天数。已经使用合适的的非参数检验，其使得允许预后协变量的影响成为可能。
严重NCFB肺部恶化(包括肺炎发作)
也已经由治疗组给出了患有肺炎和严重肺部恶化(定义为需要静脉内抗生素和/或住院治疗(入院超过24小时)的那些)的受试者的数量和百分比、肺炎/严重肺部恶化的数量和年平均肺炎/严重肺部恶化率。生活质量
SGRQ总分和领域得分(症状、活动和影响分数)在每次访视时由治疗组使用描述性统计进行总结。对于治疗组的每次基线后访视，也总结了从基线(访视2)的变化。根据SGRQ手册[20]计算得分。
如同一手册中所述处理多个条目和缺失数据。
使用用于重复测量的线性混合模型分析SGRQ总分，其包括治疗、访视、治疗访使视相互作用、使用稳定伴随疗法，采用口服大环内酯和合并部位作为固定效应以及采用基线值作为协变量。已经假设了非结构化协方差矩阵，并且对于自由度已经使用Kenward-Roger调整。将通过模型估计每个治疗组中的最小二乘均值、治疗之间的最小二乘均值差异、它们的95％CI和每次访视时的相关p-值。
与SGRQ总分类似地总结和分析QOL-B问卷的总分。根据问卷说明[21,22]，已经进行了了用于处理多个估算和缺失数据的评分算法和方法。铜绿假单胞菌密度
已经通过协方差模型分析比较了治疗组之间如通过log10 CFU/g痰从基线(访视2)至第28天(访视3)以及至访视5和访视7的平均变化确定的铜绿假单胞菌密度，所述协方差模型分析包括治疗、合并部位和使用稳定伴随疗法，采用口服大环内酯作为固定效应和采用基线值作为协变量。估计每个治疗组中的最小二乘均值、治疗之间的最小二乘均值差、其95％CI和相关p值。可以进行敏感性分析，以评估结论的稳健性。
对于每次试验访视，将由治疗组提供铜绿假单胞菌密度(10g10CFU/g痰)和从基线(访视2)的变化的主要统计。
治疗
通过I-neb每天两次施用CMS粉末1MIU(Xellia Pharm.APS，Copenhagen，DK)(根据表1，大约相当于80mg粘菌素甲磺酸钠/33mg粘菌素基础活性(CBA))。-I-neb是一种肺部给药装置，其通过超声(振动筛)雾化器系统工作，所述雾化器系统被设计成雾化液体药物，批准与I-neb AAD系统一起使用。其描述于例如US 6,367,470中。
I-Neb(雾化装置)
受试者将经由I-neb AAD装置每天两次施用IMP，由提供有I-neb的光盘激活。受试者将接受关于I-neb装置的使用(包括书面说明)和I-neb中使用的IMP的制备的适当训练。在访视2期间，受试者将在现场人员的监督下进行IMP的第一次施用，并且他们将被告知装置将记录他们的IMP使用。当受试者通过I-neb装置自我施用IMP时，一天中的时间、雾化时长和施用的IMP的量存储在装置中。
在试验期间，研究者将通过将来自I-neb的数据下载到由赞助商提供的安装在膝上型计算机中的数据分析器中，在持续的基础上(on an ongoing basis)现场评估依从性。此外，将会进行药物问责，评估受试者使用和未使用的IMP的量(参见第11.4节)。数据保留在I-neb上，因此可以在研究结束时对其进行完全分析。
在治疗结束后，即访视7，使用提供给现场人员的指令将来自I-neb的装置使用数据下载到膝上型计算机。然后，可以根据指令将数据电子发送到CRO或Philips。可替代地，可以存储装置，并将其与返回的IMP一起返回到Almac。然后，Almac将所述装置发送到Philips(I-neb制造商)，Philips将下载数据并将其发送到CRO。由于I-neb系统记录了关于服用的IMP剂量的所有信息，则这些数据将用于确定总体依从性。
铜绿假单胞菌分析
铜绿假单胞菌密度的定量分析结果将呈现为每克痰的菌落形成单位(CFU)计数。
除了铜绿假单胞菌密度分析(参见9.1.5节)之外，将从每次访视时收集的痰样品评估铜绿假单胞菌对硫酸粘菌素的敏感性。使用最小抑制浓度(MIC)方法进行敏感性测试。还将对肺部恶化期间收集的样品进行其他抗菌组的敏感性测试。
如果检测到对硫酸粘菌素的抗性和/或任何分离株显示MIC显著升高(即，显示粘菌素甲磺酸钠MIC大于四倍的变化)，则可以进行对铜绿假单胞菌分离株的基因分型研究，以确定MIC的变化是否是由于微生物复发或再感染引起的。
结果显示，铜绿假单胞菌密度快速下降并在粘菌素甲磺酸钠组中保持抑制，没有数据提示活性组相比于安慰剂组粘菌素甲磺酸盐耐药性的发展。
*访视7/EOT计数略高于访视6，因为这包括早期中断的那些。
mITT：改良的意向治疗
生物识别(Biometrics)
主要功效变量：
该试验的主要变量是12个月内的年平均NCFB肺部恶化率(肺部恶化的频率)。
次要功效变量：
·从IMP的第一剂量直到第一次肺部恶化的时间(以天计)；
·年度无肺部恶化天数；
·严重肺部恶化的数量，定义为需要静脉内抗生素和/或住院治疗的那些；
·从IMP的第一剂量直到第一次严重肺部恶化的时间(以天计)；
·如通过SGRQ和QOL-B问卷的总分以及SGRQ和QOL-B从基线到每次基线后访视的变化测量的QoL；
·由于肺部恶化而缺勤的天数；
·铜绿假单胞菌密度，如通过log10 CFU/g痰从基线(访视2)至治疗的第28天(访视3)以及至访视5和访视7的平均变化所确定的。
安全性变量
·TEAE的发生率；
·从基线(访视2)到治疗结束(访视7)的预测的FEV1百分比的绝对变化；
·在治疗开始和结束时，在IMP施用后临床或肺量测定(spirometrically)确定的经历支气管痉挛的受试者数量；
·铜绿假单胞菌对硫酸粘菌素的抗性，如通过对从筛选/随机化(访视1/访视2)到访视3、5和治疗结束(访视7)的痰以及对由于肺炎引起的恶化访视和临床访视的痰的体外敏感性测试所确定的；
·从筛选(访视1)到治疗结束(访视7)在痰中出现其他细菌菌落和任何发展的抗性；
·血液学、临床化学和肾功能测试；
·身体检查和生命体征数据；
·12导联心电图
结果
mITT已经用于产生基线受试者特征的总结和用于分析所有主要和次要功效终点。
与安慰剂相比，接受CMS I-neb的患者恶化的年比率较低(每年每名患者0.58对0.95，比率(RR＝相对风险)0.61 95％CL 0.46-0.82，p＝0.00101)。
CMS相对于安慰剂的LS(最小二乘)平均比率为0.612(95％ CI 0.457，0.820，p＝0.00101)，表示与安慰剂相比，用CMS治疗的受试者的肺部恶化比率统计学显著降低39％(在组合的低招募地区的事后分析中获得了类似的结果[LS平均比率＝0.591，95％ CI(0.438-0.796)，p＝0.0006])。这些数据得到PP群体分析的支持，其中结果与初步分析的结果类似；在CMS和安慰剂组中，LS平均NCFB肺部恶化的年比率分别为0.491和0.842，并且CMS相对于安慰剂的LS平均比率为0.583(95％ CI，0.413，0.822，p＝0.00212)，降低42％。
因此，本研究表明，通过I-neb AAD雾化器吸入的CMS在降低NCFB肺部恶化的年比率方面优于安慰剂。
该结果是统计学高度相关的。
使用肺部恶化的替代定义的敏感性分析的结果(Hill AT,Haworth CS,AlibertiS等人，Pulmonary exacerbation in adults with bronchiectasis:a consensusdefinition for clinical research.Eur Respir J.2017；49(6):1700051.doi:10.1183/13993003.00051-2017)支持主要分析：LS平均NCFB肺部恶化的年比率，CMS组中为0.538，安慰剂组中为0.838，CMS相对于安慰剂的LS平均率比为0.642(95％ CI，0.470，0.877)，相当于与安慰剂组相比降低36％，其在CMS组中统计学显著更低(p＝0.00540)。
其它次要功效变量描述在以下段落中。
到达第一次恶化的时间
在CMS I-neb组中，到达第一次恶化的时间延长(HR 0.59，95％ CI 0.43-0.81，p＝0.00074，HR＝风险比)(参见图3)。
与在安慰剂组中相比，在CMS组中，从IMP的第一剂量到第一次NCFB肺部恶化的时间比统计学显著更长。在安慰剂组中，第一次NCFB肺部恶化的中值时间为208天，并且在CMS组中未达到中值，因为在研究期间少于一半的受试者(n＝68，38.6％)经历肺部恶化。
使用对数秩检验比较两个治疗组之间的存活分布，并评估为统计学显著的(p＝0.00074)。使用Cox比例风险回归模型对MITT(改良的意向治疗)群体进行支持性分析。
与安慰剂组相比，CMS组中第一次恶化的风险显著更低(风险比0.590；95％CI，0.432，0.806)。这显示与安慰剂相比，CMS组的第一次恶化事件的风险降低41％。
严重NCFB肺部恶化
与安慰剂相比，通过I-neb吸入的CM在降低严重NCFB肺部恶化的年比率方面显示出优越性(p＝0.003)。在CMS组中，LS平均严重NCFB肺部恶化的年比率为0.116，并且在安慰剂组中，其为0.283。CMS相对于安慰剂的LS平均比率为0.409(95％ CI，0.227，0.738，p＝0.003)，表示与安慰剂相比，用CMS治疗的受试者中严重肺部恶化的比率统计学显著降低59％。
到达第一次严重NCFB肺部恶化的时间
在CMS组中的19/176名受试者(10.8％)中观察到严重NCFB肺部恶化，其低于安慰剂组中的36/197名受试者(18.3％)。在任一组中均未达到到达第一次严重NCFB肺部恶化的中值时间、第25百分位数和第75百分位数。比较两个治疗组之间的存活分布，并将差异评估为统计学显著的(p＝0.03318)。
通过圣乔治呼吸问卷(SGRQ)测量QoL通过LS means的所有时间点的SGRQ总分的总体治疗差异为-3.378，p＝0.01766，表明在研究期间生活质量的统计学显著改善(参见图4)。在CMS治疗结束时，通过LS means的SGRQ总分的治疗差异为4.552，p＝0.0055，表明与基线相比，在研究结束时生活质量的临床有意义且统计学显著的改善。
铜绿假单胞菌密度的变化
在1个月之后，CMS组中铜绿假单胞菌密度的降低统计学显著大于安慰剂组(LSmean差异＝-1.620，p＜0.00001)。在12个月之后，与安慰剂(平均CFB，-0.08)相比，CMS组(平均CFB，-0.86)中铜绿假单胞菌密度与基线相比仍然有更大的降低(参见图5)。
不良事件
在各组之间，具有不良事件的患者的百分比是相似的。很少观察到支气管痉挛和抗生素耐药性(分别为2.8％和1％)。特别地，临床上仅在0.6％的CMS治疗的患者中经历支气管痉挛，并且铜绿假单胞菌对硫酸粘菌素的耐药性的发展低至1％。根据上述结果，通过I-neb的CMS显著降低了支气管扩张和铜绿假单胞菌患者恶化和严重恶化的年比率。该治疗是安全且耐受性良好的。
基线稳定的大环内酯的使用在CMS(24.4％)和安慰剂组(26.9％)中是相似的。值得注意的是，使用稳定的伴随口服大环内酯被包括作为模型中的效果，并且不是统计学显著的(p＝0.44506)，表明在使用稳定的伴随口服大环内酯的受试者和不使用稳定的伴随口服大环内酯的受试者之间，平均NCFB肺部恶化的年比率没有显著差异。
已经通过提供等于或高于80％的统计功效的统计分析(用于检测30％的治疗差异)获得上述结果。
群体
在CMS和安慰剂组中，受试者的平均年龄均为64.2岁，并且三分之二的受试者为女性(CMS组中123名受试者[69.9％]和安慰剂组中126名受试者[64.0％])。
大多数受试者是白种人(CMS组中167名受试者[94.9％]和安慰剂组中189名受试者[95.9％])。人口统计学特征，包括身高、体重和体重指数，在两组中是相似的。超过三分之二的受试者是非吸烟者；CMS组中的124/176名受试者(70.5％)和安慰剂组中的142/197名受试者(72.1％)。只有三名受试者(0.8％)是当前吸烟者：CMS组中的0/176和安慰剂组中的3/197。其余27.9％；CMS组中的52/176和安慰剂组中的52/197是前吸烟者。

Claims (17)

1.粘菌素甲磺酸钠(CMS)，其以每天至少20mg粘菌素基础活性(CBA)的剂量通过吸入施用，用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者肺部恶化的频率，其中所述恶化定义为同时存在以下8种症状或体征中的至少3种，持续至少24小时：
·增加的咳嗽；
·增加的痰体积和/或稠度；
·增加的痰脓；
·新的或增加的咳血；
·增加的喘息；
·增加的呼吸困难；
·增加的疲劳或乏力；
·发热发作(温度≥38℃)
并且临床上确定受试者需要并被开立全身抗生素治疗处方。
2.根据权利要求1所述用途的CMS，其中吸入的粘菌素由自适应气溶胶递送系统提供。
3.根据权利要求1-2中任一项所述用途的CMS，其中所述患者是临床稳定的。
4.根据权利要求1-3中任一项所述用途的CMS，其中所述患者在CMS治疗前12个月内具有至少两次需要口服或吸入抗生素的NCFB肺部恶化或一次需要静脉内抗生素的NCFB肺部恶化。
5.根据权利要求1-4中任一项所述用途的CMS，其中所述患者具有以下合并症中的一种或多种：COPD、哮喘和胃食管反流。
6.根据权利要求1所述用途的CMS，其中所述剂量包含每天20mg至60mg CBA。
7.根据权利要求1-6中任一项所述用途的CMS，施用至少12个月。
8.一种用于吸入、雾化或气溶胶喷雾的组合物，其包含在适于吸入的无菌水溶液中至少30-35mg CBA/mL至60-70mg CBA/mL的量的粘菌素甲磺酸钠(CMS)，用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化的频率。
9.根据权利要求8所述用途的组合物，其中所述适于吸入的无菌水溶液是包含0.4％至0.9％w/v氯化钠的盐水溶液。
10.根据权利要求9所述用途的组合物，其包含0.45％w/v的氯化钠。
11.根据权利要求8-10中任一项所述用途的组合物，其中CMS为粉末形式，在使用前用适于吸入的无菌水溶液溶解。
12.根据权利要求11所述用途的组合物，其中粉末形式的所述CMS的量包含30-35mgCBA至60-70mg CBA。
13.根据权利要求11-12中任一项所述用途的组合物，其中所述适于吸入的无菌水溶液是盐水溶液，优选包含0.4％至0.9％w/v的氯化钠。
14.根据权利要求13所述用途的组合物，其中所述盐水溶液包含0.45％w/V的氯化钠。
15.一种用于降低患有非囊性纤维化支气管扩张(NCFB)和铜绿假单胞菌感染的患者的肺部恶化频率的试剂盒，其包括：
-至少一个单剂量小瓶，其具有一定量的粉末形式的粘菌素甲磺酸钠(CMS)，所述粉末包含30-35mgCBA至60-70mg CBA，
-无菌水溶液，和
-具有治疗NCFB的说明书的散页。
16.根据权利要求15的试剂盒，其与自适应气溶胶递送系统一起提供。
17.根据权利要求15-16中任一项的试剂盒，其中所述无菌水溶液包含0.4％至0.9％w/v的氯化钠，优选0.45％w/V的氯化钠。
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