1296530 A7 --2_____ 五、發明説明（1 ) 技術領域 (請1閱讀背_面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於一種用於#斷有無幽門螺旋桿菌感染之有用 製劑。更詳細地說，本發明係關於一種經口試劑，適用於幽門 螺旋桿菌非侵入性檢驗法之尿素呼氣試驗。 技術背景 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 自從Marshall等人成功地分離及培養出將幽門螺旋桿菌 (Helicobacter pylori :以下稱為幽門螺旋桿菌）分離培養出來以 後（Lancet，ρρ· 1273-1275 (1983))，人們就一直在質問幽門螺旋 桿菌在致病上所所扮演角色的真偽，但是近年來該菌則廣為國 内外所注目，因為它不但是上部消化道三大疾患，即胃炎、消 化性潰瘍及胃癌等之主要病因，並且是造成該等病症的輔因。 特別是美國國家衛生研究院諮詢委員會(NIH Consensus Conference(Bethesda，1994))之建議，即「如果經診斷確認為幽 門螺旋桿菌感染之消化性潰瘍，不論初發、或再發，均有必要 進行於抗分泌藥中加入抗菌藥劑之除菌療法中」之勸告内容， 則對日本帶來了一個極大的衝擊，因此日本乃亟需確立一種可 正確且迅速進行幽門螺旋桿菌之感染診斷及除菌判定之測定 方法。 按，胃粘膜中的幽門螺旋桿菌之檢驗法中大體上可分為侵入 性試驗法及非侵入性試驗法兩大類，侵入性試驗法須以内視鏡 進行檢査（生檢）(例如用於藉培養以進行檢查之細菌學的檢驗 法、組織學乃至免疫組織學的檢驗法、尿素酶試驗法等等）， 而非侵入性試驗方法則無須以内視鏡進行檢査。而，從受驗者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -4- 1296530 A7 __B7 五、發明説明（2 ) 的精神及肉體上的負担，以及由試驗的簡便性與安全性之觀點 來看，則以非侵入性試驗法為佳。 非侵入性試驗法可列舉二例如下，其一為血清學診斷法，即 測定對幽門螺旋桿菌具有特異性的血清抗體力價而進行檢驗 者；其二為尿素呼氣試驗法，即經口投予標識有同位素碳原子 之尿素並測里呼氣中所排出之具標識碳之二氧化石炭者（例如， Sand, J., Gastroenterol, 1996, 31 (suppl)214? pp.44-46;
Gastraenteralogy，1997, 113, s93-98; Gut，1994, 35, pp.723-725· Aliment· Pharmacol· Ther· 1997, 11，pp.641-649; Gastraenteralogy，1995, 109, pp.136-141 等）。 然而，一般言之，經除菌處理根絕幽門螺旋桿菌後3〜6個月 時，經矯治者體内抗體力價雖已變低，但其中仍約有1〇〜15〇/〇 的病例為陰性或沒有反應，因此上述試驗法中以抗體之存在為 基礎之血清學診斷法並不適用於除菌判定。 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 因此，最近，不以抗體之有無為基礎，且安全、檢査時間亦 短之尿素呼氣試驗法，乃以歐美為中心而漸漸被廣為採用。這 種試驗方法，是以幽門螺旋桿菌會大量生產尿素_之事實為基 礎。尿素酶通常不會存在於人體，因此若有該酶則表示胃内有 幽門螺旋桿菌的存在。即，該方法是利用若有可生產尿素酶之 幽門螺旋桿菌存在於胃内，則被攝取之標識尿素將會被分解， 並進一步與胃酸產生反應，致使該標識尿素變成二氧化碳而於 呼氣中排出（Lancet，pp. 174-177 (1987))。此外，該方法之另一 個優點為，可對在胃的廣大範圍中進行尿素晦存在與否之評 估0 本紙張尺度適用中國國 1¾ ( CNS ) A4規格（210x297公釐1 ----- -5- 1296530 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3 ) 但是，習知的尿素呼氣試驗法由於同位素標識尿素是以水溶 液之形態攝取，因此服用之尿素會被存在於口腔内及咽喉内等 之尿素酶生產菌分解，而產生偽陽性，致使胃内幽門螺旋桿菌 有無之檢驗出現誤判之危險性。為防止檢驗出偽陽性固然可以 要求受驗者在經口攝取標識尿素水溶液後，以水漱口去除口腔 内所殘存之標識尿素，或預先於口腔内及咽喉中進行消毒乃至 滅菌等處理。 但是，像這樣的處理，不僅對受驗者而言，對診斷者而言亦 甚為麻煩，不僅費時費事，須耗一定以上的時間進行檢查，且 有因漱口延遲而造成偽陽性檢驗之虞慮。 發明内容 本發明之目的在提供一種適用於尿素呼氣試驗且經改良之 經口製劑，具體的做法是，本發明是一種以尿素呼氣試驗檢查 胃粘膜中有無幽門螺旋桿菌感染之簡便非侵入性檢驗診斷製 劑。本發明之目的並在使該種試劑可排除存在於口腔及咽喉等 胃腸以外器官内之尿素酶生產菌所造成的影響，而不致產生偽 陽性之檢驗結果。此外，本發明之目的並在提供一種不致延遲 時間，而可迅速檢驗有無幽門螺旋桿菌感染之製劑。 本發明之發明者群，為解決前述習知尿素呼氣試驗法之種種 問題而致力於開發一種可於體内表現如下活動之經口製劑， 即：不溶於口腔内，但一旦進入胃内，即可快速溶解，而使標 識尿素在胃中分散者。經日以繼夜的研究，結果發現：於用於 幽門螺旋桿菌感染檢驗的有劾成分（即標識尿素）中加入預定 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ϊ—- J—----裝 J—„-----訂------ (請先閱讀1面之注意事項再填寫本頁) 1296530 A7 B7 五、發明説明（4 ) (請t閱讀背'面之注意事項再填寫本頁) 量之賦形劑及潤滑劑而組合之，作為核劑之用，並以定量之包 衣劑披覆在該核劑表面，即可調製成可表現上述所希望之體内 活動之製劑。進而，本發明之發明者群並發現：經口投予受驗 者上述製劑後，即使省略漱口的步驟，存在於口腔内等之尿素 酶生產菌也不會在該製劑進入胃内後產生影響，而在胃内，該 製劑的包衣則可迅速溶解分散；而確認上述製劑可作為一種迅 速、簡便且具有高精確度之幽門螺旋桿菌感染檢驗用製劑。 依此發現，本案發明者群乃完成本發明。 即，本發明為下述（1)〜(14)所揭示之製劑，而可用於以尿素 呼氣試驗檢驗有無幽門螺旋桿菌感染者： (1) 一種用於以尿素呼氣試驗檢驗有無幽門螺旋桿菌感染之 製劑，其特徵在於：該製劑為一包衣劑，該包衣劑以其核組成 物之重量百分比為100%時，其係以重量百分比0.1〜10%之包衣 劑包被，而於核組成物100%之重量百分比中則有19〜89%之同 位素碳元素標識尿素、10〜80%之賦形劑及0.01〜1%之潤滑劑。 (2) 核組成物之重量百分比為100%時，（1)中所記載之包衣製 劑之包衣劑的重量百分比為〇·3〜5 %。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (3) 核組成物之重量百分比為100%時，（1)中所記載之包衣製 劑之包衣劑的重量百分比為0.5〜3 %。 (4) 核組成物之重量百分比為100%時，（1)中所記載之包衣製 劑含有同位素碳元素標識尿素、賦形劑及潤滑劑，且其等之重 量百分比分別為25〜75 %、20〜70 %及0.05〜0.8 %。 (5) 核組成物之重量百分比為100%時，（1)中所記載之包衣製 劑含有同位素碳元素標識尿素、賦形劑及潤滑劑，且其等之重 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1296530 A7 B7 五、發明説明（6 ) (請心閲讀背_面之注意事項再填寫本百0 (13) (1)中所記載之包衣製劑包括核組成物及包衣劑，該核組 成物含有由乳糖、結晶纖維素及澱粉所組成的賦形劑及由硬脂 酸硬酯酸鎂所構成之潤滑劑；而，該包衣劑則含有羥丙基甲基 纖維素、乙烯聚乙二醇、氧化鈦及滑石粉。 (14) (1)中所記載之包衣製劑，其同位素碳元素標識尿素採用 13C標識尿素者。 又，本發明並包含以下（15)及（16所載之以上述任一種包衣製 劑檢驗有無幽門螺旋桿菌感染之方法。 (15) 之方法係使用（1)乃至（14)中任一所記載之包衣製劑作為 尿素呼氣試驗用製劑，以進行呼氣試驗，檢驗有無幽門螺旋桿 菌感染者。 (16) 之方法則以下列步驟，檢驗有無幽門螺旋桿菌感染者，該 步驟包含：將（1)乃至（14)中任一所記載之包衣製劑投予受驗 者，於一定時間後採取受驗者之呼氣，測定呼氣中同位素碳元 素標識C02與12C02之比率。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 又，本發明並包含使用上述任一種包衣製劑以判定幽門螺 旋桿菌除菌効果之判定方法。此種幽門螺旋桿菌除菌効果之判 定方法，其實施步驟包含：對幽門螺旋桿菌除菌治療患者投予 如上述（1)乃至（14)中任一項所記載之包衣製劑，於一定時間 後，採取患者之呼氣，測定呼氣中之與12C02之 比率。 圖式說明 第1圖所示者為實施例3中對各被驗群（幽門螺旋桿菌陰性者 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1296530 A7 B7 五、發明説明（7 ) (請A-閱讀背_面之注意事項再填寫本頁) 及陽性者分成口腔内洗淨實施群及口腔内洗淨非實施群）經口 投予含有13c標識尿素錠劑（2%重量百分比包衣）並經過一段時 間後測定所得結果。圖中△代表13C値（％。）〔該值代表投予製劑 前呼氣中13C02/12C02濃度比（5 13C値）與投予後各別採取時 呼氣中（513C値之差〕；#代表幽門螺旋桿菌陰性者（經實施口 腔洗淨之群）之檢驗結果；〇代表幽門螺旋桿菌陰性者（未經 實施口腔洗淨之群）之檢驗結果；代表幽門螺旋桿菌陽性者 (經實施口腔洗淨之群）之檢驗結果；及◊代表幽門螺旋桿菌 陽性者（未經實施口腔洗淨之群）之檢驗結果。又各圖均以全受 驗者平均値±標準誤差表示。 實施本發明之最佳形態 本發明之製劑為用於以尿素呼氣試驗檢驗有無幽門螺旋桿 菌感染之製劑，其特徵在於該製劑係採用包衣製劑之形態，而 該包衣製劑則係以包衣劑披覆含有有効成分之核組成物者。 又，構成本發明之包衣製劑之核組成物，其特徵在於包含加 有同位素碳元素標識尿素之有効成分，及各具預定比例之（以 下簡稱同位素C標識尿素）有效成份、賦形劑及潤滑劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明中所用之同位素C標識尿素為標識有碳之同位素的尿 素，其為用於幽門螺旋桿菌感染檢驗之有効成分。碳之同位素 可舉一般呈安定狀態之同位元素13c及放射性同位元素nc或 14c等為例；以這些同位素標識尿素形成13c標識尿素及nc標識 尿素或14c標識尿素。以上各種標識尿素均可用於尿素呼氣試 驗中，而依習用之方法使用之。但，一般言之，該等標識尿素 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1296530 A7 B7 五、發明説明（9 ) 當同位素C標識尿素之重量百分比為100%時，該賦形劑之調配 比例則通常為10〜450%，而以50〜150%為佳。 (請t閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 在調製製劑時，可用慣用之潤滑劑作為潤滑劑，特別是適用 於錠劑之潤滑劑更廣為本發明所使用。具體的做法是，例如硬 脂酸、硬脂酸酸鎂、硬脂酸鈣、硬化油等。可使用該等潤滑劑 中之一種，或將其中兩種或兩種以上任意組合使用。但，一般 言之以硬脂酸鎂為佳。 調配於核組成物之上述潤滑劑的調配比例，以核組成物之重 量百分比為100%時，其重量百分比只要在0.01〜1%之範圍内即 可，並無特別之限制，但以0.05〜0.8%為佳，而以0.1〜0.7%尤 佳。又，以同位素C標識尿素之重量百分比為100%時，該潤滑 劑之調配比例通常為〇.〇1〜6%，而以0.1〜5%為佳。 構成本發明包衣製劑中之核的核組成物中，除上述成分外， 並可有限度地加入一些不妨礙本發明作用効果之其他如結合 劑、發泡劑、着色劑、香料、矯味劑、橋臭劑、甘味料等調配。 該等成分在調製製劑時，尤其是在調製錠劑時，使用甚為廣泛。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明之包衣製劑是以至少含有上述同位素C標識尿素、賦 形劑及潤滑劑之組成物形成核[如裸錠劑（核錠子）、裸丸劑、裸 顆粒劑等]，並以包衣劑彼覆於該核表面之方式調製而成。 本發明製劑所用之包衣劑，並無特別之限制，舉例言之，廣 為錠劑、丸劑、顆粒劑等所使用之一般包衣劑（皮膜劑）均可使 用，其中則以水溶性包衣劑為佳。 這類水溶性包衣劑舉例言之可為：支鏈澱粉、糊精及具有藻 酸鹼金屬鹽（例如尿鈉鹽，鉀鹽）等之多糖類（不排斥具有硫酸 •12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1296530 A7 B7 五、發明説明（10 ) (請A-閲讀背®-之注意事項再填寫本頁) 基者）；具有26〜33%甲基纖維素等之甲氧基的纖維素，以及 具有53.4〜77.5%或7〜12%羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等 之羥基丙氧基之纖維素等之水溶性纖維素衍生物；聚乙烯咄咯 烷酮（包含聚乙烯吼咯烷酮K25，K30及K90)、聚乙烯醇等之水 溶性聚乙烯衍生物；羧甲基乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰 苯二甲酸鹽、纖維素醋酸鹽鄰苯二甲酸鹽、羥丙基甲基纖維素 醋酸鹽琥珀酸、聚丙烯腈酸共聚體、羧甲基乙基纖維素等之腸 溶性高分子物質；聚乙烯縮醛二乙胺基醋酸鹽，胺基烷基偏烷 基丙烯酸鹽共聚體E等之胃溶性高分子物質；乙基纖維素等之 緩釋性高分子物質等的各種水溶性高分子。 這類水溶性高分子以支鏈澱粉、糊精、藻酸鹼金屬鹽（藻酸 尿鈉、藻酸鉀）、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖 維素或聚乙烯吡咯烷酮（包含聚乙烯吡咯烷酮K25、K30及K90。） 為佳，以經丙基纖維素或經丙基甲基纖維素為佳。 本發明之包衣劑可以含有單獨一種上述水溶性高分子，也可 以含有兩種以上上述者之任意組合。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明以併用這類由水溶性高分子所組成之包衣劑與可塑 劑為佳。可塑劑可使用慣用之包衣用可塑劑，具體的做法是， 例如含有聚乙烯二醇6000、聚乙烯二醇4000等之乙烯聚乙二 醇、濃甘油、丙二醇、聚乙烯醇等多力價醇；酸擰檬酸三乙酯； 三醋精；及聚山梨醇酯（例如，twin80等）等界面活性劑。 這類可塑劑可與上述單獨一種之水溶性高分子任意組合使 用，也可以與上述兩種以上之水溶性高分子任意組合使用。可 塑劑以例如聚乙烯醇、乙烯聚乙二醇、酸檸檬酸三乙酯、三醋 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1296530 A7 B7 五、發明説明（η ) 精、濃甘油、丙二醇或聚山梨醇酯為佳，以乙烯聚乙二醇或酸 檸檬酸三乙酯為次佳，而以乙烯聚乙二醇為最佳。 (請t閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 形成水溶性高分子與可塑劑之組合態様並無特別之限 制，適當之例子則如羥丙基纖維素與乙烯聚乙二醇、與酸檸檬 酸三乙酯或三醋精之組合，或羥丙基甲基纖維素與乙烯聚乙二 醇、酸擰檬酸三乙酯或三醋精之組合；而以羥丙基甲基纖維素 與乙烯聚乙二醇之組為佳。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明中所用之包衣劑，可有限度地加入一些不妨礙本發明 作用効果之其他如着色料、香料、矯味劑或甘味料等，以調配 本發明之顏料及色素等。這類成分可以用廣泛例舉之製劑，特 別是一般使用之包衣劑來形成，例如可以氧化鈦、滑石粉、紅 鐵粉等作為着色料；而以氧化鈦及滑石粉為佳。這種着色料之 目的在於賦予本發明之包衣製劑所希望之顏色，對於達成該目 的之使用量限度，並無特別之限制。通常，以包衣劑為100% 重量百分比時，這樣的着色料之使用比例為1〜70%重量百分 比，而以5〜50%重量百分比為佳。又，氧化鈦與滑石粉併用時， 包衣劑中所含之氧化鈦與滑石粉的調配比例為，以氧化鈦為 100%重量百分比時，滑石粉為25〜175%重量百分比，而以 50〜150%重量百分比為佳。 用於披覆核組成物[例如裸錠劑（核錠子）、裸丸劑、裸顆粒劑] 之包衣劑的比例，以核組成物之重量百分比為100%時，該包 衣劑之比例適宜從0.1〜10%重量百分比之範圍中選擇，以 0.3〜5%重量百分比為佳，而以0.5〜3%重量百分比之範圍為較 佳。包衣劑的重量百分比越大於10%，則在胃内中，核組成物 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1296530 A7 B7 五、發明説明（12 ) 轉 t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 分散溶解就會因皮膜溶解延遲而越遲緩，以致對迅速診斷造成 不良影響。且包衣劑的重量百分比越小於0.1%，就越無法完全 控制口腔及咽頭内等之尿素酶生產菌的影響，以致診斷結果出 現偽陽性。 又，以該等包衣劑彼覆組成物之方法並無特別之限制，只要 隨核組成物乃至最終製劑之形態，而依習知之方法為之即可。 本發明之包衣製劑，只要能發揮本發明之作用及效果，其形 態並無特別之限制，可為錠劑、丸劑及顆粒劑之任意形態。但 以錄:劑、丸劑之形態為佳，而以錠劑為較佳。這類製劑全都按 照該業界所慣用之方法製造即可。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如要將本發明之包衣製劑調製成錠劑時，可先調製含有至 少前述3成分（同位素C標識尿素、賦形劑、潤滑劑）組成物之錠 劑後，以其為核錠子，再以包衣劑彼覆於該核錠子表面，調製 成錠劑。該核錠子，具體的做法是，可藉由顆粒壓縮法（間接 壓縮法）或直接粉末壓縮法（直打法）製造而成；該顆粒壓縮法 (間接壓縮法）是將除了潤滑劑之外的上述2成分（同位素C標識 尿素、賦形劑），或再加入其他適當的添加劑，均勻地等混和 成顆粒狀後，加入潤滑劑並壓縮成型；而該直接粉末壓縮法（直 打法）則是將如上述般之3成分，或再加入其他適當的添加劑， 均勻地混和並直接壓縮成型。本發明可使用上述直接粉末壓縮 法及顆粒壓縮法之任一者，尤其由不須經過打粒工程這一點觀 之，以直接粉末壓縮法為佳。以包衣劑披覆之方式可按照習知 方法實施，具體的做法是，例如可用包衣鍋或流動層包衣裝置 之方法。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） !29653〇 A7 B7 五、發明説明（13 本發明之包衣製劑，以調製成每一製劑投 ^ 10〜300mg之作為有效成分之同位素c標識早位含有 有50〜150mg者為佳。 。者為宜，而以含 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 本發明之包衣製劑可用於判定有無幽門 驗。 、疋干菌感染之檢 因此本發明並提供可使用本發明之包衣製劑柃· 螺旋桿菌感染之檢驗方法。該檢驗方法之每扩 有無幽門 發明之包衣製劑作為習知之尿素呼氣試驗製前述本 門螺旋桿菌感染。具體的做法是，本發明之勺从判定有無幽 雙驗者後，採取受驗者之呼氣並測定呼氣中所排出 5 叔予 元素標識C〇2t，換算成151位㈣元素㈣c〇2/12 之同位素碳 C〇2比率，以相 該値判定有無幽門螺旋桿菌感染。 很艨 在此情況下，投予後之呼氣採取時期並無 , 、 之限制0仓丨[ 才又予本發明之包衣製劑後，經過一段時間，採取、♦ 5、]如 定時間後測定呼氣中同位素碳:乳並經過— 2/ 1〇2比率，從後 Φ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 施例3之結果（第丨圖）可知，投予本發明之包衣製劑後△ ^只 碳元素標識C(%。)値〔例如，投予製劑後之各採取時『、同位素 中C02/12 c〇2濃度比（5 13C値)與投予製劑前呼氣中Θ ^ 値之差〕的變化，幽門螺旋桿菌感染之陽性者與陰性者产 明顯之差異。因此，若於投予後一小時内測定啤:中 碳元素標識c(%。)値，則可根據該値判定幽門螺旋桿菌感染。 採取呼氣時期，具體的做法是，通常例如是在投予後卜60分鐘 時，而以呼氣後10〜30分鐘時為佳。 啤氣樣本中所含標識C〇2之測定•分析，因所使用之同位元
-16- 1296530 A7 B7 五、發明説明（14 ) (請七閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 素為放射性或非放射性而異，可使用一般使用之液體閃爍計數 法、質量分析法、紅外線分析法、發光分析法、核磁共振光譜 法等進行。從測定精確度而言，以紅外線分析法及質量分析法 為佳。 通常本發明之包衣製劑以於空腹時與水一起經口投予為 宜。調配成本發明製劑之投予單位形態中標識尿素的量，並無 特別之限制，通常投予單位適宜自10〜300mg之範圍中選擇調 整之。 又，本發明之包衣製劑係用於幽門螺旋桿菌除菌療法後除菌 效果之判定，因此本發明提供使用本發明之包衣製劑判定幽門 螺旋桿菌除菌效果之方法。該判定是藉由將本發明之包衣製劑 投予接受幽門螺旋桿菌除菌治療患者，再以尿素呼氣試驗法測 定呼氣中所排泄之同位素碳元素標識C02量所換算之 標識 C02/12 % 。一；Τ & ，& limit：# ， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 接受幽門螺旋桿菌除菌治療患者通常於空腹時，以水服用本發 明之包衣製劑，其中含有例如1〇〜300mg投予單位之13C標識尿 素，投予後5〜60分鐘時採取呼氣，而以投予後10〜30分鐘時採 取為佳，將所採取者以質量分析計或紅外線計等之裝置測定呼 氣中13 C02與12 C 02之比率。 實施例 以下將揭示若干參考例及實施例，以便更清楚表達本發 明。但，本發明並受該等實施例之限制。 參考例1 以表1中所示之各成分之種種調配比例混合，依照常法以直 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 1296530 A7 B7 五、發明説明（15 ) 打法打錠，製成參考例1之錠劑。依照曰本藥局方（第13版）中 記載之溶出試驗法[第2法（槳式攪拌法），試驗液為··水、液温·· 37士0.5°C，槳式攪拌轉數：50rpm]試驗該等錠劑，並於20秒後 及60秒後取得尿素溶出率（％) 0其結果合併示於表1。 【表1】 核組成物 尿素 乳糖 結晶纖維素 玉米澱粉 硬脂酸鎂 調配量 100.0 mg 34.4 mg 60.0 mg 5.0 mg 0.6 mg (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 尿素溶出率（平均） 20秒後 60粆後 3.1 % 46.6 % 從該結果可知，錠劑成分中的尿素、賦形劑（乳糖、結晶纖 維素、玉米澱粉）及潤滑劑（硬脂酸鎂）越少，以此所調配出之錠 劑溶解速率越快，該等錠劑經口投予口腔中之溶解速率也越 快。 實施例1 除尿素採用以同位素13C標識之尿素外，其他則以同於參考 例1處方調製成之錠劑調製之，作為核錠子之用，再以一般製 造包衣製劑時所用之包衣法，而以成份為羥丙基甲基纖維素/ 乙烯聚乙二醇/氧化鈦/滑石粉==6/2/1/1(重量比）之水溶液彼覆 於該核錠子表面，並使核錠子重量百分比為100%時，皮膜重 量百分比為2%，而調製成本發明之包衣錠劑。該包衣錠劑與 參考例1同様是依照日本藥局方（第13版)記載之溶出試驗法[第 2法（槳式攪拌法），試驗液··水，液温：37±〇.5。(：，槳式攪拌轉 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) A4規格（210X297公釐
、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1296530 A7 B7 五、發明説明（） 16 數：50rpm]進行試驗，以取得20秒後、60秒後及10分後之13C 尿素溶出率（％)。製造組成及溶出試驗的結果示於表2。 I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本買) 【表2】 製劑組成 配合量 13c尿素 100.0 mg 核 乳糖 34.4 mg 錠 結晶纖維素 60.0 mg 子 玉米澱粉 5.0 mg 硬脂酸鎂 0.6 mg 包 羥丙基甲基纖維素 2.4 mg 衣 乙烯聚乙二醇 0.8 mg 劑 氧化鈦 0.4 mg 滑石粉 0.4 mg 尿素溶出率（平均） 20秒後 0.0 % 60秒後 11.8 % 10分後 93.1 % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據該結果可知，投予後20秒尿素並未溶出，且60秒時也只 有若干溶出。由此可知，以平常的方法將水與本發明之包衣錠 劑一起飲入服用時，該包衣錠劑不會在口腔内溶解’而於進入 胃内時，標識尿素才可溶出，也就是說，於檢測胃内有無幽門 螺旋桿菌感染時，不會受到口腔内中的尿素酶之影響。 實施例2 根據上述實施例1之結果，檢討核錠子相對於包衣劑皮膜之 重量比例。具體的做法是，即是依照實施例1調製數種包衣錠 劑，該包衣錠劑具有核錠子之重量百分比為1〇〇%時，各皮膜 之重量百分比是介於〇〜20%重量百分比（〇, 0.1，0.3, 0.5, 1，2, 3, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -19· 1296530 A7 B7 五、發明説明（17 ) 5, 10, 15, 20%重量百分比）之範圍内。以該等錠劑分別進行崩 壞試驗，測定錠劑破碎前之時間及崩壞時間。試驗用包衣錠劑 之核錠子組成顯示於下方。 <核錠子> 13C尿素 乳糖(dilactose S，佛印產業製） 結晶纖維素（阿美歇爾PH-101，旭化成） 玉米澱粉 硬脂酸鎂 100.0 mg 34.4 mg 60.0 mg 5.0 mg 0.6 mg 用含有重量百分比為1%或8%下述成分之包衣溶液，調製具 有上述核錠子重量百分比為100%時，包衣劑之重量百分比為 0.1〜20%之包衣錠劑。 <包衣溶液> 經丙基纖維素 ία (TC-5RW，信越化學工業製） 聚乙烯二醇6000 氧化鈦 滑石粉 60%重量百分比 20%重量百分比 10%重量百分比 10%重量百分比 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1) 崩壞時間之測定（崩壞試驗法） 以上述中所調製之各包衣錠劑，依照日本藥局方（第13版）記 載之崩壞試驗法（「施加有以適當包衣劑為劑皮之錠劑」之試 驗法，試驗液：水，液温：37=t2°C，試料錠劑6個）進行試驗， 看玻璃試管上有無試料錠劑之殘留物，若有殘留物，是皮膜狀 或海綿狀物質，或只是形成軟質物質或泥狀物質之狀態’並測 定其時間，此即為崩壞時間。 (2) 遲延時間測定（溶出試驗法） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -20- 1296530 A7 B7
五、發明說明（A (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以上述中所調製之各包衣錠劑，依照日本藥局方（第13版）記 載之溶出試驗法[使用第2法（槳式攪拌法），試驗液：水（500ml)， 液温：37士0.5°C，槳式攪拌轉數：75rpm]進行試驗，測定從槳 式攪拌開始旋轉至錠劑開始崩壞的時間，亦即破碎前之時間。 以上述試驗所得之各包衣錠劑崩壞時間與破碎前之時間示 於表3。 【表3】 包衣量 0% 0.1% 0.3% 0.5% 1.0% 2.0% 崩壞時間 10，，-15π 10’’-15" 10丨’-15 丨， 10，，-15" 10，’-15’， 10，，-15，， 遲延時間 — 5秒 10_15秒 15-20秒 20-40秒 20-40秒 包衣量 3.0% 5.0% 10.0% 15.0% 20.0% 崩壞時間 15"-20" 45"-55，' 1’55，’-2,35" 2’20，，-3，10，， 3,30 丨丨-4，10” 遲延時間 20-40秒 20-40秒 1-2分 2-3分 3-4分 由崩壞試驗結果可知，包衣量重量百分比為〇〜3%之範圍 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 時，包衣製劑崩壞時間短到幾乎沒有差別，包衣量重量百分比 為5%時，可觀察到稍微的延遲，若包衣量超過10%重量百分比 時，崩壞時間越來越長到2分以上。又，從溶出試驗的結果可 知，以重量百分比0.1%製成之包衣，可延遲核錠子之開始溶出 (遲延時間之發生），而延遲時間以包衣量重量百分比為0.3%以 上，尤以0.5%重量百分比以上為佳。又，包衣量為1〜5%重量 百分比之範圍的包衣製劑，其延遲時間則幾乎沒有差異。但是， 若包衣量超過10%時，則延遲時間相當長，要等到核錠子溶出 需相當長的時間。從該等結果可判知，吾人所望之核組成物之 重量百分比為100%時，包衣劑的重量百分比通常為〇·1〜10%， 而以0.3〜5%重量百分比為較佳，尤以0.5〜3%重量百分比為更 佳，又以1〜3%重量百分比之範圍為最佳。 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1296530 A7 五、發明說明（19) 實施例3 使用依照實施例1所調製之本發明的包衣製劑，進行下述試 驗。 具體的做法是，以成年男子為對象，根據使用uc標識尿素 溶液所進行之13C標識尿素呼氣試驗，選擇幽門螺旋桿菌陰性 者14名與幽門螺旋桿菌陽性者6名，以此總計2〇名為受驗者， 進行以下試驗。 首先，將上述20名受驗者分成A&B群共2群(每群：H•吡咯 陰性者7名與H.咄咯陽性者3名共計1〇名），對每群受驗者實施 使用本發明之包衣製劑進行之uc標識尿素呼氣試驗，共實^ 次呼氣試驗，兩次試驗間相隔7日。具體的做法是，以A群而 言，首先在第1次的呼氣試驗時，進行口腔内洗淨（口腔内洗^ 實知）’在第2的呼氣試驗時，不進行口腔内洗淨（口腔内洗淨 非實施）。以B群而言，首先於第！次的呼氣試驗時不進行口腔 内洗淨（口腔内洗淨非實施），於第2的呼氣試驗時進行口腔内工 洗淨（口腔内洗淨實施）。 進行呼氣試驗的方式如下：各受驗者將包衣製劑與刚毫升 的水-起飲入服用，於錠劑服用前、服用後5分、1〇分、^分 20分及30分共6個時點，以約·紙容量之㈣攪拌器採取呼 氣。所採取今氣之分析是用自動13呢尿素呼氣分析裝置[GC 〜MS ’商品名·· ABCA—G(Eur〇pa Sciemific社製)]進行，測定 自紹製層疊授拌機以專用之減難本管所採取之各啤氣樣本 中5 13c値(〇/„〇)(即各採取時點之呼氣中13 c〇2/12叫濃度 比）。接著，計算服用製㈣呼氣樣本中心値㈤辰與又服用 本紙張尺^财_家標準^IXTS721()x297公釐7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1296530 五、發明說明（20) ==時㈣㈣W㈣異也就是 測定各被驗群（幽門螺旋桿菌陰性 實施群與口腔内洗淨非實施群)在經口投予製劑2口，内洗淨 ⑶2/咖辰度比（pc値)與製劑投予前 風t 的差]，測得之結果示於第1圖中。且圖中、C値間 桿菌陰性者（口腔内洗淨實施群Μ對象之14例的幽門螺旋 表以幽門螺旋桿菌陰性者（口腔内洗淨非實施群)^果’〇代 ::I之：：幽門螺旋桿菌陽性…腔内洗淨實施:二 為對象之6例結果，及◊代表幽門螺旋桿 ）者 結果以之平均値±標準誤差表示。 〈又驗 (1) 口腔、咽頭内細菌影響 果象之試驗結 ;, V。），顯减本發明之包衣製料被驗冷 因 斷劑，在省略口腔内洗淨的情況下，未觀察到被認為會受7 口腔及咽勒細8影響而可能產生之Δ丨3C値的變化。 部 智 慧 財 產 局 員 消 費 合 作 社 印 製 % ⑺，門螺旋桿菌陽性者之△ 13C値(％。)變化圖形 △13C値(％。)反映胃内幽門職桿菌尿素騎性幾乎沒 到，檢出之幽門螺旋桿菌陽性者群（圖中以♦及◊表示）㈣ 旋桿菌陰性者群(圖中以•及。表示)之△、 間的變化。由此可知，作為被驗診斷劑之本發明的包衣製劑 可明確地區別及檢驗幽門螺旋桿菌陽性者之與陰 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規疋⑽x 297公f 1296530 A7 五、發明說明（2j) 性者之△ 13C値（％。），且能正確判別幽門螺旋桿菌陽性 螺旋桿菌陰性者，也就是說可峰認本發明是可以 、幽門 幽門螺旋桿菌之感染。 別有無 由上述者確認，含有13C標識尿素等之裸錠劑（核錠子），若施 加一定比例之包衣，可完全排除口腔及咽頭等内之尿素略生產 菌之影響，並經確認可用於判別幽門螺旋桿菌感染之有無。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 產業利用性 習知的幽門螺旋桿菌感染診斷劑，是使用水中溶解有同位素 C標識尿素粉劑之水溶液，由於該習知診斷劑會受到口腔内咽 頭等内之尿素嗨生產性細菌之影響，而可能會出現偽陽性的檢 驗結果。因此，為了更正確的判定，必須在服用含有標識尿素 之溶液後馬上漱口，但由於在20分以下之呼氣受到口腔内細菌 影響的可能性較小，因此對判定等各方面造成限制。 由於如本發明之包衣製劑，可完全排除口腔内及咽頭等内存 在之尿素酶生產菌之影響，因此不會受到上述般的限制，而且 因為胃内中有效成分之溶解及分散迅速，服用後可採取最早時 期之呼氣以測定標識二氧化碳，因此，町迅速判定有無幽門螺 旋桿菌感染。又，因為本發明可排除口腔内之細菌診斷劑影 響，所以此意味著本發明亦可作為判定有熬幽門螺旋桿菌感染 之基準，而設定更嚴密且更低的閥値，以此可更進-層地提再 檢驗精度，又可縮短判定時間。也就是説，由於本發明之包衣 製劑，為可迅速、簡便且精確度高之幽門嫘旋桿菌感染檢驗用 劑，因此為極有用之製劑。 C請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 裝--------訂--------- # 本紙張尺度適用中國@家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ^24~