CN101887062A - 含有13c-尿素溶液的检测幽门螺旋杆菌试剂盒 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种包含13C-尿素溶液的,用于检测患者体内幽门螺杆菌的试剂盒。本发明对患有胃肠疾病的儿童、孕妇和成人对象均有用。
Description
技术领域:
本发明涉及一种含有13C-尿素溶液的试剂盒,该试剂盒用于检测患者幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染的用途。
背景技术:
流行病学研究表明幽门螺杆菌感染和发病率各个国家不同,甚至同一国家的各个地区也不相同。在我国及大多数发展中国家中阳性率待降至10%~20%后又迅速回升。大约在10岁以后即迅速上升达到或接近成人阳性检出率水平。近二十多年的研究发现,幽门螺杆菌感染是慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤和胃癌的主要致病因素。1994年世界卫生组织/国际癌症研究机构(WHO/IARC)将幽门螺杆菌定为I类致癌原。从近年来对Hp感染的大量研究中提出了许多Hp致胃癌的可能机制:①细菌的代谢产物直接转化粘膜;②类同于病毒的致病机制,hp dna的某些片段转移入宿主细胞,引起转化;③hp引起炎症反应,其本身具有基因毒性作用。在这些机制中,后者似乎与最广泛的资料是一致的。这一发现还启发人们去研究微生物与其他慢性炎症疾病的关系。人类许多疾病都是慢性炎症性疾病,如局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化。
对Hp感染的诊断已发展出了许多方法,包括有细菌学、病理学、血清学、同位素示踪、分子生物学等。但总的讲来,从标本采集角度看,可以分为侵袭性和非侵袭性两大类。侵袭性方法主要指必需通过胃镜取活检标本检查的方法,是目前消化病学科的常规方法。它包括细菌的分离培养和直接涂片、快速尿素酶试验,药敏试验。非侵袭性方法主要指不通过胃镜取活检标本诊断Hp标本感染的方法,即血清学方法和尿素呼吸实验。
所谓的“尿素呼吸测试”(UBT),该方法通过患者口服含13C-尿素溶液后,检测患者呼出气体中是否存在细菌尿素产生的13CO2来检测是否存在幽门螺旋杆菌。在测试时,给予13C-尿素尤其预定剂量的水溶液进行,该溶液中至少含有同位素标记尿素为5-20毫克,并通常与延迟胃排空的药物,如柠檬酸一起使用。不仅给予的尿素量,而且呼出的样品的取样时间,对该试验的有效性和灵敏度起着关键作用。通常认为了得到准确的定性结果至少需要20-30分钟。
本发明提供了一种实施13C-尿素呼吸试验的试剂盒,用于检测幽门螺杆菌。该试剂盒操作简单、易行、可靠、可重复、应用广泛、成本低、剂量低,对患者安全,不污染环境,克服了背景技术的缺点。
发明内容
本发明目的是一种用于鉴定患者体内存在幽门螺旋杆菌的试剂盒,所述检测是通过基于13C-尿素呼吸试验的方法进行的,该试剂盒包括一个小盒子。其特征存在于,所述试剂盒包括:
√一个含有13C-尿素溶液的一个瓶子,该瓶子含有13C-尿素溶液,该瓶子具有适当的体积及适合于获得所需浓度的13C-尿素溶液。
√13C-尿素溶液,其浓度在0.1-1.99毫克/毫升范围内选择。
√含有标准操作规程(说明书),可知医务人员,实验人员和患者容易的进行操作,使患者呼出样品的收集、测试和结果分析,准确无误的操作进行成为可能。
√至少有2个收集患者呼出气体样品的合适容器,其样品收集容器进行不同的标示,使容易区分。
该试剂盒中所述13C-尿素溶液包含的尿素的量在5至20毫克之间,更优先等于15mg;可以另外包括柠檬酸,柠檬酸的量应产生pH2至2.5。该特定的盒子中,含有13C-尿素柠檬酸溶液装载一个棕色玻璃瓶子,柠檬酸以外可含有可接受的药物,防腐剂及食品添加剂(甜味剂、矫味剂、防腐剂和着色剂)。因此本发明试剂盒的一个具体实施方案中,提供了一个含有液态13C-尿素柠檬酸溶液的容器瓶子,该瓶子含有13C-尿素,其浓度在0.1-1.99毫克/毫升,容积为10毫升,也可以直接口服或稀释后口服,也可以选择其他添加剂。
制定装患者呼气的容器(也可称测试试管),至少2个收集制定患者呼出气体样品的合适容器。其中一个指定收集13C-尿素溶液前患者的呼气,而另一个容器是收集13C-尿素溶液后患者的呼气。所述容器由玻璃管构成,玻璃管带有螺帽的塞子。
为了确保本发明的测定可靠和可重复,在患者口服13C-尿素溶液前后收集一式两份呼出气体样本。因此,本发明试剂盒含有四个样品收集试管,其中两个指定收集口服13C-尿素溶液前患者的呼气,而另两个容器是收集口服13C-尿素溶液后患者的呼气。所述容器由玻璃管构成,玻璃管带有螺帽的塞子。为了使所得结果的整理分析简单易行试剂盒所包括的含有13C-尿素溶液瓶子,测试试管进行不同颜色标示,使容易区分不同容器瓶子。同时试剂盒含有标准操作规程(说明书),可知医务人员和患者容易的进行操作,使患者呼出样品的收集、测试和结果分析,准确无误的操作进行成为可能。
本发明的目的在于提供一种包含13C-尿素溶液,具体说,是为了揭示幽门螺旋杆菌的存在,本发明克服了背景技术的缺点。具体说,一个目的是提供了上述13C-尿素溶液,其所包含的13C-尿素总量量在5至20毫克之间,低于目前公认的获得准确检测幽门螺旋杆菌感染存在结果所必需的最低可能量,可清晰地区别阳性和阴性患者,优化试剂盒的成本和性能,维持该试验的有效性和灵敏度。在测试时,不仅给于尿素的量,而且呼出气体样品的取样持续时间,都对该实验的有效性和灵敏度起着关键作用,因此通常规定,为了得到准确的定性结果最少需要20-30分钟。其中对呼气的分析和13CO含量的测定用红外光度计或气质联用仪进行。
此目标及这些和其他目的可通过适合于口服给13C-尿素柠檬酸液体药来完成,具体说,来鉴定对象内是否存在幽门螺杆菌,所述的13C-尿素柠檬酸液体药浓度在0.1-1.99毫克/毫升范围内。
此目标及这些和其他目的也可通过鉴定患者体内是否存在幽门螺杆菌的方法来完成,所述方法包括下属步骤:
(a)获取基础状态下患者的一个或多个呼出气体样品,
(b)给于患者5到20毫克之间的13C-尿素,
(c)获取该患者的一个或多个呼出气体样品,
(d)检测步骤(a)和(c)取得的样品中是否含有13CO2,12CO2存在于样品(c)中表名对患者胃和消化系统中有幽门螺杆菌感染。
此目标及这些和其他目的也可通过鉴定患者体内是否存在幽门螺杆菌的试剂盒来完成,所述的试剂盒包括:
√一个含有13C-尿素溶液的一个瓶子,该瓶子含有13C-尿素溶液,
√含有标准操作规程(说明书),
√适合收集患者呼出气体样品的合适容器。
此目标及这些和其他目的也可通过用13C-尿素产生一种组合物,给于对象以诊断幽门螺旋杆菌感染,组合物中所含13C-尿素的量在5-25毫克之间。
必须理解上面提到的关于本发明诸方面之一种的排他性特征是有效的,当期应用时,也可参考本发明的其他方面,即使它们没有被清楚重复。
第一方面,本发明涉及一种适合口服给药的13C-尿素溶液,该13C-尿素溶液包含13C-尿素。
在一个高度优先的实施例中,该13C-尿素溶液是单剂形式的,其中每剂包含13C-尿素的量在5-20毫克之间,每剂科技界或稀释后给药。本实施例中,13C-尿素的量在5-20毫克之间,更优先等于15毫克。任选的此13C-尿素溶液可包含药学上可接受的赋形剂和运载体。本发明的13C-尿素溶液是为口服给药设计的,可以是液体药物,也可以是固体。
术语“单剂”可理解为该组合物可制成含有上述量13C-尿素的单位计量形式;或多个剂量的容器,该容器可容纳一个或多个单位剂量,每个剂量含有上述量的13C-尿素。这些剂量可直接或任选地稀释后给药,根据偏好添加固体或液体赋形剂。
单剂也可从取出浓缩组合物开始,任选的稀释和适量而获得。
除同位素标记外,该13C-尿素溶液优点包含柠檬酸,其含量在10-300毫克/毫升,优选等于140毫克/毫升。
该13C-尿素溶液也可能和优选包含一种或多种防腐剂。可选择那些通常用于要学领域的防腐剂。例如,Parabens就是可以使用的防腐剂。
本发明的13C-尿素溶液可以任何适合口服的剂型提供,例如:液体剂型有溶液、悬液和乳液,和固体剂型,依据选择的剂型选择要学上可接受的运载体和赋形剂。选择该组合物是使水溶液形式,其中的水是药学用水,优选蒸馏水、纯化水、或他们的混合物。
本发明的13C-尿素溶液以水溶液形式,优选包装在预定剂量的单剂瓶中,体积10毫升。如需要,瓶中的内容物可以任选的加水稀释(甚至可用普通的自来水)至最大体积100毫升,优选体积达到200毫升。
第二个方面,本发明涉及及鉴定幽门螺旋杆菌存在的方法,所述方法包括前述步骤(a)-(d)。
标记尿素的给药可以是一次性给药也分为多个阶段给药,但发现当给予尿素的总量在5-25毫克之间是极为有利的,优选10-20毫克之间,更优选等于15毫克。
人选地,对象在给药前禁食8个小时或过夜。
宜采用上述组合物进行13C-尿素给药,更优选采用13C-尿素溶液,甚至更优选13C-尿素柠檬酸的水溶液,其中,尿素总量在5毫克20毫克之间,更优选等于15毫克之间,柠檬酸总量在100-300毫克之间,优选等于1400毫克。
在一个优选的具体实施例中,此方法提供了收集的基础状态下对象呼出的气体,给予该对象预定剂量的药瓶,其中装有上述量的尿素柠檬酸的水溶液。优选用水稀释后体积达到200毫升口服。
标记尿素给药后,收集患者呼出气体的样品。该收集最好在尿素给药后1分钟开始,优选给药后10分钟到30分钟。可以在一个时间点取样,更优选在不同时间间隔重复多次取样,只要在任何情况下,第一个样品是在给药后1分钟,优选给药后10分钟得到。
样品收集也可借助合适的仪器连续进行,给药后1分钟开始,直到仪器信号达到最高峰。
而且,每次取样可以是单个样品或多个样品的,在多个样品情况下,某给定时间的测量值是年取样品的算术平均值。
在一个优选的具体实施例中,一次收集呼出气体的一个样品或一式两份样品,时间间隔从给予标记尿素后大约5、10、20和30分钟选择,优选给药后10分钟。例如让对象像一个容器内吹气的方法收集样品,吹气后密封。
宜以两个步骤收集呼气体样品:给药前的预备步骤用于计算对象的13CO2基础值,和给予标记尿素后的步骤。检查呼出其体中是否有13CO2的步骤是依据存在细菌尿素酶时,呼出气体中生理性13CO2/13CO2的比值会发生县显著变化,而13CO2可用该领域常用的各种分析技术来检测。例如,这些技术包括质谱和红外分析,通过此方法测定同位素13CO2/12CO2的比值。为了获得预测感染是否存在的结果,将给予标记尿素后检测到的13CO2/12CO2的比值与给药前去的样品所检测的基础水平比值相比较。
第三个方面,本发明涉及一种鉴定对象体内幽门螺旋杆菌存在的试剂盒,该试剂盒包括上述的组合物、优选是单剂形式、和适合收集对象呼出气体样品的器具。
另一个方面,本发明涉及利用的13C-尿素生产给予患者诊断幽门螺旋杆菌感染的组合物,该13C-尿素溶液中13C-尿素的量在5毫克20毫克之间,更优选等于15毫克之间。因为上述使用方法包括口服13C-尿素溶液,所以可能测定患者呼出气体中13CO2的量,并因此检测出患者胃-消化系统中是否存在幽门螺旋杆菌感染。
本发明的所有内容是体内定性和定量诊断胃和十二指肠幽门螺旋杆菌感染的应用,它相对于目前使用于类此用途的其他产品具有以下优点。具体说,给予的13C-尿素量已大幅度减少,低于域值20或5毫克,只是目前公认获得的准确和精确结果的最低可能量。
观察发现,标记尿素量在5到20毫克之间,可清晰地区别阳性和阴性对像。除了这样一个完全出乎预期的结果外,还为制备该13C-尿素溶液节约了相当可观的成本和时间。
进一步说,观察发现其他任何组分,如柠檬酸,并不是有效诊断和进一步减少制备成本所需的。
而且,取样时间减少到30分钟以下,这是通常认为获得不受假阳性或假阴性影响结果的最低域值,使得本方法其迅速和廉价,同时保持、有时甚至提高了后续诊断的质量。
本发明的进一步特征和优点可通过下面优选的实施例,即完全实施方式的描述变得更加明显。本领域技术人员会理解可对后文和实施例中描述的实施方式作出的多种变化,但不会因此改变本发明的创造性构思。
实施例1
为了评价诊断幽门螺旋杆菌感染所需的13C-尿素量最小给药剂量,在一位先前诊断为幽门螺旋杆菌阳性的志愿者身上进行了预期实验。
给予该志愿者的3C-尿素剂量在5-20毫克之间不断增加,但每次试验在不同日期独立进行。
所有实验中,该志愿者在傍晚禁食,给药后10、20、30分钟分别获取呼出气体样品。
呼出气体样品用质谱(IRMS)分析后,分析得到的数字结果总结在表1中。
表1
当千分率Delta值高于4时,认为该样品为阳性。
表中列出的结果表明,给药5毫克13C-尿素后,对象呼出测试已经显示阳性。给药后10分钟已经检测到该阳性结果。
对于更大剂量标记尿素的给药,对象具有更明显的非阴性结果,提高了本方法的灵敏度。
实施例1的结果后来用红外探测得到确证。
实施例2
实施例1中的实验在40个对象身上进行得到重复,其中20人先前诊断阳性,20人诊断为阴性。
表2
表3
表2和3分别列出了给予10-20毫克13C-尿素后和10分钟后收集的呼出气体获得的诊断结果,这些数据后来用内窥镜分析、细菌培养及快速尿素酶试验确证。
表2、3中,缩写词的含义如下:
EGDS (食管-胃-十二指肠内窥镜);N正常,
AG 窦性胃炎
ED 糜烂性十二指肠溃疡
ED 糜烂性十二指肠炎
OES 食管炎
DU 十二指肠溃疡
GU 胃溃疡
RUT 快速尿素酶测试;Pos阳性
Neg 阴性
G.A.:Giemsa 窦(幽门螺旋杆菌组织学特征)
Culture 幽门螺旋杆菌的培养
CL 克拉霉素(治疗抗生素) S 敏感
R 耐药
CL 甲硝唑 S 敏感
R 耐药
Delta(%):从基础值和取样时间(如10分钟)值的差异获得的数值,如果Delta(%)大于4,则认为此样品阳性。
本文中涉及的Giemsa窦(幽门螺旋杆菌感染的组织学分析的“金标准”技术)、食管-胃-十二指肠内窥镜、快速尿素酶测试和幽门螺旋杆菌的培养技术是检测幽门螺旋杆菌感染公知的UBT的替代方法。
然而,本发明的基础UBT技术与这些技术相比有其重要有点,例如在欧洲认为是诊断幽门螺旋杆菌感染的参考技术。也正是由于这个原因,本发明得到的阳性结果就是可靠性和灵敏度而言绝对性提高的。
Claims (9)
1.一种包含13C-尿素溶液的,用于检测患者体内幽门螺杆菌的试剂盒。
2.根据权利要求1的试剂盒,一种适合口服给药形式的13C-尿素溶液,具体用于鉴定体内存在的幽门螺旋杆菌,其特征在于,所述13C-尿素溶液包含碳13标记的尿素,其浓度在0.10-1.99毫克/毫升范围内选择。
3.根据权利要求1的试剂盒,所述13C-尿素溶液为单一剂量单位形式,其特征在于,每剂5到20毫克之间的13C-尿素、优选10到20毫克之间,更优选于15毫克。
4.根据权利要求1所述的13C-尿素溶液,其特征在于,所述13C-尿素溶液包含柠檬酸,其浓度为10-200mg/ml,优先等于140mg/ml。
5.根据权利要求1所述的13C-尿素溶液,其特征在于,制成13C-尿素溶液的溶剂是水。
6.根据权利要求1所述的13C-尿素溶液,进一步包含一种防腐剂。
7.一种用于鉴定患者体内存在幽门螺旋杆菌的试剂盒,其适合于专利要求1-6的给予13C-尿素呼吸试验的方法进行,该试剂盒包括一个盒子。其特征存在于,所述试剂盒包括:
√一个含有13C-尿素溶液的一个瓶子,该瓶子含有13C-尿素溶液,该瓶子具有适当的体积及适合于获得所需浓度的13C-尿素溶液。
√13C-尿素溶液,其浓度在0.1-1.99毫克/毫升范围内选择。
√含有标准操作规程(说明书),可知医务人员,实验人员和患者容易的进行操作,使患者呼出样品的收集、测试和结果分析,准确无误的操作进行成为可能。
√至少有2个收集患者呼出气体样品的合适容器,其样品收集容器进行不同的标示,使容易区分。
8.13C-尿素溶液在生产给于患者诊断体内幽门螺杆菌的用途,其特征在于,该13C-尿素溶液中13C-尿素的含量在5到20毫克之间。
9.根据权利要求1的试剂盒,其特征在于,所述幽门螺杆菌的鉴定是定量或定性鉴定。
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