CH640727A5

CH640727A5 - Tablet or other solid, compressed article

Info

Publication number: CH640727A5
Application number: CH336478A
Authority: CH
Inventors: Terence Dr Eaves; Stephen Ernest Dr Walker; John Anthony Ganley
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1977-04-01
Filing date: 1978-03-29
Publication date: 1984-01-31
Also published as: SE7803661L; DE2813146A1; AU523028B2; FR2385388A1; DK143078A; JPS53142520A; GB1598458A; BE865633A; IT1095559B; CA1110972A; AU3465178A; FR2385388B1; NL7803496A; IT7821797A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Tablettieren spröder Mikrokapseln und anderer Teilchen, die selbst spröde und/oder mit sprödem Überzug versehen sind, und die Herstellung anderer fester Formlinge aus den genannten Teilchen.

Mikrokapseln haben zahlreiche Verwendungsmöglichkeiten, da die in den Mikrokapseln vorliegende Substanz von äusseren Einflüssen geschützt ist und umgekehrt, z.B. wird die Stabilität verbessert und Risiken unerwünschter Reaktionen mit anderen Komponenten einer Mischung werden weitgehend ausgeschalter, unangenehme Geschmacks- und Duftnoten können kaschiert und mögliche Irritation durch schädliche Substanzen beschränkt werden. Substanzen, die in Mikrokapseln eingearbeitet wurden, haben im allgemeinen die Form von fliessfähigen Pulvern, was für viele Zwecke wünschenswert ist.

Für andere Anwendungszwecke, z.B. zum pharmazeutischen Gebrauch, ist es vorteilhaft, eine Substanz in Form einer Einheit anzubieten, um eine korrekte Dosierunq zu erleichtern. Obwohl es möglich ist, eine Dosierungseinheit, die aus Granulaten oder einem Pulver besteht, in einem kleinen Beutel abzufassen, befriedigt diese Art der Zubereitungsform nicht ganz. Die am weitesten verbreiteten herkömmlichen Dosierungsformen fester pharmazeutischer Präparate sind alle Arten von Tabletten, während Pillen, Oblaten-, Hart- oder Weich-Gelatinekapseln aus technischen und wirtschaftlichen Gründen weniger gebräuchlich sind. Andere

Zubereitungsformen wie Pastillen und Oblaten sind heute selten.

Dosierungseinheiten, die eine bekannte Menge einer Sub-45 stanz enthalten, sind immer dann zweckmässig, wenn die Herstellung einer Lösung bekannter Konzentration gewünscht wird.

Es sind Versuche zur Herstellung von Dosierungseinheiten unternommen worden, deren Zubereitungen Mi-50 krokapseln umfassen. Es wurden Gelatinekapseln hergestellt, die Mikrokapseln enthielten; diese sind jedoch für den pharmazeutischen Gebrauch nicht geeignet, wenn Wirkstoffe in hohen Dosen verwendet werden, weil die eine geeignete Dosierungseinheit enthaltenden Kapseln zum Schlucken zu 55 gross sind. Man hat auch erreicht, Tabletten herzustellen, die Mikrokapseln enthalten, aber auch hier ist die Grösse problematisch; die meisten Mikrokapseln sind sehr spröde, so dass sich die Notwendigkeit herausstellte, grosse Mengen an Trägern, z.B. Laktose-Mischungen, mikrokristalline Cel-60 lulose und Stärke, zu verwenden, um zu verhindern, dass die Mikrokapseln unter Kompression zerbrechen. Dies führt zu unerträglich grossen Tabletten. In einigen Fällen wurde jedoch eine Möglichkeit gefunden zur Herstellung von Tabletten in annehmbarer Grösse, die Mikrokapseln enthalten; in 65 diesen Fällen, die beide Acetylsalicylsäure betreffen, muss die Grösse und Form der Acetylsalicylsäure-Teilchen sorgfältig gesteuert werden und ein geringer Anteil an einzukapselndem Material zur Anwendung kommen.

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In herkömmlichen Tabletten sind Polyäthylenglykole in geringen Mengen als Gleitmittel eingesetzt worden, sie wurden bisher nicht als Träger vorgeschlagen für die Versuche, Mikrokapseln zu tablettieren. Die vorliegende Erfindung basiert auf der Beobachtung, dass sogar spröde Mikrokapseln erfolgreich tablettiert werden können, d.h. so, dass die Mikrokapseln ihre ursprünglichen Eigenschaften beibehalten, wenn Polyäthylenglykol oder eine andere wasserlösliche, natürliche oder synthetische wachsartige Substanz mit ähnlichen physikalischen und mechanischen Eigenschaften wie Polyäthylenglykol, die nachstehend als Wachs-Substanz bezeichnet wird, als Träger verwendet wird.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Tablette oder einen andern festen Formling, der durch Verpressen hergestellt wurde. Die erfindungsgemässe Zubereitungsform ist dadurch gekennzeichnet, dass sie vorzugsweise eine mi-kroverkapselte Substanz oder eine andere Substanz, die an sich spröde ist, oder eine andere Substanz mit einem spröden Überzug und mehr als 2 Gew.-%, berechnet auf die Mengen an spröder Substanz oder Substanz mit sprödem Überzug, vorzugsweise an Mikrokapseln, einer wasserlöslichen, natürlichen oder synthetischen Wachs-Substanz mit einem Schmelzpunkt von mindestens 30 °C, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 30 bis 100 °C, enthält.

Die Bezeichnung «spröde» bedeutet im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung, dass die Substanz oder die gecoatete Substanz, vorzugsweise mikroverkapselte Substanz, beim Verpressen zu Tabletten oder Formlingen aufbrechen oder zerbrechen würde, falls die erfindungsgemäss verwendete wachsartige Substanz fehlt.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten oder anderen festen erfindungsgemässen Formlingen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die spröde oder die mit einem spröden Überzug versehene Substanz, vorzugsweise die in Mikrokapseln enthaltene Substanz, mit der Wachs-Substanz und gegebenenfalls mit einem oder mehreren Trägerstoffen gemischt wird und dass das Gemisch in Tablettenform oder eine andere gewünschte ver-presste Form gebracht wird, oder dass eine Lösung der wachsartigen Substanz in einem organischen Lösungsmittel auf die spröde oder die mit sprödem Überzug versehene Substanz, vorzugsweise auf die in Mikrokapseln vorliegende Substanz, falls gewünscht, vor oder nach Mischung mit einem oder mehreren Trägern aufgebracht wird, und dass die so behandelte spröde oder mit sprödem Überzug versehene, vorzugsweise mikroverkapselte Substanz und gegebenenfalls vorliegende Trägerstoffe in Tablettenform oder eine andere gewünschte Festform verpresst wird.

Das Gemisch kann nach jeder beliebigen Methode tablettiert werden, z.B. durch direkte Verpressung, nasse oder trockene Granulierung, und die so erhaltenen Tabletten können jeder beliebigen Nachbehandlung unterzogen werden, z. B. Überziehen, Lackieren oder Sintern. Letztere Methode hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen, wobei die Sintertemperatur vorzugsweise ca. 10 °C über dem Schmelzpunkt der verwendeten Wachs-Substanz liegt.

Das nachfolgend für die Bezeichnung «Tablette» Gesagte gilt auch für die anderen festen Formlinge, z.B. Pillen, Pellets und Pastillen, die durch Verpressen hergestellt werden; das für das «Tablettieren» Gesagte gilt auch für die Herstellung anderer fester Formlinge durch Verpressen.

Substanzen mit einem spröden Überzug, die erfindungsgemäss mit Erfolg tablettiert werden können, sind z.B. mit Acrylharz, Äthylcellulose, Nylon, Glyceryl-Monostearat oder Bienenwachs überzogen. In den erfindungsgemässen Tabletten können beliebige wasserlösliche Wachs-Substanzen verwendet werden, die den erforderlichen Schmelzpunkt aufweisen, z.B. bestimmte Äthylenglykol-Derivate wie Polyäthylenglykol, und bestimmte Stearate wie Natriumstearat und Polyoxy-40-Stearat. Die bevorzugte Wachs-Substanz ist Polyäthylenglykol (nachstehend «PÄG» genannt), das in verschiedenen Typen auf dem Markt ist; die einem Typ zu-5 geordnete Zahl, wie z. B. PÄG 2000, gibt das durchschnittliche Molekulargewicht des Polymers an.

Polyäthylenglykol wurde aber stets in kleinen Mengen für die Herstellung herkömmlicher Tabletten eingesetzt, die keine Substanzen in Mikrokapsel-Form enthielten. Es hat io sich nun gezeigt, dass bei Einsatz von mehr als 2% PÄG (die bisherige Grenze ist etwa 2%) und vorzugsweise von 5% oder darüber die Wirkung auf Mikrokapseln unerwartet ist: Aus der beigefügten Zeichnung ist die Wirkung steigender Mengen an PÄG 6000 auf die Freigaberate von KCl aus 15 KCl-Mikrokapseln enthaltenden Tabletten ersichtlich (KC1-Mikrokapseln sind besonders spröde); hieraus ergibt sich eine Herabsetzung der Anzahl an Mikrokapseln, die im Laufe des Tablettierungsvorgangs zerbrechen. Diese Wirkung wird erzielt, wenn der PÄG-Anteil 2% übersteigt. 20 Die eingesetzte Menge an Wachs-Substanz ist deshalb grösser als 2 Gew.-%, vorzugsweise 5% oder darüber und vorteilhaft nicht höher als 10%, bezogen auf die spröde oder mit sprödem Überzug versehene Substanz, bevorzugt auf die Mikrokapseln. Die oberen Grenzen werden durch die Grös-25 se der Tablette bestimmt, in vielen Fällen wird jedoch mit Mengen über 10% Wachs-Substanz hinaus keine merklich grössere Schutzwirkung der Mikrokapseln oder anderen spröden Substanz oder mit sprödem Überzug versehenen Substanz erreicht, so dass in vielen Fällen die Wachs-Sub-30 stanz vorteilhaft in einer Menge von nicht mehr als 10% eingesetzt wird. Im allgemeinen ist die obere Grenze für die Wachs-Substanz 20%.

Einige der Wachs-Trägerstoffe sind fein verteilte Substanzen, z.B. PÄG 6000, das einen Schmelzpunkt zwischen 35 55 und 60 °C hat und als Polymer vorliegt, während die meisten der anderen Typen von PÄG mit geeigneten Schmelzpunkten als Wachs-Flocken vorliegen. Bevor solch eine Substanz eingesetzt werden kann, ist es meist notwendig, sie zu einem feinen Pulver zu vermählen, um dann mit den anderen 40 Komponenten der Tablette vermischt zu werden. Um ein Schmelzen zu verhindern, ist es ratsam, Typen, deren Schmelzpunkt im unteren Ende des in Betracht kommenden Schmelzbereiches liegt, in Anwesenheit eines Kühlmittels, z.B. 50%igem festem C02, zu vermählen. Dies trifft auch 45 für jede andere geeignete Substanz zu, die in einer anderen Form vorliegt als Pulver und die eher mit den anderen Komponenten vermischt als in Form einer Lösung angewandt werden soll.

Wie oben erwähnt, können andere Trägerstoffe vorhan-50 den sein, und besonders beim Tablettieren von Mikrokapseln oder von anderen Substanzen mit besonders sprödem Überzug oder von besonders spröden Substanzen ist es ratsam, Trägerstoffe zu wählen, die keine scharfen Kanten oder Ecken aufweisen. Mikrokristalline Cellulose, die lange, fa-55 serförmige Teilchen hat, ist ein Beispiel eines besonders geeigneten zusätzlichen Trägers. Weitere Träger, die zur Anwendung kommen können, sind Laktose, Stärken und Zuk-ker.

60 Die in Mikrokapseln eingeschlossene Substanz oder eine andere spröde Substanz oder mit einem spröden Überzug versehene Substanz kann eine pharmakologisch wirksame Substanz sein, z.B. ein Arzneimittel, ein Diät-Zusatz oder ein Vitamin, vor allem jede Substanz, die eine kontrollierte 65 Abgabe erforderlich macht. Dies kann notwendig sein, um die Abgabe der Wirkstoffe eher im Duodenum oder Ileum zu erzielen als im Magen, oder um zu gewährleisten, dass der Wirkstoff, z.B. Acetylsalicylsäure, gesteuert im Magen abge

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geben wird, so dass das Risiko der Schädigung der Magenschleimhaut herabgesetzt wird.

Die erfindungsgemässe Methode erwies sich als besonders geeignet bei der Herstellung von Tabletten, die Kaliumchlorid in Form von Mikrokapseln enthalten, da diese Mikrokapseln besonders spröde (leicht brüchig) sind. Die Kaliumchlorid-Tabletten nach der vorliegenden Erfindung haben solche Zerfallszeiten, dass die Mikrokapseln leicht abgegeben und im Magen verteilt werden, so dass eine hohe Lokalkonzentration von Kaliumchlorid vermieden wird. Mikrokapseln mit langsamer Wirkstoff-Freigabe werden vor allem eingesetzt, um eine gastritische Reizung dadurch einzudämmen, dass das Kaliumchlorid langsam über den ganzen gastro-intestinalen Trakt verteilt abgegeben wird. Die bevorzugte Wachs-Substanz für solche Tabletten ist ein PÄG, die Tabletten werden vorzugsweise gesintert.

Die erfindungsgemässen Tabletten können einen Wirkstoff in Form von Mikrokapseln oder mit Überzug versehen und eine andere Substanz oder sogar die gleiche Substanz in der Matrix der Tablette enthalten, wiederum zum Zweck einer gesteuerten Abgabe, z.B. Tabletten, die Kaliumchlorid in Mikrokapseln und ein Diureticum - z.B. Frusemid - in der Matrix enthalten. Der Ausdruck «in der Matrix der Tablette» bedeutet: innerhalb der Tablette, aber ausserhalb der Mikrokapseln oder überzogenen Form.

Ausser Tabletten für den pharmazeutischen Gebrauch (einschliesslich Veterinär-Medizin) umfasst die Erfindung auch Tabletten, die z.B. Düngemittel, Schädlingsbekämpfungsmittel, Desinfektionsmittel oder eine beliebige andere Substanz enthalten können, die entweder per se oder zur Beigabe zu einer bestimmten Menge Wasser oder anderen Lösungsmitteln als Dosierungseinheit benötigt werden, um eine Lösung einer bekannten Konzentration zu erzielen. Die erfindungsgemässen Tabletten stellen eine Zubereitungsform dar, die nicht nur bequemer, sondern auch sicherer zu handhaben ist.

Weitere Beispiele an Substanzen, für die die Langzeit-Abgabe vorteilhaft ist, sind Spurenzusätze zu Wasserzuleitungen, Nähr- und Spurenzusätze für Fischteiche und Desinfektionsmittel für Schwimmbecken. Solche Substanzen können in Mikrokapseln verarbeitet oder mit Überzügen versehen werden und in Übereinstimmung mit der Erfindung tablettiert werden.

Mikroverkapselung oder Überziehen der Substanzen verbessert ihre Stabilität und eignet sich besonders zur Erhaltung der Wirksamkeit von Geschmacksstoffen und Vitaminen, die dementsprechend weitere geeignete Beimischungen für die erfindungsgemässen Tabletten darstellen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung: Beispiel 1:

Es wurden Tabletten der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

A

B

C

D

mg mg mg mg

KCl Mikrokapseln

940

N-(2-Furfuryl)-4-chlor-5-

sulfamoyl-anthranilsäure

-

20

Mikrokristalline Cellulose

94

Magnesium-Stearat

3

Amberlit IRP-Harz*

100

Carbopol 934

10

PÄG 6000

94

47

188

47

* Amberlit IRP-Harz ist das Kalium-Salz eines vernetzten Carbonsäure-Kationenaustauscher-Harzes. Es wurde als Tablettenzersetzungsmittel eingesetzt, und es ist unwahrscheinlich, dass es zu den abgegebenen Kalium-Ionen beiträgt s oder diese bindet.

Die Komponenten wurden gründlich gemischt und zu Tabletten verpresst.

Die KCl-Freigabe aus den Tabletten A bis C und Tabletten mit der gleichen Zusammensetzung, jedoch ohne 10 PÄG, wurde untersucht, die erhaltenen Daten sind in der beigefügten Zeichnung angegeben. Die Kurve 1 zeigt die Abgabe aus Tabletten, die kein PÄG enthalten; die Kurven 2, 3 und 4 zeigen die Abgabe aus Tabletten gemäss Beispiel 1B, A bzw. C.

15 Beispiel 1

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass anstelle von PÄG 6000 PÄG 1000 eingesetzt wurde. Das PÄG 1000 wurde zu einem feinen Pulver in Gegenwart von 50%igem festen C02 vermählen, be-20 vor es eingesetzt wurde.

Beispiel 3

Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass anstelle von PÄG 1000 PÄG 25 35000 eingesetzt wurde.

Beispiel 4

Tabletten wurden wie in Beispiel 2 beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass eine Mischung von 50 Gew.-% 30 PÄG 1000 und 50 Gew.-% PÄG 35000 eingesetzt wurde anstelle von PÄG 1000.

Beispiel 5

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben herge-35 stellt, dann 1 Stunde bei 70 °C gesintert. Diese Behandlung verbesserte die Härte der Tabletten.

Beispiel 6

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben herge-40 stellt, dann in einer Überzugspfanne mit Zucker überzogen, wobei Talk in Sirup als Glanzüberzug und Tartrazin-Lake, in Sirup fein verteilt, als Farbüberzug Verwendung finden.

Beispiel 7

45 Tabletten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt, dann in einer Überzugspfanne mit einem Filmüberzug durch Aufsprühen einer wässrigen Lösung Hydroxypropyl-methyl-Cellulose auf die Tabletten versehen.

so Beispiel 8

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass anstelle von Carbopol 934 20 mg Polyvinylpyrrolidon eingesetzt wurden.

55 Beispiel 9

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass die mikrokristalline Cellulose durch 94 mg Laktose ersetzt wurde.

so Beispiel 10

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass das Amberlit-IRP-Harz durch 100 mg Stärke ersetzt wurde.

es Beispiel 11

Tabletten wurden wie in Beispiel 1A beschrieben hergestellt, ausgenommen, dass das Amberlit-IRP-Harz durch 40 mg Primogel (Ultra-Amylopectin) ersetzt wurde.

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Beispiel 12

Tabletten mit der folgenden Formel wurden hergestellt:

mg

1. KCl-Mikrokapseln 940

2. Laktose 94

3. Stärke 100

4. Polyvinyl-Pyrrolidon 20

5. PÄG 6000 94

6. Magnesium-Stearat 3

Die Komponenten 2,3, 5 und 6 wurden in granulierter Form mit der Komponente 4 in Wasser gelöst. Die Granulierung erfolgte durch Feuchtgranulation und Sieben in einem Planetenmischer, durch die Verwendung eines Hochlei-stungs-Misch-Granulierers und durch Sprüh-Granulierung. In jedem Fall wurden die erhaltenen Granulate getrocknet, mit Komponente 1 vermischt und in Tabletten verpresst.

Beispiel 13

Tabletten mit der Formel laut Beispiel 12 wurden hergestellt durch Mischen der Komponenten 2, 3,4, 5 und 6 und Trocken-Granulierung der Mischung durch Brikettieren auf

5 einer Tablettiermaschine und Kompaktieren auf einem Wal-zenkompaktierer. In jedem Fall wurden die erhaltenen Granulate zerkleinert, durch ein Sieb mit 1 mm Maschengrösse gesiebt, mit den KCl-Mikrokapseln gemischt und in Tabletten verpresst.

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Beispiel 14

Tabletten werden laut Beschreibung in Beispiel 1A und 9 hergestellt, wobei in jedem Fall das Magnesium-Stearat durch 3 mg Stearinsäure ersetzt wird.

15

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1 Blatt Zeichnungen

Claims

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1. Tablette oder anderer verpresster, fester Formling, dadurch gekennzeichnet, dass die Tablette oder der Formling eine in sich spröde oder mit einem spröden Überzug versehene Substanz und mehr als 2 Gew.-%, berechnet auf die spröde Substanz oder die mit sprödem Überzug versehene Substanz, einer wasserlöslichen, natürlichen oder synthetischen Wachs-Substanz mit einem Schmelzpunkt von mindestens 30 °C enthält.

2. Tablette oder anderer fester Formling nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in sich spröde oder mit einem spröden Überzug versehene Substanz eine mikroverkapselte Substanz ist.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Tablette oder anderer fester Formling gemäss Patentanspruch 1 oder 2, worin die Wachs-Substanz einen Schmelzpunkt zwischen 30 und 100 °C hat.

4. Tablette oder anderer fester Formling gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 3, worin die Wachs-Substanz ein Polyäthylen-Glykol ist.

5 Überzug versehen und durch einen Gehalt der gleichen oder einer anderen Substanz in der Matrix der Tablette oder des andern festen Formlings.

5. Tablette oder anderer fester Formling gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 4, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wachs-Substanz zwischen 5 und 10 Gew.-%.

6. Tablette oder anderer fester Formling gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 5, gekennzeichnet durch einen zusätzlichen Gehalt an einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen neben der Wachs-Substanz.

7. Tablette oder anderer fester Formling gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 6, worin die spröde oder mit einem spröden Überzug versehene Substanz ein pharmakologischer Wirkstoff, ein Düngemittel, ein Schädlingsbekämpfungsmittel, ein Desinfektionsmittel, eine Nähr- oder Spurensubstanz oder ein Geschmacksstoff ist.

8. Tablette oder anderer fester Formling gemäss Patentanspruch 7, worin die Substanz Kaliumchlorid ist.

9. Tablette oder anderer fester Formling gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 8, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Wirkstoff in Form von Mikrokapseln oder mit

10. Tablette oder anderer fester Formling gemäss Patentanspruch 2, worin die in Mikrokapseln vorliegende Substanz io Kaliumchlorid ist und worin die Matrix ein Diureticum enthält.

11. Tablette oder fester Formling gemäss einem der Patentansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie in gesinterter Form vorliegt.

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12. Verfahren zur Herstellung einer Tablette oder eines andern festen Formlings gemäss Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die spröde oder mit einem spröden Überzug versehene Substanz und die Wachs-Substanz mischt und das Gemisch in die Form einer Tablette 20 oder eines anderen festen Formlings bringt.

13. Verfahren gemäss Patentanspruch 12, worin die Tablette oder ein anderer fester Formling weiterhin gesintert wird.

14. Verfahren zur Herstellung einer Tablette oder eines 25 andern festen Formlings gemäss Patentanspruch 1 oder 2,

dadurch gekennzeichnet, dass man eine Lösung der Wachs-Substanz in einem organischen Lösungsmittel auf die spröde oder mit sprödem Überzug versehene Substanz aufbringt und die so behandelte Substanz in die Form einer Tablette 30 oder eines anderen festen Formlings bringt.

15. Verfahren gemäss Patentanspruch 14, worin die Tablette oder ein anderer fester Formling weiterhin gesintert wird.