CN101935263A - 一种氨基酸衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目地在于提供一种氨基酸衍生物即通式I所示化合物的制备方法，该衍生物为抗病毒药物等医药产品的重要中间体。该方法的优势在于以简单易得的化合物为原料，有稳定而较高的收率，工艺安全且易工业化，从而为降低抗病毒药物的成本提供了重要条件。

Description

一种氨基酸衍生物的制备方法

技术领域

本发明涉及一种重要医药中间体氨基酸衍生物的制备方法，即式I所示化合物的可工业化生产方法。

背景技术

丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是一个亟需解决的人类医学问题。HCV被公认为是大多数非乙型肝炎的原因，据估计，全球人口的血清流行率为3％。公在美国，近四百万人可能已感染。当首次暴露于HCV，仅有约20％的被感染个体发展为急性临床肝炎，而其他人的感染似乎自发地消散。不过，在几乎70％的情形中，病毒建立起慢性感染，持续数十啊。这通常导致复发性和进行性恶化性肝脏炎症，经常引起更为严重的疾病状态，例如肝硬化和肝细胞癌。不幸的是，还没有普遍有效的治疗可以削弱慢性HCV的进展。

β-氨基-α-羟基羧酰胺是重要的化学合成中间体，其衍生物可被引入到肽类药物中用以修饰肽链结构，增强其在生物活体内的稳定性和活性，还可以用作钙激活酶抑制剂(WO95/00535)、凝血酶抑制剂(J.Cacciola et al.，Tetrahedron Lett.38，5741(1997))，更主要的是，β-氨基-α-羟基羧酰胺衍生物可以用作许多丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，作为抗丙肝药物。例如可以用来合成已经处于临床三期的由Vertex公司与JNJ公司联合开发的丙肝药物VX-950(WO01/74768，WO02/18369)。

现阶段，制备此类化合物主要有以下方法：

1、专利WO2007083620中报道的合成方法如下：

如上式所示，化合物A与NHP₁P₂反应得到产物B，化合物B与氢卤酸反应脱去保护基团得到化合物C；

其中，R为C1-C6的烷基或取代烷基、C7-C15的芳基或取代芳基；P1、P2可独立的代表氢、C1-C6的烷基或取代烷基、C7-C15的芳基或取代芳基、羧基；P3、P4或独立的代表氢、氨基保护基、邻苯二甲酰。

该合成方法中要用到价格十分昂贵的HOBT以及EDC等试剂，不适合工业化的大规模生产，因此没有什么实用性。

2、专利WO2007109023申报道的合成方法如下：

该方法最大的缺点是必须使用易燃易爆的叠氮化物来开环，且反应条件较苛刻，从安全及实用的角度来看这是有问题的，并且需要额外的还原步骤来转化成胺。大规模生产时对工厂的EHS要求会很高。另外第一步反应羧酸和环丙氨反应的收率也不太理想。

以上方法因为价格太高、反应条件较高、或使用剧毒品，所以不适合规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种反应条件温和、收率高、原料易得且成本低、很适合工业化生产的一种制备重要医药中间体氨基酸衍生物的方法，即式I所示化合物的可工业化生产方法。

其中

R₁独立地是H，任选取代的脂族基，任选取代的脂环族基，任选取代的芳脂族基，任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基；

R₂是H，任选取代的脂族基，任选取代的脂环族基，任选取代的芳脂族基，任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基。

本发明的技术方案包括以下步骤：

用胺化试剂将式II化合物

胺化以得到式I化合物。

所述胺化试剂为将氨气通入甲醇或乙醇中得到的氨水甲醇液或氨水乙醇液。

所述式II化合物的制备方法包括以下步骤：

(a)式III所示羧酸化合物发生卤代反应，

R₁定义见权利要求1中所示。

从而得到式IV所示的化合物。

R₃为卤素。

(b)将式IV所示化合物与胺化合物反应，

得到式V所示化合物；

R₁、R₂定义见权利要求1中所示。

(c)氧化式V所示化合物，即得到式II所示化合物。

其中，所述的步骤(c)中使用的氧化剂为OXONE(过硫酸氢钾)或Na₂WO₄。

本发明所涉及的一种重要医药中间体氨基酸衍生物的制备方法，即式I所示化合物的可工业化生产方法与现有工艺相比，具有如下优势：

1、原料易得：本发明所提供的工艺直接由最为简单的反式稀酸为原料，市场上很容易购买；

2、工艺成本低、收率高：本工艺各步的实际收率都很高，从而降低了产品的成本；

3、工艺反应条件温和、对设备要求不高且环境污染小，很适合工业化生产。

具体实施例

1、IV-1的合成(R₁＝正丙基，R₂＝环丙基，R₃＝Cl)

在圆底烧瓶里加入甲苯(250g)和反式-2-己烯酸(114.1g，1.0mol)，冷却至5～15℃，保持在该温度下，滴加二氯亚砜(130.9g，1.1mol)，加毕，在15～25℃下反应，中控直到GC检测反式-2-己烯酸小于1％，结束反应，减压浓缩得到III-1(147.3g，收率：100.0％，GC：90.0％)，备用。

V-1的合成

在圆底烧瓶里加入环丙胺(62.8g，1.05mol)、碳酸钾(101.0g，0.74mol)、水(101.0ml)和三乙胺(10.0g，0.1mol)。将上述制得的III-1(147.3g，1.0mol)溶解在300g甲苯中，保持温度在5～15℃，滴加入上述混合物中。GC监控III-1小于3％，中止反应，过滤，用甲苯(150g)洗涤滤饼，合并滤液，然后用1N盐酸(50.0g×2)、1N氢氧化钠溶液(25.0g×2)和盐水(25.0g×2)分别洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到V-1(129.0g，收率：80.0％，GC：95.0％)，备用。

II-1的合成

在圆底烧瓶里加入V-1(129.0g，0.8mol)、丙酮(750ml)、水(1500ml)、碳酸钠(375.0g，4.46mol)和EDTA二钠盐(3.0g，0.0089mol)，混合搅拌30分钟，然后将OXONE(816.0g，1.33mol)分多次加入其中，每30分钟加80.0g，加毕，反应直至GC中V-1小于5％，中止反应，过滤，用乙酸乙酯(1400ml)洗涤滤饼，合并滤液，然后分液，水相用700ml乙酸乙酯提取，与有机相合并，用150ml水洗涤一次，再用盐水(100ml×2)洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到II-1(145.6g，收率：98.2％，GC：91.3％)。

2、I-1的合成

在高压釜中加入实施例1中制得的II-1(145.6g，0.79mol)和饱和的氨水乙醇溶液(1400ml，15～25℃)，混合物加热至90～100℃反应。GC中控至II-1小于2％，反应完毕，浓缩，残留物中加入MTBE(500ml)，搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/石油醚(1∶1，200ml)搅拌洗涤，过滤，干燥滤饼得I-1(100.5g，收率：67.8％，GC：99.1％)。

3、IV-2的合成(R1＝乙基，R2环丙基，R3＝Cl)

在圆底烧瓶里加入甲苯(250g)和反式-2-戊烯酸(100.1g，1.0mol)，冷却至5～15℃，保持在该温度下，滴加二氯亚砜(130.9g，1.1mol)，加毕，在15～25℃下反应，中控直到GC检测反式-2-戊烯酸小于1％，结束反应，减压浓缩得到IV-2(130.3g，收率：100.0％，GC：91.0％)，备用。

V-2的合成

在圆底烧瓶里加入环丙胺(62.8g，1.05mol)、碳酸钾(101.0g，0.74mol)、水(101.0ml)和三乙胺(10.0g，0.1mol)。将上述制得的IV-2(147.3g，1.0mol)溶解在300g甲苯中，保持温度在5～15℃，滴加入上述混合物中。GC监控IV-2小于3％，中止反应，过滤，用甲苯(150g)洗涤滤饼，合并滤液，然后用1N盐酸(50.0g×2)、1N氢氧化钠溶液(25.0g×2)和盐水(25.0g×2)分别洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到V-2(117.5g，收率：81.1％，GC：96.1％)，备用。

II-2的合成

在圆底烧瓶里加入V-2(117.5g，0.8mol)、丙酮(750ml)、水(1500ml)、碳酸钠(375.0g，4.46mol)和EDTA二钠盐(3.0g，0.0089mol)，混合搅拌30分钟，然后将OXONE(816.0g，1.33mol)分多次加入其中，每30分钟加80.0g，加毕，反应直至GC中V-2小于5％，中止反应，过滤，用乙酸乙酯(1400ml)洗涤滤饼，合并滤液，然后分液，水相用700ml乙酸乙酯提取，与有机相合并，用150ml水洗涤一次，再用盐水(100ml×2)洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到II-2(130.9g，收率：97.0％，GC：92.1％)。

4、I-2的合成

在高压釜中加入实施例3中制得的II-2(120.7g，0.79mol)和饱和的氨水乙醇溶液(1400ml，15～25℃)，混合物加热至90～100℃反应。GC中控至II-2小于2％，反应完毕，浓缩，残留物中加入MTBE(500ml)，搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/石油醚(1∶1，200ml)搅拌洗涤，过滤，干燥滤饼得I-2(90.7g，收率：66.8％，GC：99.0％)。

5、IV-3的合成(R1＝异丙基，R2＝环丙基，R3＝Cl)

在圆底烧瓶里加入甲苯(250g)和反式-4-甲基-2-戊烯酸(114.1g，1.0mol)，冷却至5～15℃，保持在该温度下，滴加二氯亚砜(130.9g，1.1mol)，加毕，在15～25℃下反应，中控直到GC检测反式-4-甲基-2-戊烯酸小于1％，结束反应，减压浓缩得到IV-3(147.8g，收率：99.8％，GC：91.0％)，备用。

V-3的合成

在圆底烧瓶里加入环丙胺(62.8g，1.05mol)、碳酸钾(101.0g，0.74mol)、水(101.0ml)和三乙胺(10.0g，0.1mol)。将上述制得的IV-3(147.8g，1.0mol)溶解在300g甲苯中，保持温度在5～15℃，滴加入上述混合物中。GC监控IV-3小于3％，中止反应，过滤，用甲苯(150g)洗涤滤饼，合并滤液，然后用1N盐酸(50.0g×2)、1N氢氧化钠溶液(25.0g×2)和盐水(25.0g×2)分别洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到V-3(131.1g，收率：82.0％，GC：95.8％)，备用。

II-3的合成

在圆底烧瓶里加入V-3(131.1g，0.8mol)、丙酮(750ml)、水(1500ml)、碳酸钠(375.0g，4.46mol)和EDTA二钠盐(3.0g，0.0089mol)，混合搅拌30分钟，然后将OXONE(816.0g，1.33mol)分多次加入其中，每30分钟加80.0g，加毕，反应直至GC中V-3小于5％，中止反应，过滤，用乙酸乙酯(1400ml)洗涤滤饼，合并滤液，然后分液，水相用700ml乙酸乙酯提取，与有机相合并，用150ml水洗涤一次，再用盐水(100ml×2)洗涤两次，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到II-3(148.5g，收率：98.8％，GC：92.3％)。

6、I-3的合成

在高压釜中加入实施例5中制得的II-3(148.5g，0.79mol)和饱和的氨水乙醇溶液(1400ml，15～25℃)，混合物加热至90～100℃反应。GC中控至II-3小于2％，反应完毕，浓缩，残留物中加入MTBE(500ml)，搅拌2小时，过滤，滤饼用乙酸乙酯/石油醚(1∶1，200ml)搅拌洗涤，过滤，干燥滤饼得I-3(101.9g，收率：70.0％，GC：99.2％)。

Claims (4)

1.一种氨基酸衍生物即通式I所示化合物的制备方法，

其中

R₁独立地是H，任选取代的脂族基，任选取代的脂环族基，任选取代的芳脂族基，任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基；

R₂是H，任选取代的脂族基，任选取代的脂环族基，任选取代的芳脂族基，任选取代的杂脂族基或任选取代的杂芳脂族基。

步骤包括：

用胺化试剂将式II化合物

胺化以得到式I化合物。

2.权利要求1的方法，其中胺化试剂为将氨气通入甲醇或乙醇中得到的氨水甲醇液或氨水乙醇液。

3.权利要求1的方法，其中式II化合物的制备方法包括如下步骤：

(a)式III所示羧酸化合物发生卤代反应，

R₁定义见权利要求1中所示。

从而得到式IV所示的化合物。

R₃为卤素。

(b)将式IV所示化合物与胺化合物反应，

得到式V所示化合物；

R₁、R₂定义见权利要求1中所示。

(c)氧化式V所示化合物，即得到式II所示化合物。

4.权利要求3所示的方法，其中步骤(c)中使用的氧化剂为OXONE(过硫酸氢钾)或Na₂WO₄。