KR20060018260A

KR20060018260A - 5ｈｔ4-길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된4-(아미노메틸)-피페리딘벤즈아미드

Info

Publication number: KR20060018260A
Application number: KR1020057023765A
Authority: KR
Inventors: 쟌파울 레느 마리에 앙드레 보스만스; 헨리쿠스 자코부스 마리아 기센; 라우렌스 안네 메벨렉
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2003-06-19
Filing date: 2004-06-10
Publication date: 2006-02-28
Also published as: CA2528642A1; JP2006527714A; ATE449093T1; EA200600059A1; JP4767844B2; EP1638961B1; DE602004024200D1; AU2004254190B2; EA008514B1; AU2004254190A1; ES2336448T3; CA2528642C; KR101151643B1; US20070197600A1; EP1638961A1; US7732464B2; WO2005003124A1

Abstract

본 발명은 5HT₄-길항성 특성을 갖는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로, 상기 신규 화합물의 제조 방법, 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

Description

5ＨＴ4-길항제로서의 헤테로사이클릭 치환된 4-(아미노메틸)-피페리딘벤즈아미드{Heterocyclic substituted 4-(aminomethyl)-piperidine benzamides as 5HT4-antagonists}

본 발명은 5HT₄-길항성을 갖는 화학식 (I)의 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 상기 신규 화합물을 제조하는 방법, 상기 신규 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

WO-00/37461은 5HT₄-길항성을 갖는 3- 또는 4-치환된 4-(아미노메틸)-피페리딘 유도체의 바이사이클릭 벤즈아미드를 개시한다.

본 발명의 화합물은 상이한 L 라디칼 부위의 존재에 의해 상기 인용된 공지의 화합물과는 구조적으로 구별된다.

예상치않게도, 본 화학식 (I)의 화합물은 WO-00/37461에 개시된 화합물과 비교하여 개선된 대사 안정성을 갖는다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염에 관한 것이다.

여기에서,

-R¹-R²-는 하기 화학식

의 2가 라디칼이고,

상기 2가 라디칼에서 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 하나 또는 두 개의 수소 원자는 임의로 C₁ _- ₆알킬 또는 하이드록시에 의해 대체될 수 있으며,

R³는 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬옥시이고;

R⁴는 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬;시아노 또는 C₁ _- ₆알킬옥시로 치환된 C₁ _- ₆알킬;C_1-6알킬옥시; 시아노; 아미노 또는 모노 또는 디(C_1-6알킬)아미노이며;

R⁵는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고, -OR⁵ 라디칼은 피페리딘 부위의 3- 또는 4-위치에 위치하며;

L은 화학식

- Alk-R⁶ (b-1),

-Alk-X-R⁷ (b-2)

의 라디칼이며,

여기에서 Alk는 각각 C₁ _- ₁₂알칸디일이고;

R⁶은 Het이며;

R⁷은 Het이고;

X는 0, S, S0₂ 또는 NR⁸이고;

상기 R⁸은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며;

Het는 모폴리닐; C₁ _- ₆알킬로 치환된 모폴리닐; 테트라졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 테트라졸릴; 피라졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 피라졸릴; 이속사졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 이소티아졸릴; 2,4-디옥소-이미다졸리디닐; 할로 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 2,4-디옥소-이미다졸리디닐; 옥사졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬 로 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 티아졸릴; 피라닐; 또는 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 피라닐이다.

상기 정의에서 사용된 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도의 일반명이고; C₁ _- ₄알킬은 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸-에틸, 2-메틸프로필 등과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; C₁ _- ₆알킬은 C₁ _- ₄알킬 및 예를 들어, 2-메틸-부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 그의 상위 동족체을 포함하는 것을 의미하며; C₁ _- ₁₂알칸디일은 예를 들어, 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일, 1,7-헵탄디일, 1,8-옥탄디일, 1,9-논난디일, 1,10-데칸디일, 1,11-언데칸디일, 1,12-도데칸디일 및 그의 직쇄의 이성질체와 같은 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의한다. C₁ _- ₄알칸디일은 예를 들어, 메탄디일, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 및 1,4-부탄디일과 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 정의한다.

위에서 사용된 용어 "입체화학적 이성질체 형태"는 화학식 (I)의 화합물이 가질수 있는 모든 가능한 이성질체 형태를 정의한다. 달리 언급하거나 나타내지 않는 한, 화합물의 화학적 명칭은 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머를 포함한다. 더욱 특히, 입체 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며; 2가의 사이클릭 (부분적으로) 포화된 라디칼 상의 치환체는 시스 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에서 E 또는 Z-입체화학을 가질 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 입체화학적 이성질체 형태가 본 발명의 범위내에 포함되는 것은 자명한 것으로 간주된다.

본 명세서에서 언급하는 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가염은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 치료상 활성인 무독성 산 및 염기 부가 염을 포함하는 것을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 그러한 적당한 산으로 염기 형태를 처리함으로써 통상적으로 얻을 수 있다. 적당한 산은 예를 들어, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산 등; 황산; 질산; 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로파노산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등을 포함한다.

역으로 상기 염 형태는 적당한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양자를 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 적당한 유기 및 무기 염기로 처리하여 그들의 무독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환할 수 있다. 적당한 염기 염 형태는 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염,예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염과 같은 유기 염기와의 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 여기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물의 예는, 예를 들면, 수화물 및 알콜화물 등이다.

일부 화학식(I)의 화합물은 또한 그의 토토머 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식 내에 그러한 형태가 명백하게 나타나있지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

화학식 (I)의 화합물의 본 화합물의 N-옥사이드 형태는 공지된 방식으로 제조될 수 있으며, 이는 하나 또는 수개의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것으로 의미된다. 특히 이들 N-옥사이드는 여기에서 피페리딘-질소가 N-산화되는 것으로 파악된다.

흥미있는 화합물의 한 그룹은 하나 이상의 하기 제한이 적용되는 화학식 (I)의 화합물로 구성된다:

a) -R¹-R²-가 화학식 (a-3)의 라디칼이고/거나;

b) -R¹-R²-가 화학식 (a-5)의 라디칼이고/거나;

c) R³가 수소, 할로, 메틸 또는 메톡시이고/거나;

d) R⁴가 수소, 할로, 메틸 또는 시아노이고/거나;

e) R⁴가 플루오로이고/거나;

f) R⁵가 수소 또는 메틸이고, -OR⁵ 라디칼은 피페리딘 환의 3- 또는 4-위치에 위치하고/거나;

g) R⁵가 수소 또는 메틸이고, -OR⁵ 라디칼은 피페리딘 환의 3-위치에 위치하고/거나;

h) R⁵가 수소 또는 메틸인 -OR⁵ 라디칼이 피페리딘 환의 3-위치에 위치하고 피페리딘 부위의 4-위치 상의 메틸렌과 관련하여 트랜스 위치에 있고/거나;

i) R⁵가 수소 또는 메틸인 -OR⁵ 라디칼이 피페리딘 환의 3-위치에 위치하고 피페리딘 부위의 4-위치 상의 메틸렌과 관련하여 트랜스 위치에 있고, 상기 피페리딘 부위의 절대 배위가 (3S, 4S)이고/거나;

j) L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het은 모폴리닐인 화학식 (b-1)의 라디칼이거나;

L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이고, 여기에서 Het는 하이드록시로 치환된 피라졸릴, 또는 하이드록시로 치환된 이속사졸릴인 화학식 (b-1)의 라디칼이거나;

L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 2,4-디옥소-이미다졸리디닐인인 화학식 (b-1)의 라디칼이거나;

L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 테트라졸릴, 또는 하이드록시 치환된 테트라졸릴인 화학식 (b-1)의 라디칼이다.

다른 흥미있는 화합물은

-R¹-R²-가 화학식

-O-CH₂-CH₂-O- (a-3),

-O-CH₂-CH₂-CH₂-O- (a-5)

의 2가 라디칼이고,

R³가 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬 또는 C₁ _- ₆알킬옥시이며;

R⁴가 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬 또는 시아노이고;

R⁵가 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며, -OR⁵ 라디칼은 피페리딘 부위의 3- 또는 4-위치에 위치하고;

L이 화학식 -Alk-R⁶ (b-1)의 라디칼이며, 여기에서 Alk는 각각 C₁ _- ₁₂알칸디일이고;

R⁶가 Het이며;

Het는 모폴리닐; C₁ _- ₆알킬로 치환된 모폴리닐; 테트라졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 테트라졸릴; 피라졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 피라졸릴; 이속사졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 이속사졸릴; 2,4-디옥소-이미다졸리디닐; 또는, 할로 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 2,4-디옥소-이미다졸리디닐인

화학식 (I)의 화합물이다.

특정한 화합물은 바람직하게는 하이드록시 또는 메톡시를 나타내는 -OR⁵ 라디칼이 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3-위치에 위치, 즉, -OR⁵ 라디칼이 피페리딘 부위 상의 메틸렌과 관련하여 트랜스 위치에 있는 화학식 (I)의 화합물이다.

보다 특정한 화합물은 2가 라디칼 -R¹-R²-가 화학식 (a-3), (a-5)의 라디칼이고, -OR⁵ 라디칼이 하이드록시를 나타내며, 상기 피페리딘 부위의 절대 (3S, 4S) 배위에 상응하는 (3S-트랜스) 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3-위치에 위치하는 화학식 (I)의 화합물이다.

바람직한 화합물은 L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 모폴리닐인 화학식 (b-1)의 라디칼인 보다 특정한 화합물이다.

다른 바람직한 화합물은 L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 하이드록시 치환된 피라졸릴, 또는 하이드록시 치환된 이속사졸릴인 화학식 (b-1)의 라디칼인 보다 특정한 화합물이다.

또 다른 바람직한 화합물은 L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 2,4-디옥소-이미다졸리디닐인 화학식 (b-1)의 라디칼인 보다 특정한 화합물이다.

또 다른 바람직한 화합물은 L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 테트라졸릴, 또는 하이드록시 치환된 테트라졸릴인 화학식 (b-1)의 라디칼인 보다 특정한 화합물이다.

화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 카복실산 유도체 또는, 임의로, 예컨대 카보닐 이미다졸 유도체, 아실 할라이드 또는 혼합된 언하이드라이드와 같은 그의 반응성 기능적 유도체와 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 아미드-결합 형성은 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에서, 적당한 용매 중에서 반응물을 교반함으로써 수행될 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물은 일반적으로 화학식 (V)의 중간체를 화학식 (IV)의 중간체로 N-알킬화시켜 제조할 수 있으며, 여기에서 W는 적당한 이탈 그룹 , 예를 들어, 할로, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도이거나, 일부 예에서, W 는 또한 설포닐옥시 그룹, 예컨대 메탄설포닐옥시, 벤젠설포닐옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시 등의 반응성 이탈 그룹일 수 있다.

반응은 임의로 예를 들어, 소듐 카보네이트, 포타슘 카보네이트, N-메틸피롤리돈 또는 트리에틸아민와 같은 적합한 염기의 존재 하에서, 예를 들어, 아세토니트릴, 2-펜탄올, 이소부탄올, 디메틸 아세트아미드 또는 DMF와 같은 반응-불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 교반은 반응의 속도를 향상시킬 수 있다. 반응은 통상적으로 실온과 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 온도에서 수행될 수 있다.

화학식 (V)의 중간체는 화학식 (VII)의 중간체를 화학식 (III)의 산, 또는 예를 들어 카보닐 이미다졸 유도체와 같은 그의 적당한 반응성 기능적 유도체와 반응시킨 후, 계속적으로 형성된 중간체를 탈보호시켜, 즉, 공지된 방법에 의해 PG를 제거하여 제조할 수 있으며, 여기에서 PG는 예를 들어 t-부톡시카보닐 또는 벤질 그룹 또는 광제거가능 그룹과 같은 적당한 공지의 보호 그룹을 나타낸다.

화학식 (I)의 화합물은 추가로 화학식 (I)의 화합물을 공지의 그룹 전환 반응에 따라 서로 다른 것으로 전환시켜 제조될 수 있다.

시작 물질 및 일부 중간체는 공지된 화합물이고, 상업적으로 입수가능하거나 당업계에 일반적으로 알려진 통상적인 반응 과정에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (II) 또는 (VI)의 중간체들은 WO-99/02156 또는 WO-00/37461에서 기술된 방법론에 따라 제조될 수 있다.

화학식 (VI)의 중간체는 WO-99/02156 또는 WO-00/37461에서 기술된 화학식 (VIII)의 중간체에 대해 거기에서 기술된 일반적인 방법론에 따라 제조될 수 있다.

상기 기술된 방법으로 제조된 화학식 (I)의 화합물은 에난티오머의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있으며, 이는 공지의 분해 방법에 따라 서로 분리될 수 있다. 라세미 형태의 화학식 (I)의 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 디아스테레오머 염 형태는 계속적으로 예를 들어, 선택 또는 분별 결정에 의해 분리될 수 있으며, 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 유리될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 반응이 입체화학적으로 일어나는, 적당한 시작 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 또한 유도될 수 있다. 바람직하게는 특정한 입체이성질체가 요구된다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 에난티오머적으로 순수한 시작 물질을 사용하는 것이 바람직할 것이다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체이성질체 형태는 실시예 C.1에 기술된 바와 같은 5HT₄-길항성을 갖는다.

또한, 화학식 (I)의 화합물은 실시예 C. 2에 기술된 개선된 대사 안정성을 보인다. 이러한 유익한 대사 안정성 특성은 예컨대 CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9 및 CYP2C19와 같은 시토크롬 P450 효소의 수준 상에서 약물-약물 상호작용의 감소된 리스크에 기인하며, 따라서 본 화합물은 개선된 약물 안정성 프로파일을 갖는다. 나아가, 이러한 유익한 대사 안정성 특성은 일일 2 또는 4회의 복용으로 보다 많은 환자의 순응도가 요구되던 활성성분의 일반적인 투여를 대신하여 일일 1회의 화학식 (I)의 화합물의 투여가 가능하도록 한다.

본 발명의 화합물의 5HT₄-길항성의 측면에서, 본 화합물은 일반적으로 운동과잉증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비- 또는 설사-우세 IBS, 통증- 및 무-통증-우세 IBS, 장 과민성(bowel hypersensitivity), 및 위장관 과민성 및/또는 과다활동과 관련된 통증의 감소와 같은 위장관 증상의 치료 또는 예방에서 사용될 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물은 소화불량과 같은 방해받거나 손상 또는 비손상된 위의 조절의 방지 또는 예방에 유용할 것이라는 것으로 믿어진다. 소화불량 증상은 예를 들어 상복부 압박감(epigastric pressure), 식욕부진(lack of appetite), 포만감, 조기 포만, 오심, 구토, 고장증 및 가스성 트림이다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 이상식욕항진증(boulimia) 및 과식증(hyperphagia)과 같은 다른 5HT₄-관련 장애의 치료에 유용할 것이다.

화학식 (I)의 화합물의 유용성의 측면에서, 본 발명은 과민성 대장 증후군(IBS)과 같은 위장관 증상으로 고통받는 인간을 포함한 온혈동물(일반적으로 여기에서는 '환자'라 칭함)을 치료하는 방법을 제공한다. 그 결과, 운동과잉증, 과민성 대장 증후군(IBS), 변비- 또는 설사-우세 IBS, 통증- 및 무-통증- 우세 IBS, 장 과민성, 및 위장관 과민성 및/또는 과다활동과 관련된 통증의 감소와 같은 증상으로 고통받는 환자를 구제하기 위한 치료방법이 제공된다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 상부 창자 운동성과 관련된 위장관 장애와 같은 기타 위장관 장애에서 잠재적으로 사용될 수도 있다. 특히, 그들은 속쓰림(발작적 속쓰림, 야간 속쓰림, 및 음식-유도된 속쓰림을 포함)과 같은 위식도역류병의 위장 증상의 치료에서 잠재적으로 사용될 수 있다.

또한, 5HT₄-길항성 화학식 (I)의 화합물은 방광 과민성, 과활동성 방광, 하부 요로 증상, 양성 전립선 비대증 (BPH), 전립선증, 배뇨근 과다반사, 유출구 폐쇄증, 빈뇨, 야뇨증, 뇨절박증(urinary urgency), 골반 과민성, 절박뇨실금, 요도염, 전립선동통, 방광염, 특발성 방광 과민성, 뇨실금 또는 과민성 대장 증후군과 관련된 뇨실금의 치료 또는 예방에 있어서 잠재적으로 사용될 수 있다. 이러한 점에서, 알파-아드레날린수용체 길항제 및 화학식 (I)의 5-HT₄-수용체 길항제를 포함하는 약제학적 조성물을 얻기 위해서는, 5HT₄-길항성 화학식 (I)의 화합물을 알푸조신, 인도라민, 탐술로신, 독사조신, 테라조신, 아바노퀴일 또는 파라조신과 같은 알파-아드레날린수용체 길항체와 함께 배합하는 것이 유익할 것이다. .

그러므로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 및 특히 운동과잉증, IBS, 변비- 또는 설사-우세 IBS, 통증- 및 무-통증 우세 IBS, 장 과민성, 및 위장관 과민성 및/또는 과다활동과 관련된 통증의 감소와 같은 위장관 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다. 예방 및 치료적 처치 모두가 예상된다.

본 발명의 화합물의 5HT₄-길항성 특성의 측면에서, 본 화합물은 또한 인간에서의 5HT₄-관련된 CNS 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 특히, 화학식 (I)의 화합물은 이에 제한되는 것은 아니나, 약물 남용, 알쯔하이머병, 노인성 치매과 같은 인지장애; 정신분열증, 조증, 강박반응성장애 및 정신작용 약물 사용 장애과 같은 행동성 장애; 우울증, 양극성 정동 장애, 불안 및 공황 장애와 같은 기분장애; 고혈압 및 수면 장애와 같은 자율 기능 조절 장애; 식욕부진 및 대식증을 포함하는 강박 장애(obsessive/compulsive disorders), 및 길레스 드 라 토레트 신드롬(Gilles de la Tourette's syndrome), 및 헌팅턴병과 같은 신경정신성 장애을 포함하는 다양한 CNS 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 유효량의 특정 화합물을 투여에 필요한 제형에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구, 직장, 경피 투여를 위하여 또는 비경구적 주사에 의한 투여에 적합한, 원하게는 단위 투여형이다.

예를 들어, 경구 투여형의 조성물을 제조함에 있어서, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제 및 용액제와 같은 경구 액제 제형의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린(kaolin), 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 담체와 같은, 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 그들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구용 단위 투여형으로 나타나며, 이 경우 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물에 대해, 담체는 예를 들어 용해성을 돕기 위한 다른 성분들이 포함될 수도 있으나, 통상적으로 적어도 대부분 멸균수를 포함할 것이다. 주사용 용액제는 예를 들면, 담체가 식염수 용액, 글루코스 용액, 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 제조될 수 있다. 주사용 현탁액은 적당한 액상 담체, 현탁제 등이 사용되는 경우에 있어서 또한 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 피부 상에 어떤 유의한 해로운 효과도 야기하지 않는 소량 비율의 임의의 천연물의 적절한 첨가제와 임의로 혼합된 투과 향상 제제 및/또는 적절한 습윤제를 임의로 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/또는 원하는 조성물의 제조를 도울 수 있다. 이 조성물은 다양한 방법, 예로써, 경피 패치, 스팟 온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 산 부가염은 상응하는 염기 형태에 비하여 그들의 수용성이 증가되었기 때문에, 수성 조성물의 제조에 더욱 적당하다. 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여량 단위형으로 제형화하는 것이 특히 이롭다. 본 명세서 및 청구항에서 사용되는 투여량 단위형은 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 활성 요소의 예정된 양을 포함한다. 그러한 투여량 단위형의 예는 정제(스코어 또는 코팅된 정제를 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 티스푼양, 테이블스푼양 등, 및 이들의 분리된 다중회분이 있다.

경구 투여를 위해, 약제학적 조성물은 결합제(예로써, 전호화분옥수수녹말, 폴리비닐피론리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스); 충진제 (예로써, 락토오스, 미정질의 셀룰로스 또는 칼슘 포스페이트); 활택제 (예로써, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 또는 실리카); 붕해제 (예로써, 감자 녹말 또는 소듐 녹말 글리콜레이트); 또는 습윤제 (예로써, 소디움 라우릴 설페이트)와 같은 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상적 수단에 의해 제조되는 고체 투여형, 예를 들어, 정제(오직 삼킬 수 있는 형태 및 씹을 수 있는 형태 둘 다), 캡슐 또는 겔캡(gelcaps)과 같은 고체 투여형을 취할 수 있다.

경구 투여를 위한 액제 제형은 예를 들어, 용액제, 시럽 또는 현탁제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 또는 사용 전 물 또는 다른 적절한 비히클(vehicle)과 함께 구성하기 위한 건조 산물로서 나타내어질 수 있다. 그러한 액제 제형은 임의로 현탁제 (예로써, 소르비톨 시럽, 메틸셀룰로스, 하이드록시-프로필 메틸셀룰로스 또는 경화식용유지); 유화제 (예로써, 레시틴 또는 아카시아); 비-수성 비히클 (예로써, 아몬드 오일, 유성 에스테르 또는 에틸 알콜); 및 보존제 (예로써, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시 벤조에이트 또는 소르브산)와 같은 약제학적으로 허용되는 첨가제와 함께, 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 감미제는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 아스파탐, 아세설팜 포타슘, 소듐 시클라메이트, 알리테임, 디하이드로칼콘 감미제, 모넬린, 스테비오사이드 또는 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리데옥시갈락토수크로스), 바람직하게는 사카린, 소듐 또는 칼슘 사카린, 및 임의로 소르비톨, 만니톨, 프락토소, 수크로스, 말토스, 이소말트, 글루코스, 경화 글루코스 시럽, 자일리톨, 카라멜 또는 꿀과 같은 벌크 감미제(bulk sweetener)와 같은 바람직하게는 적어도 하나의 강한 감미제를 포함한다.

강한 감미제는 통상적으로 낮은 농도로 사용된다. 예를 들어, 소듐 사카린의 경우, 농도는 최종 제형의 총 부피에 기초하여 0.04% 내지 0.1% (w/v)의 범위일 수 있고, 바람직하게는 저-투여량 제형에서 약 0.06% 이고, 고-투여량 제형에서 약 0.08% 이다. 벌크 감미제는 약 10% 내지 약 35%, 바람직하게는 약 10% 내지 15% (w/v)의 범위의 더 큰 양에서 효과적으로 사용될 수 있다.

저-투여량 제형에서 쓴 맛을 내는 성분을 감춰주는 약제학적으로 허용되는 향미제는 바람직하게는 체리, 라즈베리, 흑건포도 또는 스트로베리 향과 같은 과일향미제이다. 두 가지 향미제의 배합은 매우 좋은 결과를 얻을 수 있다. 고-투여량 제형에 있어서는, 카라멜 초콜렛향, 민트 쿨 향, 판타지 향 등과 같은 약제학적으로 허용되는 강한 향 등 더 강한 향미제가 요구될 수 있다. 각각의 향미제는 최종 조성물에서 0.05% 내지 1% (w/v) 범위의 농도로 존재할 수 있다. 상기 강한 향미제의 배합은 유익하게 사용된다. 바람직하게는 향미제는 제형의 산성 조건 하에서 맛과 색의 어떠한 변화나 손실을 겪지 않도록 사용된다.

본 발명의 제제는 임의로 시메티콘, 알파-D-갈락토시다아제 등과 같은 가스제거제(anti-flatulent)를 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 또한 데포 제제(depot preparation)로서 제형화될 수도 있다. 그러한 장기 작용 제제는 피하주입(예를 들어 피하 또는 근육내로) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화합물은 적합한 폴리머성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용되는 오일 중의 유제와 같은) 또는 이온 교환 수지, 또는 드물게 가용성 유도체, 예를 들어 드물게 가용성 염과 함께 제형화될 수 있다.

본 발명의 화합물은 주사, 통상적으로 정맥, 근육내 또는 피하 주사에 의한, 예를 들어 볼루스(bolus) 주사, 계속적인 정맥내 주입에 의한 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제와 함께 단위 투여형, 예로써, 앰플 또는 다회분 용기로 나타낼 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁제, 용액제 또는 유제와 같은 형태를 취할 수 있으며, 등장화제, 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다.

다르게는, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예로써, 멸균된 발열성 물질이 없는 물과 함께 구성되기 위한 분제형으로 있을 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 포함하는 좌약 또는 체류 관장제와 같은 직장용 조성물로 제형화될 수도 있다.

본 화합물의 비강내 투여를 위해, 예를 들어, 액체 스프레이, 파우더 또는 점적제의 형태로 사용될 수도 있다.

일반적으로, 치료상 유효량은 약 0.0001 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중량, 바람직하게는 약 0.001 mg/kg 내지 약 0.5 mg/kg 체중량일 수 있다.

실험 부분

이하 기술된 과정에서는 하기 약어가 사용된다: 아세토니트릴에 대해 "ACN"; 테트라하이드로푸란에 대해 "THF"; 디클로로메탄에 대해 "DCM"; 디이소프로필에테르에 대해 "DIPE"; 에틸 아세테이트에 대해 "EtOAc"; 암모늄 아세테이트에 대해"NH₄OAc"; 메틸 이소부틸 케톤에 대해 "MIK"; 디메틸포름아미드에 대해 "DMF"; 디메 틸아세트아미드에 대해 "DMA". 일부 화합물에 대해서는 화학식이 사용된다: 예컨대, 소듐 하이드록사이드에 대해 NaOH, 소듐 카보네이트에 대해 Na₂C0₃, 포타슘 카보네이트에 대해 K₂C0₃, 암모니아에 대해 NH₃, 산화 구리(II)에 대해 CuO, 디클로로메탄에 대해 CH₂Cl₂, 메탄올에 대해 CH₃0H, 염산에 대해 HCl, 포타슘 하이드록사이드에 대해 KOH, 소듐 테트라플루오로-보레이트에 대해 NaBF₄. Chiralcel AD는 일본의 Daicel Chemical Industries, LTd로부터 구매한 키랄 고정상 컬럼 물질이다.

A. 중간체의 제조

실시예 A.1

a) 중간체 (1)의 제조

2-프로판온 (360 ml) 중의 메틸 2,3-디하이드록시-5-메틸벤조에이트 (0.198 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.198 mol) 및 K₂CO₃ (0.396 mol)의 혼합물을 6 시간 동안 교반 및 환류시킨 후, 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고, 여과시켰다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리, 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시키고 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액:사이클로헥산/에틸 아세테이트 80/20에서 70/30), 중간체 (1)을 수득 하였다.

b) 중간체 (2)의 제조

NaOH 용액 2N (370 ml) 및 THF (370 ml)의 혼합물 중의 중간체 (1) (0.1129 mol)의 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시켰다. THF를 증발시키고 혼합물을 HCl 12N로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고 건조시켜 21.9g의 중간체 (2) (mp.74 ℃)를 수득하였다.

실시예 A. 2

a) 중간체 (3)의 제조

2-프로판온 (2500 ml) 중의 2,3-디하이드록시-4-메틸-벤조산 메틸에스테르 (1.2 mol), 1,3-디브로모프로판 (152 ml) 및 K₂CO₃ (380 g)의 혼합물을 20 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각, 여과시키고 여액을 증발시켜 300 g의 중간체 (3)을 수득했다.

b) 중간체 (4)의 혼합물

NaOH (2 M) (1800 ml) 및 THF (500 ml) 중의 중간체 (3) (1.12 mol)의 혼합물을 3 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 유기 용매를 증발시켰다. 수성 농축액을 HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 403 g의 중간체 (4)를 수득했다.

실시예 A. 3

a) 중간체 (5)의 제조

2-프로판온 (500 ml) 중의 5-클로로-2,3-디하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 (0.3 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.42 mol) 및 K₂CO₃ (0.66 mol)의 혼합물을 20 시간 동안 교반 및 환류시킨 후, 뜨거운 상태로 여과시키고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액: DCM). 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 회전 증발기 상에서 공비혼합시켜(azeotroped), 69 g의 메틸 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실레이트 (중간체 5)를 수득했다.

b) 중간체 (6)의 제조

물 (650ml) 중의 중간체 (5) (0.25 mol) 및 KOH (1 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 48g의 8-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산 (중간체 6)을 수득했다.

실시예 A. 4

a) 중간체 (7)의 제조

DMF (2500 ml)중의 2,3-디하이드록시-4-메톡시 벤조산 메틸 에스테르 (0.45 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.72 mol), K₂CO₃ (155 g) 및 CuO (3.6 g)의 혼합물을 120 ℃ 내지 130 ℃에서 7 시간 동안 교반시키고, 냉각 및 여과시켰다. 용매를 증발시켰다. HCl (0.5 N의 수성 용액, 1000 ml) )을 가했다. 혼합물을 DCM (750 ml)로 2회 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액: 헥산/에틸 아세테이트/DCM 70/30/15). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켜, 메틸 3,4-디하이드로-9-메톡시-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실레이트 (중간체 7)를 수득했다.

b) 중간체 (8)의 제조

THF (250 ml) 중의 중간체 (7)의 용액에 ANaOH 용액 (500 ml, 2N)을 가했다. 혼합물 실온에서 밤새 교반했다. 용매를 부분적으로 증발시켰다. 잔류물을 DCM로 추출했다. 혼합물을 그의 층으로 분리했다. 수성층을 농축된 HCl 용액으로 pH = 1 내지 2까지 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 35.5 g의 9-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1,5-벤조디옥세핀-6-카복실산 (중간체 8)을 수득했다.

실시예 A. 5

a) 중간체 (9)의 제조

아세트산 (2000 ml) 중의 5-클로로-2,3-디하이드록시 벤조산 메틸 에스테르 (0.49 mol)의 혼합물을 교반 및 환류시켰다. 아세트산 (600 ml) 중의 N-클로로숙신이미드 (0.49 mol)의 용액을 환류시 적가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반 및 환류시켰다. 아세트산 (100 ml) 중의 N-클로로숙신이미드 (0.075 mol)의 여분의 용 액을 환류시 적가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반 및 환류시킨 후, 냉각시키고 물 (500 ml)에 부었다. 잔류물을 톨루엔으로 추출했다 (3 회). 분리된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 석유 에테르로부터 결정화시켜, 70 g의 중간체 (9)를 수득하였다.

b) 중간체 (10)의 제조

2-프로판온 (1000 ml) 중의 중간체 (9) (0.3 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.35 mol) 및 K₂CO₃ (0.7 mol)의 혼합물을 30 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 (2000 ml)로 희석시키고, DCM로 2회 추출했다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 및 석유벤진으로부터 결정화시켜, 55 g의 중간체 (10)을 수득했다.

c) 중간체 (11)의 제조

물 (1000 ml) 중의 중간체 (10) (0.2 mol) 및 KOH (1 mol)의 혼합물을 90 분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, HCl로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 46 g의 중간체 (11)을 수득했다.

실시예 A. 6

a) 중간체 (12)의 제조

아세트산 (250 ml) 및 N-브로모숙신이미드 (0.11 mol) 중의 5-클로로-2,3-디하이드록시 벤조산 메틸 에스테르 (0.1 mol)의 혼합물을 4 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물 (500 ml)에 부었다. 침전물을 여과 및 건조시켜 23 g의 중간체 (12)를 수득했다.

b) 중간체 (13)의 제조

2-프로판온 (1300 ml) 중의 중간체 (12) (0.7 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.94 mol) 및 K₂CO₃ (1.55 mol)의 혼합물을 20 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중에서 고체화시키고, 여과 및 건조시켜 240 g의 중간체 (13)를 수득했다.

c) 중간체 (14)의 제조

물 (160 ml) 중의 중간체 (13) (0.053 mol) 및 KOH (0.2 mol)의 혼합물을 90 분 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 수성층을 DCM로 추출했다. 수성층을 HCl로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고, 건조시켜 13 g의 중간체 (14)를 수득했다.

실시예 A. 7

a) 중간체 (15)의 제조

2-프로판온 (900 ml) 및 DMA (600 ml) 중의 5-니트로-2,3-디하이드록시벤조산 메틸에스테르 (0.3 mol), K₂C0₃ (0.66 mol), 1,3-디브로모프로판 (0.42 mol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (4.5 g)의 혼합물을 30 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반시킨 후, 여과시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물 및 DCM 사이에서 분획했다. 분리된 유기층을 건조, 여과시키고 농축시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 현탁시키고, 여과, 건조시키고 실리카 겔 상에 서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액:CH₂Cl₂/CH₃0H 98/2), 33.5g의 중간체 (15)를 수득했다.

b) 중간체 (16)의 제조

THF (250 ml) 중의 중간체 (15) (0.11 mol)의 혼합물을 티오펜-용액 (1 ml)의 존재 하에서 촉매로서 카본 상의 팔라듐(palladium-on-carbon) 10% (3 g)으로 수소화시켰다. 수소(3 당량)의 흡수 후, 디칼리트 상에서 촉매를 여과시키고, 여액을 농축시켜 24.7g의 중간체 (16)을 수득했다.

c) 중간체 (17)의 제조

중간체 (16) (0.0448 mol)을 5 ℃에서 물 (10 ml) 중의 농축 HCl (10 ml)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 0 ℃로 옮겼다. 물 (10 ml) 중의 NaN0₂ (0.048 mol)의 용액을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 0 ℃ 내지 5 ℃의 온도에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 여과했다. 여액을 0 ℃로 농축시킨 후, 물 (20 ml) 중의 NaBF₄ (0.076 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 최소량의 물로 세척한 후, 디에틸 에테르/물(50/50), 그리고 디에틸 에테 르로 세척하고, 진공 하 실온에서 건조시켜, 12.10 g의 중간체 (17)을 수득했다.

d) 중간체 (18)의 제조

톨루엔 (120 ml) 중의 중간체 (17) (0. 0387 mol) 및 소듐 플루오라이드 (0.1549 mol)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시킨 후, 실온으로 옮겼다. 침전물을 여과시켰다. 여액을 톨루엔으로 세척하고 건조시까지 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에서 녹였다. 건조시까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: DCM), 2.8 g의 중간체 (18)을 수득했다.

e) 중간체 (19)의 제조

NaOH 용액 (2N, 25 ml) 및 THF (25 ml) 중의 중간체 (18) (0.0124 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. THF를 증발시키고 에틸 아세테이트을 가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, HCl로 pH 2까지 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 2.16 g의 중간체 (19)를 수득했다.

실시예 A. 8

a) 중간체 (20)의 제조

1,3-디브로모프로판 (49 ml) 및 2-프로판온 (1000 ml) 중의 5-브로모-2,3-디하이드록시-벤조산 메틸 에스테르 (0.397 mol) 및 K₂C0₃ (0.87 mol)의 혼합물을 22 시간 동안 교반 및 환류시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 디칼리트 상에서 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 NaHCO₃ (5%, aq.) 및 DCM 사이에서 분획했다. 유기층을 분리, 건조시키고, 디칼리트 상에서 여과시키고 용매를 증발시켜 112 g의 중간체 (20)를 수득했다.

b) 중간체 (21)의 제조

THF (200 ml) 및 NaOH 용액 2N(300 ml) 중의 중간체 (20) (0.14 mol)의 혼합물을 30-60 ℃에서 4 시간 동안 교반시킨 후, 유기 용매를 증발시키고, 수성 농축액을 얼음 상에서 냉각시키고, DCM로 추출했다. 수성층을 얼음 상에서 추가로 냉각시키고, pH = 1로 산성화시키고, 고체 잔여물을 여과시키고, 건조시켜 33 g의 중간체 (21)를 수득했다.

c) 중간체 (22)의 제조

DMA (800 ml) 중의 중간체 (21) (0.33 mol) 및 구리 (I) 시아나이드 (2.7 mol)의 혼합물을 140 ℃에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 FeCl₃.6H₂0 (130 g), HCl (33 ml) 및 물 (200 ml)의 혼합물을 가했다. 혼합물을 60 ℃에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 냉각시키고, 물에 부었다. 에틸 아세테이트를 가하고 층을 여과하여 녹지 않은 염을 제거했다. 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 녹이고, 5 % NaOH 용액을 가한 후, 혼합물을 DIPE로 추출하고, HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 짧은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (용리액:CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 + 2 ml 아세트산), 7 g의 중간체 (22)를 수득했다.

실시예 A. 9

a) 중간체 (23)의 제조

CO₂ (가스, 50 atm 또는 5,066 M.Pa) 하에서 3-플루오로-1,2-벤젠디올 (0.078 mol) 및 K₂CO₃의 혼합물을 170 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 수성HCl 용액으로 산성화시키고, 용매를 증발시켰다. 디에틸 에테르 (500 ml)를 잔류물에 가하고 혼합물을 15 분 동안 교반시키고, 냉각시킨 후, 셀라이트 상에서 여과시켰다. 여액의 용매를 증발시켜, 3.8 g의 중간체 (23)을 수득했다.

b) 중간체 (24)의 제조

황산(20 ml)을 메탄올 (60 ml)에 가하여, 혼합물 (I)을 얻었다. 중간체 (23) (0.022 mol)을 메탄올 (70 ml) 중에 용해시키고, 혼합물 (I)에 가했다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트/물 사이에서 분획시켰다. 유기층을 건조시키고 용매를 증발시켰다. 미정제 혼합물로 반응을 수회 반복하고, 모든 산물 분획을 모아, 31 g의 중간체 (24)를 수득했다.

c) 중간체 (25)의 제조

1,3-디브로모-프로판 (0.166 mol) 및 아세톤 (500 ml) 중의 중간체 (24) (0.166 mol) 및 K₂CO₃ (0.365 mol)의 혼합물을 24시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬 럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 산물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 고속액체크로마토그래피(역상)에 의해 정제하였다. 산물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 3 g의 중간체 (25)를 수득했다.

d) 중간체 (26)의 제조

NaOH (80 ml, 2N) 및 THF (50 ml) 중의 중간체 (25) (0.013 mol)의 혼합물을 30 ℃에서 6 시간 동안 교반시켰다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 농축물을 얼음 상에서 냉각시키고, HCl(conc.)로 산성화시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 2.45 g의 중간체 (26)를 수득했다.

실시예 A. 10

a) 중간체 (27)의 제조

1,2-디브로모에탄 (0.4 mol) 및 아세톤 (1000ml) 중의 메틸 2,3-디하이드록시-5-메틸벤조에이트 (0.27 mol) 및 K₂CO₃ (0.6 mol)의 혼합물을 24시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 녹이고, 물 및 수성 NaOH (2N) 용액으로 세척했다. 유기층을 건조, 여과시키고 용매를 증발시켜 30.5 g의 중간체 (27)을 수득했다.

b) 중간체 (28)의 제조

NaOH (2N) (400 ml) 및 THF (400 ml) 중의 중간체 (27) (0.146 mol)의 용액을 18 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 THF를 증발에 의해 제거했다. 잔류물을 농축 HCl로 산성화시켰다. 생성된 고체를 여과시키고, 세척하고, 건조시켜 26.5 g의 중간체 (28)을 수득했다.

실시예 A. 11

a) 중간체 (29)의 제조

디브로모에탄 (42 ml), DMA (680 ml) 및 2-프로판온 (1000 ml) 중의 2,3-디하이드록시-5-니트로-벤조산 메틸에스테르 (0.35 mol), K₂CO₃ (0.77 mol) 및 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드 (5 g)의 혼합물을 20 시간 동안 교반 및 환류시켰다(70 ℃). 여분의 DMA (250 ml), 테트라-n-부틸암모늄 브로마이드(5g) 및 1-브로모-2-클로로-에탄 (29 ml)을 가했다. 반응 혼합물을 44 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 그리고 나서, 반응 혼합물을 주말에 걸쳐 실온으로 냉각되도록 두었다. 현탁액을 여과시키고, 여액을 농축시켰다. 여액을 물과 톨루엔 사이에서 분획시켰다. 분리된 수성층을 DCM으로 수 회 세척했다. 분리된 유기층을 모으고, 건조, 여과시키고 농축시켰다. 형성된 산물을 DIPE 및 ACN로부터 결정화시켜, 중간체 (29)를 수득했다.

b) 중간체 (30)의 제조

메탄올 (500 ml) 중의 중간체 (29) (0.089 mol)의 혼합물을 티오펜 용액 (1 ml)의 존재 하에서 촉매로서 카본 상의 팔라듐(10%, 3g)으로 50 ℃에서 수소화시켰다. 수소 (3 당량)의 흡수 후, 촉매를 디칼리트 상에서 여과시키고, 여액을 증발시켜 20.9 g의 중간체 (30)을 수득했다.

c) 중간체(31)의 제조

H₂0 (29. 3ml) 중의 NaN0₂ (0.1314 mol) 용액을 0 ℃에서 HCL 1.5N (190 ml) 중의 중간체 (30) (0.1195 mol)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 10 ℃에서 15 분 동안 교반시키고, 5 ℃에서 H₂0 (293 ml) 중의 CuCN (0.1673 mol) 및 KCN (0.2749 mol)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 5 ℃에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 60 ℃에서 1 시간 동안 및 30 분 동안 교반시킨 후, 냉각 및 여과시켰다. 여액을 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 분리, 건조시키고, 여과시키고, 건조시까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/CH₃OH로 세척하고, 건조, 여과시키고, 건조시까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액:CH₂Cl₂/에틸 아세테이트 98/2). 순수한 분획을 모으고 건조시까지 용매를 증발시켜 10.4 g의 중간체 (31)을 수득했다.

d) 중간체 (32)의 제조

THF (300 ml) 및 물 (300 ml) 중의 중간체 (31) (0.0446 mol) 및 리튬하이드록사이드 모노하이드레이트 (0.0891 mol)의 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시켰다. THF를 부분적으로 증발시켰다. 혼합물을 HCl 3N으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 분리, 건조시키고, 여과시키고, 건조시까지 용매를 증발시켜 9.4 g의 중간체 (32)를 수득했다.

실시예 A. 12

a) 중간체 (33)의 제조

중간체 (30) (0.086 mol)을 물 (18 ml) 중의 농축 HCl (18 ml) 용액에 적가했다. 혼합물을 5 ℃로 냉각시켰다.물 (18 ml) 중의 소듐 니트리트 (0.086 mol)의 용액을 적가했다. 혼합물을 10 ℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시켰다. 여액을 냉각시킨 후, 물 (36 ml) 중의 NaBF₄ (0.146 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 침전물을 여과시키고, 물 그리고 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공 하 40 ℃에서 12 시간 동안 건조시켜, 20 g의 중간체 (33)을 수득했다.

b) 중간체 (34)의 제조

톨루엔 (250 ml) 중의 중간체 (33) (0.0649 mol) 및 소듐 플루오라이드 (0.259 mol)의 혼합물을 2일 동안 교반 및 환류시켰다. 건조시까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액: 사이클로헥산/EtOAc 80/20). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 7.6 g의 중간체 (34)를 수득했다.

c) 중간체 (35)의 제조

THF (70 ml) 및 물 (70 ml) 중의 중간체 (34) (0.0358 mol) 및 리튬 하이드록사이드 (0.0716 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. THF를 증발시켰다. 잔 류물을 HCl 6N로 산성화시켰다. 침전물을 여과시키고, 물로 세척한 후, CH₂Cl₂/CH₃0H 중에서 용해시켰다. 유기층을 분리, 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켜 6.22 g의 중간체 (35)를 수득했다.

실시예 A. 13

중간체 (36)의 제조

트리에틸아민 (0.05 mol) 및 N, N-디메틸포름아미드 중의 5-(3-클로로프로필)-1H-테트라졸 (0.04 mol), 1,1',1"-(클로로-메틸리딘)트리스벤젠 (0.04 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, DCM로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중에 현탁시키고, 생성된 침전물을 여과한 후 건조시켜, 중간체 (36)을 수득했다.

유사한 방식으로, 그러나 5-(4-클로로부틸)-1H-테트라졸 또는 1-(3- 클로로프로필)-1,2-디하이드로-5H-테트라졸-5-온으로 각각 시작하여, 중간체 5-(4-클로로- 부틸)-1-트리틸-1H-테트라졸 (중간체 37) 및 1-(3-클로로-프로필)-4-트리틸-1, 4- 디하이드로-테트라졸-5-온 (중간체 38)을 제조하였다.

실시예 A. 14

중간체 (39)의 제조

ACN (200ml) 중의 4-하이드록시-에틸에스테르 벤조산 (0.12 mol), 1-브로모-3-클로로-프로판 (0.144 mol) 및 K₂CO₃ (0.144 mol)의 혼합물을 밤새 교반 및 환류시키고, 실온으로 옮기고, 2/3을 증발시키고, 빙수로 붓고, DCM로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 여과시켰다 (용리액:CH₂Cl₂/사이클로헥산 50/50). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 27.9 g의 중간체 (39)를 수득했다.

실시예 A. 15

중간체 (40)의 제조

메탄올 (200 ml) 중의 6-클로로-에틸에스테르 2-헥시노산 (0.26 mol)의 혼합물을 메탄올 (500 ml) 및 a 10% NaOH 용액 (1.25 mol) 중의 하이드록실아민 (0.31 mol)의 혼합물에 가했다. 반응 혼합물을 30 ℃에서 밤새 교반시킨 후, HCl로 산성화시키고, NaCl로 포화시켰다. 혼합물을 에테르 (3 x 300 ml)로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 (300 ml)과 DCM (300 ml) 사이에서 분획했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 70/30), 21.4 g의 중간체 (40)을 수득했다.

실시예 A. 16

중간체 (41)의 제조

THF (1000 ml) 중의 중간체 (40) (0.121 mol)의 혼합물에 트리페닐포스핀(0. 181 mol), 벤젠메탄올 (0.145 mol) 및 비스(1-메틸에틸) 디아젠디카복실산 에스테르 (0.181 mol)를 연속적으로 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 글래스 필터 상의 실리카 겔을 걸쳐 정제하고(용리액:CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1, 98/2, 95/5), 추가로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액:CH₂Cl₂/헥산 50/50, 70/30). 원하는 산물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 8.47 g의 중간체 (41)을 수득했다.

실시예 A. 17

중간체 (42)의 제조

메탄올 (100 ml) 중의 1,1-디메틸에틸 (트랜스)-3-하이드록시-4-[[(페닐메 틸)아미노]메틸]-1-피페리딘카복실레이트 [WO-00/37461에서 중간체 (1-d)로서 기술됨] (0.023 mol)의 혼합물을 촉매로서 카본 상의 팔라듐(10%, 1 g)으로 수소화시켰다. 수소 (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DIPE + ACN 중에서 고체화시키고, 여과시키고, 건조시켜 4 g의 1,1-디메틸에틸 (트랜스)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 42, mp.178 ℃)를 수득했다.

실시예 A. 18

a) 중간체 (43)의 제조

1,1-디메틸에틸 (트랜스)-3-하이드록시-4-[[(페닐메틸)아미노]메틸]-1-피페리딘카복실레이트 [WO-00/37461에서 중간체 (1-d)로서 기술됨] (2.73 mol)을 Chiralcel AD를 거쳐 키랄 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 및 정제했다 (용리액 : 헥산/에탄올 80/20). 원하는 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 회전 증발기 상에서 공비혼합하여, 377 g의 1,1-디메틸에틸 (3S-트랜스)-3-하이드록시-4-[[(페닐메틸)아미노]메틸]-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 43)를 수득했다.

b) 중간체 (44)의 제조

메탄올 (100 ml) 중의 중간체 (43) (0.028 mol)의 혼합물을 촉매로서 카본 상의 팔라듐(10%, 2 g)으로 수소화했다. 수소 (1 당량)의 흡수 후, 촉매를 여과하고, 여액을 증발시켜 4.7 g의 1,1-디메틸에틸 (3S-트랜스)-4-(아미노메틸)-3-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 (44);

= +4.37°(CH₃OH 중의 c = 24.03 mg/5 ml))를 수득했다.

실시예 A. 19

a) 중간체 (45)의 제조

질소 대기 하에서의 반응. 소듐하이드라이드 (0.3 mol)을 THF (1300 ml) 중의 1,1-디메틸에틸트랜스-3-하이드록시-4-[[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시]메틸]-1-피페리딘카복실레이트 [WO-00/37461에서 중간체(1-c)로 기술됨] (0.27 mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 메틸아이오다이드 (0.54 mol)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 90 분 동안 교반시켰다. 소량의 물을 가했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물과 DCM 사이에서 분획했다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켜 1,1-디메틸에틸트랜스-4-[[[(4-메틸페닐)설포닐]옥시]-메틸]-3-메 톡시-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 45)를 수득했다.

b) 중간체 (46)의 제조

THF (250 ml) 중의 중간체 (45) (0.065 mol)의 혼합물을 오토클레이브 중에서 액체 NH₃로 125 ℃에서 16 시간 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 5% 수성 NaOH 용액과 DCM 사이에서 분획했다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켜 16 g의 1,1-디메틸에틸(트랜스)-4-(아미노메틸)-3-메톡시-1-피페리딘카복실레이트 (중간체 (46)를 수득했다.

실시예 A. 20

a) 중간체 (47)의 제조

(3S-트랜스)

DCM (1000 ml) 중의 중간체 (2) (0.336 mol) 및 트리에틸아민 (0.4 mol)의 혼합물을 5 ℃에서 교반시킨 후, 에틸 클로로포르메이트 (0.35 mol)를 적가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에, DCM (1000 ml) 중의 중간체 (44) (83 g)의 용액을 5 ℃에서 가한 후, 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고, 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켜 150 g의 중간체 (47)을 수득하였다.

b) HCl (160 ml) 및 2-프로판올 (1400 ml)로 포화된 2-프로판올 중의 중간체 (47) (0.336 mol)의 혼합물을 1 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 및 소량의 메탄올의 혼합물 중에 녹였다. 혼합물을 수성 암모니아 용액으로 세척하고, 유기층을 분리, 건조시키고, 여과시켰다. 용매를 증발시켜 71 g의 중간체 (51)을 수득했다.

표 I-1 : 중간체 (48) 내지 (70)을 실시예 A. 20과 동일한 과정에 따라 제조했다.

실시예 A. 21

a) 중간체 (71)의 제조

아크릴로니트릴 (0.0189 mol) 및 이소프로판올 (80 ml) 중의 중간체 (51) (0.0156 mol)의 혼합물을 4 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화시키고, 여과시키고, 건조시켜 5.90 g의 중간체 (71)을 수득했다 (mp. : 84-86 ℃;

=-10.03° (CH₃0H 중의 c = 24.93 mg/5 ml)).

유사한 방식으로, 그러나 중간체 (49) 또는 (52)를 시작물질로 하여 중간체 (72) 및 (73)를 제조하였다.

실시예 A. 22

중간체 (74)의 제조

DMF (100ml) 중의 중간체 (50) (0.0197 mol), (3-클로로-프로필아미노)-아세트산 에틸 에스테르 (3-클로로프로필아민 하이드로클로라이드를 에틸 브로모아세테이트와 반응시켜 제조됨) (0.0393 mol), 트리에틸아민 (0.0591 mol) 및 포타슘 아이오다이드 (0.0197 mol)의 혼합물을 120 ℃에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 옮기고 건조시까지 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂/H₂0 중에서 녹였다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시켰다. 셀라이트를 DCM로 세척했다. 여액을CH₂Cl₂/CH₃0H으로 추출했다. 유기층을 분리, 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액:CH₂Cl₂/CH₃0H/NH₄0H 90/10/1). 순수한 분획을 모으고 용매를 증발시켜 5.4 g의 중간체 (74)을 수득했다.

유사한 방식으로, 중간체 (48) 및 (52)로 시작하여, 중간체 (75) 및 (76)을 제조하였다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B.1

a) 중간체 (77)의 제조

DMF (50 ml) 중의 중간체 (36) (0.01 mol), 중간체 (48) (0.008 mol), 트리에틸아민 (0.02 mol) 및 포타슘 아이오다이드 (0.01 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 20 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 중에서 녹이고, 혼합물을 DCM로 추출했다. 유기층을 분리하고, 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액:CH₂Cl₂/(CH₃0H/NH₃) 95/5). 산물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 2 g의 중간체 (77)를 수득했다.

b) 2-프로판올 (50 ml) 중의 중간체 (77) (0.003 mol) 및 HCl/2-프로판올 (3 ml)의 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반 및 환류시킨 후, 고체를 여과시키고, 석유 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.85 g의 화합물 (7) (mp.212 ℃)을 수득했다.

실시예 B. 2

DMA (70 ml) 및 트리에틸아민 (0.018 mol) 중의 중간체 (39) (0.009 mol), 중간체 (52) (0.006 mol) 및 포타슘 아이오다이드 (0.009 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 72 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액:CH₂Cl₂/CH₃0H) 90/10에서 85/15로). 산물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다. 산물 분획을 모으고 용매를 부분적으로 증발시켰다. NaOH을 가하고 혼합물을 DCM로 추출했다 (3회, 200 ml). 유기층을 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화시키고, 여과하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 여과 및 건조시켜 0.36 g의 화합물 (14) (mp. 186.5 ℃)을 수득했다.

실시예 B. 3

중간체 (71) (0.0075 mol) 및 아지도트리부틸스탄난 (0.015 mol)의 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 80 ℃에서 주말에 걸쳐 교반시켰다. 혼합물을 HCl (80 ml, 6N)중에서 용해시키고, 5 분 동안 환류시키고, 실온에 도달하도록 냉각시켰다. 수성층을 디에틸 에테르 (4회, 150 ml)로 세척하고, 증발시켰다. 잔류물을 Biotage 상 에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액:CH₂Cl₂/(CH₃0H/NH₃) 95/5, 90/10, 85/15). 산물 분획을 모으고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 ACN (200 ml)로부터 결정화시키고, 고체를 여과하고, 건조시켜 화합물 (19) (mp. > 125 ℃;

= -12.79°(CH₃0H 중 c = 24.23mg/5 ml))를 수득했다.

실시예 B. 4

이소시아나토트리메틸 실란 (0.0133 mol)을 실온에서 디옥산 (60 ml) 및 THF (20 ml) 중의 중간체(74) (0.0116 mol)의 혼합물에 적가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반 및 환류시키고, 그 후 실온으로 옮기고 건조시까지 용매를 증발시켰다. HCl (60 ml, 6N)을 증발시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 교반 및 환류시키고, 그 후 실온으로 옮기고 빙수로 부었다. DCM를 가했다. 혼합물을 K₂CO₃로 염기성화시켰다. 수성층을 K₂CO₃로 포화시키고, DCM로 추출했다. 유기층을 분리, 건조시키고, 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온/디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 건조시켜 2.43g의 화합물 (24) (mp.135 ℃)을 수득했다.

실시예 B. 5

a) 중간체 (78)의 제조

트리에틸아민 (0.015 mol) 및 DMA (100 ml) 중의 중간체 (41) (0.015 mol), 중간체 (51) (0.012 mol) 및 포타슘 아이오다이드 (0.015 mol)의 혼합물을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고, DCM (100 ml)을 가하고 혼합물을 염수로 세척했다 (2 회, 100 ml). 유기층을 건조, 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 글래스 필터 상에서 실리카 겔을 거쳐 정제했다(용리액 1: 순수한 CH₂Cl₂, 용리액 2:CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 99/1, 98/2, 97/3, 96/4). 산물 분획을 모으고 용매를 증발시켜 6.12 g의 중간체 (78)을 수득했다.

b)아세트산(33%) (60 ml) 중의 HBr의 용액 중의 중간체 (78) (0.0056 mol)의 혼합물을 불활성 대기 조건 하 실온에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음(500 ml)에 붓고, DCM으로 추출했다 (2 회, 150 ml). 빙수조 상에서, pH > 10이 될 때까지 NaOH를 천천히 가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 50 ℃에서 용매를 부분적으로 증발시켰다. pH: 6 내지 7까지 HCl을 가했다. 혼합물을 NaCl로 포화시키고, DCM(3 회, 150 ml) 및 에테르 (150 ml)로 추출했다. 합친 유기층을 건조시키고, 실리카겔 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제했다 (용리액: CH₂Cl₂/CH₃0H 95/5, 94/6, 92/8). 산물 분획을 모으고 용매를 증발시키고, 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켜, 화합물 (23) (mp. > 93 ℃;

= -9.46° (CH₃0H 중 c = 23.26 mg/5 ml))을 수득했다.

표 F-1 내지 F-2는 상기 실시예 중 하나에 따른 화합물을 나열한다.

표 F-1

표 F-2

약리학적 실시예

실시예 C. 1 :"5 HT ₄ 길항작용"

h5-HT_4b-HEK 293 클론 9 세포들을 150 mm 페트리 디쉬 중에서 배양하고, 차가운 PBS로 2회 세척했다. 그리고 나서 세포들을 플레이트로부터 긁어내고, 50 mM 트리스-Cl 완충액(pH 7.4) 중에 현탁하고, 23,500 rpm에서 10 분 동안 원심분리하여 수확했다. 펠렛을 5 mM 트리스-HCl(pH 7.4) 중에서 재현탁하고, Ultra Turrax 호모게나이저로 균질화시켰다. 30,000 rpm에서 20 분 동안 원심분리하여 막을 모으고, 50 mM 트리스-Cl(pH 7.4) 중에서 재현탁하고, -80 ℃에서 저장하였다. 실험을 위한 분석 혼합물 (0.5 ml)은 50㎕의 삼중 수소 리간드(5-HT₄ 길항제 [³H]GR113808 0.1 nM) 및 0.4 ml 막 표본(membrane preparation)(15㎍ 단백질/ml)을 함유한다. 50 ㎕의 10% DMSO를 전체 바인딩(binding)을 위해 가했다. 50㎕의 1 μM의 (+)-트랜스-(1-부틸-3-하이드록시-4-피페리디닐)메틸 8-아미노-7-클로로-2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-5-카복실레이트 (얀센 파마슈티카의 5HT₄ 작용제의 상품명)를 비-특이적 바인딩의 결정을 위해 가했다.

[³H]GR113808 분석 완충액은 50 mM HEPES-NaOH, pH 7.4였다. 혼합물을 25 ℃에서 30분 동안 배양했다. 0.1% 폴리에틸렌이민 중에 미리 담궈놓은 Unifilter 96 GF/B 상에서 여과하고, 50 mM HEPES-NaOH, pH 7.4.로 여섯 단계 세척을 하여 배양을 종결시켰다.

리간드 농도 결합 등점(직각 쌍곡선)을 비선형 회귀 분석에 의해 계산하고, 모든 시험 화합물에 대한 IC₅₀ 데이터를 표 C. 1에 나열했다.

표 C.1 : 5HT₄ 길항성 데이터

실시예 C. 2: "대사 안정성"

Gorrod 등(Xenobiotica 5: 453-462,1975)에 따라, 아-세포성 조직 표본(sub-cellular tissue preparations)을 조직의 기계적 균질화 후 원심 분리에 의해 만들었다. 간 조직을 빙냉 0.1 M 트리스-Cl (pH 7.4) 완충액 중에서 헹구어 과량의 혈액을 세척하였다. 그리고 나서, 조직을 블롯팅시켜 건조하고, 중량을 재고, 외과용 가위를 이용하여 굵게 다졌다. 이 조직 조각을 3 볼륨의 빙냉 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에서 균질화시켰다.

조직 균질화물을 4 ℃에서 20분 동안 9000 x g에서 원심분리했다. 생성된 상청액을 -80 ℃에서 저장하고, 'S9'로 명명했다.

S9 분획을 추가로 4 ℃에서 60분 동안 100.000 x g에서 원심분리했다. 생성된 상청액을 조심스럽게 빨아내어 분취하고, '사이토졸(cytosol)'로 명명했다. 펠렛을 본래의 조직 중량 0.5 g 당 1 ml의 최종 부피로 0.1 M 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중에서 재현탁시키고, "마이크좀(microsomes)"으로 명명했다.

모든 서브-세포 분획을 분취하고, 즉시 액체 질소 중에서 동결시키고, 사용시까지 -80 ℃에서 저장했다.

시험될 샘플에 대해, 배양 혼합물은 PBS(0.1M), 화합물 (5μM), 마이크로좀(1mg/ml) 및 NADPH-생성 시스템 (0.8 mM 글루코스-6-포스페이트, 0.8 mM 마그네슘 클로라이드 및 0.8 유닛의 글루코스-6-포스페이트디하이드로게나아제)를 함유했다. 대조군 샘플은 동일한 물질을 함유하긴 하나, 마이크로좀은 열 불활성화된 마이크로좀으로 대체되었다(섭씨 95도에서 10 분 동안). 대조군 샘플 중에서의 화합물의 회수는 항상 100%였다.

혼합물을 섭씨 37도에서 5분 동안 선배양하였다. 반응을 시점 0(t = 0)에서 0.8 mM NADP의 추가에 의해 시작하였으며, 샘플을 60 분 동안 (t=60) 배양하였다. 2 볼륨의 DMSO의 추가에 의해 반응을 종결시켰다. 그리고나서 샘플을 900 x g 에서 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 분석 전 24 시간 이하의 시간 동안 실온에서 저장했다. 모든 배양은 듀플로(duplo)로 수행했다. 상청액의 분석은 LC-MS 분석으로 수행했다. 샘플의 용리를 Xterra MS C18 (50 x 4.6 mm, 5㎛, Waters, US) 상에서 수행했다. Alliance 2790 (공급자: Waters, US) HPLC 시스템이 사용되었다. 용리는 완충액 A(H20/아세토니트릴 (95/5) 중의 25 mM 암모늄아세테이트 (pH 5.2)), 용매 B 아세토니트릴 및 용매 C 메탄올로 2.4 ml/분의 유속으로 수행하였다. 사용된 농도 구배는 5분간 0 % 내지 50% B 및 50 % C에서 1분간 100% B의 선형으로 유기상 농도를 증가시키고, 추가 1.5 분 동안은 유기상의 농도를 정지상으로 유지했다. 샘플의 총 주입 부피는 25㎕였다. 쿠아르토 트리플 사중극자 질량 분광기를 피팅하고, ESP 소스를 탐지자로 이용했다. 소스 및 탈용매화 온도는 각각 120 및 350 ℃로 셋팅하고, 질소를 분무 및 건조 가스로서 이용했다. 데이터는 양성 스캔 모드에서 획득되었다(단일 이온반응). 콘 볼테지(Cone voltage)는 10 V로 셋팅하고, 휴지 시간은 1초였다.

대사 안정성을 활성 마이크로좀(E(act))의 존재 하에서의 배양의 60분 후의 화합물의 대사%(예로서 주어진 방정식)로 표현하였다.

표 C.2 : 60분 후 대사된 화합물의 %

Claims

화학식 (I)의 화합물, 그의 입체화학적 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:

여기에서,

-R¹-R²-는 하기 화학식

의 2가 라디칼이고,

여기에서 상기 2가 라디칼에서 동일하거나 상이한 탄소 원자 상의 하나 또는 두 개의 수소 원자는 임의로 C₁ _- ₆알킬 또는 하이드록시에 의해 대체될 수 있으며;

R³는 수소, 할로, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시이고;

R⁴는 수소, 할로, C₁ _- ₆알킬; 시아노 또는 C₁ _- ₆알킬옥시로 치환된 C_1-6알킬;C_1-6알킬옥시; 시아노; 아미노 또는 모노 또는 디(C_1-6알킬)아미노이며;

R⁵는 수소 또는 C_1-6알킬이고, -OR⁵ 라디칼은 피페리딘 부위의 3- 또는 4-위치에 위치하며;

L은 화학식

-Alk-R⁶ (b-1),

-Alk-X-R⁷ (b-2)

의 라디칼이며,

여기에서 Alk는 각각 C₁ _- ₁₂알칸디일이고;

R⁶은 Het이며;

R⁷은 Het이고;

X는 0, S, S0₂ 또는 NR⁸이고;

상기 R⁸은 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이며;

Het는 모폴리닐; C₁ _- ₆알킬로 치환된 모폴리닐; 테트라졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 테트라졸릴; 피라졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C_1-6알킬로 치 환된 피라졸릴; 이속사졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 이속사졸릴; 이소티아졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 이소티아졸릴; 2,4-디옥소-이미다졸리디닐; 할로 또는 C₁ _- ₆알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 2,4-디옥소-이미다졸리디닐; 옥사졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 옥사졸릴; 티아졸릴; 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 티아졸릴; 피라닐; 또는, 할로, 하이드록시 또는 C₁ _- ₆알킬로 치환된 피라닐이다.
제1항에 있어서, -OR⁵ 라디칼이 트랜스 배위를 갖는 피페리딘 부위의 3-위치에 위치하는 화합물.
제2항에 있어서, 상기 페페리딘 부위의 절대 배위가 (3S, 4S)인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 모폴리닐인 화학식 (b-1)의 라디칼인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 하이드록시 치환된 피라졸릴, 하이드록시 치환된 이속 사졸릴, 또는 2,4-디옥소-이미다졸리디닐인 화학식 (b-1)의 라디칼인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, L이 Alk는 C₁ _- ₄알칸디일이고, R⁶은 Het이며, 여기에서 Het는 테트라졸릴, 또는 하이드록시 치환된 테트라졸릴인 화학식 (b-1)의 라디칼인 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체 및 치료상 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
치료상 유효량의 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀히 혼합하여 제7항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
a) 화학식 (II)의 중간체를 화학식 (III)의 카복실산 유도체 또는 그의 반응성 기능적 유도체와 반응시키거나,

b) 임의로 적합한 염기의 존재 하에서, 반응-불활성 용매 중에서 화학식 (IV)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 N-알킬화시키거나,

c) 화학식 (I)의 화합물을 공지된 변환 반응에 따라 서로 다른 것으로 전환시키거나, 필요한 경우, 화학식 (I)의 화합물을 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 전환시키거나, 또는 역으로 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 알칼리로 유리 염리 형태로 전환시키고, 필요하다면, 그의 입체이성체를 제조함을 특징으로 하는

화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.

상기 반응식에서, 라디칼 -R¹-R²-, R³, R⁴, R⁵, 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같으며, W는 적당한 이탈 그룹이다.