DE69002959T2 - Pyridinium-Nitrat, seine Herstellung und Anwendung. - Google Patents
Pyridinium-Nitrat, seine Herstellung und Anwendung.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridiniumderivate, die als Arzneimittel nützlich sind. Im spezielleren betrifft die vorliegende Erfindung die Verbindung (3-Brom-5-[N-phenyl-N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydro-2- isochinolylcarbonyloxy)äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoyl]-1- propylpyridiniumnitrat) der Formel die als ein Blutplättchenaktivierungsfaktor(PAF)-Antagonist nützlich ist.
- PAF ist ein Phospholipid, das ein im Körper vorhandener chemischer Vermittler ist. Es ist klargelegt worden, dar PAF eine wichtige Rolle bei Allergie, Anaphylaxe und Entzündung in vivo spielt, da er starke blutdrucksenkende Wirkung und Blutplättchenagglutinierungswirkung aufweist. PAF kann, wenn er einem Tier verabreicht wird, Schock bis hin zu Tod verursachen. Die durch PAF verursachten Schocksymptome sind den durch Endotoxin verursachten sehr ähnlich, und es ist bekannt, daß PAF an Endotoxin-Schock beteiligt ist.
- Als PAF-Antagonisten nützliche Pyridiniumderivate werden in der EP-A-301751 beschrieben.
- Obwohl für verschiedene Verbindungen gezeigt worden ist, dar sie PAF-Antagonismuswirkung aufweisen, sind nur wenige davon in vivo nützliche PAF-Antagonisten. Darüber hinaus gibt es bei den meisten in vivo nützlichen PAF-Antagonisten Einschrankungen, was ihre Dosierung betrifft, oder Probleme mit ihrer Stabilität als Arzneimittel.
- Die vorliegende Erfindung soll Pyridiniumnitrat [Verbindung (1)] mit der oben gezeigten Formel (I) schaffen.
- Das Pyridiniumnitrat der vorliegenden Erfindung kann beispielsweise nach den im folgenden beschriebenen Verfahren synthetisiert werden. (A) Die Verbindung der Formel
- wird mit der Verbindung der Formel
- CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-Q¹ (III)
- umgesetzt, worin Q¹ eine Gruppe darstellt, die leicht am Stickstoffatom substituiert (z.B. Halogen wie Chlor, Brom, Jod usw., Toluolsulfonyloxy, Methansulfonyloxy usw.), und NO&sub3;&supmin;-Ion wird beispielsweise mit Ionenaustauschharz eingefuhrt. (B) Die Verbindung der Formel:
- und die Verbindung der Formel:
- werden der dehydratisierenden Kondensation unterworfen. (C) Die Verbindung der Formel:
- und die Verbindung der Formel
- werden der dehydratisierenden Kondensation unterworfen. (D) Die Verbindung der Formel:
- wird mit der Verbindung der Formel:
- umgesetzt, worin G ein Halogen wie Chlor oder Phenoxy ist. (E) Die Verbindung der Formel:
- worin G ein Halogen wie Chlor oder Phenoxy ist, wird mit der Verbindung der Formel:
- umgesetzt.
- Die Umsetzung zwischen der Verbindung (II) und der Verbindung (III) in Verfahren A kann durchgeführt werden, indem ein Äquivalent oder ein großer Überschuß der Verbindung (III) fur die Menge der Verbindung (II) bei 0ºC bis +200ºC in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels verwendet wird. Als Lösungsmittel werden Toluol, Benzol, Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran usw. und die Verbindung (III) selbst erwähnt. Die Umsetzung unter Erwärmung kann in einem dicht verschlossenen Rohr erfolgen.
- Dehydratisierende Kondensation zwischen den Verbindungen (IV) und (V) bei Verfahren B und zwischen den Verbindungen (VI) und (VII) bei Verfahren C kann beispielsweise nach einer herkömmlichen Umsetzung zur Bildung einer Amidobindung durchgeführt werden. Genauer gesagt kann die Umsetzung durchgeführt werden, indem ein amidobildendes Reagens alleine verwendet wird, wie 1-Athoxycarbonyl-2-äthoxy-1,2-dihydrochinolin, Dizyklohexylcarbodiimid, 1-Zyklohexyl-3-(2-morpholinoäthyl)carbodiimid- meso-p-toluolsulfonat, N,N'-Carboxyldiimidazol, Diphenylphosphorsäure, Diäthylcyanophosphat oder 1-Athyl-3-(3-diäthylaminopropyl)- carbodiimid-hydrochlorid; oder durch Kondensierenlassen der Verbindung (V) oder (VII) mit einem Phenol, wie 2,4,5-Trichlorphenol, Pentachlorphenol, Pentafluorphenol, 2-Nitrophenol oder 4-Nitrophenol, oder mit einer N-Hydroxyverbindung, wie N-Hydroxysuccinimid, 1-Hydroxybenztriazol, N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxy-5-norbornen-2,3- dicarbodiimid, in Gegenwart eines Katalysators, wie Dizyklohexylcarbodiimid, um sie in einen Aktivester umzuwandeln, der dann mit der Verbindung (IV) oder (VI) umsetzen gelassen wird; oder indem die Verbindung (V) oder (VII) mit einem Säurechlorid, wie Äthylchlorkarbonat, Isobutylchlorkarbonat oder Benzylchlorkarbonat, umsetzen gelassen wird, um sie in ein gemischtes Säureanhydrid umzuwandeln, das dann mit der Verbindung (IV) oder (VII) umsetzen gelassen wird. Die Verbindung (V) oder (VII) kann durch die Umsetzung mit Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Thionylbromid in ein Säurehalid aktiviert werden. Die Umsetzung zur Bildung der Amidobindung kann wünschenswert durch das Zugeben einer organischen Base wie eines tertiären Amins (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Dimethylpyridin, N-Methylpiperidin) beschleunigt werden, gleichgültig ob dies durchgeführt wird, indem die Verbindung (V) oder (VII) ohne Behandlung oder nach Umwandlung in ihren Aktivester, ihr Säurehalid oder gemischtes Säureanhydrid mit der Verbindung (IV) oder (VI) umsetzen gelassen wird. Die Umsetzung erfolgt bei -30º bis +50º in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Ather, Toluol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran) oder ohne Lösungsmittel.
- Die Umsetzung zwischen der Verbindung (VIII) und (IX) und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XI und (XI) bei Verfahren D bzw. bei Verfahren E wird ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels (z.B. Äther, Toluol, Benzol, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid) bei -10º bis +150ºC durchgeführt. Zur Beschleunigung der Umsetzung kann ein tertiäres Amin (z.B. Triäthylamin, Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylpiperidin) zugegeben werden.
- Die Verbindung (II) kann beispielsweise durch (i) dehydratisierende Kondensation zwischen der Verbindung (IV) und der Verbindung der Formel:
- (ii) dehydratisierende Kondensation zwischen der Verbindung (VI) und der Verbindung der Formel:
- (iii) die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel:
- und der Verbindung (IX) oder (iv) die Umsetzung zwischen der Verbindung der Formel:
- worin G die gleiche Bedeutung hat, wie oben angeführt, und der Verbindung (XI) erhalten werden.
- Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (IV) und (XIII) und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (VI) und (XV) werden ähnlich der Umsetzung zwischen den Verbindungen (IV) und (V) durchgeführt. Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XVI) und (IX) und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XVII) und (XI) werden ähnlich der Umsetzung zwischen der Verbindung (VIII) und (IX) durchgeführt.
- Die Verbindung (VI) kann beispielsweise folgendermaßen erhalten werden: Entfernen der Schutzgruppe Entfernen der Schutzgruppe
- worin T² eine Schutzgruppe (z.B. eine Aminoschutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Trityl oder Benzyl) ist und G ein Halogen wie Chlor oder Brom oder ein Phenoxy ist.
- Die Umsetzung zwischen (XVIII) und (IX) und die Umsetzung zwischen (XX) und (XI) werden unter ähnlicher Bedingung wie jener für die Umsetzung zwischen (VIII) und (IX) im oben beschriebenen Verfahren D durchgeführt.
- Die Verbindung (IV) kann beispielsweise nach dem folgenden Verfahren erhalten werden. Entfernen der Schutzgruppe
- worin T¹ eine Schutzgruppe (eine Aminoschutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, tert-Butyloxycarbonyl, Trifluoracetyl, Trityl oder Benzyl) ist und G die oben angeführte Bedeutung hat.
- Die Umsetzung zwischen (VI) und (XXII) wird unter der gleichen Bedingung wie jener für die Umsetzung zwischen (VIII) und (IX) beim oben beschriebenen Verfahren D durchgeführt.
- Die Verbindungen (VIII) und (XVI) können beispielsweise nach dem folgenden Verfahren erhalten werden. Entfernen der Schutzgruppe Ioneaustauschharz
- worin T³ eine Schutzgruppe (eine Hydroxyschutzgruppe wie Diphenylmethyl, Trifluoracetyl, 2-Tetrahydropyranyl, Trityl oder Benzyl) ist und G die oben angeführte Bedeutung hat.
- Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXIV) und (XXV) wird unter der gleichen Bedingung wie jener für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (VIII) und (IX) nach Verfahren D durchgeführt, und die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXVI) und (III) wird unter der gleichen Bedingung wie jener für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) nach Verfahren A durchgeführt.
- Die Verbindungen (X) und (XVII) können beispielsweise nach dem folgenden Verfahren erhalten werden. Entfernen der Schutzgruppe Ionenaustauschharz
- worin Q5' ein geschütztes Hydroxyl (z.B. Diphenylmethyloxy, Trifluoracetoxy, 2-Tetrahydropyranyloxy, Trityloxy, Benzyloxy) ist.
- Die Umsetzung zwischen den Verbindungen (XXVIII) und (III) wird unter der gleichen Bedingung wie jener für die Umsetzung zwischen den Verbindungen (II) und (III) nach oben beschriebenem Verfahren A durchgeführt.
- Die Umsetzung Q5' T Q&sup5; wird nach dem Entfernen der Schutzgruppe nach dem folgenden Verfahren durchgeführt.
- (i) Wenn Q5' = -O G, wird die Verbindung nach dem Entfernen der Schutzgruppe mit einer Verbindung (XXVIII) oder (XXIX) umgesetzt, wovon Q5' -OH oder ein Carbonylhalid wie Phosgen ist.
- Alle diese Umsetzungen sind an sich bekannt und können unter den jeweiligen Bedingungen durchgeführt werden.
- Das Entfernen der oben beschriebenen Schutzgruppe kann nach einem an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden. Genauer gesagt können Benzyl und Diphenylmethyl durch katalytische Reduktion in Gegenwart eines Katalysators (Palladium-auf-Kohle, Platinoxid usw.) in einem Lösungsmittel (z.B. Alkohol, Essigsäure, wasserhaltiges Tetrahydrofuran oder einer Mischung daraus) entfernt werden (Reaktionstemperatur: Raumtemperatur bis +100ºC).
- Trityl und 2-Tetrahydropyranyl können in einem Lösungsmittel (z.B. Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dioxan usw.) in Gegenwart einer Säure (z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, und organischen Säuren wie Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure) bei 0ºC bis +150ºC entfernt werden. Trifluoracetyl kann leicht durch Behandlung mit einem Alkali (z.B. einer wässerigen Natriumhydroxid- oder Natriumhydrogenkarbonatlösung) entfernt werden.
- Abtrennung von der Reaktionsmischung und Reinigung der Verbindung (I) wird nach den Routineverfahren zur Trennung und Reinigung (z.B. Extraktion, Konzentration, Filtration, Umkristallisation, Säulenchromatographie, Dünnschichtchromatographie) durchgeführt.
- Da Verbindung (I) ein hervorragender PAF-Antagonist ist, ist sie als ein vorbeugendes und therapeutisches Arzneimittel zur Behandlung von durch PAF verursachten Kreislauferkrankungen nützlich, wie Thrombose, Gehirnapoplexie (z.B. Hirnblutung, Zerebralthrombose) Myocardinfarkt, Angina pectoris, Thrombophlebitis, Nephritis (z.B. Glomerulonephritis), diabetische Nephrose, Schock (z.B. nach schwerer Infektion oder postoperativ beobachtetem Endotoxinschock, intravaskuläres Agglutinierungssyndrom verursacht durch Endotoxin, durch Endotoxin verursachter anaphylaktischer Schock, hämorrhagischer Schock); durch PAF verursachte Erkankungen des Verdauungstraktes (z.B. Magengeschwür); mit Allergie und Entzündung in Verbindung stehende Erkrankungen (z.B. Trachealasthma, Psoriasis), Lungenentzündung; Abstoßung aufgrund erhöhter PAF-Produktion nach Organimplantation; und postoperative Organdysfunktion (z.B. bei Herz, Leber, Niere). Sie kann auch zur Unterdrückung der Empfängnisverhütung bei weiblichen Säugetieren durch Unterdrücken der Zellteilung und/oder Implantation am Uterus verwendet werden.
- Die Verbindung (I) kann auch als wirksames Mittel zur Vorbeugung gegen oder Behandlung von durch übermäßige Ausscheidung von Endothelin herbeigeführter Hyperendothelinämie ["Nature", 332, 411 (1988)] verabreicht werden, von dem bekannt ist, daß es starke Wirkungen auf die Kontraktion glatter Gefäß- und Bronchialmuskel ausübt und Bluthochdruck und Bronchialverengung herbeiführt. In einer höheren Konzentration (etwa 0,1 bis 5 nmol pro 100 ml Blut) induziert Endothelin auch verschiedene Erkrankungen, wie ischämische Cerebropathien und Cardiopathien (z.B. Gehirnapoplexie, Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzversagen, Arrhythmie), Nierenerkrankungen (z.B. Nierenentzündung), Kreislaufstörungen verschiedener Organe (z.B. Leber, Lunge, Eingeweide) und Asthma, und verursacht in manchen Fällen bei einzelnen Tieren Tod.
- Da die Verbindung (I) geringe Toxizität aufweist, kann sie oral oder parenteral an Säugetiere (z.B. Mensch, Kaninchen, Hund, Katze, Ratte, Maus, Meerschweinchen) als Pulver oder als pharmazeutische Zusammensetzungen in geeigneten Arzneimittelformen verabreicht werden. Die Dosis variiert je nach den zu behandelnden Patienten und Erkrankungen, Symptomen, Verabreichungswegen usw.; beispielsweise ist es zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Schock bei Erwachsenen wünschenswert, dab die Verbindung (I) üblicherweise in einer Einheitsdosis von D,001 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht, wünschenswert mit 0,01 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht, 1- bis 5mal täglich, wünschenswert einmal bis dreimal täglich, durch intravenöse Injektion verabreicht wird. Die Verbindung (I) kann durch Tropfinfusion mit der Einheitsdosis von 0,01 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht/min über einen Zeitraum von etwa einer Stunde, ein- bis fünfmal täglich, wünschenswert einmal bis dreimal täglich, verabreicht werden. Parenterale oder orale Verabreichung für andere Zwecke kann in einer ähnlichen Dosis wie den oben beschriebenen durchgeführt werden. Wenn die Schocksymptome sehr stark sind, kann die Dosis entsprechend der Schwere erhöht werden.
- Bei oraler Verabreichung zur Vorbeugung gegen und Behandlung von Erkrankungen wie Thrombose, Asthma und Nephritis bei Erwachsenen ist wünschenswert, daß die Verbindung (I) üblicherweise in der Einheitsdosis von 0,1 bis 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise mit 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht, einmal bis fünfmal täglich, vorzugsweise einmal bis dreimal täglich verabreicht wird. Bei parenteraler Verabreichung für andere Zwecke kann die Verbindung in einer ähnlichen Dosis wie der oben beschriebenen verabreicht werden.
- Zur Verabreichung verwendete pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Dosis der Verbindung (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten und werden in Arzneimittelformen hergestellt, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.
- Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung umfassen feste oder flüssige Arzneimittelformen und im konkreten Tabletten (zuckerbeschichtete Tabletten, filmbeschichtete Tabletten), Pillen, Granulat, Pulver, Kapseln (einschließlich weicher Kapseln), Sirupe, Emulsionen und Suspensionen. Diese Zusammensetzungen werden nach den an sich bekannten Verfahren hergestellt und enthalten Träger oder Exzipienten, die üblicherweise für pharmazeutische Präparate verwendet werden. Zu solchen Trägern und Exzipienten gehören Laktose, Stärke, Saccharose und Magnesiumstearat. Zu den Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung gehören Injektionen, Zäpfchen, Salben, Wickel und Präparate zum Pinseln. Injektionen umfassen jene für intravenöse, subkutane, intradermale, intramuskuläre Verabreichung und Tropfinfusion. Diese Injektionen werden nach den an sich bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise durch Auflösen, Suspendieren oder Emulgieren der Verbindung (I) in einer sterilen wässerigen oder öligen Flüssigkeit, die üblicherweise zur Injektion verwendet wird. Zu den wässerigen Lösungen zur Verwendung als Injektion gehören physiologische Salzlösung und isotonische Lösungen, die Glukose und andere ergänzende Arzneimittel enthalten, und sie können mit geeigneten Solubilisierungsmitteln, wie Alkohol (z.B. Athanol), Polyalkohol (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol) und nichtionischen Tensiden [z.B. Polysorbat 80, HCO-50 (Polyoxyäthylen-(50 Mol)Addukt von hydriertem Rizinusöl)] kombiniert werden. Zu den öligen Flüssigkeiten gehören Sesamöl und Sojabohnenöl, und sie können mit Benzylbenzoat oder Benzylalkohol als Solubilisierungsmittel kombiniert sein. Vorbereitete Injektionen werden üblicherweise in geeignete Ampullen gefüllt und als Injektionen angeboten. Zäpfchen zur rektalen Verabreichung werden nach den an sich bekannten Verfahren hergestellt, beispielsweise, indem die Verbindung (I) mit einer Basis gemischt wird, die üblicherweise für Zäpfchen verwendet wird, gefolgt von Formung.
- Die Zusammensetzung kann andere Wirksubstanzen enthalten, solange diese nicht zu unerwünschter Interaktion aufgrund von Kombination mit der Verbindung (I) führen. Beispielsweise kann die Verbindung (I) bei Säugetieren mit Infektion zusammen mit einem Antibiotikum verabreicht werden, um Endotoxinschock zu verhindern.
- Pyridiniumnitrat (I) gemäß vorliegender Erfindung weist auch nach oraler Verabreichung hervorragenden PAF-Antagonismus auf. Daher kann Pyridiniumnitrat (I) nicht nur parenteral durch Injektion, sondern auch oral verabreicht werden. Pyridiniumnitrat (I) gemäß vorliegender Erfindung ist stabiler als das entsprechende Chlorid und wird daher vorteilhaft als Arzneimittel verwendet.
- Die folgenden Beispiele erklären die Wirkung der vorliegenden Erfindung eingehender.
- Blut wurde einem männlichen Kaninchen durch direkte Kardiopunktur mit einer Spritze entnommen, die 3,15%ige Zitronensäure als Gerinnungshemmer (1 Volumen pro 9 Volumina Blut) enthielt. Durch 10 Minuten dauerndes Zentrifugieren mit 800 UpM bei Raumtemperatur wurde blutplättchenreiches Plasma (PRP) erhalten. Das verbleibende Blut wurde wieder 10 Minuten lang mit 3000 UpM zentrifugiert, was blutplättchenarmes Plasma (PPP) als Überstand ergab. PRP wurde mit PPP verdünnt, sodaß die Blutplättchenanzahl auf etwa 500.000 Zellen/ul eingestellt werden konnte. 250 ul dieses PRP wurden 2 Minuten lang bei 37ºC gerührt, dann wurde die Testsubstanz [die in Produktionsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6)] hinzugefügt und wieder 2 Minuten lang gerührt, gefolgt von Zugabe von PAF in einer bestimmten Konzentration. Blutplättchenaggregation wurde mit einem Blutplättchenaggregometer (hergestellt von Rika Denki Co., Japan) gemessen. Die Aggregationshemmung durch die Testsubstanz wurde als der Prozentsatz an Reduktion der maximalen Durchlässigkeit (der maximalen Aggregation) durch PAF im Kontroll-PRP ermittelt.
- Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Hemmwirkung von PAF-induzierter Blutplättchenaggregation bei Kaninchen Konzentration der Testsubstanz und Hemmungsrate (%)
- Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von etw 250 g wurden verwendet. Kanülen wurden in die unilaterale Oberschenkelarterie zur Messung des Blutdrucks und in die unilaterale Oberschenkelvene zur Verabreichung der Arzneimittellösung eingeführt. Der Blutdruck wurde über einen Druckmeßwertwandler gemessen und auf einem Polygraphen aufgezeichnet. Die Blutdruckabnahme nach intravenöser (i.v.) Injektion von PAF mit 1 ug/kg wurde gemessen, und dann wurde die Testsubstanz [die Verbindung (6) in Herstellungsbeispiel 1] intravenös oder oral verabreicht; PAF mit 1 ug/kg wurde intravenös 5 Minuten und 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der intravenösen Injektion und 1, 2, 4, 6 und 8 Stunden nach der oralen Verabreichung verabreicht, und die Abnahme des Blutdrucks wurde gemessen.
- Die Hemmwirkung von PAF-induziertem Bluthochdruck wurde durch das Verhältnis zwischen der Verminderung des Blutdrucks aufgrund von PAF vor der Behandlung mit der Testsubstanz (mmHg) und der Verminderung nach der Behandlung mit der Testsubstanz (mmHg) ausgedrückt (1 mm Hg = 133 Pa). Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 und in Tabelle 3 zusammengefaßt. Tabelle 2 Hemmung des Bluthochdruckeffekts (i.v. Verabreichung) Dosis mg/kg 5 Minuten Hemmung (%) Tabelle 3 Hemmung des Bluthochdruckeffekts (p.o. Verabreichung) Dosis mg/kg Hemmung (%)
- Haar wurde aüf dem Rücken einer männlichen Sprague-Dawley-Ratte (7 Wochen alt, Gewicht etwa 250 g) unter leichter Narkose mit Ather entfernt, und eine Lösung der Testsubstanz [die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6)] in physiologischer Salzlösung wurde in einer Dosis von 0,2 ml pro 100 g Körpergewicht in die Schwanzvene injiziert. Sofort wurde 1 ml einer 0,5%igen antigenen Eialbuminlösung in physiologischer Salzlösung in die Schwanzvene injiziert. Sofort wurde 0,1 ml des Kaninchen-anti-Eialbuminantiserums (das 6 mg Proteinantikörper/ml enthielt) subkutan an einer Stelle sowohl an der rechten als auch der linken Seite des Rückens verabreicht. 3 Stunden später wurde 1 ml 1%iger Evans Blau-Lösung in physiologischer Salzlösung intravenös injiziert, die Haut wurde nach 30 Minuten entfernt und die blaugefärbte Fläche wurde gemessen (in mm²). Das Ausmaß der Hemmung wurde berechnet, indem die Fläche mit jener bei der Gruppe ohne Behandlung mit der Testsubstanz verglichen wurde.
- Die in Herstellungsbeispiel 1 erzeugte Verbindung (6) zeigte Hemmung, wenn sie im Test intravenös verabreicht wurde, wobei der ID&sub5;&sub0;-Wert 1,2 ug/kg betrug.
- Es wurden männliche und weibliche Hartley-Meerschweinchen mit einem Gewicht von jeweils etwa 400 g verwendet. Das Tier wurde auf dem Rücken liegend unter Narkose mit Urethan (1,5 g/kg, i.p.) fixiert, einer der 4 Zweige einer Kanüle wurde in die Luftröhre eingeführt, und zwei der anderen 3 Zweige wurden an ein Atmungsgerät (Harvard-Atmungsgerät für Nagetiere) angeschlossen. Der letzte Zweig wurde an einen Bronchialkrampf-Transducer 7020 (Ugobasile) angeschlossen. Luft wurde mit einer Rate von 5 bis 7 ml pro Hub und 70 Hüben pro Minute mit einem Belastungsdruck für die Lunge von 10 cm H&sub2;O in die Lunge gepumpt, und das Volumen der überströmenden Luft wurde über den Transducer auf dem Rectigraphen (Rectigraph-8S, San-ei Sokki) aufgezeichnet. Nach der Behandlung mit Gallamintriäthodid (1 mg/kg, i.v.) wurde intravenös Histamindihydrochlorid (10 ug/kg) injiziert, und das Ansprechen des Tieres wurde untersucht. 30 Sekunden nach intravenöser Injektion von PAF (0,3 ug/kg) wurde eine maximale Luftwegverengung beobachtet. Unter diesen Bedingungen wurde die Testsubstanz [die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6)] auf ihre Hemmwirkung untersucht. Die Testsubstanz wurde in einer physiologischen Salzlösung aufgelöst und zwei Minuten vor PAF-Verabreichung intravenös verabreicht. Die Verbindung (6) des Herstellungsbeispiels 1 hemmte, wenn sie intravenös in einer Dosis von 0,03 mg/kg verabreicht wurde, die durch PAF herbeigeführte Verengung der Luftwege um 91,3%.
- Männliche J cl-ICR-Mäuse (5 Tiere) (Alter 5 Wochen) wurden verwendet. Die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6) wurde den Tieren oral in einer Dosis von 1000 mg/kg oder intravenös in einer Dosis von 10 mg/kg verabreicht; bis 1 Woche später starb keines der Tiere.
- Die erhaltenen Verbindungen wurden auf ihre Stabilität in Form von Pulvern untersucht.
- Testsubstanz: Die Verbindung (6) von Produktionsbeispiel 1. Die Verbindung (7) von Bezugsbeispiel 1 wurde als die Kontrollverbindung verwendet.
- Verfahren: Jeweils etwa 100 mg der Prüfsubstanz wurden in Glasflaschen gegeben, die dicht verschlossen und bei Raumtemperatur (20 ± 2ºC) und bei 40ºC (nicht bei der Kontrollverbindung) 30 Tage lang gehalten wurden.
- Bestimmung des Gehalts: Ein Aliquot der Testsubstanz wurde in der mobilen Phase für Hochleistungsflüssigkeitschromatographie aufgelöst [Acetonitril:Methanol:0,1% Phosphorsäure = 900:240.2100], und der Gehalt wurde durch HPLC bestimmt.
- Bedingungen der HPLC: Säule YMC ODS A302 4,6 x 150 mm
- Strömungsgeschwindigkeit 0,7 ml/min.
- Detektion UV 254 nm
- Ergebnisse: Die verbleibenden Prozentsätze der Prüfsubstanz nach 30tägiger Lagerung werden in Tabelle 4 gezeigt. Tabelle 4 Prüfsubstanz Verbleibender Prozentsatz (%) bei Raumtemperatur Verbindung (6) von Herstellungsbeispiel 1 Kontrollverbindung (Verbindung (7)) nicht untersucht
- Männliche SD-Ratten wurden mit Natriunpentobarbital narkotisiert, und die rechte Oberschenkelarterie und linke Oberschenkelvene wurden zur Blutdruckmessung und zur Injektion der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (6) bzw. von ET (E.coli, 0111, B4) mit einer Kanüle versehen. Die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6) wurde 8 Minuten nach der Injektion von ET (15 mg/kg) verabreicht.
- ET verringerte den Blutdruck allmählich, und ein Tiefpunkt wurde etw 8 Minuten nach der Injektion erreicht, danach erholte sich der Druck langsam. Die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6) kehrte die ET-induzierte Hypotonie wirksam und rasch mit einem ED&sub5;&sub0;-Wert von 1,5 ug/kg um.
- Es wurden männliche SD-Ratten verwendet. ET (E.coli, 0111, B4) (15 mg/kg) wurden i.v. 5 Minuten nach der Injektion der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (6) verabreicht. Die Überlebensrate wurde 1 Woche lang beobachtet.
- Die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6) in einer Dosis von 100 ug/kg verbesserte die überlebensrate von Ratten für beinahe 1 Woche beträchtlich (Tabelle 4). Tabelle 4: Schutzwirkung gegen ET-induzierten Tod bei Ratten Dosis ug/kg, i.v. Anzahl der Ratten Überlebensrate (%) (überlebende Ratten/verwendete Ratten) 6 Tage Kontrolle Verbindung (6) von Herstellungsbeispiel 1 *P< 0.05 gegenüber Kontrolle (durch X²-Test)
- Männliche SD-Ratten wurden mit Natriumpentobarbital narkotisiert. Endotoxin (E.coli, 0111, B4) (ET) wurde mit einer Rate von 250 ug/kg/h 4 Stunden lang in die rechte Oberschenkelvene infundiert. Die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6) (Prüfverbindung) wurde in einer Dosis von 200 ug/kg als i.v.Bolus 5 Minuten vor der Infusion von ET verabreicht und wurde dann mit einer Rate von 200 ug/kg/h 4 Stunden lang infundiert.
- Die Infusion von ET verursachte Symptome der disseminierten intravaskulären Blutgerinnung (DIC): eine Reduktion der Blutplättchenzahlen, beträchtliche Veränderungen bei den Parametern für Blutgerinnung (Prothrombin-Zeit: (PT): aktivierte partielle Thromboplastin-Zeit (APTT) und Fibrinogenspiegel) und Fibrinolyse (FDP-Spiegel) (Tabelle 5). Die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6) hemmte die Veränderungen dieser DIC-Parameter beträchtlich. Tabelle 5: Hemmwirkung auf disseminierte intravaskuläre Blutgerinnung (DIC) bei Ratten Gruppe Anzahl der Ratten Blutplättchen (x10&sup4;/ul) Fibrinogen (mg/ml Plasma) Normal (0,9% Salzlösung (0,6 ml/h) wurde 4 Stunden lang infundiert) Kontrolle (endotoxin (0,25 mg/kg/h) wurde 4 Stunden lang infundiert) Prüfverbindung (prüfverbindung (200 ug/kg) wurde vor ET verabreicht und 4 Stunden lang infundiert (200 ug/kg/h) ** P< 0,01 gegenüber Kontrolle (durch Williams-Wilcoxon-Test)
- Männliche Mäuse wurden mit Rinderserumalbumin (BSA) und abgetöteter Bordetella pertussis sensitiviert. Zwei bis drei Wochen später wurden die Mäuse wieder mit BSA (1 mg/kg, i.v.) behandelt. Die überlebensrate wurde 60 min nach der Injektion von BSA ermittelt. Die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6) wurde i.v. 5 Minuten vor der Wiederbehandlung mit BSA verabreicht.
- Vorbehandlung mit der in Herstellungsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung (6) schützte die Mäuse gegen anaphylaktischen Schock mit einem ED&sub5;&sub0;-Wert von 2,6 ug/kg.
- 5 Wochen alte männliche Sprague Dawley(Jcl)-Ratten wurden mit Natriumpentobarbital (50 mg/kg, i.p.) narkotisiert, und die Nierenarterie wurde bilateral 45 Minuten lang verschlossen, gefolgt von 20stündiger Reperfusion. Das Blut wurde von der Bauchschlagader unter Narkose entnommen, um den Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) zu messen.
- Die BUN-Konzentration war 20 Stunden nach Reperfusion deutlich erhöht. Die in Herstellungsbeispiel 1 erhaltene Verbindung (6) in einer oralen Dosis von 30 mg/kg, die 1 Stunde vor dem Verschlieben der Nierenarterie verabreicht wurde, hemmt den BUN-Anstieg deutlich (Tabelle 6). Tabelle 6 Wirkung auf akutes Nierenversagen bei Ratten Anzahl der Tiere (BUN) Blut-Harnstoff-Stickstoff (mg/dl) Kontrolle Verbindung (6) von Herstellungsbeispiel 1 Student's t-Test, *P< 0,05
- 3-Brom-5-[N-phenyl-N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolylcarbonyloxy)- äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoyl]-1-propylpyridiniumnitrat (10 g) wird in destilliertem Wasser (1,0 ml) aufgelöst. Nach steriler Filtration zur Sterilisierung wird in Lösung in 1 ml-Teilmengen in 1000 Phiolen verteilt und lyophilisiert, gefolgt von dichtem Verschließen.
- Andererseits wird Mannit (100 g) enthaltendes destillisiertes Wasser (2 l) zur Injektion in 2 ml-Teilmengen in 1000 Ampullen zur Injektion verteilt, gefolgt vom dichten Verschließen, um 1000 injizierbare Lösungen herzustellen.
- Zur Verwendung wird das Pulver in der ersteren Phiole in der Mannitlösung zur Injektion aufgelöst.
- 3-Brom-5-[N-phenyl-N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolylcarbonyloxy)- äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoyl]-1-propylpyridiniumnitrat (10 g), Laktose (90 g) und Maisstärke (17 g) werden gemischt und mit einer aus Maisstärke (7 g) hergestellten Paste granuliert. In das Granulat werden Maisstärke (5 g) und Magnesiumstearat (1 g) eingearbeitet, und es wird komprimiert, um 1000 Tabletten herzustellen.
- 1,222 g (20 mmol) Monoäthanolamin wurden in 40 ml Methylenchlorid aufgelöst, und es wurden 4,365 g (20 mmol) di-tert.-Butyldicarbonat unter Eiskühlung hinzugefügt und bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt.
- Der Reaktionsmischung wurden 3,235 ml (40 mmol) Pyridin zugegeben, und dann wurden 2,51 ml (20 mmol) Phenylchlorcarbonat unter Eiskühlung zugegeben und bei Raumtemperatur 10 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 5%igen wässerigen Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, und die organische Phase wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, gefolgt von Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck, was ein rohes Carbonatderivat ergab.
- Dem rohen Carbonatderivat wurden 2,75 ml (22 mmol) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin hinzugefügt und eine Stunde lang auf 90ºC erwärmt. Das nach dem Abkühlen erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel: 200 g, Eluens: Hexan/Athylacetat = 2/1 - 1/1) gereinigt, was 5,757 g der gewünschten Substanz (1) (89,7%, weißer Feststoff) ergab.
- TLC (Silikagel; n-Hexan/AcOET=1/1): Rf=0.22
- NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.43 (9H, s), 2.83 (2H, t), 3.40 (2H, q), 3.67 (2H, t), 4.18 (2H, t), 4.60 (2H, s), 5.00 (1H, br), 7.14 (4H, s).
- IR (Kbr) cm&supmin;¹: 3340, 2970, 1710, 1670, 1520, 1478, 1430, 1365, 1290, 1230
- 5,435 g (16,9 mmol) der in i) synthetisierten Verbindung (1) wurden in 15 ml Chloroform aufgelöst, dann wurden 10 ml mit Salzsäure gesättigtes Methanol hinzugefügt, und es wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und 50 ml 1N wässerige Natriumhydroxidlösung wurde dem resultierenden Rohprodukt hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck verdampft, was 3,72 g der gewünschten Verbindung (2) (100%, farbloses Öl) ergab.
- TLC (Silikagel; MeOH/konz. NH&sub4;OH=50/1): Rf=0.37
- NMR:R (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 1.36 (2H, s), 2.84 (2H, t) 2.95 (2H, t), 3.69 (2H, t), 4.16 (2H, t), 4.63 (2H, s), 7.17 (4H, s).
- IR (rein) cm&supmin;¹: 3360, 2940, 1690, 1580, 1430, 1295, 1230, 1120.
- 3,714 g (14,0 mMol) 3-(N-tert.-Butoxycarbonyl-N-phenyl)aminopropionsäure und 3,177 g (15,4 mmol) Dizyklohexylcarbodiimid wurden in 50 ml Methylenchlorid aufgelöst, dann wurden 3,084 g (14,0 mmol) der in ii) synthetisierten Verbindung (2) unter Eiskühlung zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Präzipitat wurde abfiltriert, und die Mutterlauge wurde mit 1N wässeriger NaOH-Lösung gewaschen, gefolgt vom Trocknen der organischen Phase mit wässerigem Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel: 200 g; Eluens: Hexan/Athylacetat = 3/7) gereinigt, was 5,00 g der gewünschten Substanz (3) (76,4%, farbloser Sirup) ergab.
- TLC (Silikagel: Hexan/AcOEt=1/2): Rf=0,24
- NMR (90 MHZ, CDCl&sub3;) δ: 1.39 (9H, s), 2.47 (2H, t), 2.84 (2H, t), 3.49 (2H, q), 3.69 (2H, t), 3.93 (2H, t), 4.20 (2H, t), 4.62 (2H, s), 6.59 (1H, br), 7.0- 7.5 (9H, m)
- IR (rein) cm&supmin;¹: 3320, 2980, 2930, 1710-1650, 1598, 1540, 1498, 1455, 1430, 1390, 1364, 1300, 1230, 1160.
- 4,675 g (10,0 mmol) der in iii) synthetisierten Verbindung (3) wurden in 10 ml Chloroform und 10 ml Methanol aufgelöst, dann wurden 20 ml mit Salzsäure gesättigtes Methanol zugegeben, und es wurde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, dann wurden 50 ml 1N wässerige Natriumhydroxidlösung hinzugefügt, gefolgt von Extraktion mit Chloroform. Die organische Phase wurde mit wasserfreiem Kaliumkarbonat getrocknet, das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, und das resultierende Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatographie (Silikagel: 80 g; Eluens: Hexan/Äthylacetat = 1/6 - 1/8) gereinigt, was 3,158 g der gewünschten Verbindung (4) (85,9%, weißer Feststoff) ergab.
- TLC (Silikagel; Hexan/AcOEt=1/6): Rf=0,28
- NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.45 (2H, t), 2.80 (2H, t), 3.3-3.8 (6H, m), 4.22 (2H, t), 4.56 (2H, s), 6.43, (1H, br), 6.66 (3H, m), 6.9 - 7.3 (6H, s).
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3310, 1690, 1660, 1560, 1640, 1443, 1430, 1299, 1282, 1240, 1230, 1130, 1115, 1095.
- 735 mg (2 mmol) der in iv) synthetisierten Verbindung (4) und 1,394 ml (10 mmol) Triäthylamin wurden in 15 ml Chloroform aufgelöst, dann wurden 617 mg (2,4 mmol) 5-Bromnicotinoylchlorid-hydrochlorid unter Eiskühlung hinzugefügt, und es wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 1N wässerige NaOH-Lösung zugegeben, gefolgt von Extraktion mit Chloroform, Trocknen der organischen Phase mit wasserfreiem Kaliumcarbonat und Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck. Das resultierende Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (Silikagel: 30 g; Eluens: Athylacetat) gereinigt, was 1,083 g der gewünschten Verbindung (5) (98,2%, weißes Pulver) ergab.
- TLC (Silikagel; AcOEt): Rf=O,26
- NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ: 2.58 (2H, t), 2.81 (2H, t), 3.51 (2H, q), 3.65 (2H, t), 4.20 (4H, m) 4.58 (2H, s), 6.79 (1H, br t), 6.9-7.4 (9H, m), 7.77 (1H, t), 8.29 (1H, br s), 8.47 (1H, br s).
- IR (rein) cm&supmin;¹: 3320, 1710-1620, 1595, 1540, 1490, 1440, 1390, 1340, 1295, 1230, 1120, 1095.
- 1,53 g (2,77 mmol) der in v) synthetisierten Verbindung (5) wurden 50 ml 1-Jodpropan zugegeben, gefolgt vom Erhitzen am Rückfluß unter Luftstrom und durch Abschirmen von Licht für 4 Stunden. Nach dem Abkühlen wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende Rohprodukt wurde in 70 ml 70%igem Methanol/Wasser aufgelöst, mit IRA-410 (NO&sub3;&supmin;) [70 ml] behandelt und durch Säulenchromatographie (Silikagel; Eluens: Chloroform/Methanol = 5/1) gereinigt, was 1,34 g der gewünschten Verbindung (6) (73,6%, hellgelbes Pulver) ergab.
- NMR (200 MHz, CDCl&sub3;) δ: 0.76 (3H, t, J=7 Hz), 1.82 (2H, m), 2.67 (2H, m), 2.83 (2H, t, J=6 Hz), 3.45 (2H, g, J=5 Hz), 3.66 (2H, t, J=6 Hz), 4.15 (2H, t, J=6 Hz), 4.18 (2H, t, J=6 Hz), 4.00 (2H, s), 4.65 (2H, t, J=7 Hz), 6.90-7.40 (9H, m), 7.72 (1H, m), 8.24 (1H, br s), 9.03 (1H, br s), 9.32 (1H, br s).
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3420, 3050, 1680, 1660, 1590.
- 3-Brom-5-[N-Phenyl-N-[2-[[2-(1,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolylcarbonyloxy)- äthyl]carbamoyl]äthyl]carbamoyl]-1-propylpyridiniumchlorid (7) (geoffenbart in der EP-A-301751).
- Zu 827 mg (1,50 mmol) der in Herstellungsbeispiel 1-v) synthetisierten Verbindung (5) wurden 25 ml 1-Jodpropan zugegeben und durch Erwärmen 68 Stunden lang unter Luftstrom und durch Abschirmen von Licht am Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck eingeengt, und das resultierende Produkt wurde in 70 ml 70%igem Methanol/Wasser aufgelöst, mit IRA-410 (Cl&supmin;) [70 ml] behandelt und durch Säulenchromatographie (Silikagel: 35 g; Eluens: Chloroform/Methanol = 6/1) gereinigt, was 691 mg der gewünschten Verbindung (7) (73,1%, hellgelbes Pulver) ergab.
- TLC (Silikagel; CHCl&sub3;/MeOH=6/1): Rf=0.30
- NMR (90 MHz; CDCl&sub3;) δ: 0.76 (3H, t), 1.85 (2H, m), 2.81 (4H, m), 3.43 (2H, m), 3,65 (2H, t), 4.15 (4H, m), 4.58 (2H, s), 4.85 (2H, m), 7.0-7.5 (9H, m), 8.09 (1H, m), 8.35 (1H, br s), 9.60 (2H, br s).
- IR (KBr) cm&supmin;¹: 3380, 3200, 2960, 1690, 1658, 1595, 1550, 1495, 1430, 1298, 1228, 1120, 745.
Claims (4)
1. Verbindung der Formel:
2. Pharmazeutische Zusammensetzung, die zum Hemmen von Wirkungen des
Blutplättchenaktivierungsfaktors geeignet ist und
(a) als Wirkbestandteil eine Verbindung nach Anspruch 1 in einer zum Hemmen
von Wirkungen des Blutplättchenaktivierungsfaktors wirksamen Menge, und
(b) einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten umfaßt.
3. Verbindung nach Anspruch 1 zur therapeutischen Behandlung eines Säugetiers.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, das umfaßt:
i) das Umsetzen
der Verbindung der Formel:
mit der Verbindung der Formel:
CH&sub3;-CH&sub2;-CH&sub2;-Q¹ (III)
worin Q¹ eine Gruppe darstellt, die leicht am Stickstoffatom substituiert,
gefolgt vom Einführen des NO&sub3;&supmin;-Ions,
ii) das Unterwerfen der Verbindung der Formel:
und der Verbindung der Formel:
der dehydratisierenden Kondensation,
iii) das Unterwerfen der Verbindung der Formel:
und der Verbindung der Formel:
der dehydratisierenden Kondensation.
iv) das Umsetzen der Verbindung der Formel:
mit der Verbindung der Formel:
worin G ein Halogen oder Phenoxy ist, oder
v) das Umsetzen der Verbindung der Formel:
worin G ein Halogen oder Phenoxy ist, mit der Verbindung der Formel:
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