JPH02275876A - ピリジニウムナイトレート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用なピリジニウムＸ　導体に関す
る。さらに詳しくは本発明は血小板活性化因子（ＰＡＦ
）拮抗剤として有用な式 で表わされる化合物（３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル
−Ｎ−［２−［［２−（１，２，３，４−テトラノ＼イ
ドロー２−インキノリルカルボニルオキシ）エチル］カ
ルバモイルコニチル］カルバモイル］−１プロピルピリ
ジニウム　ナイトレート）に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題）ＰＡ
Ｆはリン脂質構造を有し、生体内に存在する化学伝達物
質である。ＰＡＦは生体内においてアレルギー、アナフ
ィラキシ−１炎症などに密接に関与していることが明ら
かにされており、また強力な血圧降下作用および血小板
凝集作用を有することが知られている。ＰＡＦを動物に
投与した場合には、動物はショック症状を呈し死に至る
こともある。ＰＡＦによるシリツク症状はエンドトキシ
ンによるショック症状に非常に似ており、またエンドト
キシンシｓ　ツクにＰＡＦが関与していることが明らか
にされている。

一方、ＰＡＦ拮抗作用を有する化合物は種々知られてい
るものの、生体内におけるＰＡＦ拮抗作用において満足
できる化合物は非常に少ない。また、生体内におけるＰ
ＡＦ拮抗作用が満足できても、投与方法に制限がある化
合物が多く、さらに医薬として安定性に問題がある化合
物が多い。

（課題を解決するための手段） 本発明は前記式（１）で表わされるピリジニウムナイト
レート［化合物（■）］を提供するものである。

本発明のピリジニウムナイトレートはたとえば以下に示
す方法により合成することができる。

（Ａ）式 で表わされる化合物に式 ＣＨ，−ＣＨ，−ＣＨｔ−Ｑ’　　　　（［［）［式中
、Ｑ’は窒素原子と容易に置換する基（例、クロロ、ブ
ロモ、ヨードなどのハロゲノ基、トルエンスルホニルオ
キシ基、メタンスルホニルオキシ基など）を示す］で表
わされる化合物を反応させ１、たとえばイオン交換樹脂
を使い、Ｎ０３ｅイオンに交換する。

（Ｂ）式 で表わされる化合物と式 で表わされる化合物を脱水縮合反応に付す。

（Ｃ） 式 で表わされる化合物と ［式中、Ｇはクロロなどのハロゲノ基またはフェノキシ
基を示す］で表わされる化合物を反応させる。

（Ｅ）式 で表わされる化合物を脱水縮合反応に付す。

（Ｄ）式 ［式中、Ｇはクロロなどのハロゲノ基またはフェノキシ
基を示すコで表わされる化合物にで表わされる化合物に せる。

Ａｉｉ’ｌにおける化合物（■）と（ＩＩＩ）の反応は
、化合物（ＩＩ）に対して化合物（ｍ）を１当句ないし
大過剰使用し０６〜＋２００°Ｃで溶媒の存在下もしく
は無溶媒下に行うことができる。溶媒としてはトルエン
、ベンゼン、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなどがあげられ、また化合物（ＩＩＩ）自体を溶媒と
して用いることもできる。加熱下においては封管中で反
応を行ってもよい。

Ｂ法における化合物（ｒＶ）と（Ｖ）、Ｃ法における化
合物（Ｖｌ）と（■）の脱水縮合反応としては、たとえ
ば通常のアミド結合形成反応によって行うことができる
。すなわちｌ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１
，２−ジヒドロキノリン、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド、１−シクロへキシル＝３−（２−モルホリノエチ
ル）カルボジイミド　メソ−１）−トルエンスルホネー
ト、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミダゾール、ジフェニル
リン酸アミド、シアノリン酸ジエチル、１−エチル−３
−（３−ジエチルアミンプロピル）カルボジイミド　ハ
イドロクロライドなどのアミド形成試薬を単独で用いる
か、もしくは化合物（Ｖ）または（■）をたとえば２，
４゜５−トリクロロフェノール、ペンタクロロフェノー
ル、ペンタフルオロフェノール、２−ニトロフェノール
または４−ニトロフェノールなどのフェノール類または
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンズ
トリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボジイミドな
どのＮ−ヒドロキシ化合物とジシクロヘキシルカルボジ
イミドなどの触媒の存在下に縮合させ活性なエステル体
に変換した後、化合物（ＩＶ）または（Ｖｌ）と反応さ
せるか、もしくは化合物（Ｖ）または（■）をクロル炭
酸エチル、クロル炭酸インブチル、クロル炭酸ヘンシル
などの酸塩化物と反応させ混合酸無水物に変換した後化
合物（ＩＶ）または（Ｖｌ）と反応させることによって
行うことができる。また、化合物（Ｖ）または（■）を
たとえばオキシ塩化リン、五塩化リン、チオニルブロマ
イド、チオニルブロマイド等と反応させて酸ハライドと
して活性化して用いてもよい。

本アミド結合反応は、化合物（Ｖ）または（■）をその
ままあるいは化合物（Ｖ）または（■）の活性なエステ
ル体、酸ハライド体もしくは混合酸無水物に変換した後
化合物（ＩＶ）または（Ｖｌ）と反応させるいずれの場
合も、好ましくは有機塩基たとえば三級アミン類（例、
トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルピリジン、Ｎ−
メチルピペリジン）の添加によって促進させることがで
きる。本反応は一３０°〜十５０°Ｃで、溶媒（例、エ
ーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジクロロ
メタン、ジオキサン。

テトラヒドロフラン）の存在下もしくは無溶媒下に行わ
れる。

Ｄ法およびＥ法における化合物（■）と（ＩＸ）および
（Ｘ）とく刈）の反応は無溶媒下もしくは溶媒存在下（
例、エーテル、トルエン、ベンゼン、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
チルホルムアミド）、−１０°〜＋１５０°Ｃにて行わ
れる。反応を促進させるため、三級アミン類（例、トリ
エチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ
−メチルピペリジン）を加えてもよい。

化合物（ｎ）はたとえば（ｉ）化合物（ＩＶ）と式で表
わされる化合物を脱水縮合反応に付すことにより、（ｉ
ｉ）化合物（Ｖｌ）と式 で表わされる化合物を脱水縮合反応させることにより、
（ｉｉｉ　）式 で表わされる化合物と化合物（ＩＸ）を反応させること
により、または（１ｖ）式 （ｉ） ｃ＋＋ｔ−ｏｃＧ ［式中、Ｇは前記と同意義］で表わされる化合物と化合
物（Ｘ［）を反応させることにより製造することができ
る。

化合物（ＩＶ）と（ＸＩ［Ｉ）の反応および化合物（Ｖ
Ｉ）と（ＸＶ）の反応は化合物（Ｉｔ／）と（Ｖ）の反
応と同様にして行われる。化合物（ＸＶＩ）と（１ｘ）
の反応および化合物（Ｘ■）と（ＸＩ）の反応は化合物
（■）と（ＩＸ）の反応と同様にして行われる。

化合物（Ｖｌ）はたとえば以下に示す方法により得るこ
とができる。

（Ｘ■） （ＸＩＸ） （ｉｉ） （Ｘ　Ｘ） （ＸＸＩ） ［式中　７１は保護基（例、ベンジルオキシカルボニル
、　ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロ
アセチル、トリチル、ベンジルなどのアミ７基の保護基
）を示し、Ｇはクロロ、ブロモなどのハｏｆｆノ基また
はフェノキシ基を示す］ 化合物（Ｘ■）と（ＩＸ）ノ反応、化合物（ＸＸ）と（
ＸＩ）の反応は前記り法における化合物（■）と（ＩＸ
）との反応条件と同様な条件下で行われる。

化合物（ＩＶ）はたとえば以下に示す方法により得るこ
とができる。

（Ｘ■） ［式中、Ｔ１は保護基（ベンジルオキシカルボニル。

ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、トリフルオロアセ
チル、トリチル、ベンジルなどのアミン基の保護基）を
示し、Ｇは前記と同意義］ 化合物（Ｖ［）と（ＸＸＩＩ）の反応は前記り法におけ
る化合物（■）と（ＩＸ）の反応条件と同様な条件下に
行われる。

化合物（■）および（ＸＶＩ）はたとえば以下に示す方
法により得ることができる。

［式中、Ｔ３は保護基（例、ジフェニルメチル、トリフ
ルオロアセチル、２−テトラヒドロピラニル、トリチル
、ベンジルなどのヒドロキシ基の保護基）を示し、Ｇは
前記と同意義］ 化合物（ＸＸＩＶ）と（ＸＸＶ）との反応は前記り法に
おける化合物（■）と（ＩＸ）との反応条件と同様な条
件下で行われ、化合物（ＸＸＶＩ）と（ＩＩＩ）との反
応は前記Ａ法における化合物（ＩＩ）と（ＩＩ［）との
反応条件と同様な条件下で行われる。

化合物（Ｘ）および（Ｘ■）はたとえば以下に示す方法
により得ることができる。

［式中、Ｑ”は保護されたヒドロキシ基（例、ジフェニ
ルメチルオキシ、トリフルオロアセトキシ、２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ、トリチルオキシ、ベンジルオキ
シ）を示すコ 化合物（ＸＸ■）と（ＩＩＩ）との反応は前記Ａ法にお
ける化合物（ｆｆ）と（ＩＩＩ）との反応条件と同様な
条件下で行われる。

Ｑ’″→Ｑ’の反応は保護基を除去した後、以下に示す
方法により行われる。

−　（ｉ）Ｑ’＝−ＯＣＧの場合、保護基を除去した後
、Ｑ”が−ＯＨである化合物（ＸＸ■）または（ＸＸＩ
Ｋ）とホスゲンなどのカルボニルハライドを反応させる
。

それらの反応は、自体すべて公知の反応であり、それら
の条件に準じておこなうことができる。

前記保護基の除去反応は、自体公知の方法でおこなうこ
とができる。すなわち、ベンジル基、ジフェニルメチル
基は触媒（パラジウムカーボン、酸化白金など）の存在
下、溶媒中（例、アルコール。

酢酸、水、テトラヒドロフランおよびこれらの混合溶媒
など）、接触還元反応（反応温度、室温から＋１００℃
）で除去できる。

トリチル基、２−テトラヒドロピラニル基の場合、溶媒
中（例、水、アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンなど）、酸（例、塩酸、リン酸、硫酸などの鉱酸や
、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸などの
有機酸）の存在下、０°から＋１５０℃で除去できる。

トリフルオロアセチル基は、アルカリ（例、水酸化ナト
リウム、炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することに
より、容易に除去できる。

反応混合物からの化合物（１）の分離精製は通常の分離
精製手段（例、抽出、濃縮、ろ過、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー、薄層クロマトグラフィー）に従い行わ
れる。

（作用） 化合物（Ｉ）は優れたＰＡＦ拮抗作用を示し、ＰＡＦに
起因する循環障害疾患、たとえば血栓症。

脳卒中（例、脳出血、脳血栓）、心筋梗塞、狭心症、血
栓性静脈炎、腎炎（例、糸球体腎炎）、糖尿病性腎症。

ショック（例、重症感染症または術後にみられるエンド
トキシンショック、エンドトキシンにより生ずる血管内
血液凝固症候群、アナフィラキシ−ショック、出血性シ
ョック）；Ｐ　Ａ　Ｆに起因する消化器系疾患（例、胃
潰瘍）；アレルギーおよび炎症に関連する疾病（例、気
管支喘息、乾廖）；肺炎；臓器移植時のＰへＦ産生量増
加に伴う拒絶反応；臓器（例、心臓、肝臓、腎臓）手術
時の臓器不全等の予防・治療剤として有用である。また
、細胞分裂及び／又は子宮への着床を抑制することによ
り、雌の哺乳動物の受胎を抑制する目的に用いることも
できる。一方、エンドセリン［Ｎａｔｕｒｅ、　３３２
　。

４１１（１９８８）］は強力な血管平滑筋および気管の
収縮作用を有し、高血圧症や気道狭窄を惹起するととも
に、より高濃度（血液１００　ｎｉｌあたり０．１〜５
　ｎｍｏ１程度）では虚血性脳および心疾患（例、脳卒
中、狭心症９心筋梗塞、心不全、不整脈）、腎障害（例
、腎炎）、諸臓器（例、肝、肺、腸）の循環不全、喘息
などの疾病を併発させ、動物個体を死に至らしめること
もあることが知られているが、化合物（１）はエンドセ
リンの分泌過多により誘発される上記の疾病（高エンド
セリン症）の効果的な予防・治療剤として投与すること
ができる。

化合物（＋）は毒性が低いので、そのまま粉末剤として
、又は適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物（例、
ヒト、ウサギ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、モルモッ
ト）に対して経口的又は非経口的に投与することができ
る。投与量は投与対象、対象疾患、症状、投与ルートな
どによっても異なるが、例えば成人のショックの予防・
治療のために使用する場合には、化合物（１）を１回量
として通常０゜００１〜１．０ｍｇ／ｋｇ体重程度、好
ましくは０．０１〜０．１　ｍｇ／ｋｇ体重程度を、１
日１〜５回程度、好ましくは１日１〜３回程度、静脈注
射により投与するのが好都合である。また、化合物（１
）を１回あたり０．０１〜Ｏ，１ｍｇ／ｋｇ体重／ｗｉ
ｎ、程度を約１時間程度、１日１〜５回程度、好ましく
は１日１〜３回程度点滴注射により投与することもでき
る。他の非経口投与および経口投与の場合もこれに準す
る量を投与することができる。ショック症状が特に重い
場合にはその症状に応じて増量してもよい。

また、たとえば成人の血栓症、喘息、腎炎などの疾病の
予防・治療のために経口投与する場合、化合物（１）を
１回量として通常０．１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重程度、好
ましくはｌ−１０ｍｇ／ｋｇ体重程度を、１日１〜５回
程度、好ましくは１日１〜３回程度投与するのが好都合
である。他の非経口投与の場合もこれに準する量を投与
することができる。

投与に用いられる医薬組成物は、有効量の化合物（］）
と薬理学的に許容されうる担体もしくは賦形剤とを含む
ものであり、該組成物は経口または非経口投与に適する
剤形として提供される。

経口投与のための組成物としてはたとえば、固体または
液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーテ
ィング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤。

カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、
乳剤、懸濁剤などがあげられる。かかる組成物は自体公
知の方法によって製造され、製剤分野において通常用い
られる担体もしくは賦形剤を含有するものである。たと
えば錠剤用の担体、賦形剤として乳糖、でんぷん、シヨ
糖、ステアリン酸マグネシウムなどがあげられる。非経
口投与のための組成物としては、たとえば注射剤、坐剤
、軟膏剤。

湿布剤、塗布剤などがあげられ、注射剤としてはたとえ
ば静脈注射剤、皮下注射剤、皮肉注射剤、筋肉内注射剤
２点滴注射剤などの剤形があげられる。

かかる注射剤は自体公知の方法、たとえば化合物（１）
を通常注射剤に用いられる無菌の水性もしくは油性液に
溶解、懸濁または乳化することによって調製される。注
射用の水溶液としては生理食塩水、ブドウ糖やその他の
補助薬を含む等張液などがあげられ、適・当な溶解補助
剤、たとえばアルコール（例、エタノール）、ポリアル
コール（例、プロピレングリフール、ポリエチレングリ
コール）、非イオン性界面活性剤［例、ポリソルベート
８０゜ＨＣＯ−５０（ｐｏｌｙｏｘｙｅｔｈｙｌｅｎｅ
（５０ｍｏｌ）ａｄｄｕｃｔｏｆ　　ｈｙｄｒｏｇｅｎ
ａｔｅｄ　　ｃａｓｔｏｒ　　ｏｉｌ）コなどと併用し
てもよい。油性液としてはゴマ油、大豆油などがあげら
れ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル。

ベンジルアルコールなどを併用してもよい。調製された
注射液は通常適当なアンプルに充填され、注射剤とじ℃
提供される。直腸投与に用いられる坐剤は自体公知の方
法、たとえば化合物（１）を通常の生薬用基剤に混合し
、成型することによって調製される。

なお、上記各組成物は化合物（１）との配合により好ま
しくない相互作用を生じない限り、他の活性成分を含有
していてもよい。たとえば、感染症に罹患した哺乳動物
に対しては、エンドトキ／ンショックを防止するため、
抗生剤とともに化合物（１）を投与することもできる。

発明の効果 本発明のピリジニウムナイトレート（１）は経口投与に
おいても優れたＰＡＦ拮抗作用を示す。したがってピリ
ジニウムナイトレート（［）は注射による投与などの非
経口投与の他、経口投与することもできる。また本発明
のビリジニウムナイトレー）（＋）は、対応するクロラ
イドなどに比べ安定であり、医薬品として有利に用いら
れる。

以下に実験例を示して本発明の効果をより詳細に説明す
る。

実験例１ 血小板凝集抑制作用 ［試験方法］ 雄性ウサギより血液凝固防止剤として、３．１５％クエ
ン酸（血液９に対して１の割合）を含む注射筒を用いて
、心臓穿刺により直接採血した。次いで室温下、８００
　ｒｐ＋ｓで１０分間遠心分離することにより多面小板
血漿（Ｐ　ＲＰ　：ｐｌａｔｅｌｅｔｒｉｃｈ　　ｐｌ
ａｓｍａ）を得た。残りの血液をさらに３０００　ｒｐ
ｍで１０分間遠心して上清液として乏血小板血漿（Ｐ　
Ｐ　Ｐ　：ｐｌａｔｅｌｅｔ　　ｐｏｏｒ　　ｐｌａｓ
ｍａ）を分離した。ＰＰＰでＰＲＰを希釈して血小板数
を約５０万個／μＱに調製した。このＰＲＰ　　２５０
μｇを３７°Ｃで２分間撹拌後、被験薬物［製造例１で
得た化合物（６）］を加えさらに２分間撹拌後に所定濃
度のＰＡＦを加えた。血小板凝集は血小板凝集計（理化
電機製）で測定した。被験薬物の凝集抑制活性は対照Ｐ
ＲＰにおけるＰＡＦによる最大の光透過度（最大凝集率
）に対する抑制率から求めた。

［結果］ 表１に示す。

表Ｉ　　ＰＡＦによるウサギ血小板凝集抑制作用実験例
２ ラットにおけるＰＡＦ降圧に対する抑制作用［試験方法
］ 体重約２５０ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗｌｅｙ
ラットを用いた。血圧測定のために一側股動脈および薬
液投与のために一側股静脈内にカニユーレを挿入固定し
た。血圧は圧トランスジューサーを介して測定し、ポリ
グラフに記録した。先ずＰＡＦ　　１ｄｇ／ｋｇを静脈
内（ｉ、ｖ、）投与して血圧下降度をしらべた後、被験
薬物［製造例１で得た化合物（６）］を静脈内又は経口
投与し、静脈内投与の場合はその５分、１，２，４，６
．８時間後におよび経口投与の場合は１，２，４，６．
８時間後にＰＡＦをｌμｇ／ｋｇ静脈内投与して血圧下
降度をしらべた。

［結果］ ＰＡＦ降圧に対する抑制作用は、被験薬物投与前のＰＡ
Ｆによる降圧度（八ｉｍＨｇ）に対する薬物投与後のＰ
ＡＦによる降圧度（△ｍｍＨｇ）の比率として表示（％
抑制）した。結果を表２および表３に示す。

実験例３ ラット逆受身アルサス反応 ［試験方法］ エーテル軽麻酔下で雄性Ｓｐｒａｇｕｅ　−Ｄａｗ！ｅ
ｙラット（７退会９体重約２５０ｇ）の背部を除毛し、
被験薬物［製造例１で得た化合物（６）］の生理食塩水
溶液を体重１００ｇ当り０．２ｄを尾静脈内投与した。

直ちに抗原エノグアルブミン０，５％生理食塩水溶ｅＬ
ｉｄを尾静脈より投与した。その直後に、ラット背部左
右両側に家兎抗エッグアルブミン面清（６ＩＩｇプロテ
ィンアンティボディ／ｄを含む）０．１！を一点ずつ皮
肉投与した。３時間後に、１％エバンス　ブルー生理食
塩水溶液１ｄを静脈内投与し、３０分後に皮膚を剥離し
、青色班の面積（ｍｍ”）を測定し、薬物を投与しない
群と比較し、阻止率を求めた。

［結果］ 本試験において製造例１で製造された化合物（６）は、
静脈内投与では抑制作用を示し、そのＩＤ、、値は１．
２μｓ／ｋｇであった。

実験例４ 気道狭窄におけるＰＡＦ抑制作用 体重４００ｇ前後の雌雄の１ｌａｒｔｌｅｙ系モルモッ
トを使用した。ウレタン（１，５ｇ／ｋｇ、腹腔内）麻
酔下に背位固定し、気管にカニユーレ（４脚）の−脚を
挿入し、他の３脚のうち２脚を人工呼吸器（Ｉｌａｒｖ
ａｒｄ　　ａｐｐａｒａｔｕｓ　　ｒｏｄｅｎｔ　　ｒ
ｅｓｐｉｒａｔｏｒ）に連結した。残りの一脚（側枝）
をｂｒｏｎｃｈｏｓｐａｓｍｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　　
７０２０　（Ｕｇｏｂａｓｉｌｅ）に連結した。

１回送気量５〜７Ｍｌ、送気回数７０回／ＩＩ＋ｉｎ、
肺への負荷圧１０ｃｍＨ！Ｏとし、ｏｖｅｒ　　ｒｌｏ
ｗ　　する空気量をｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ　　を介して
Ｒｅｅｋ　ｉｇｒａｐｈ（Ｒｅｃｔｉｇｒａｐｈ　−８
Ｓ　、三栄測器）上に記録した。ガラミン　トリエトダ
イト（Ｇａｌｌａｍｉｎｅ　　ｔｒｉｅｔｈｏｄｉｄｅ
）（１ｍｇ／　ｋｇ、静脈内）処置後ヒスタミン２塩酸
塩（１０μｇ／ｋｇ）を静脈内投与し、動物の反応性を
調べた。ＰＡＦ（０，３μｓ／ｋｇ）静脈内投与すると
３０秒後に最大気道狭窄反応がみられた。この条件下に
おいて被検体［製造例１で得た化合物（６）］の抑制作
用を調べた。被検体は生理食塩水に溶解し、ＰＡＦ投与
投与２定前脈内投与した。その結果、製造例１の化合物
（６）は０．０３ｍｇ／ｋｇ静脈内投与によりＰＡＦ惹
起気道狭窄反応を９１．３％抑制した。

実験例５ 急性毒性 雄性Ｊ　ｃｌ　−Ｉ　ＣＲマウス（５例）（５退会）を
用いた。製造例１で得た化合物（６）を実験動物を１０
００ｍｇ／ｋｇ経口投与またはＩＯ＋ｎｇ／ｋｇ静脈内
投与して観察したが、いずれの場合も１週間後までに死
亡例は認められなかった。

実験例６ 安定性試験 得られた化合物について、粉末状態での安定性試験を行
った。

検　体：製造例１（化合物６）。

対照化合物としては参考例１（化合物 ７）を用いた。

方　法：各検体約１００＋ｇをガラスビンに採り、密栓
して、室温（２０±２°Ｃ）および４０’Ｃ（対照化合
物を除く）で、３０日間保存した。

含量の測定ニ一定量の検体を採り、高速液体クロマトグ
ラフィー（ＨＰＬＣ）の移１［［アセトニトリル：メタ
ノール：０，１％リン酸−９００：　２４０　：　２　
ｔｏｏ］で溶解し、ＨＰＬＣで含量を測定した。

ＨＰ　ＬＣノ測定条件：　ｈ　ラムＹＭＣＯＤＳ　Ａ３
０２４、６Ｘ　１５０ｏ＋ｍ 流速　０．７ｄ／分 検出　Ｕ　Ｖ　　２５４１Ｉ１１ 結　果＝３０日間保存後の各検体の残存率を表４に示す
。

表　　４ エンドトキシンショックに対する作用 ［試験方法］ ｍ性ｓＤラットをベントパルビタールナトリウムで麻酔
し、右側股動脈および左側股静脈に、それぞれ血圧測定
用および製造例１で合成した化合物（６）の投与用とし
てカニユーレを挿入固定した。

化合物（６）は、ＥＴ（１５ｍｇ／ｋｇ）投与の８分後
に投与した。

［結果］ ＥＴは血圧を徐々に降下させ、投与後８分で最低血圧と
なり、その後血圧はゆっくりと回復した。

化合物（６）は、ＥＴによる降圧を強力かつ急速に抑制
し、そのＥＤ、。値は１．２μｇ／　ｋｇであった。

製造例１（化合物６） １００．２ ９９．３ 実験例７ ［試験方法］ 雄性ＳＤクラット、１５　ｍｇ／　ｋｇのＥ　Ｔ　（Ｅ
、　ｃｏｌｉ。

０１１１、Ｂ４）を静脈内投与し、１週間生存率を観察
した。製造例１で合成した化合物（６）は、ＥＴ注入５
分前に静脈内投与した。

［結果］ 化合物（６）は、１００μｇ／　ｋｇの静脈内投与でほ
ぼ１週間ラットの生存率を有意に改善した（表５参照）
。

実験例８ ラットにおける実験的Ｄ　Ｉ　Ｃ（ｄｉｓｓｅｍｉｎａ
ｔｅｄｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ　　ｃｏａｇｕｌａ
ｔｉｏｎ）の抑制作用［試験方法］ 雄性ＳＤクラットベントパルビタールナトリウムで麻酔
した。エンドトキシン（Ｅ　Ｔ　；　Ｅ、　ｃｏｌｉ。

０１１１、Ｂ４）を右側股静脈に２５０μｇ／ｋｇ／ｈ
ｒの割合で４時間注入した。製造例１で合成した化合物
（６）（被検薬物）を、ＥＴの投与５分前に２００μｓ
／ｋｇ静脈内投与し、その後２００μｇ／ｋｇ／ｈｒの
割合で左側股静脈から４時間注入した。

［結果コ ＥＴの注入によりＤＩＣ症状［血小板数の減少。

凝固・線溶に対する指標（ｐｒｏｔｈｒｏｍｂｉｎ　ｔ
ｉｍｅ（Ｐ　Ｔ　）；　ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｐａｒｔ
ｉａｌ　ｔｈｒｏｍｂｏｐｌａｓｔｉｎ　ｔｉｍｅ（Ａ
　ＰＴＴ）、およびｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ　１ｅｖｅｌ
（フィブリノーゲン）の有意な変化、およびフィブリン
とフィブリノーゲンの分解産物（Ｆ　Ｄ　Ｐ　　１ｅｖ
ｅｌ）］が誘発された（表６参照）。化合物（６）は、
これらのＤＩＣの指標の変化を有意に抑制した。

（以下余白） 実験例９ マウスにおけるアラフィラキシーショック死に対する保
護作用 ［試験方法］ 雄性ＩＣＲマウスを牛血清アルブミン（Ｂ　Ｓ　Ａ）お
よび不活化百日せき毒素感受性とし、２〜３週間後に、
マウスにＢＳＡ（１ｍｇ／ｋｇ、ｉ、ｖ、）を再投与し
た。ＢＳＡの投与６０分後に生存率を観察した。製造例
１で合成した化合物（６）は、ＢＳＡ投与５分前に静脈
内投与した。

［結果］ 製造例１で合成した化合物（６）の前処理によりマウス
のアラフィラキシーショック死が防止され、そのＥＤｓ
ｏ値は、２．６μｇ／ｋｇであった。

実験例１０ 急性腎不全モデルでの腎機能改善作用 ［試験方法］ ５週令の雄性５Ｄ（Ｊｃｌ）ラットをベントパルビター
ルナトリウム（５０ｍｇ／　ｋｇ、　ｉ、　ｐ、　）の
麻酔下に、両側腎動脈を結さつした。４５分後にクリッ
プをはずして血液を再潅流し急性腎不全モデルとした。

再潅流の２０時間後に麻酔下で腹部大動脈より採血した
血液の尿素窒素（ＢＵＮ）を測定した。

［結果］ 再潅流２０時間後にＢＵＮが著名に上昇したが、製造例
１で合成した化合物（６）を腎動脈結さっの１時間前に
３０　ｍｇ／　ｋｇ経口投与するとＢＵＮの上昇が有意
に抑制された（表７）。

対照群　　　　　　１０　　　　　　１１０±４製剤例
１ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２−
（１，２，３，４−テトラハイドロ−２−インキノリル
カルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カ
ルバモイル］−１−プロピルピリジニウムナイトレート
のｌｏｇを蒸留水ｉ、ｏＱに溶解し、無菌ろ過後、無菌
条件下にｌ蔵ずつ１０００本のバイアルに分注し、凍結
乾燥を行い、乾燥後密栓する。

一方、マンニトール１００ｇを含有する２１２の注射用
蒸留水を無菌的に２−ずつ注射用アンプルに分注後、溶
閉し、１０００本に調製する。

用時、注射用マンニトール液に前者１バイアル分の粉末
を溶解して用いる。

製剤例２ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２−
（１，２，３，４−テトラハイドロ−２−インキノリル
カルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチルコカ
ルバモイル］−１−プロピルピリジニウムナイトレート
１０ｇ、乳糖９０ｇおよびトウモロコシ澱粉１７ｇを混
和し、トウモロコシＲ粉７ｇから作ったペーストととも
に顆粒化し、この顆粒にトウモロコシ澱粉５ｇとステア
リン酸マグネシウム１ｇを加えて混合した後、圧縮錠剤
機で圧縮して錠剤１０００個を製造する。

製造例１ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２−
（１，２，３，４−テトラハイドロ−２−イソキノリル
カルボニルオキシ）エチル］カルバモイノ四エチル］カ
ルバモイル］−１−プロピルピリジニウムナイトレイト
（６） ｉ）ｌ−ｔ−ブトキシカルボニルアミ／−２（１，２，
３，４−テトラハイドロ−２−イソキノリルカルボニル
オキシ）エタン（１）の合成モノエタノールアミン１．
２２２ｇ（２０ミリモル）を塩化メチレン４０滅に溶解
し、水冷下ジｔブチル　ジカーボネート４．３６５ｇ（
２０ミリモル）を加え、室温にて２時間撹拌した。

上記反応液にピリジン３．２３５ｄ（４０ミリモル）を
加え、更に水冷下クロロ炭酸フェニル２．５１ｄ（２０
ミリモル）を加えた後、室温にて１０分間撹拌した。反
応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して
、粗カーボネート体を得た。

この粗カーボネート体に１．２，３．４−テトラハイド
ロイソキノリン２．７５ｄ（２２ミリモル）を加え、９
０°Ｃにて１時間加熱した。冷浸、得られた粗生成物を
カラムクロマトグラフィー（シリカケル：２００ｇ；溶
出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）にて精
製し、目的物（１）５゜７５７ｇ（８９，７％、白色固
体）を得た。

ＴＬＣ＜５ｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ；ｎ−ｈｅｘａｎｅ／＾
ｃＯＥｔ＝ｌ／ｌ）：　Ｒｒ−０，２２ＮＭＲ（９０Ｍ
Ｈｚ、　ＣＤＣ１３）６１．４３（９Ｈ，ｓ）、　２．
８３（２Ｈ，ｔ）、　３．４Ｑ（２Ｈ，Ｑ）、　３．６
７（２＋１．　ｔ）、　４．１８（２＋１．　ｔ）、　
４．６０（２Ｈ，Ｓ）。

５、　Ｇｏ（ｆｉｌ、　ｂｒ）、　７．１４（４Ｈ，ｓ
）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ−’　：　３３４０．２９７０．１
７１０．１６７０．１５２０．１４７８゜１４３０、１
３６５．１２９０．１２３０ｉｉ）　　２−（１，２，
３，４−テトラハイドロ−２イソキノリルカルボニルオ
キシ）エチルアミン（２）の合成 ｉ）で合成した化合物（１）５．４３５ｇ（１６，９ミ
リモル）をクロロホルム１５旙に溶解し、塩酸飽和メタ
ノール１０蔵を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液
を減圧濃縮し、得られた粗生成物にｌＮ水酸化ナトリウ
ム水溶液５０ｄを加えクロロホルム抽出した。有機層を
無水炭酸カリウムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的
物（２）３．７２ｇ（１００％、無色油状物質）を得た
。

ＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ；ＭｅＯＨ／ｃｏｎｃ、
ＮＨ，ｏＩｌ：５０／ｌ）：　Ｒｒ＝０．３７ ＮＭＲ（９０ＭＩＩＺ、　ＣＤＣｌ５）δ　１．３６（
２Ｈ，ｓ）、　２．８４（２１１，ｔ）、　２．９５（
２Ｈ，ｔ）、　３．６９（２Ｈ，ｔ）、　４．１６（２
１１，ｔ）、　４．６３　（２１１，ｓ）。

７、１７（４）１．　ｓ）。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　３３６０．２９４０．
１６９０．１５８０．１４３０．１２９５゜１２３０、
１１２０゜ １ｉｉ）　　Ｎ　　［２（１，２，３，４−テトラハイ
ドロ−２−インキノリルカルボニルオキシ）エチル］−
３−［（Ｎ’−１−ブトキシカルボニル−Ｎ′−フェニ
ル）アミノプロピンアミド（３）の合成３−（Ｎ−ｔブ
トキシカルボニル−Ｎ−フェニル）アミノプロピオン酸
３．７１４ｇ（１４，０ミリモル）及びジシクロへキシ
ルカルボジイミド３．１７７ｇ（１５，４ミリモル）を
塩化メチレン５０蔵に溶解し、水冷下ｉｉ）で合成した
化合物（２）３．０８４ｇ（１４，０ミリモル）を加え
た後、室温にて４時間撹拌した。沈澱物を濾過した後、
母液を１ＮＮａＯＨ水溶液にて洗浄し有機層を無水炭酸
カリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗
生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：２０
０ｇ；溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝３／７）にて精
製し、目的物（３）５．ＯＯｇ（７６゜４％、無色飴状
物質）を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ；ｈｅｘａｎｅ／Ａｃ０
ＥＬ：１／２）：　Ｒｆ＝０．２４ＮＭＲ（９０ＭＩＩ
ｚ、　ＣＤＣｌ５）δ　１．３９（９Ｈ，ｓ）、　２．
４７（２１＋、　ｔ）、　２．８４（２１１，ｔ）、　
３．４９（２１１，４）、　３．６９（２Ｈ，ｔ）、　
３．９３（２Ｈ，ｔ）。

４、２０（２Ｈ，ｔ）、　４．６２　（２Ｈ，ｓ）、　
６．５９（ＩＨ，ｂｒ）、　７．０〜７５（９０，ａ） ＩＲ（Ｎｅａｔ）ａｍ−’　：　３３２０．２９８０．
２９３０．１７１０〜１６５０．１５９８゜１５４０、
１４９ｇ、　１４５５．１４３０．１３９０．１３６４
．１３００．１２３０゜１１６０゜ ｉｖ）　　Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラハイド
ロ−２ニイソキノリルカルポニルオキシ）エチル］３−
アニリ／プロパンアミド（４）の合成ｉｉｉ　）で合成
した化合物（３）４．６７５ｇ（１０，０ミリモル）を
クロロホルムｌ〇−及びメタノール１０ｒｎ１．に溶解
し、塩酸飽和メタノール２０成を加えた後、室温にて３
時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物
にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液５０ｒｎ１．を加えクロ
ロホルム抽出した。有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥
した後溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル・８０ｇ；溶出液：ヘキ
サン／酢酸エチル＝ｌ／６〜１／８）にて精製し、目的
物（４）３．　ｌ　５８ｇ（８５，９％、白色固体）を
得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ；ｈｅｘａｎｅ／＾ｃＯ
Ｅｔ□ｌ／６）：　ＲｆＪ、２８ＮＭＲ（９０Ｍｌｌｚ
、　ＣＤＣ１，）δ　２．４５（２Ｈ，ｔ）、　２．８
０（２１１，ｔ）、　３．３〜３．８（６１１，ｍ）、
　４．２２（２１１，ｔ）、　４．５６（２Ｈ，ｓ）、
　６．４３．　（ＬＨ。

ｂｒ）、　６．６６（３Ｈ，ｍ）、　６．　’ＩＪ−７
，３（６１１，ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’　：　３３１０．１６９０．１
６６０．１５６０．１４６０．１４４３１４３０、１２
９９．１２８２．１２４０．１２３０．１１３０．１１
１５．　＋０９５゜Ｖ）　　３−ブロモ−５−［Ｎ−フ
ェニル−Ｎ−［２［［１（＋、２，３．４−テトラハイ
ドロー２−イソキノリルカルボニルオキシ）エチル］カ
ルバモイル］エチル］カルバモイル］ピリジン（５）の
合成ｖｉ）で合成した化合物（４）７３５　ｍｇ（２ミ
リモル）及びトリエチルアミン１．３９４ｄ（１０ミリ
モル）をクロロホルム１５ｍｅに溶解し、水冷下５−ブ
ロモニコチン酸クロライド、塩酸塩６１７ｎ＋ｇ（２，
４ミリモル）を加えた後、室温にて１．５時間撹拌した
。反応液に１ＮＮａＯＨ水溶液を加えてクロロホルム抽
出し、有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥後溶媒を減圧
留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル：３０ｇ；溶出液：酢酸エチル）にて精
製し°、目的物（５Ｎ、０８３ｇ（９８，２％、白色粉
末）を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ；Ａｃ０Ｅｔ）：　Ｒｆ
−０，２６ＮＭＲ（９０ＭｌｌＺ、　ＣＤＣｌ５）δ　
２．５ｇ（２１１，ｔ）、　２．８１（２＋１．　ｔ）
、　３．５１（２１１，ｑ）、　３．６５（２Ｈ，ｔ）
、　４．２０（４Ｈ，ｍ）４．５８（２１１，ｓ）６、
７９（１８，ｂｒ　ｔ）、　６．　！Ｊ−７，４（９１
１，ｍ）、　７．７７（ｌｉｔ、　ｔ）８、２９（ＩＨ
，ｂｒ　ｓ）、　８．４７（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

ＩＲ（Ｎｅａｔ）ｃｍ−’　：　３３２０．１７１０〜
１６２０．１５９５．１５４０．１４９０゜１４４Ｇ、
　１３９０．１３４０．１２９５．１２３０．１１２０
．１０９５ｖｉ）３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ
−［２−［［２−（１，２，３，４−テトラハイドロ−
２−イソキノリルカルボニルオキシ）エチル］カルバモ
イル］エチル］カルバモイル］−１−７”口ピルピリジ
ニウム　ナイトレート（６）の合成 Ｖ）で合成した化合物（５Ｎ、５３ｇ（２，７７ミリモ
ル）に１−ヨードプロパン５０成を加え、窒素気流中遮
光して４時間加熱還流した。冷後反応液を減圧濃縮し、
得られた粗生成物を７０％メタノール／水７水酸０威解
し、ＩＲＡ−４１０（Ｎｏ３）［７０１ｎ１．］にて処
理し、更にカラムク０７トグラフイー（シリカゲル；溶
出液：クロロホルム／メタノール＝５／１）にて精製し
、目的物（６）１．３４ｇ（７３，６％、淡黄色粉末）
を得た。

ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、　ＣＤＣｌりδ　０．７６（３
８，ｔ、　Ｊ　＝　７Ｈｚ）、　１．８２（２Ｈ，ｍ）
、　２．６７（２８，ｍ）、　２．８３（２１１，ｔ、
　Ｊ　＝　６１１ｚ）、　３．４５（２Ｈ。

Ｑ、　Ｊ＝　５Ｈｚ）、　３．６６（２＋１．　ｔ、　
Ｊ＝　６Ｈｚ）、　４．１５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　＝　６
Ｈｚ）、　４．１８（２Ｈ，Ｌ、　Ｊ　＝　６１１ｚ）
、　４．００（２ｔｌ、　ｓ）、　４．６５（２Ｈ，ｔ
。

Ｊ　−７Ｈｚ）、　６．９０−７．４０（９８，ｍ）、
　７．７２（ＩＩＩ、　ｍ）、　８．２４（１１１、ｂ
ｒ　ｓ）、　９．０３（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）、　９．３２
（ＩＨ，ｂｒ　ｓ）。

ＩＲ（ＫＢｒ）ａｍ”　’　：３４２０．３０５０．１
６８０．１６６Ｇ、　１５９０゜参考例１ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２（
１，２，３，４−テトラハイドロ−２−インキノリルカ
ルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル」カル
バモイル−１−プロピルピリジニウムクロライド（７） 製造例１−Ｖ）で合成した化合物（５）８２７ｍｇ（１
，５０ミリモル）に１−ヨードプロパン２５ｄを加え、
窒素気流中遮光して６８時間加熱還流した。冷後反応液
を減圧濃縮し、得られた粗生成物を７０％メタノール／
水７水酸０蔵解し、ＩＲＡ４１０（ＣＩ　　）［７０ｄ
］にて処理し、更にカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル：３５ｇ；溶出液：クロロホルム／メタノール＝６
／ｌ）にて精製し、目的物（７）６９１　ｍｇ（７３，
１％、淡黄色粉末）を得た。

ＴＬＣ（Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ：ＣＨＣｌ５／ＭｅＯＨ
＝６／ｌ）：　Ｒｒ＝ｏ、３゜ＮＭＲ（９０ＭＨ２，Ｃ
ＤＣｌ５）６０．７６（３１１，ｔ）、　ｔ、　８５（
２１１，ｍ）。

２、８１（４Ｈ，ｍ）、　３．４３（２８，ｍ）、　３
．６５（２１１，ｔ）、　４．１５（４１１゜ｍ）、　
４．５８（２）１．　ｓ）、　４．８５（２１Ｌ　ｍ）
、　７．０〜７．５（９１１，ｍ）。

８、０９（ＩＩＩ、　ｍ）、　８．３５（１１−１，ｂ
ｒ　ｓ）、　９．６０（２１１，ｂｒ　ｓ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物。