JP2765155B2 - ピリジニウムナイトレート - Google Patents
ピリジニウムナイトレートInfo
- Publication number
- JP2765155B2 JP2765155B2 JP2020842A JP2084290A JP2765155B2 JP 2765155 B2 JP2765155 B2 JP 2765155B2 JP 2020842 A JP2020842 A JP 2020842A JP 2084290 A JP2084290 A JP 2084290A JP 2765155 B2 JP2765155 B2 JP 2765155B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- reaction
- administration
- administered
- paf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は医薬として有用なピリジニウム誘導体に関す
る。さらに詳しくは本発明は血小板活性化因子（PAF）
拮抗剤として有用な式 で表わされる化合物（３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル
−Ｎ−［２−［［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２
−イソキノリルカルボニルオキシ）エチル］カルバモイ
ル］エチル］カルバモイル］−１−プロピルピリジニウ
ム ナイトレート）に関する。
る。さらに詳しくは本発明は血小板活性化因子（PAF）
拮抗剤として有用な式 で表わされる化合物（３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル
−Ｎ−［２−［［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２
−イソキノリルカルボニルオキシ）エチル］カルバモイ
ル］エチル］カルバモイル］−１−プロピルピリジニウ
ム ナイトレート）に関する。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） PAFはリン脂質構造を有し、生体内に存在する化学伝
達物質である。PAFは生体内においてアレルギー，アナ
フィラキシー，炎症などに密接に関与していることが明
らかにされており、また強力な血圧降下作用および血小
板凝集作用を有することが知られている。PAFを動物に
投与した場合には、動物はショック症状を呈し死に至る
こともある。PAFによるショック症状はエンドトキシン
によるショック症状に非常に似ており、またエンドトキ
シンショックにPAFが関与していることが明らかにされ
ている。
達物質である。PAFは生体内においてアレルギー，アナ
フィラキシー，炎症などに密接に関与していることが明
らかにされており、また強力な血圧降下作用および血小
板凝集作用を有することが知られている。PAFを動物に
投与した場合には、動物はショック症状を呈し死に至る
こともある。PAFによるショック症状はエンドトキシン
によるショック症状に非常に似ており、またエンドトキ
シンショックにPAFが関与していることが明らかにされ
ている。
一方、PAF拮抗作用を有する化合物は種々知られてい
るものの、生体内におけるPAF拮抗作用において満足で
きる化合物は非常に少ない。また、生体内におけるPAF
拮抗作用が満足できても、投与方法に制限がある化合物
が多く、さらに医薬として安定性に問題がある化合物が
多い。
るものの、生体内におけるPAF拮抗作用において満足で
きる化合物は非常に少ない。また、生体内におけるPAF
拮抗作用が満足できても、投与方法に制限がある化合物
が多く、さらに医薬として安定性に問題がある化合物が
多い。
（課題を解決するための手段） 本発明は前記式（Ｉ）で表わされるピリジニウムナイ
トレート［化合物（Ｉ）］を提供するものである。
トレート［化合物（Ｉ）］を提供するものである。
本発明のピリジニウムナイトレートはたとえば以下に
示す方法により合成することができる。
示す方法により合成することができる。
（Ａ） 式 で表わされる化合物に式 CH3−CH2−CH2−Q1 （III） ［式中、Q1は窒素原子と容易に置換する基（例、クロ
ロ，ブロモ，ヨードなどのハロゲノ基，トルエンスルホ
ニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基など）を示
す］で表わされる化合物を反応させ、たとえばイオン交
換樹脂を使い、NO3 イオンに交換する。
ロ，ブロモ，ヨードなどのハロゲノ基，トルエンスルホ
ニルオキシ基，メタンスルホニルオキシ基など）を示
す］で表わされる化合物を反応させ、たとえばイオン交
換樹脂を使い、NO3 イオンに交換する。
（Ｂ） 式 で表わされる化合物と式 で表わされる化合物を脱水縮合反応に付す。
（Ｃ） 式 で表わされる化合物と で表わされる化合物を脱水縮合反応に付す。
（Ｄ） 式 で表わされる化合物に ［式中、Ｇはクロロなどのハロゲノ基またはフェノキシ
基を示す］で表わされる化合物を反応させる。
基を示す］で表わされる化合物を反応させる。
（Ｅ） 式 ［式中、Ｇはクロロなどのハロゲノ基またはフェノキシ
基を示す］で表わされる化合物に で表わされる化合物を反応させる。
基を示す］で表わされる化合物に で表わされる化合物を反応させる。
Ａ法における化合物（II）と（III）の反応は、化合
物（II）に対して化合物（III）を１当量ないし大過剰
使用し０゜〜＋200℃で溶媒の存在下もしくは無溶媒下
に行うことができる。溶媒としてはトルエン，ベンゼ
ン，エーテル，ジオキサン，テトラヒドロフランなどが
あげられ、また化合物（III）自体を溶媒として用いる
こともできる。加熱下においては封管中で反応を行って
もよい。
物（II）に対して化合物（III）を１当量ないし大過剰
使用し０゜〜＋200℃で溶媒の存在下もしくは無溶媒下
に行うことができる。溶媒としてはトルエン，ベンゼ
ン，エーテル，ジオキサン，テトラヒドロフランなどが
あげられ、また化合物（III）自体を溶媒として用いる
こともできる。加熱下においては封管中で反応を行って
もよい。
Ｂ法における化合物（IV）と（Ｖ）,C法における化合
物（VI）と（VII）の脱水縮合反応としては、たとえば
通常のアミド結合形成反応によって行うことができる。
すなわち１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2
−ジヒドロキノリン，ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド,1−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）
カルボジイミド メソ−ｐ−トルエンスルホネート,N,
N′−カルボニルジイミダゾール，ジフェニルリン酸ア
ミド，シアノリン酸ジエチル,1−エチル−３−（３−ジ
エチルアミノプロピル）カルボジイミド ハイドロクロ
ライドなどのアミド形成試薬を単独で用いるか、もしく
は化合物（Ｖ）または（VII）をたとえば2,4,5−トリク
ロロフェノール，ペンタクロロフェノール，ペンタフル
オロフェノール,2−ニトロフェノールまたは４−ニトロ
フェノールなどのフェノール類またはＮ−ヒドロキシス
クシンイミド,1−ヒドロキシベンズトリアゾール,N−ヒ
ドロキシピペリジン,N−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−2,3−ジカルボジイミドなどのＮ−ヒドロキシ化合物
とジシクロヘキシルカルボジイミドなどの触媒の存在下
に縮合させ活性なエステル体に変換した後、化合物（I
V）または（VI）と反応させるか、もしくは化合物
（Ｖ）または（VII）をクロル炭酸エチル，クロル炭酸
イソブチル，クロル炭酸ベンジルなどの酸塩化物と反応
させ混合酸無水物に変換した後化合物（IV）または（V
I）と反応させることによって行うことができる。ま
た、化合物（Ｖ）または（VII）をたとえばオキシ塩化
リン，五塩化リン，チオニルクロライド，チオニルブロ
マイド等と反応させて酸ハライドとして活性化して用い
てもよい。本アミド結合反応は、化合物（Ｖ）または
（VII）をそのままあるいは化合物（Ｖ）または（VII）
の活性なエステル体，酸ハライド体もしくは混合酸無水
物に変換した後化合物（IV）または（VI）と反応させる
いずれの場合も、好ましくは有機塩基たとえば三級アミ
ン類（例、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルピリ
ジン,N−メチルピペリジン）の添加によって促進させる
ことができる。本反応は−30゜〜＋50℃で、溶媒（例、
エーテル，トルエン，ベンゼン，クロロホルム，ジクロ
ロメタン，ジオキサン，テトラヒドロフラン）の存在下
もしくは無溶媒下に行われる。
物（VI）と（VII）の脱水縮合反応としては、たとえば
通常のアミド結合形成反応によって行うことができる。
すなわち１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−1,2
−ジヒドロキノリン，ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド,1−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）
カルボジイミド メソ−ｐ−トルエンスルホネート,N,
N′−カルボニルジイミダゾール，ジフェニルリン酸ア
ミド，シアノリン酸ジエチル,1−エチル−３−（３−ジ
エチルアミノプロピル）カルボジイミド ハイドロクロ
ライドなどのアミド形成試薬を単独で用いるか、もしく
は化合物（Ｖ）または（VII）をたとえば2,4,5−トリク
ロロフェノール，ペンタクロロフェノール，ペンタフル
オロフェノール,2−ニトロフェノールまたは４−ニトロ
フェノールなどのフェノール類またはＮ−ヒドロキシス
クシンイミド,1−ヒドロキシベンズトリアゾール,N−ヒ
ドロキシピペリジン,N−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−2,3−ジカルボジイミドなどのＮ−ヒドロキシ化合物
とジシクロヘキシルカルボジイミドなどの触媒の存在下
に縮合させ活性なエステル体に変換した後、化合物（I
V）または（VI）と反応させるか、もしくは化合物
（Ｖ）または（VII）をクロル炭酸エチル，クロル炭酸
イソブチル，クロル炭酸ベンジルなどの酸塩化物と反応
させ混合酸無水物に変換した後化合物（IV）または（V
I）と反応させることによって行うことができる。ま
た、化合物（Ｖ）または（VII）をたとえばオキシ塩化
リン，五塩化リン，チオニルクロライド，チオニルブロ
マイド等と反応させて酸ハライドとして活性化して用い
てもよい。本アミド結合反応は、化合物（Ｖ）または
（VII）をそのままあるいは化合物（Ｖ）または（VII）
の活性なエステル体，酸ハライド体もしくは混合酸無水
物に変換した後化合物（IV）または（VI）と反応させる
いずれの場合も、好ましくは有機塩基たとえば三級アミ
ン類（例、トリエチルアミン，ピリジン，ジメチルピリ
ジン,N−メチルピペリジン）の添加によって促進させる
ことができる。本反応は−30゜〜＋50℃で、溶媒（例、
エーテル，トルエン，ベンゼン，クロロホルム，ジクロ
ロメタン，ジオキサン，テトラヒドロフラン）の存在下
もしくは無溶媒下に行われる。
Ｄ法およびＥ法における化合物（VIII）と（IX）およ
び（Ｘ）と（XI）の反応は無溶媒下もしくは溶媒存在下
（例、エーテル，トルエン，ベンゼン，クロロホルム，
ジクロロメタン，ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジ
メチルホルムアミド）、−10゜〜＋150℃にて行われ
る。反応を促進させるため、三級アミン類（例、トリエ
チルアミン，ピリジン，ジメチルアミノピリジン,N−メ
チルピペリジン）を加えてもよい。
び（Ｘ）と（XI）の反応は無溶媒下もしくは溶媒存在下
（例、エーテル，トルエン，ベンゼン，クロロホルム，
ジクロロメタン，ジオキサン，テトラヒドロフラン，ジ
メチルホルムアミド）、−10゜〜＋150℃にて行われ
る。反応を促進させるため、三級アミン類（例、トリエ
チルアミン，ピリジン，ジメチルアミノピリジン,N−メ
チルピペリジン）を加えてもよい。
化合物（II）はたとえば（ｉ）化合物（IV）と式 で表わされる化合物を脱水縮合反応に付すことにより、
（ii）化合物（VI）と式 で表わされる化合物を脱水縮合反応させることにより、
（iii）式 で表わされる化合物と化合物（IX）を反応させることに
より、または（iv）式 ［式中、Ｇは前記と同意義］で表わされる化合物と化合
物（XI）を反応させることにより製造することができ
る。
（ii）化合物（VI）と式 で表わされる化合物を脱水縮合反応させることにより、
（iii）式 で表わされる化合物と化合物（IX）を反応させることに
より、または（iv）式 ［式中、Ｇは前記と同意義］で表わされる化合物と化合
物（XI）を反応させることにより製造することができ
る。
化合物（IV）と（XIII）の反応および化合物（VI）と
（XV）の反応は化合物（IV）と（Ｖ）の反応と同様にし
て行われる。化合物（XVI）と（IX）の反応および化合
物（XVII）と（XI）の反応は化合物（VIII）と（IX）の
反応と同様にして行われる。
（XV）の反応は化合物（IV）と（Ｖ）の反応と同様にし
て行われる。化合物（XVI）と（IX）の反応および化合
物（XVII）と（XI）の反応は化合物（VIII）と（IX）の
反応と同様にして行われる。
化合物（VI）はたとえば以下に示す方法により得るこ
とができる。
とができる。
［式中、T2は保護基（例、ベンジルオキシカルボニル,t
ert−ブチルオキシカルボニル，トリフルオロアセチ
ル，トリチル，ベンジルなどのアミノ基の保護基）を示
し、Ｇはクロロ，ブロモなどのハロゲノ基またはフェノ
キシ基を示す］ 化合物（XVIII）と（IX）の反応，化合物（XX）と（X
I）の反応は前記Ｄ法における化合物（VIII）と（IX）
との反応条件と同様な条件下で行われる。
ert−ブチルオキシカルボニル，トリフルオロアセチ
ル，トリチル，ベンジルなどのアミノ基の保護基）を示
し、Ｇはクロロ，ブロモなどのハロゲノ基またはフェノ
キシ基を示す］ 化合物（XVIII）と（IX）の反応，化合物（XX）と（X
I）の反応は前記Ｄ法における化合物（VIII）と（IX）
との反応条件と同様な条件下で行われる。
化合物（IV）はたとえば以下に示す方法により得るこ
とができる。
とができる。
［式中、T1は保護基（ベンジルオキシカルボニル,tert
−ブチルオキシカルボニル，トリフルオロアセチル，ト
リチル，ベンジルなどのアミノ基の保護基）を示し、Ｇ
は前記と同意義］ 化合物（VI）と（XXII）の反応は前記Ｄ法における化
合物（VIII）と（IX）の反応条件と同様な条件下に行わ
れる。
−ブチルオキシカルボニル，トリフルオロアセチル，ト
リチル，ベンジルなどのアミノ基の保護基）を示し、Ｇ
は前記と同意義］ 化合物（VI）と（XXII）の反応は前記Ｄ法における化
合物（VIII）と（IX）の反応条件と同様な条件下に行わ
れる。
化合物（VIII）および（XVI）はたとえば以下に示す
方法により得ることができる。
方法により得ることができる。
［式中、T3は保護基（例、ジフェニルメチル，トリフル
オロアセチル,2−テトラヒドロピラニル，トリチル，ベ
ンジルなどのヒドロキシ基の保護基）を示し、Ｇは前記
と同意義］ 化合物（XXIV）と（XXV）との反応は前記Ｄ法におけ
る化合物（VIII）と（IX）との反応条件と同様な条件下
で行われ、化合物（XXVI）と（III）との反応は前記Ａ
法における化合物（II）と（III）との反応条件と同様
な条件下で行われる。
オロアセチル,2−テトラヒドロピラニル，トリチル，ベ
ンジルなどのヒドロキシ基の保護基）を示し、Ｇは前記
と同意義］ 化合物（XXIV）と（XXV）との反応は前記Ｄ法におけ
る化合物（VIII）と（IX）との反応条件と同様な条件下
で行われ、化合物（XXVI）と（III）との反応は前記Ａ
法における化合物（II）と（III）との反応条件と同様
な条件下で行われる。
化合物（Ｘ）および（XVII）はたとえば以下に示す方
法により得ることができる。
法により得ることができる。
［式中、Q5′は保護されたヒドロキシ基（例、ジフェニ
ルメチルオキシ，トリフルオロアセトキシ,2−テトラヒ
ドロピラニルオキシ，トリチルオキシ，ベンジルオキ
シ）を示す］ 化合物（XXVIII）と（III）との反応は前記Ａ法にお
ける化合物（II）と（III）との反応条件と同様な条件
下で行われる。
ルメチルオキシ，トリフルオロアセトキシ,2−テトラヒ
ドロピラニルオキシ，トリチルオキシ，ベンジルオキ
シ）を示す］ 化合物（XXVIII）と（III）との反応は前記Ａ法にお
ける化合物（II）と（III）との反応条件と同様な条件
下で行われる。
Q5′→Q5の反応は保護基を除去した後、以下に示す方
法により行われる。
法により行われる。
の場合、保護基を除去した後、Q5′が−OHである化合物
（XXVIII）または（XXIX）とホスゲンなどのカルボニル
ハライドを反応させる。
（XXVIII）または（XXIX）とホスゲンなどのカルボニル
ハライドを反応させる。
それらの反応は、自体すべて公知の反応であり、それ
らの条件に準じておこなうことができる。
らの条件に準じておこなうことができる。
前記保護基の除去反応は、自体公知の方法でおこなう
ことができる。すなわち、ベンジル基，ジフェニルメチ
ル基は触媒（パラジウムカーボン，酸化白金など）の存
在下、溶媒中（例、アルコール，酢酸，水，テトラヒド
ロフランおよびこれらの混合溶媒など），接触還元反応
（反応温度，室温から＋100℃）で除去できる。
ことができる。すなわち、ベンジル基，ジフェニルメチ
ル基は触媒（パラジウムカーボン，酸化白金など）の存
在下、溶媒中（例、アルコール，酢酸，水，テトラヒド
ロフランおよびこれらの混合溶媒など），接触還元反応
（反応温度，室温から＋100℃）で除去できる。
トリチル基,2−テトラヒドロピラニル基の場合、溶媒
中（例、水，アルコール，テトラヒドロフラン，ジオキ
サンなど），酸（例、塩酸，リン酸，硫酸などの鉱酸
や、トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，酢酸など
の有機酸）の存在下、０゜から＋150℃で除去できる。
トリフルオロアセチル基は、アルカリ（例、水酸化ナト
リウム，炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することに
より、容易に除去できる。
中（例、水，アルコール，テトラヒドロフラン，ジオキ
サンなど），酸（例、塩酸，リン酸，硫酸などの鉱酸
や、トルエンスルホン酸，メタンスルホン酸，酢酸など
の有機酸）の存在下、０゜から＋150℃で除去できる。
トリフルオロアセチル基は、アルカリ（例、水酸化ナト
リウム，炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することに
より、容易に除去できる。
反応混合物からの化合物（Ｉ）の分離精製は通常の分
離精製手段（例、抽出，濃縮，ろ過，再結晶，カラムク
ロマトグラフィー，薄層クロマトグラフィー）に従い行
われる。
離精製手段（例、抽出，濃縮，ろ過，再結晶，カラムク
ロマトグラフィー，薄層クロマトグラフィー）に従い行
われる。
（作用） 化合物（Ｉ）は優れたPAF拮抗作用を示し、PAFに起因
する循環障害疾患、たとえば血栓症，脳卒中（例、脳出
血，脳血栓），心筋梗塞，狭心症，血栓性静脈炎，腎炎
（例、糸球体腎炎），糖尿病性腎症，ショック（例、重
症感染症または術後にみられるエンドトキシンショッ
ク，エンドトキシンにより生ずる血管内血液凝固症候
群，アナフィラキシーショック，出血性ショック）;PAF
に起因する消化器系疾患（例、胃潰瘍）；アレルギーお
よび炎症に関連する疾病（例、気管支喘息，乾癬）；肺
炎；臓器移植時のPAF産生量増加に伴う拒絶反応；臓器
（例、心臓，肝臓，腎臓）手術時の臓器不全等の予防・
治療剤として有用である。また、細胞分裂及び／又は子
宮への着床を抑制することにより、雌の哺乳動物の受胎
を抑制する目的に用いることもできる。一方、エンドセ
リン［Nature,332,411（1988）］は強力な血管平滑筋お
よび気管の収縮作用を有し、高血圧症や気道狭窄を惹起
するとともに、より高濃度（血液100mlあたり0.1〜5nmo
l程度では虚血性脳および心疾患（例、脳卒中，狭心
症，心筋梗塞，心不全，不整脈）、腎障害（例、腎
炎）、諸臓器（例、肝，肺，腸）の循環不全、喘息など
の疾病を併発させ、動物個体を死に至らしめることもあ
ることが知られているが、化合物（Ｉ）はエンドセリン
の分泌過多により誘発される上記の疾病（高エンドセリ
ン症）の効果的な予防・治療剤として投与することがで
きる。
する循環障害疾患、たとえば血栓症，脳卒中（例、脳出
血，脳血栓），心筋梗塞，狭心症，血栓性静脈炎，腎炎
（例、糸球体腎炎），糖尿病性腎症，ショック（例、重
症感染症または術後にみられるエンドトキシンショッ
ク，エンドトキシンにより生ずる血管内血液凝固症候
群，アナフィラキシーショック，出血性ショック）;PAF
に起因する消化器系疾患（例、胃潰瘍）；アレルギーお
よび炎症に関連する疾病（例、気管支喘息，乾癬）；肺
炎；臓器移植時のPAF産生量増加に伴う拒絶反応；臓器
（例、心臓，肝臓，腎臓）手術時の臓器不全等の予防・
治療剤として有用である。また、細胞分裂及び／又は子
宮への着床を抑制することにより、雌の哺乳動物の受胎
を抑制する目的に用いることもできる。一方、エンドセ
リン［Nature,332,411（1988）］は強力な血管平滑筋お
よび気管の収縮作用を有し、高血圧症や気道狭窄を惹起
するとともに、より高濃度（血液100mlあたり0.1〜5nmo
l程度では虚血性脳および心疾患（例、脳卒中，狭心
症，心筋梗塞，心不全，不整脈）、腎障害（例、腎
炎）、諸臓器（例、肝，肺，腸）の循環不全、喘息など
の疾病を併発させ、動物個体を死に至らしめることもあ
ることが知られているが、化合物（Ｉ）はエンドセリン
の分泌過多により誘発される上記の疾病（高エンドセリ
ン症）の効果的な予防・治療剤として投与することがで
きる。
化合物（Ｉ）は毒性が低いので、そのまま粉末剤とし
て、又は適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物
（例、ヒト，ウサギ，イヌ，ネコ，ラット，マウス，モ
ルモット）に対して経口的又は非経口的に投与すること
ができる。投与量は投与対象，対象疾患，症状，投与ル
ートなどによっても異なるが、例えば成人のショックの
予防・治療のために使用する場合には、化合物（Ｉ）を
１回量として通常0.001〜1.0mg/kg体重程度、好ましく
は0.01〜0.1mg/kg体重程度を、１日１〜５回程度、好ま
しくは１日１〜３回程度、静脈注射により投与するのが
好都合である。また、化合物（Ｉ）を１回あたり0.01〜
0.1mg/kg体重/min.程度を約１時間程度、１日１〜５回
程度、好ましくは１日１〜３回程度点滴注射により投与
することもできる。他の非経口投与および経口投与の場
合もこれに準ずる量を投与することができる。ショック
症状が特に思い場合にはその症状に応じて増量してもよ
い。
て、又は適当な剤形の医薬組成物として、哺乳動物
（例、ヒト，ウサギ，イヌ，ネコ，ラット，マウス，モ
ルモット）に対して経口的又は非経口的に投与すること
ができる。投与量は投与対象，対象疾患，症状，投与ル
ートなどによっても異なるが、例えば成人のショックの
予防・治療のために使用する場合には、化合物（Ｉ）を
１回量として通常0.001〜1.0mg/kg体重程度、好ましく
は0.01〜0.1mg/kg体重程度を、１日１〜５回程度、好ま
しくは１日１〜３回程度、静脈注射により投与するのが
好都合である。また、化合物（Ｉ）を１回あたり0.01〜
0.1mg/kg体重/min.程度を約１時間程度、１日１〜５回
程度、好ましくは１日１〜３回程度点滴注射により投与
することもできる。他の非経口投与および経口投与の場
合もこれに準ずる量を投与することができる。ショック
症状が特に思い場合にはその症状に応じて増量してもよ
い。
また、たとえば成人の血栓症，喘息，腎炎などの疾病
の予防・治療のために経口投与する場合、化合物（Ｉ）
を１回量として通常0.1〜30mg/kg体重程度、好ましくは
１〜10mg/kg体重程度を、１日１〜５回程度、好ましく
は１日１〜３回程度投与するのが好都合である。他の非
経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することができ
る。
の予防・治療のために経口投与する場合、化合物（Ｉ）
を１回量として通常0.1〜30mg/kg体重程度、好ましくは
１〜10mg/kg体重程度を、１日１〜５回程度、好ましく
は１日１〜３回程度投与するのが好都合である。他の非
経口投与の場合もこれに準ずる量を投与することができ
る。
投与に用いられる医薬組成物は、有効量の化合物
（Ｉ）と薬理学的に許容されうる担体もしくは賦形剤と
を含むものであり、該組成物は経口または非経口投与に
適する剤形として提供される。
（Ｉ）と薬理学的に許容されうる担体もしくは賦形剤と
を含むものであり、該組成物は経口または非経口投与に
適する剤形として提供される。
経口投与のための組成物としてはたとえば、固体また
は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠，フィルムコー
ティング錠を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤
（ソフトカプセル剤を含む），シロップ剤，乳剤，懸濁
剤などがあげられる。かかる組成物は自体公知の方法に
よって製造され、製剤分野において通常用いられる担体
もしくは賦形剤を含有するものである。たとえば錠剤用
の担体，賦形剤として乳糖，でんぷん，ショ糖，ステア
リン酸マグネシウムなどがあげられる。非経口投与のた
めの組成物としては、たとえば注射型，坐剤，軟膏剤，
湿布剤，塗布剤などがあげられ、注射剤としてはたとえ
ば静脈注射剤，皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉内注射
剤，点滴注射剤などの剤形があげられる。かかる注射剤
は自体公知の方法、たとえば化号物（Ｉ）を通常注射剤
に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁ま
たは乳化することによって調製される。注射用の水溶液
としては生理食塩水，ブドウ糖やその他の補助薬を含む
等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤，たとえばア
ルコール（例、エタノール），ポリアルコール（例、プ
ロピレングリコール，ポリエチレングリコール），非イ
オン性界面活性剤［例、ポリソルベート80,HCO−50（po
lyoxyethylene（50mol）adduct of hydrogenated casto
r oil）］などと併用してもよい。油性液としてはゴマ
油，大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸
ベンジル，ベンジルアルコールなどを併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填され、注
射剤として提供される。直腸投与に用いられる坐剤は自
体公知の方法、たとえば化合物（Ｉ）を通常の坐薬用基
剤に混合し、成型することによって調製される。
は液体の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠，フィルムコー
ティング錠を含む），丸剤，顆粒剤，散剤，カプセル剤
（ソフトカプセル剤を含む），シロップ剤，乳剤，懸濁
剤などがあげられる。かかる組成物は自体公知の方法に
よって製造され、製剤分野において通常用いられる担体
もしくは賦形剤を含有するものである。たとえば錠剤用
の担体，賦形剤として乳糖，でんぷん，ショ糖，ステア
リン酸マグネシウムなどがあげられる。非経口投与のた
めの組成物としては、たとえば注射型，坐剤，軟膏剤，
湿布剤，塗布剤などがあげられ、注射剤としてはたとえ
ば静脈注射剤，皮下注射剤，皮内注射剤，筋肉内注射
剤，点滴注射剤などの剤形があげられる。かかる注射剤
は自体公知の方法、たとえば化号物（Ｉ）を通常注射剤
に用いられる無菌の水性もしくは油性液に溶解、懸濁ま
たは乳化することによって調製される。注射用の水溶液
としては生理食塩水，ブドウ糖やその他の補助薬を含む
等張液などがあげられ、適当な溶解補助剤，たとえばア
ルコール（例、エタノール），ポリアルコール（例、プ
ロピレングリコール，ポリエチレングリコール），非イ
オン性界面活性剤［例、ポリソルベート80,HCO−50（po
lyoxyethylene（50mol）adduct of hydrogenated casto
r oil）］などと併用してもよい。油性液としてはゴマ
油，大豆油などがあげられ、溶解補助剤として安息香酸
ベンジル，ベンジルアルコールなどを併用してもよい。
調製された注射液は通常適当なアンプルに充填され、注
射剤として提供される。直腸投与に用いられる坐剤は自
体公知の方法、たとえば化合物（Ｉ）を通常の坐薬用基
剤に混合し、成型することによって調製される。
なお、上記各組成物は化合物（Ｉ）との配合により好
ましくない相互作用を生じない限り、他の活性成分を含
有していてもよい。たとえば、感染症に罹患した哺乳動
物に対しては、エンドトキシンショックを防止するた
め、抗生剤とともに化合物（Ｉ）を投与することもでき
る。
ましくない相互作用を生じない限り、他の活性成分を含
有していてもよい。たとえば、感染症に罹患した哺乳動
物に対しては、エンドトキシンショックを防止するた
め、抗生剤とともに化合物（Ｉ）を投与することもでき
る。
発明の効果 本発明のピリジニウムナイトレート（Ｉ）は経口投与
においても優れたPAF拮抗作用を示す。したがってピリ
ジニウムナイトレート（Ｉ）は注射による投与などの非
経口投与の他、経口投与することもできる。また本発明
のピリジニウムナイトレート（Ｉ）は、対応するクロラ
イドなどに比べ安定であり、医薬品として有利に用いら
れる。
においても優れたPAF拮抗作用を示す。したがってピリ
ジニウムナイトレート（Ｉ）は注射による投与などの非
経口投与の他、経口投与することもできる。また本発明
のピリジニウムナイトレート（Ｉ）は、対応するクロラ
イドなどに比べ安定であり、医薬品として有利に用いら
れる。
以下に実験例を示して本発明の効果をより詳細に説明
する。
する。
実験例１ 血小板凝集抑制作用 ［試験方法］ 雄性ウサギより血液凝固防止剤として、3.15％クエン
酸（血液９に対して１の割合）を含む注射筒を用いて、
心臓穿刺により直接採血した。次いで室温下、800rpmで
10分間遠心分離することにより多血小板血漿（PRP:plat
elet rich plasma）を得た。残りの血液をさらに3000rp
mで10分間遠心して上清液として乏血小板血漿（PPP:pla
telet poor plasma）を分離した。PPPでPRPを希釈して
血小板数を約50万個／μに調製した。このPRP250μ
を37℃で２分間攪拌後、非験薬物［製造例１で得た化合
物（６）］を加えさらに２分間攪拌後に所定濃度のPAF
を加えた。血小板凝集は血小板凝集計（理化電機製）で
測定した。被験薬物の凝集抑制活性は対照PRPにおけるP
AFによる最大の光透過度（最大凝集率）に対する抑制率
から求めた。
酸（血液９に対して１の割合）を含む注射筒を用いて、
心臓穿刺により直接採血した。次いで室温下、800rpmで
10分間遠心分離することにより多血小板血漿（PRP:plat
elet rich plasma）を得た。残りの血液をさらに3000rp
mで10分間遠心して上清液として乏血小板血漿（PPP:pla
telet poor plasma）を分離した。PPPでPRPを希釈して
血小板数を約50万個／μに調製した。このPRP250μ
を37℃で２分間攪拌後、非験薬物［製造例１で得た化合
物（６）］を加えさらに２分間攪拌後に所定濃度のPAF
を加えた。血小板凝集は血小板凝集計（理化電機製）で
測定した。被験薬物の凝集抑制活性は対照PRPにおけるP
AFによる最大の光透過度（最大凝集率）に対する抑制率
から求めた。
［結果］ 表１に示す。
実験例２ ラットにおけるPAF降圧に対する抑制作用 ［試験方法］ 体重約250gの雄性Sprague−Dawleyラットを用いた。
血圧測定のために一側股動脈および薬液投与のために一
側股静脈内にカニューレを挿入固定した。血圧は圧トラ
ンスジューサーを介して測定し、ポリグラフに記録し
た。先ずPAF １μg/kgを静脈内（i.v.）投与して血圧
下降度をしらべた後、被験薬物［製造例１で得た化合物
（６）］を静脈内又は経口投与し、静脈内投与の場合は
その５分,1,2,4,6,8時間後におよび経口投与の場合は1,
2,4,6,8時間後にPAFを１μg/kg静脈内投与して血圧下降
度をしらべた。
血圧測定のために一側股動脈および薬液投与のために一
側股静脈内にカニューレを挿入固定した。血圧は圧トラ
ンスジューサーを介して測定し、ポリグラフに記録し
た。先ずPAF １μg/kgを静脈内（i.v.）投与して血圧
下降度をしらべた後、被験薬物［製造例１で得た化合物
（６）］を静脈内又は経口投与し、静脈内投与の場合は
その５分,1,2,4,6,8時間後におよび経口投与の場合は1,
2,4,6,8時間後にPAFを１μg/kg静脈内投与して血圧下降
度をしらべた。
［結果］ PAF降圧に対する抑制作用は、被験薬物投与前のPAFに
よる降圧度（△mmHg）に対する薬物投与後のPAFによる
降圧度（△mmHg）の比率として表示（％抑制）した。結
果を表２および表３に示す。
よる降圧度（△mmHg）に対する薬物投与後のPAFによる
降圧度（△mmHg）の比率として表示（％抑制）した。結
果を表２および表３に示す。
実験例３ ラット逆受身アルサス反応 ［試験方法］ エーテル軽麻酔下で雄性Sprague−Dawleyラット（７
週令，体重約250g）の背部を除毛し、被験薬物［製造例
１で得た化合物（６）］の生理食塩水溶液を体重100g当
り0.2mlを尾静脈内投与した。直ちに抗原エッグアルブ
ミン0.5％生理食塩水溶液1mlを尾静脈より投与した。そ
の直後に、ラット背部左右両側に家兎抗エッグアルブミ
ン血清（6mgプロテインアンティボディ/mlを含む）0.1m
lを一点ずつ皮内投与した。３時間後に、１％エバンス
ブルー生理食塩水溶液1mlを静脈内投与し、30分後に
皮膚を剥離し、青色班の面積（mm2）を測定し、薬物を
投与しない群と比較し、阻止率を求めた。
週令，体重約250g）の背部を除毛し、被験薬物［製造例
１で得た化合物（６）］の生理食塩水溶液を体重100g当
り0.2mlを尾静脈内投与した。直ちに抗原エッグアルブ
ミン0.5％生理食塩水溶液1mlを尾静脈より投与した。そ
の直後に、ラット背部左右両側に家兎抗エッグアルブミ
ン血清（6mgプロテインアンティボディ/mlを含む）0.1m
lを一点ずつ皮内投与した。３時間後に、１％エバンス
ブルー生理食塩水溶液1mlを静脈内投与し、30分後に
皮膚を剥離し、青色班の面積（mm2）を測定し、薬物を
投与しない群と比較し、阻止率を求めた。
［結果］ 本試験において製造例１で製造された化合物（６）
は、静脈内投与では抑制作用を示し、そのID50値は1.2
μg/kgであった。
は、静脈内投与では抑制作用を示し、そのID50値は1.2
μg/kgであった。
実験例４ 気道狭窄におけるPAF抑制作用 体重400g前後の雌雄のHartley系モルモットを使用し
た。ウレタン（1.5g/kg,腹腔内）麻酔下に背位固定し、
気管にカニューレ（４脚）の一脚を挿入し、他の３脚の
うち２脚を人工呼吸器（Harvard apparatus rodent res
pirator）に連結した。残りの一脚（側枝）をbronchosp
asm transducer7020（Ugobasile）に連結した。１回送
気量５〜7ml,送気回数70回/min,肺への負荷圧10cm H2O
とし、over flowする空気量をtransducerを介してRecti
graph（Rectigraph−8S,三栄測器）上に記録した。ガラ
ミン トリエトダイド（Gallamine triethodide）（1mg
/kg,静脈内）処置後ヒスタミン２塩酸塩（10μg/kg）を
静脈内投与し、動物の反応性を調べた。PAF（0.3μg/k
g）静脈内投与すると30秒後に最大気道狭窄反応がみら
れた。この条件下において被検体［製造例１で得た化合
物（６）］の抑制作用を調べた。被検体は生理食塩水に
溶解し、PAF投与２分前に静脈内投与した。その結果、
製造例１の化合物（６）は0.03mg/kg静脈内投与によりP
AF惹起気道狭窄反応を91.3％抑制した。
た。ウレタン（1.5g/kg,腹腔内）麻酔下に背位固定し、
気管にカニューレ（４脚）の一脚を挿入し、他の３脚の
うち２脚を人工呼吸器（Harvard apparatus rodent res
pirator）に連結した。残りの一脚（側枝）をbronchosp
asm transducer7020（Ugobasile）に連結した。１回送
気量５〜7ml,送気回数70回/min,肺への負荷圧10cm H2O
とし、over flowする空気量をtransducerを介してRecti
graph（Rectigraph−8S,三栄測器）上に記録した。ガラ
ミン トリエトダイド（Gallamine triethodide）（1mg
/kg,静脈内）処置後ヒスタミン２塩酸塩（10μg/kg）を
静脈内投与し、動物の反応性を調べた。PAF（0.3μg/k
g）静脈内投与すると30秒後に最大気道狭窄反応がみら
れた。この条件下において被検体［製造例１で得た化合
物（６）］の抑制作用を調べた。被検体は生理食塩水に
溶解し、PAF投与２分前に静脈内投与した。その結果、
製造例１の化合物（６）は0.03mg/kg静脈内投与によりP
AF惹起気道狭窄反応を91.3％抑制した。
実験例５ 急性毒性 雄性Jcl−ICRマウス（５例）（５週令）を用いた。製
造例１で得た化合物（６）を実験動物を1000mg/kg経口
投与または10mg/kg静脈内投与して観察したが、いずれ
の場合も１週間後までに死亡例は認められなかった。
造例１で得た化合物（６）を実験動物を1000mg/kg経口
投与または10mg/kg静脈内投与して観察したが、いずれ
の場合も１週間後までに死亡例は認められなかった。
実験例６ 安定性試験 得られた化合物について、粉末状態での安定性試験を
行った。
行った。
検 体：製造例１（化合物６）。
対照化合物としては参考例１（化合物７）を用いた。
方 法：各検体約100mgをガラスビンに採り、密栓し
て、室温（20±２℃）および40℃（対照化合物を除く）
で、30日間保存した。
て、室温（20±２℃）および40℃（対照化合物を除く）
で、30日間保存した。
含量の測定：一定量の検体を採り、高速液体クロマトグ
ラフィー（HPLC）の移動相［アセトニトリル：メタノー
ル:0.1％リン酸＝900:240:2100］で溶解し、HPLCで含量
を測定した。
ラフィー（HPLC）の移動相［アセトニトリル：メタノー
ル:0.1％リン酸＝900:240:2100］で溶解し、HPLCで含量
を測定した。
HPLCの測定条件：カラムYMC ODS A302 4.6×150mm 流速 0.7ml/分 検出 UV 254nm 結 果:30日間保存後の各検体の残存率を表４に示す。
実験例７ エンドトキシンショックに対する作用 （１）ラットにおけるエンドトキシン（ET）による降圧
に対する抑制作用 ［試験方法］ 雄性SDラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔
し、右側股動脈および左側股静脈に、それぞれ血圧測定
用および製造例１で合成した化合物（６）の投与用とし
てカニューレを挿入固定した。化合物（６）は、ET（15
mg/kg）投与の８分後に投与した。
に対する抑制作用 ［試験方法］ 雄性SDラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔
し、右側股動脈および左側股静脈に、それぞれ血圧測定
用および製造例１で合成した化合物（６）の投与用とし
てカニューレを挿入固定した。化合物（６）は、ET（15
mg/kg）投与の８分後に投与した。
［結果］ ETは血圧を徐々に降下させ、投与後８分で最低血圧と
なり、その後血圧はゆっくりと回復した。化合物（６）
は、ETによる降圧を強力かつ急速に抑制し、そのED50値
は1.2μg/kgであった。
なり、その後血圧はゆっくりと回復した。化合物（６）
は、ETによる降圧を強力かつ急速に抑制し、そのED50値
は1.2μg/kgであった。
（２）ラットにおけるエンドトキシン（ET）によるショ
ック死に対する保護作用 ［試験方法］ 雄性SDラットに、15mg/kgのET（E.coli,0111,B4）を
静脈内投与し、１週間生存率を観察した。製造例１で合
成した化合物（６）は、ET注入５分前に静脈内投与し
た。
ック死に対する保護作用 ［試験方法］ 雄性SDラットに、15mg/kgのET（E.coli,0111,B4）を
静脈内投与し、１週間生存率を観察した。製造例１で合
成した化合物（６）は、ET注入５分前に静脈内投与し
た。
［結果］ 化合物（６）は、100μg/kgの静脈内投与でほぼ１週
間ラットの生存率を有意に改善した（表５参照）。
間ラットの生存率を有意に改善した（表５参照）。
実験例８ ラットにおける実験的DIC（disseminated intravascula
r coagulation）の抑制作用 ［試験方法］ 雄性SDラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔
した。エンドトキシン（ET;E.coli,0111,B4）を右側股
静脈に250μg/kg/hrの割合で４時間注入した。製造例１
で合成した化合物（６）（被検薬物）を、ETの投与５分
前に200μg/kg静脈内投与し、その後200μg/kg/hrの割
合で左側股静脈から４時間注入した。
r coagulation）の抑制作用 ［試験方法］ 雄性SDラットをペントバルビタールナトリウムで麻酔
した。エンドトキシン（ET;E.coli,0111,B4）を右側股
静脈に250μg/kg/hrの割合で４時間注入した。製造例１
で合成した化合物（６）（被検薬物）を、ETの投与５分
前に200μg/kg静脈内投与し、その後200μg/kg/hrの割
合で左側股静脈から４時間注入した。
［結果］ ETの注入によりDIC症状［血小板数の減少，凝固・線
溶に対する指標（prothrombin time（PT）;activated p
artial thromboplastin time（APTT）；およびfibrinog
en level（フィブリノーゲン）の有意な変化，およびフ
ィブリンとフィブリノーゲンの分解産物（FDP leve
l）］が誘発された（表６参照）。化合物（６）は、こ
れらのDICの指標の変化を有意に抑制した。
溶に対する指標（prothrombin time（PT）;activated p
artial thromboplastin time（APTT）；およびfibrinog
en level（フィブリノーゲン）の有意な変化，およびフ
ィブリンとフィブリノーゲンの分解産物（FDP leve
l）］が誘発された（表６参照）。化合物（６）は、こ
れらのDICの指標の変化を有意に抑制した。
実験例９ マウスにおけるアラフィラキシーショック死に対する保
護作用 ［試験方法］ 雄性ICRマウスを牛血清アルブミン（BSA）および不活
化百日せき毒素感受性とし、２〜３週間後に、マウスに
BSA（1mg/kg,i.v.）を再投与した。BSAの投与60分後に
生存率を観察した。製造例１で合成した化合物（６）
は、BSA投与５分前に静脈内投与した。
護作用 ［試験方法］ 雄性ICRマウスを牛血清アルブミン（BSA）および不活
化百日せき毒素感受性とし、２〜３週間後に、マウスに
BSA（1mg/kg,i.v.）を再投与した。BSAの投与60分後に
生存率を観察した。製造例１で合成した化合物（６）
は、BSA投与５分前に静脈内投与した。
［結果］ 製造例１で合成した化合物（６）の前処理によりマウ
スのアラフィラキシーショック死が防止され、そのED50
値は、2.6μg/kgであった。
スのアラフィラキシーショック死が防止され、そのED50
値は、2.6μg/kgであった。
実験例10 急性腎不全モデルでの腎機能改善作用 ［試験方法］ ５週令の雄性SD（Jcl）ラットをペントバルビタール
ナトリウム（50mg/kg,i.p.）の麻酔下に、両側腎動脈を
結さつした。45分後にクリップをはずして血液を再潅流
し急性腎不全モデルとした。再潅流の20時間後に麻酔下
に腹部大動脈により採血した血液の尿素窒素（BUN）を
測定した。
ナトリウム（50mg/kg,i.p.）の麻酔下に、両側腎動脈を
結さつした。45分後にクリップをはずして血液を再潅流
し急性腎不全モデルとした。再潅流の20時間後に麻酔下
に腹部大動脈により採血した血液の尿素窒素（BUN）を
測定した。
［結果］ 再潅流20時間後にBUNが著名に上昇したが、製造例１
で合成した化合物（６）を腎動脈結さつの１時間前に30
mg/kg経口投与するとBUNの上昇が有意に抑制された（表
７）。
で合成した化合物（６）を腎動脈結さつの１時間前に30
mg/kg経口投与するとBUNの上昇が有意に抑制された（表
７）。
製剤例１ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２
−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカル
ボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カルバ
モイル］−１−プロピルピリジニウム ナイトレートの
10gを蒸留水1.0に溶解し、無菌ろ過後、無菌条件下に
1mlずつ1000本のバイアルに分注し、凍結乾燥を行い、
乾燥後密栓する。
−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカル
ボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カルバ
モイル］−１−プロピルピリジニウム ナイトレートの
10gを蒸留水1.0に溶解し、無菌ろ過後、無菌条件下に
1mlずつ1000本のバイアルに分注し、凍結乾燥を行い、
乾燥後密栓する。
一方、マンニトール100gを含有する２の注射用蒸留
水を無菌的に2mlずつ注射用アンプルに分注後、熔閉
し、1000本に調製する。
水を無菌的に2mlずつ注射用アンプルに分注後、熔閉
し、1000本に調製する。
用時、注射用マンニトール液に前者１バイアル分の粉
末を溶解して用いる。
末を溶解して用いる。
製造例２ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２
−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカル
ボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カルバ
モイル］−１−プロピルピリジニウム ナイトレート10
g,乳糖90gおよびトウモロコシ澱粉17gを混和し、トウモ
ロコシ澱粉7gから作ったペーストとともに顆粒化し、こ
の顆粒にトウモロコシ澱粉5gとステアリン酸マグネシウ
ム1gを加えて混合した後、圧縮錠剤機で圧縮して錠剤10
00個を製造する。
−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカル
ボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カルバ
モイル］−１−プロピルピリジニウム ナイトレート10
g,乳糖90gおよびトウモロコシ澱粉17gを混和し、トウモ
ロコシ澱粉7gから作ったペーストとともに顆粒化し、こ
の顆粒にトウモロコシ澱粉5gとステアリン酸マグネシウ
ム1gを加えて混合した後、圧縮錠剤機で圧縮して錠剤10
00個を製造する。
製造例１ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカルボ
ニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カルバモ
イル］−１−プロピルピリジニウム ナイトレイト
（６） ｉ） １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（1,2,
3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカルボニルオ
キシ）エタン（１）の合成 モノエタノールアミン1.222g（20ミリモル）を塩化メ
チレン40mlに溶解し、氷冷下ジｔブチル ジカーボネー
ト4.365g（20ミリモル）を加え、室温にて２時間攪拌し
た。
（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカルボ
ニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カルバモ
イル］−１−プロピルピリジニウム ナイトレイト
（６） ｉ） １−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（1,2,
3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカルボニルオ
キシ）エタン（１）の合成 モノエタノールアミン1.222g（20ミリモル）を塩化メ
チレン40mlに溶解し、氷冷下ジｔブチル ジカーボネー
ト4.365g（20ミリモル）を加え、室温にて２時間攪拌し
た。
上記反応液にピリジン3.235ml（40ミリモル）を加
え、更に氷冷下クロロ炭酸フェニル2.51ml（20ミリモ
ル）を加えた後、室温にて10分間攪拌した。反応液を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して、粗カー
ボネート体を得た。
え、更に氷冷下クロロ炭酸フェニル2.51ml（20ミリモ
ル）を加えた後、室温にて10分間攪拌した。反応液を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して、粗カー
ボネート体を得た。
この粗カーボネート体に1,2,3,4−テトラハイドロイ
ソキノリン2.75ml（22ミリモル）を加え、90℃にて１時
間加熱した。冷後、得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル:200g;溶出液：ヘキサン／酢酸
エチル＝2/1〜1/1）にて精製し、目的物（１）5.757g
（89.7％，白色固体）を得た。
ソキノリン2.75ml（22ミリモル）を加え、90℃にて１時
間加熱した。冷後、得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（シリカゲル:200g;溶出液：ヘキサン／酢酸
エチル＝2/1〜1/1）にて精製し、目的物（１）5.757g
（89.7％，白色固体）を得た。
TLC（Silica Gel;n−hexane/AcOEt＝1/1）:Rf＝0.22NMR
（90MHz,CDCl3）δ 1.43（9H,s）,2.83（2H,t）,3.40
（2H,q）,3.67（2H,t）,4.18（2H,t）,4.60（2H,s）,5.
00（1H,br）,7.14（4H,s）． IR（KBr）cm-1:3340,2970,1710,1670,1520,1478,1430,1
365,1290,1230. ii） ２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノ
リルカルボニルオキシ）エチルアミン（２）の合成 ｉ）で合成した化合物（１）5.435g（16.9ミリモル）
をクロロホルム15mlに溶解し、塩酸飽和メタノール10ml
を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた粗生成物に1N水酸化ナトリウム水溶液50ml
を加えクロロホルム抽出した。有機層を無水炭酸カリウ
ムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物（２）3.72g
（100％，無色油状物質）を得た。
（90MHz,CDCl3）δ 1.43（9H,s）,2.83（2H,t）,3.40
（2H,q）,3.67（2H,t）,4.18（2H,t）,4.60（2H,s）,5.
00（1H,br）,7.14（4H,s）． IR（KBr）cm-1:3340,2970,1710,1670,1520,1478,1430,1
365,1290,1230. ii） ２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノ
リルカルボニルオキシ）エチルアミン（２）の合成 ｉ）で合成した化合物（１）5.435g（16.9ミリモル）
をクロロホルム15mlに溶解し、塩酸飽和メタノール10ml
を加え、室温にて２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた粗生成物に1N水酸化ナトリウム水溶液50ml
を加えクロロホルム抽出した。有機層を無水炭酸カリウ
ムにて乾燥し、溶媒を減圧留去し、目的物（２）3.72g
（100％，無色油状物質）を得た。
TLC（Silica Gel;MeOH/conc.NH4OH＝50/1）:Rf＝0.37 NMR（90MHz,CDCl3）δ 1.36（2H,s）,2.84（2H,t）,2.9
5（2H,t）,3.69（2H,t）,4.16（2H,t）,4.63（2H,s）,
7.17（4H,s）． IR（Neat）cm-1:3360,2940,1690,1580,1430,1295,1230,
1120. iii） Ｎ−［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イ
ソキノリルカルボニルオキシ）エチル］−３−［（Ｎ′
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−フェニル）アミノ］
プロパンアミド（３）の合成 ３−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−Ｎ−フェニル）ア
ミノプロピオン酸3.714g（14.0ミリモル）及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミド3.177g（15.4ミリモル）を塩化
メチレン50mlに溶解し、氷冷下ii）で合成した化合物
（２）3.084g（14.0ミリモル）を加えた後、室温にて４
時間攪拌した。沈澱物を濾過した後、母液を1N NaOH水
溶液にて洗浄し有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル:200g;溶出液：ヘキサン／酢
酸エチル＝3/7）にて精製し、目的物（３）5.00g（76.4
％，無色飴状物質）を得た。
5（2H,t）,3.69（2H,t）,4.16（2H,t）,4.63（2H,s）,
7.17（4H,s）． IR（Neat）cm-1:3360,2940,1690,1580,1430,1295,1230,
1120. iii） Ｎ−［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イ
ソキノリルカルボニルオキシ）エチル］−３−［（Ｎ′
−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ′−フェニル）アミノ］
プロパンアミド（３）の合成 ３−（Ｎ−ｔブトキシカルボニル−Ｎ−フェニル）ア
ミノプロピオン酸3.714g（14.0ミリモル）及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミド3.177g（15.4ミリモル）を塩化
メチレン50mlに溶解し、氷冷下ii）で合成した化合物
（２）3.084g（14.0ミリモル）を加えた後、室温にて４
時間攪拌した。沈澱物を濾過した後、母液を1N NaOH水
溶液にて洗浄し有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムクロマ
トグラフィー（シリカゲル:200g;溶出液：ヘキサン／酢
酸エチル＝3/7）にて精製し、目的物（３）5.00g（76.4
％，無色飴状物質）を得た。
TLC（Silica Gel;hexane/AcOEt＝1/2）:Rf＝0.24 NMR（90MHz,CDCl3）δ 1.39（9H,s）,2.47（2H,t）,2.8
4（2H,t）,3.49（2H,q）,3.69（2H,t）,3.93（2H.t）,
4.20（2H,t）,4.62（2H,s）,6.59（1H,br）,7.0〜7.5
（9H,m） IR（Neat）cm-1:3320,2980,2930,1710〜1650,1598,154
0,1498,1455,1430,1390,1364,1300,1230,1160. iv） Ｎ−［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イ
ソキノリルカルボニルオキシ）エチル］−３−アニリノ
プロパンアミド（４）の合成 iii）で合成した化合物（３）4.675g（10.0ミリモ
ル）をクロロホルム10ml及びメタノール10mlに溶解し、
塩酸飽和メタノール20mlを加えた後、室温にて３時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物に1N水
酸化ナトリウム水溶液50mlを加えクロロホルム抽出し
た。有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥した後溶媒を減
圧留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル:80g;溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝1
/6〜1/8）にて精製し、目的物（４）3.158g（85.9％，
白色固体）を得た。
4（2H,t）,3.49（2H,q）,3.69（2H,t）,3.93（2H.t）,
4.20（2H,t）,4.62（2H,s）,6.59（1H,br）,7.0〜7.5
（9H,m） IR（Neat）cm-1:3320,2980,2930,1710〜1650,1598,154
0,1498,1455,1430,1390,1364,1300,1230,1160. iv） Ｎ−［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イ
ソキノリルカルボニルオキシ）エチル］−３−アニリノ
プロパンアミド（４）の合成 iii）で合成した化合物（３）4.675g（10.0ミリモ
ル）をクロロホルム10ml及びメタノール10mlに溶解し、
塩酸飽和メタノール20mlを加えた後、室温にて３時間攪
拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物に1N水
酸化ナトリウム水溶液50mlを加えクロロホルム抽出し
た。有機層を無水炭酸カリウムにて乾燥した後溶媒を減
圧留去し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル:80g;溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝1
/6〜1/8）にて精製し、目的物（４）3.158g（85.9％，
白色固体）を得た。
TLC（Silica Gel;hexane/AcOEt＝1/6）:Rf＝0.28 NMR（90MHz,CDCl3）δ 2.45（2H,t）,2.80（2H,t）,3.3
〜3.8（6H,m）,4.22（2H.t）,4.56（2H,s）,6.43,（1H,
br）,6.66（3H,m）,6.9〜7.3（6H,s）． IR（KBr）cm-1:3310,1690,1660,1560,1460,1443,1430,1
299,1282,1240,1230,1130,1115,1095. ｖ） ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−
［［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリ
ルカルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］
カルバモイル］ピリジン（５）の合成 vi）で合成した化合物（４）735mg（２ミリモル）及
びトリエチルアミン1.394ml（10ミリモル）をクロロホ
ルム15mlに溶解し、氷冷下５−ブロモニコチン酸クロラ
イド．塩酸塩617mg（2.4ミリモル）を加えた後、室温に
て1.5時間攪拌した。反応液に1N NaOH水溶液を加えて
クロロホルム抽出し、有機層を無水炭酸カリウムにて乾
燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル:30g;溶出液：酢酸エチ
ル）にて精製し、目的物（５）1.083g（98.2％，白色粉
末）を得た。
〜3.8（6H,m）,4.22（2H.t）,4.56（2H,s）,6.43,（1H,
br）,6.66（3H,m）,6.9〜7.3（6H,s）． IR（KBr）cm-1:3310,1690,1660,1560,1460,1443,1430,1
299,1282,1240,1230,1130,1115,1095. ｖ） ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−
［［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリ
ルカルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］
カルバモイル］ピリジン（５）の合成 vi）で合成した化合物（４）735mg（２ミリモル）及
びトリエチルアミン1.394ml（10ミリモル）をクロロホ
ルム15mlに溶解し、氷冷下５−ブロモニコチン酸クロラ
イド．塩酸塩617mg（2.4ミリモル）を加えた後、室温に
て1.5時間攪拌した。反応液に1N NaOH水溶液を加えて
クロロホルム抽出し、有機層を無水炭酸カリウムにて乾
燥後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル:30g;溶出液：酢酸エチ
ル）にて精製し、目的物（５）1.083g（98.2％，白色粉
末）を得た。
TLC（Silica Gel;AcOET）:Rf＝0.26 NMR（90MHz,CDCl3）δ 2.58（2H,t）,2.81（2H,t）,3.5
1（2H,q）,3.65（2H,t）,4.20（4H,m）4.58（2H,s）,6.
79（1H,br t）,6.9〜7.4（9H,m）,7.77（1H,t）,8.29
（1H,br s）,8.47（1H,br s）． IR（Neat）cm-1:3320,1710〜1620,1595,1540,1490,144
0,1390,1340,1295,1230,1120,1095. vi） ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−
［［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリ
ルカルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］
カルバモイル］１−プロピルピリジニウム ナイトレー
ト（６）の合成 ｖ）で合成した化合物（５）1.53g（2.77ミルモル）
に１−ヨードプロパン50mlを加え、窒素気流中遮光して
４時間加熱還流した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物を70％メタノール／水70mlに溶解し、IRA−4
10（NO3 -）［70ml］にて処理し、更にカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝5/1）にて精製し、目的物（６）1.34g（73.6％，
淡黄色粉末）を得た。
1（2H,q）,3.65（2H,t）,4.20（4H,m）4.58（2H,s）,6.
79（1H,br t）,6.9〜7.4（9H,m）,7.77（1H,t）,8.29
（1H,br s）,8.47（1H,br s）． IR（Neat）cm-1:3320,1710〜1620,1595,1540,1490,144
0,1390,1340,1295,1230,1120,1095. vi） ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−
［［２−（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリ
ルカルボニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］
カルバモイル］１−プロピルピリジニウム ナイトレー
ト（６）の合成 ｖ）で合成した化合物（５）1.53g（2.77ミルモル）
に１−ヨードプロパン50mlを加え、窒素気流中遮光して
４時間加熱還流した。冷後反応液を減圧濃縮し、得られ
た粗生成物を70％メタノール／水70mlに溶解し、IRA−4
10（NO3 -）［70ml］にて処理し、更にカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル；溶出液：クロロホルム／メタノ
ール＝5/1）にて精製し、目的物（６）1.34g（73.6％，
淡黄色粉末）を得た。
NMR（200MHz,CDCl3）δ 0.76（3H,t,J＝7Hz）,1.82（2
H,m）,2.67（2H,m）,2.83（2H,t,J＝6Hz）,3.45（2H,q,
J＝5Hz）,3.66（2H,t,J＝6Hz）,4.15（2H,t,J＝6Hz）,
4.18（2H,t,J＝6Hz）,4.00（2H,s）,4.65（2H,t,J＝7H
z）,6.90−7.40（9H,m）,7.72（1H,m）,8.24（1H,br
s）,9.03（1h,br s）,9.32（1H,br s）． IR（KBr）cm-1:3420,3050,1680,1660,1590. 参考例１ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカルボ
ニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カルバモ
イル−１−プロピルピリジニウムクロライド（７） 製造例１−ｖ）で合成した化合物（５）827mg（1.50
ミリモル）に１−ヨードプロパン25mlを加え、窒素気流
中遮光して68時間加熱還流した。冷後反応液を減圧濃縮
し、得られた粗生成物を70％メタノール／水70mlに溶解
し、IRA−410（Cl-）［70ml］にて処理し、更にカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル:35g;溶出液：クロロ
ホルム／メタノール＝6/1）にて精製し、目的物（７）6
91mg（73.1％，淡黄色粉末）を得た。
H,m）,2.67（2H,m）,2.83（2H,t,J＝6Hz）,3.45（2H,q,
J＝5Hz）,3.66（2H,t,J＝6Hz）,4.15（2H,t,J＝6Hz）,
4.18（2H,t,J＝6Hz）,4.00（2H,s）,4.65（2H,t,J＝7H
z）,6.90−7.40（9H,m）,7.72（1H,m）,8.24（1H,br
s）,9.03（1h,br s）,9.32（1H,br s）． IR（KBr）cm-1:3420,3050,1680,1660,1590. 参考例１ ３−ブロモ−５−［Ｎ−フェニル−Ｎ−［２−［［２−
（1,2,3,4−テトラハイドロ−２−イソキノリルカルボ
ニルオキシ）エチル］カルバモイル］エチル］カルバモ
イル−１−プロピルピリジニウムクロライド（７） 製造例１−ｖ）で合成した化合物（５）827mg（1.50
ミリモル）に１−ヨードプロパン25mlを加え、窒素気流
中遮光して68時間加熱還流した。冷後反応液を減圧濃縮
し、得られた粗生成物を70％メタノール／水70mlに溶解
し、IRA−410（Cl-）［70ml］にて処理し、更にカラム
クロマトグラフィー（シリカゲル:35g;溶出液：クロロ
ホルム／メタノール＝6/1）にて精製し、目的物（７）6
91mg（73.1％，淡黄色粉末）を得た。
TLC（Silica Gel;CHCl3/MeOH＝6/1）:Rf＝0.30 NMR（90MHz,CDCl3）δ 0.76（3H,t）,1.85（2H,m）,2.8
1（4H,m）,3.43（2H,m）,3.65（2H,t）,4.15（4H,m）,
4.58（2H,s）,4.85（2H,m）,7.0〜7.5（9H,m）,8.09（1
H,m）,8.35（1H,br s）,9.60（2H,br s）． IR（KBr）cm-1:3380,3200,2960,1690,1658,1595,1550,1
495,1430,1298,1228,1120,745.
1（4H,m）,3.43（2H,m）,3.65（2H,t）,4.15（4H,m）,
4.58（2H,s）,4.85（2H,m）,7.0〜7.5（9H,m）,8.09（1
H,m）,8.35（1H,br s）,9.60（2H,br s）． IR（KBr）cm-1:3380,3200,2960,1690,1658,1595,1550,1
495,1430,1298,1228,1120,745.
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平２−76854（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 401/12,213 ＣＡ，ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- 【請求項１】式 で表わされる化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1-21919 | 1989-01-30 | ||
| JP2191989 | 1989-01-30 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02275876A JPH02275876A (ja) | 1990-11-09 |
| JP2765155B2 true JP2765155B2 (ja) | 1998-06-11 |
Family
ID=12068486
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020842A Expired - Lifetime JP2765155B2 (ja) | 1989-01-30 | 1990-01-30 | ピリジニウムナイトレート |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4981860A (ja) |
| EP (1) | EP0382380B1 (ja) |
| JP (1) | JP2765155B2 (ja) |
| KR (1) | KR0143413B1 (ja) |
| AT (1) | ATE93855T1 (ja) |
| CA (1) | CA2008771C (ja) |
| DE (1) | DE69002959T2 (ja) |
| DK (1) | DK0382380T3 (ja) |
| ES (1) | ES2058779T3 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2068742B1 (es) * | 1993-02-11 | 1995-11-16 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de piridinio. |
| US5496855A (en) * | 1995-01-27 | 1996-03-05 | Smithkline Beecham Corp. | Anti-inflammatory compounds |
| AU5514196A (en) * | 1995-04-27 | 1996-11-18 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Agent for severe acute pancreatitis |
| AU3463397A (en) * | 1996-07-25 | 1998-02-20 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Crystalline pyridinium derivatives as paf-antagonists |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK160818C (da) * | 1983-12-30 | 1991-10-07 | Hoffmann La Roche | N-ring-holdige glycerolderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, anvendelse deraf til fremstilling af et blodpladeaktiveringsfaktorhaemmende middel samt laegemidler indeholdende en saadan forbindelse |
| DE3879024T2 (de) * | 1987-07-31 | 1993-10-07 | Takeda Chemical Industries Ltd | Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung. |
-
1990
- 1990-01-25 US US07/470,244 patent/US4981860A/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-26 ES ES90300837T patent/ES2058779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-26 DK DK90300837.3T patent/DK0382380T3/da active
- 1990-01-26 AT AT90300837T patent/ATE93855T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-01-26 DE DE90300837T patent/DE69002959T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-26 EP EP90300837A patent/EP0382380B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-29 CA CA002008771A patent/CA2008771C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-01-30 JP JP2020842A patent/JP2765155B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-01-30 KR KR1019900001020A patent/KR0143413B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4981860A (en) | 1991-01-01 |
| KR900011757A (ko) | 1990-08-02 |
| ATE93855T1 (de) | 1993-09-15 |
| DK0382380T3 (da) | 1994-01-10 |
| EP0382380B1 (en) | 1993-09-01 |
| ES2058779T3 (es) | 1994-11-01 |
| CA2008771A1 (en) | 1990-07-30 |
| JPH02275876A (ja) | 1990-11-09 |
| KR0143413B1 (ko) | 1998-07-15 |
| DE69002959T2 (de) | 1994-03-24 |
| DE69002959D1 (de) | 1993-10-07 |
| EP0382380A1 (en) | 1990-08-16 |
| CA2008771C (en) | 1999-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6020334A (en) | Piperazinones, their production and use | |
| EP1273575B1 (en) | Diazepane derivatives or salts thereof | |
| JP4053597B2 (ja) | 置換ｎ―［（アミノイミノメチル又はアミノメチル）フェニル］プロピルアミド | |
| US6159964A (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
| HU225715B1 (en) | Pyridyl alkene- and pyridyl alkine- acid amides, use of them as cytostatics and immunosuppressives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same | |
| EP0301751B1 (en) | Pyridinium derivatives, their production and use | |
| CN102838588B (zh) | 一类可用于口服的凝血酶抑制剂、其制法以及医药用途 | |
| JP2765155B2 (ja) | ピリジニウムナイトレート | |
| KR100981593B1 (ko) | Ｎ-구아니디노알킬아미드, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| SK6862003A3 (en) | Guanidine and amidine derivatives as factor XA inhibitors, process for the preparation thereof, pharmaceutical composition and use thereof | |
| JPH11507366A (ja) | トロンビン阻害剤類 | |
| JP2004503562A (ja) | ピリジン−２−イルアミノアルキルカルボニルグリシル−β−アラニンおよびその誘導体 | |
| WO2007055183A1 (ja) | ベンゼン誘導体又はその塩 | |
| US6242600B1 (en) | 2-piperazinone-1-acetic acid derivatives and their use | |
| JP2004534062A (ja) | Ｘａ因子インヒビター | |
| JP2824536B2 (ja) | ピリジニウム誘導体 | |
| US4820718A (en) | N-alkyl-(2- or 5-substituted-2-methoxycarbonyl aminoalkyl furanyl)-substituted cyclimmonium salts and use thereof in PAF inhibition | |
| JP3220225B2 (ja) | グアニジノフェノール誘導体 | |
| US20010034445A1 (en) | Vitronectin receptor antagonists | |
| EP1098888A1 (fr) | Derives de piperazinones et leurs applications | |
| JP3377989B2 (ja) | 置換された芳香族アミジン誘導体およびこれを含有する医薬組成物 | |
| JP3874455B2 (ja) | フィブリノーゲン受容体拮抗物質およびそれを有効成分とする医薬製剤 | |
| JPH09316059A (ja) | ２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体およびその用途 | |
| JPH04120077A (ja) | 新規な１，３―オキサジン誘導体 |