JPH09316059A - ２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体およびその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】出血時間を顕著に延長することなく血小板凝集
作用を発揮できる、細胞接着阻害剤を提供する。 【解決手段】式 〔式中、Ａ¹及びＡ²はそれぞれプロトン受容基（変換可
能基を含む）を、Ｄは２ないし６の原子鎖のスペーサー
を、Ｒ¹は水素原子、又は炭化水素基を、Ｒ²は水素原
子、又はαーアミノ酸の残基を示すか、又はＲ¹とＲ²は
結合して５又は６員環を形成してもよく、Ｐは１ないし
１０の原子鎖のスペーサーを、Ｙはエステル化又はアミ
ド化されてもよいカルボキシル基を示し、ｎは０ないし
８を示す。但しＰ、Ｄにはヘテロ原子及び／又は５員乃
至６員の環が介在してもよく、環についてはその結合位
置により２又は３原子鎖と換算する。〕で表される化合
物又はその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は血小板凝集抑制作用
を有し、出血等望ましくない副作用が軽微で新規な２−
ピペラジノン−１−酢酸誘導体又はその塩及びそれらを
有効成分とする細胞接着阻害剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】本発明は、優れた細胞接着調節又は阻害
作用を有する新規２−ピペラジノン−１−酢酸誘導体及
びその各種疾患に対する治療剤に関する。動物細胞の細
胞外基質に対する接着性に関与する因子として、フィブ
ロネクチン、ビトロネクチン、オステオポンチン、コラ
ーゲン、トロンボスポンジン、フィブリノーゲン、及び
フォンビルブランド（von willebrand）因子等が知ら
れている。これらのタンパク質はトリペプチドの−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−を細胞接着認識部位として含む。
このトリペプチドは、二つの膜に結合したサブユニット
からなるヘテロ二量体タンパク質である受容体インテグ
リン（integrin）に属する少なくとも一つのタンパク質
によって認識される〔Science，２３８，４９１（１９
８７）〕。アミノ酸配列−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−を
認識する構造的に関連するインテグリン受容体は、血小
板、内皮細胞、白血球、リンパ球、単球、顆粒球の細胞
外表面に発現している糖タンパク質であることが知られ
ている。アミノ酸配列−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−を有
する化合物は細胞接着阻害因子が結合する被接着部位と
競合的に結合することにより、細胞接着因子が結合する
ことを阻害する。このような細胞接着阻害物質として例
えばＨ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐ
ｒｏ−ＯＨが知られている。

【０００３】血管が障害を受けると、血管内皮下のコラ
ーゲン等で血小板が活性化され、血小板へのフィブリノ
ーゲンの結合すなわち血小板凝集が生じ、血栓が形成さ
れる。血小板とフィブリノーゲンの相互作用はＧＰ II
b／IIIa を介して起こり、これが血小板凝集の重要な特
徴である。細胞接着阻害物質はトロンビン、エピネフリ
ン、ＡＤＰ、 コラーゲン等の血小板凝集惹起物質による
血小板凝集を阻害することができる。また細胞接着阻害
物質は癌細胞の転移の抑制（転移先での接着固定化の阻
止）のための薬剤として期待されている。

【０００４】従来公知の細胞接着阻害物質として−Ａｒ
ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（ＲＧＤ）のアミノ酸配列含む線
状ペプチドあるいは環状ペプチドが知られている〔ジャ
ーナル オブ バイオロジカル ケミストリー（J．Bio
l．Chem．），２６２，１７２９４，（１９８７）、特
開平２−１７４７９７等〕。又、抗血栓作用を有する非
ペプチド化合物が特開平４−２６４０６８及びヨーロッ
パ特許出願公開 No．５０５８６８に記載されている。
それぞれピロリジン環等の４ないし７員環状アルキレン
イミノをもつ化合物及びピペリジン環等をもつ化合物が
記載されている。さらに細胞接着阻害作用を有するピペ
リジノン環を有する化合物がヨーロッパ特許出願公開
No．５２９８５８に開示されている。又、今日、抗血栓
薬として用いられるアスピリン、ヘパリン、チクロピジ
ン等の薬剤は出血時間の延長という望ましくない副作用
を示すことが知られている。従来公知の出血時間延長作
用が軽微な血小板凝集阻害物質として、特表平６−５０
９５５１に環状ペプチド誘導体が記載されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】上記の公知ペプチド誘
導体は活性の強さにおいても充分とは言えず、経口吸収
性についても、実用上満足な結果が得られているとは言
えない。またこれらペプチド誘導体はアミノペプチター
ゼやカルボキシペプチターゼ、種々のエンドペプチター
ゼ例えばセリンプロテアーゼ等の酵素によって加水分解
され、これらの酵素の存在する溶液中や生体内での安定
性が不十分で、医薬品として臨床適用するためには充分
に解決されるには至っていなかった。又、抗血栓作用を
有する非ペプチド化合物においても、上記の公知の抗血
栓作用を有する化合物に比べより強くより持続性のある
活性を有する化合物が求められている。さらに、従来公
知の出血時間延長作用が軽微な血小板凝集阻害物質にお
いても、作用の持続性及び経口吸収性の点で充分とは言
えず、より持続的な作用を示し、経口投与が可能な化合
物が求められている。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々の鋭
意検討の結果、ピペラジン環３及び４位置換基末端にそ
れぞれプロトン受容基を有することに化学構造上の特徴
を持つ、式（I）

【化１７】 〔式中、Ａ¹及びＡ²はそれぞれプロトン受容基又はプロ
トン供与基に変換し得る基を示し、Ｄはヘテロ原子及び
／又は５又は６員環を介していてもよい２ないし６の原
子鎖のスペーサー（但し、５又は６員環は結合位置によ
り２又は３原子鎖と換算する）を示し、Ｒ¹は水素原子
又は炭化水素基を示し、Ｒ²は水素原子又はα−アミノ
酸から−ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＯＯＨを除いた残基を示すか、
又はＲ¹とＲ²は結合して５又は６員環を形成していても
よく、Ｐはヘテロ原子及び／又は５又は６員環を介して
いてもよい１ないし１０の原子鎖のスペーサー（但し、
５又は６員環は結合位置により２又は３原子鎖と換算す
る）を示し、Ｙはエステル化又はアミド化されていても
よいカルボキシル基を、ｎは０ないし８の整数を示す〕
で表される化合物を初めて合成し、更に合成された化合
物がその化学構造上の特徴に基づいて、予想外にも強力
で持続的かつ安全性が高い（すなわち出血時間延長等の
好ましくない副作用が軽微な）血小板凝集抑制作用を有
することを見いだし、これに基づいて本発明を完成し
た。

【０００７】すなわち、本発明は、 （１）化合物（I）又はその塩、 （２）Ａ¹及びＡ²がそれぞれ置換されていてもよいアミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基あるいはそれらに変換し
得る基である上記（１）記載の化合物、 （３）Ａ¹及びＡ²がそれぞれ置換されていてもよいオキ
サジアゾリル又はチアジアゾリル基である上記（１）記
載の化合物、 （４）Ａ¹及びＡ²が １）Ｃ_2-8アルコキシカルボニルオキシで置換されてい
てもよいアミジノ又はグアニジノ基又は ２）オキソ、若しくは、ハロゲンで置換されてもよ
いＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾ
リル基で置換されていてもよいアミノ基である上記
（１）記載の化合物、 （５）Ａ¹及びＡ²がそれぞれ無置換のアミノ、アミジノ
又はグアニジノ基である上記（１）記載の化合物、 （６）Ｄが式

【化１８】 で表される基である上記（１）記載の化合物、

【０００８】（７）Ｒ¹が水素原子である上記（１）記
載の化合物、 （８）Ｒ²が水素原子又はＣ_1-4アルコキシ基で置換され
ていてもよいフェニル基で置換されたＣ_1-4アルキル基
である上記（１）記載の化合物、 （９）Ｐが式 −Ｚ−Ｂ− 〔式中、Ｚは

【化１９】 （これらは、いずれの結合手がＢと結合していてもよ
い）又は結合手を、Ｂは

【化２０】 （ａは０ないし２の整数を示し、ｂは０ないし２の整数
を示し、ｃは１ないし５の整数を示す。）又は結合手を
示す（但し、ＺとＢが共に結合手である場合を除
く）。〕で表される基である上記（１）記載の化合物、 （１０）Ｚが

【化２１】 （いずれの結合手がＢと結合していてもよい）である上
記（９）記載の化合物、

【０００９】（１１）Ｂが

【化２２】 又は−(ＣＨ₂)_d−〔ｄは１ないし４の整数を示す。〕で
ある上記（９）記載の化合物、 （１２）Ｙがカルボキシル基又はＣ_1-6アルコキシ−カ
ルボニル基である上記（１）記載の化合物、 （１３）ｎが１ないし４の整数である上記（１）記載の
化合物、 （１４）ｎが２又は３である上記（１）記載の化合物、 （１５）Ａ¹及びＡ²が １）Ｃ_2-8アルコキシカルボニルオキシで置換されてい
てもよいアミジノ又はグアニジノ基、 ２）オキソ、若しくは、ハロゲンで置換されてもよ
いＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾ
リル基で置換されていてもよいアミノ基又は ３）オキソ、若しくは、ハロゲンで置換されてもよ
いＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾ
リル基、

【００１０】Ｄが式

【化２３】 で表される基、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子又はＣ
_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で
置換されたＣ_1-4アルキル基、Ｐが式−Ｚ−Ｂ−（式
中、Ｚは

【化２４】 （式中、b は０又は１を、c は１ないし５の整数を示
す。）を示す。）で表される基、

【００１１】Ｙが式

【化２５】 で表される基（式中、Ｒ⁷は１）水酸基、２）Ｃ_1-4アル
コキシ−カルボニル又は５−メチル−２−オキソ−１,
３−ジオキソレン−４−イルでそれぞれ置換されていて
もよいＣ_1-8アルコキシ又はＣ_2-12アルケニルオキシ基
又は３）式−ＯＣＨ（Ｒ^7a）ＯＣＯＲ⁸（式中、Ｒ^7aは
水素原子又はＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル基
又はＣ_5-7シクロアルキルオキシ基を示す。）で表わさ
れる基を示す。）及びｎが１ないし４の整数である上記
（１）又は（９）記載の化合物、 （１６）Ａ¹及びＡ²が１）メトキシカルボニルオキシで
置換されていてもよいアミジノ又はグアニジノ基又は
２）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ
ル若しくは５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキサ
ジアゾール−３−イルで置換されていてもよいアミノ
基、

【００１２】Ｄが

【化２６】 Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子又はｐ−メトキシベンジ
ル基、Ｐが

【化２７】 Ｙがカルボキシル基及びｎが２又は３である上記（１）
記載の化合物、 （１７）Ａ¹及びＡ²がそれぞれ無置換のアミノ、アミジ
ノ又はグアニジノ基及びＲ²が水素原子である上記
（１）記載の化合物、 （１８）上記（１）記載の化合物を含有することを特徴
とする医薬組成物、 （１９）上記（１）記載の化合物を含有することを特徴
とする細胞接着阻害剤、 （２０）狭心症の予防又は治療剤である上記（１８）記
載の組成物、 （２１）不安定狭心症の予防又は治療剤である上記（１
８）記載の組成物、

【００１３】（２２）経皮的冠動脈内血管形成術又は冠
動脈血栓溶解療法施行時の虚血性合併症又は冠動脈の再
閉塞若しくは再狭窄の予防又は治療剤である上記（１
８）記載の組成物、及び （２３）式

【化２８】 〔式中の記号は上記（１）記載と同意義〕で表される化
合物又はその反応性誘導体あるいはその塩と式

【化２９】 〔式中の記号は上記（１）記載と同意義〕で表される化
合物又はその塩とを反応させることを特徴とする上記
（１）記載の化合物の製造方法等に関する。

【００１４】上記式（I）において、Ａ¹及びＡ²はそれ
ぞれプロトン受容基又はプロトン受容基に変換し得る基
を示す。上記式（I）中、プロトン受容基は相手からプ
ロトンを受け取る基、すなわちブレンステッドの塩基を
示し、例えば、正に荷電し得る窒素原子を含む基等があ
げられる。さらにプロトン受容基の具体的な例として、
それぞれ置換されていてもよいアミノ、アミジノ又はグ
アニジノ基等があげられる。プロトン受容基としてはそ
れぞれ無置換のアミノ、アミジノ又はグアニジノ基、又
はＣ_1-4アルキルで置換された２級又は３級のアミノ
（とりわけ、エチルアミノ）、アミジノ又はグアニジノ
基が好ましい。

【００１５】それぞれ置換されていてもよいアミノ、ア
ミジノ又はグアニジノ基の置換基としては、例えば、Ｃ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_2-6アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソ
ブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等）、Ｃ_2-6アルキニル基
（例えば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、１−ヘ
キシル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロ
プロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキ
シル等）、Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリ
ル、キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニ
ル、２−インデニル、２−アントリル等、特にフェニル
基）、Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネ
チル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナ
フチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ジフェニルエ
チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５
−フェニルペンチル等、特にベンジル基）等の鎖状又は
環状の炭化水素基；Ｃ_1-4アルキルで置換されてもよい
カルバモイルオキシ（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ
カルボニルオキシ等）、Ｃ_2-5アルカノイルオキシ（例
えば、ピバロイルオキシ等）又は５又は６員環の複素環
基（例えば、２−又は３−チエニル、２−又は３−フリ
ル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、又は３
−ピロリジニル、２−、４−又は５−オキサゾリル、２
−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−ピラ
ゾリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−又は２
Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個
含む５員環基、例えば２−、３−又は４−ピリジル、Ｎ
−オキシド−２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−
又は５−ピリミジニル、Ｎ−オキシド−２−、４−又は
５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、
ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１,４−オキ
サジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピ
ペラジニル、トリアジニル、３−又は４−ピリダジニ
ル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−又は４−ピリダジ
ニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環
基、好ましくは、ピロリジン−１−イル、モリホリノ
等）で置換されたＣ_1-4アルキル基（例えば、メチル
等）；Ｃ_2-8アルコキシカルボニル（例えば、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ｎ−ヘキシルオキシカルボニル、ｎ−オクチルオキシカ
ルボニル等）；Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル（例え
ば、ｎ−ヘキシルアミノカルボニル、ｎ−オクチルアミ
ノカルボニル等）；Ｃ_2-8アルコキシカルボニルオキシ
（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボ
ニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカ
ルボニルオキシ、ペンチルオキシカルボニルオキシ、ｎ
−ヘキシルオキシカルボニルオキシ、ｎ−オクチルオキ
シカルボニルオキシ等、好ましくはメトキシカルボニル
オキシ等）；５又は６員の複素環基（例えば、２−又は
３−チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３
−ピロリル、１−、２−又は３−ピロリジニル、２−、
４−又は５−オキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾ
リル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は
５−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４
−トリアゾリル、１Ｈ−又は２Ｈ−テトラゾリル等の炭
素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ば
れたヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２
−、３−又は４−ピリジル、Ｎ−オキシドー２−、３−
又は４−ピリジル、２−、４−又は５−ピリミジニル、
Ｎ−オキシド−２−、４−又は５−ピリミジニル、チオ
モルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラニ
ル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チア
ジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジ
ニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オ
キシド−３−又は４−ピリダジニル等の炭素原子以外に
酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原
子を１ないし４個含む６員環基、好ましくは、テトラヒ
ドロフラン−２−イル等）等があげられる。また、アミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基への置換基が２つ以上存
在する場合、互いに結合して５又は６員の複素環（ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、イミダゾリン等）を
形成していてもよい。

【００１６】プロトン受容基に変換し得る基としては、
生体内にてプロトン受容基に変換し、生理的に活性な遊
離のプロトンを受容しうる基が望ましい。このような基
として、酸素原子上に置換基を有していてもよいアミド
キシム基〔置換基の具体的な例として、低級（Ｃ_1-4）
アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、アシ
ル（例えば、Ｃ_2-5アルカノイル（例えばピバロイル
等）、ベンゾイル等）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カ
ルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル等）、低級（Ｃ_1-4）アル
キルチオカルボニル（例えばメチルチオカルボニル、エ
チルチオカルボニル等）、アシルオキシカルボニル（例
えば、Ｃ_2-5アルカノイルオキシカルボニル（例えばピ
バロイルオキシカルボニル等）、ベンゾイルオキシカル
ボニル等）、置換基を有していてもよいＣ_6-12アリール
オキシカルボニル（例えばフェノキシカルボニル等）又
はＣ _7-14アラルキルオキシカルボニル（例えばベンジル
オキシカルボニル等）（置換基の具体的な例としてシア
ノ、ニトロ、アミノ、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カル
ボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル等）、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ等）、モノ及びジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ
（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ等）、ヒドロキシ、アミド又は低級
（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチ
オ等）等があげられる）、置換基を有していてもよいＣ
_6-12アリール−カルボニル基（例えばフェニルカルボニ
ル等）（置換基の具体的な例として低級（Ｃ_1-4）アル
キル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、低級（Ｃ
_1-4）アルケニル（例えばビニル、アリル等）又は低級
（Ｃ_1-4）アルキニル（例えばエチニル等）等があげら
れる）、又は置換されていてもよいカルバモイル基（置
換基の具体的な例としてシアノ、ニトロ、アミノ、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル（例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
等）、低級（Ｃ_1-4）アルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル等）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、モノ及びジ低級
（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ等）、ヒド
ロキシ、アミド又は低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例え
ばメチルチオ、エチルチオ等）等があげられる）等があ
げられる〕、置換基を有していてもよいオキサジアゾリ
ル又はチアジアゾリル基〔ここで置換基としてオキソ、
チオキソ、ヒドロキシ、アミノ、モノ及びジ低級（Ｃ
_1-4）アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルア
ミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ等）、ハロゲン
（例えばフッ素、臭素、塩素等）、シアノ、アジド、ハ
ロゲンで置換されてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル（例
えばトリフルオロメチル等）、低級（Ｃ_1-4）アルコキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、低級
（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチ
オ等）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル（例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル等）、モノ又はジ低級（Ｃ_1-4）アルキル
アミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ジメチルアミノ等）、低級（Ｃ_1-4）アルキル
カルバモイル（例えばメチルカルバモイル、エチルカル
バモイル等）、置換基を有していてもよいＣ_6-12アリー
ル基（例えばフェニル等）（置換基の具体的な例として
シアノ、ニトロ、アミノ、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−
カルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル等）、低級（Ｃ_1-4）ア
ルキル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等）、モノ及びジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミ
ノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミ
ノ、ジメチルアミノ等）、ヒドロキシ、アミド又は低級
（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチルチ
オ等）等があげられる）、又は置換基を有していてもよ
いＣ_7-14アラルキル基（例えばベンジル等）（置換基の
具体的な例としてシアノ、ニトロ、アミノ、低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ−カルボニル（例えばメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル
等）、低級（Ｃ_1-4）アルキル（例えばメチル、エチ
ル、プロピル等）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ（例えば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、モノ及びジ低級
（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ等）、ヒド
ロキシ、アミド又は低級（Ｃ_1-4）アルキルチオ（例え
ばメチルチオ、エチルチオ等）等があげられる）等があ
げられる〕等があげられ、置換基を有していてもよいオ
キサジアゾリル又はチアジアゾリル基のうち、それぞれ
置換基を有してもよい１,２,４−オキサジアゾール−３
−イル又は１,２,４−チアジアゾール−３−イル基が好
ましい。また、置換基がオキソ又はチオキソである場
合、ケト形あるいはエノール形のいずれであってもよ
い。上記のアミドオキシム基又はオキサジアゾリル又は
チアジアゾリル基の置換基としての置換基を有していて
もよいＣ_6-12アリールオキシカルボニル又はＣ_7-14アラ
ルキルオキシカルボニル基、置換されていてもよいカル
バモイル基、置換基を有していてもよいＣ_6-12アリール
基又は置換基を有していてもよいＣ_7-14アラルキル基の
中ではそれぞれシアノ、ニトロ、低級（Ｃ_1-4）アルコ
キシ−カルボニル又は低級（Ｃ_1-4）アルコキシによっ
て置換されたものが好ましい。上記のアミドオキシム基
の置換基としての置換基を有していてもよいＣ_6-12アリ
ール−カルボニル基のうち水素原子又は低級（Ｃ_1-4）
アルキルで置換されたものが好ましい。

【００１７】プロトン受容基に変換し得る基として、よ
り具体的には５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール
−３−イル基、５−オキソ−１,２,４−チアジアゾール
−３−イル基、５−チオキソ−１,２,４−オキサジアゾ
ール−３−イル基、５−チオキソ−１,２,４−チアジア
ゾール−３−イル基、４−メチル−５−オキソ−１,２,
４−オキサジアゾール−３−イル基、４−エチル−５−
オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、４
−プロピル−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール
−３−イル基、１,２,４−オキサジアゾール−３−イル
基、５−エトキシカルボニル−１,２,４−オキサジアゾ
ール−３−イル基、５−カルバモイル−１,２,４−オキ
サジアゾール−３−イル基、５−シアノ−１,２,４−オ
キサジアゾール−３−イル基、５−トリフルオロメチル
−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、５−フェ
ニル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、５−
アミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル基、５
−プロピルアミノ−１,２,４−オキサジアゾール−３−
イル基、５−メチルチオ−１,２,４−オキサジアゾール
−３−イル基、５−アジド−１,２,４−オキサジアゾー
ル−３−イル基、アミノ（ヒドロキシ）イミノ基、アミ
ノ（メトキシカルボニルオキシ）イミノ基、アミノ（エ
トキシカルボニルオキシ）イミノ基、アミノ（ｎ−プロ
ピルオキシカルボニルオキシ）イミノ基、アミノ（ベン
ジルオキシカルボニルオキシ）イミノ基、アミノ（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）イミノ基、ア
ミノ（ｐ−ニトロフェニルオキシカルボニルオキシ）イ
ミノ基、アミノ（ｐ−ニトロベンゾイルオキシカルボニ
ルオキシ）イミノ基、アミノ（メトキシ）イミノ基、ア
ミノ（カルバモイルオキシ）イミノ基、アミノ（メチル
カルバモイルオキシ）イミノ基、アミノ（エチルカルバ
モイルオキシ）イミノ基、アミノ（ｎ−プロピルカルバ
モイルオキシ）イミノ基、アミノ（ｎ−ブチルカルバモ
イルオキシ）イミノ基等があげられる。

【００１８】中でも５−オキソ−１,２,４−オキサジア
ゾール−３−イル基、５−オキソ−１,２,４−チアジア
ゾール−３−イル基、５−エトキシカルボニル−１,２,
４−オキサジアゾール−３−イル基、５−シアノ−１,
２,４−オキサジアゾール−３−イル基、５−トリフル
オロメチル−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル
基、アミノ（メトキシカルボニルオキシ）イミノ基、ア
ミノ（カルバモイルオキシ）イミノ基、アミノ（メチル
カルバモイルオキシ）イミノ基、アミノ（エチルカルバ
モイルオキシ）イミノ基が好ましい。Ａ¹及びＡ²として
は、(１)Ｃ_2-8アルコキシカルボニルオキシで置換され
ていてもよいアミジノ又はグアニジノ基又は(２)オキ
ソ、もしくは、ハロゲンで置換されていてもよいＣ
_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾリル
基で置換されていてもよいアミノ基が好ましく、中で
も、それぞれ無置換のアミノ、アミジノ又はグアニジノ
基が好ましい。また、Ａ¹又はＡ²がプロトン受容基に変
換し得る基である化合物（Ｉ）又はその塩は、経口剤と
して有利に用いられる。

【００１９】上記式（I）において、Ｄはヘテロ原子及
び／又は５又は６員環を介していてもよい２ないし６の
原子鎖のスペーサー（但し、５又は６員環は結合位置に
より２又は３原子鎖と換算する）を示す。

【化３０】 本発明においては、その間に２ないし６個の原子が直線
に連なっている間隔を有していることを意味する。上記
式（I）においてＤで表されるヘテロ原子及び／又は５
又は６員環を介していてもよい２ないし６の原子鎖のス
ペーサー（２ないし６員鎖）におけるヘテロ原子として
はＮ，Ｏ，Ｓ等の原子があげられる。又５又は６員環と
しては、炭素環であっても又Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘ
テロ原子を１ないし４個含有するヘテロ環であってもよ
く、又飽和の環であっても芳香環等不飽和の環であって
もよい。このような５又は６員環としては例えば、

【化３１】 等があげられる。又、上記５又は６員環は、環上の隣接
する位置に結合手を有しない方が好ましい。上記５又は
６員環は、環上の互いに２原子乃至３原子目の位置に結
合手を有するのが好ましいが、通常飽和環であっても不
飽和であっても２乃至３原子鎖（２又は３員鎖）とみな
し、Ｄ全体として、２ないし６の原子鎖である基が好ま
しい。Ｄで表わされるスペーサー中に介在するヘテロ原
子としてはとりわけ窒素が好ましく、特に−ＮＨ−基を
介して隣接するアミジノ基等のＡ¹で表わされる基に結
合するＤが好ましい。又、上記５又は６員環は、隣接す
るアミジノ基に直結していても、−ＮＨ−基を介してア
ミジノ基等のＡ¹で表される基に結合していてもさらに
メチレン鎖を介してアミジノ基等のＡ¹で表される基に
結合していてもよい。

【００２０】又、Ｄは隣接するカルボニル基と上記５又
は６員環が直結していても、メチレン鎖を介して結合し
ても、ヘテロ原子を介して結合していてもよい。Ｄ中の
メチレン鎖は、

【化３２】 〔式中、Ｒ³は水素又は置換されていてもよいフェニル
基で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基
を、Ｒ⁴は置換されていてもよいフェニル基で置換され
ていてもよい低級（Ｃ_1-4）アルキル基、置換されてい
てもよいフェニル基又はベンジルオキシ基を示す〕で置
換されていてもよい。Ｒ³又はＲ⁴における低級
（Ｃ_1-4）アルキル基の置換基としての置換されていて
もよいフェニル基の置換基としては、低級（Ｃ_1-4）ア
ルキル基（例えばメチル、エチル等）、低級（Ｃ_1-4）
アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）、ハロゲ
ン（例えばフッ素、塩素、臭素等）、水酸基等があげら
れる。Ｒ³又はＲ⁴における低級（Ｃ_1-4）アルキル基と
しては、例えばメチル、エチル等があげられる。

【００２１】Ｄで表される基の代表的な基としては、例
えば式

【化３３】 で表わされる基が好ましい。とりわけＥとしては、５又
は６員環である場合が好ましい。 又ｈとしては０又は
１が、ｍとしては０、１又は２が、ｋとしては０がそれ
ぞれ好ましい。Ｅで表わされる５又は６員環のうちベン
ゼン環及びシクロヘキサン環が好ましく、更にはベンゼ
ン環が特に好ましい。上記式（I）中

【化３４】 〔式中、Ｒ³、Ｒ⁴及びｍは前記と同意義〕で示される基
はアルギニン、ホモアルギニンから誘導される置換基を
示す。

【化３５】 （これらは、いずれの結合手がＡ¹と結合していてもよ
い）

【００２２】上記式（I）において、Ｒ¹は水素原子又は
炭化水素基を示す。Ｒ¹で示される炭化水素としてはＣ
_1-6アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル等）、Ｃ_2-6アルケニル基（例え
ば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソ
ブテニル、sec−ブテニル等）、Ｃ_2-6アルキニル基（例
えば、プロパルギル、エチニル、ブチニル、１−ヘキシ
ル等）、Ｃ_3-6シクロアルキル基（例えば、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等）、Ｃ_6-14アリール基（例えば、フェニル、トリル、
キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、
２−インデニル、２−アンスリル等、特にフェニル
基）、Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネ
チル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナ
フチルメチル、２−ナフチルメチル、２−ジフェニルエ
チル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５
−フェニルペンチル等、特にベンジル基）等の鎖状又は
環状の炭化水素基があげられるが、Ｒ¹としては水素、
低級（Ｃ_1-4）アルキル（例えばメチル、エチル、プロ
ピル等）又はベンジル（中でも水素）が好ましい。

【００２３】上記式（I）において、Ｒ²は水素原子又は
α−アミノ酸から−ＣＨ(ＮＨ₂）ＣＯＯＨを除いた残基
を示す。Ｒ²で表される基としてはα−アミノ酸から−
ＣＨ(ＮＨ₂)ＣＯＯＨを除いた残基であればいずれでも
よい。又、Ｒ¹とＲ²は結合して５又は６員環を形成して
いてもよく、このような５又は６員環としては

【化３６】 のような環が好ましい。通常、Ｒ²としては必須アミノ
酸の残基が好ましい。とりわけ、Ｒ²としては水素，低
級（Ｃ_1-4）アルキル基、置換されていてもよいフェニ
ル基で置換された低級（Ｃ_1-4）アルキル基、水酸基で
置換された低級（Ｃ_1-4）アルキル基，カルバモイル基
で置換された低級（Ｃ_1-4）アルキル基等が好ましい。
より具体的な基としては、例えば、水素，メチル，イソ
プロピル，ｓｅｃ−ブチル，イソブチル，ヒドロキシメ
チル，ベンジル，ｐ−ヒドロキシベンジル，ｐ−メトキ
シベンジル，カルバモイルメチル，カルバモイルエチル
等が代表例としてあげられる。上記Ｒ²における低級
（Ｃ_1-4）アルキル基の置換基としての置換されていて
もよいフェニル基のベンゼン環上に置換されていてもよ
い置換基としては、低級（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル基等）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ基等）、ハロゲン（例、塩
素、フッ素、臭素等）、水酸基等があげられ、中でも低
級（Ｃ_1-4）アルコキシ基が好ましい。Ｒ²で表される基
又は原子としては水素原子又はＣ_1-4アルコキシ基で置
換されていてもよいフェニル基で置換されたＣ_1-4アル
キル基が好ましく、中でもｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ
−メトキシベンジル又は水素原子（中でもｐ−メトキシ
ベンジル又は水素原子、とりわけ水素原子）が好まし
い。

【００２４】上記式（I）中、ｎは０ないし８（好まし
くは１ないし４、特に好ましくは２又は３）の整数を示
す。上記式（I）において、Ｐはヘテロ原子及び／又は
５又は６員環を介していてもよい１ないし１０の原子鎖
のスペーサー（但し、５又は６員環は結合位置により２
又は３原子鎖と換算する）を示す。ここで、Ｐで示され
るスペーサーとは、(ＣＨ₂)_nとＡ²の間の直線の間隔を
意味し、本発明においては、その間に１ないし１０個の
原子が直線に連なっている間隔を有していることを意味
する。Ｐで表されるヘテロ原子及び／又は５又は６員環
を介していてもよい１ないし１０の原子鎖のスペーサー
（１ないし１０員鎖）としては

【化３７】 から選ばれた１ないし４個（好ましくは１又は２個）及
び／又は５又は６員環（５又は６員環としては、炭素環
であっても又Ｎ，Ｏ，Ｓから選ばれるヘテロ原子を１な
いし４個含有するヘテロ環であってもよく、又飽和の環
であっても芳香環等不飽和の環であってもよい。炭素環
としては、例えば

【化３８】 等があげられ、ベンゼン環及びシクロヘキサン環が好ま
しく、更にはベンゼン環が特に好ましい。ヘテロ環とし
ては、例えば２−又は３−チエニル、２−又は３−フリ
ル、１−、２−又は３−ピロリル、１−、２−、又は３
−ピロリジニル、２−、４−又は５−オキサゾリル、２
−、４−又は５−チアゾリル、３−、４−又は５−ピラ
ゾリル、２−、４−又は５−イミダゾリル、１,２,３−
トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−又は２
Ｈ−テトラゾリル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個
含む５員環基、例えば２−、３−又は４−ピリジル、Ｎ
−オキシドー２−、３−又は４−ピリジル、２−、４−
又は５−ピリミジニル、Ｎ−オキシドー２−、４−又は
５−ピリミジニル、チオモルホリニル、モルホリニル、
ピペリジニル、ピラニル、チオピラニル、１,４−オキ
サジニル、１,４−チアジニル、１,３−チアジニル、ピ
ペラジニル、トリアジニル、３−又は４−ピリダジニ
ル、ピラジニル、Ｎ−オキシド−３−又は４−ピリダジ
ニル等の炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子
等から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む６員環基
等があげられ、ピペラジン又はピペリジンが好まし
い。）を介してもよい２価の炭化水素基があげられる。

【００２５】Ｐで表されるヘテロ原子及び／又は５又は
６員環を介していてもよい１ないし１０の原子鎖のスペ
ーサーとして、さらに好ましくは、例えば

【化３９】 から選ばれた１ないし４個（好ましくは１又は２個）を
介してもよい２価の炭化水素基があげられる。また、上
記式（I）中、Ｐは例えば式 −Ｚ−Ｂ− 〔式中、Ｚは

【化４０】 （これらは、いずれの結合手がＢと結合していてもよ
い）又は結合手から選ばれる一種を示し、Ｂは

【化４１】 （ａ及びｂは０ないし２（好ましくは０又は１）の整数
を、ｃは１ないし５の整数を示す）又は結合手を示す
（但し、ＺとＢが共に結合手である場合を除く）〕で表
わされる基等があげられる。

【００２６】上記Ｚのうち

【化４２】 （いずれの結合手がＢと結合していてもよい）で表され
るものが好ましい。また上記Ｂは

【化４３】 〔式中、ｂは０ないし２（好ましくは０又は１）の整数
を、ｄは１ないし４の整数を示す〕であるものが好まし
い。さらに上記Ｂは

【化４４】 又は−（ＣＨ₂）_d−〔式中、ｄは１ないし４の整数を示
す〕であるものが好ましい。

【００２７】Ｙで表されるアミド化されていてもよいカ
ルボキシル基としては、式

【化４５】 〔式中、ＮＲ⁵Ｒ⁶においてＲ⁵とＲ⁶はそれぞれ同一又は
異なって、水素、低級（Ｃ_1-6）アルキル基（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル等）、Ｃ_2-8
アルケニル基（例、アリル、２−ブテニル、３−ペンテ
ニル等）、５又は６員の複素環基（例えば２−又は３−
チエニル、２−又は３−フリル、１−、２−又は３−ピ
ロリル、１−、２−、又は３−ピロリジニル、２−４−
又は５−オキサゾリル、２−、４−又は５−チアゾリ
ル、３−、４−又は５−ピラゾリル、２−、４−又は５
−イミダゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−
トリアゾリル、１Ｈ−又は２Ｈ−テトラゾリル等の炭素
原子以外に酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれ
たヘテロ原子を１ないし４個含む５員環基、例えば２
−、３−又は４−ピリジル、Ｎ−オキシド−２−、３−
又は４−ピリジル、２−、４−又は５−ピリミジニル、
Ｎ−オキシド−２−、４−又は５−ピリミジニル、チオ
モルホリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピラニ
ル、チオピラニル、１,４−オキサジニル、１,４−チア
ジニル、１,３−チアジニル、ピペラジニル、トリアジ
ニル、３−又は４−ピリダジニル、ピラジニル、Ｎ−オ
キシド−３−又は４−ピリダジニル等の炭素原子以外に
酸素原子、硫黄原子、窒素原子等から選ばれたヘテロ原
子を１ないし４個含む６員環基等、好ましくは、ピリジ
ル）で置換された低級（Ｃ_1-4）アルキル（ピリジルメ
チル等）、又はＣ_6-12アラルキル基（例、ベンジル、フ
ェネチル、フェニルプロピル等）を示し、アラルキル基
中のアリール基は無置換であっても、又は１ないし２個
の置換基で置換されていてもよい。該置換基としては、
ニトロ、ハロゲン（例、塩素、フッ素、臭素等）、低級
（Ｃ_1-4）アルキル基（例、メチル、エチル等）、低級
（Ｃ_1-4）アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ等）を示す〕で表される基等が好ましい。

【００２８】Ｙで表されるエステル化されてもよいカル
ボキシル基としては、式

【化４６】 〔式中、Ｒ⁷は、１）水酸基、２）置換されていてもよ
いアルコキシ、アルケニルオキシ又はベンジルオキシ基
［例、水酸基、置換されてもよいアミノ（例、アミノ、
Ｎ−低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例えばメチルアミ
ノ等）、Ｎ,Ｎ−ジ低級（Ｃ_1-4）アルキルアミノ（例え
ばジメチルアミノ等）、ピペリジノ、モルホリノ等）、
ハロゲン（例えば塩素、臭素、フッ素等）、低級（Ｃ
_1-6）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ等）、低
級（Ｃ_1-6）アルキルチオ（例えばメチルチオ、エチル
チオ等）、低級（Ｃ_1-4）アルコキシ−カルボニル（例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル等）、あ
るいは置換されていてもよいジオキソレニル（例、５−
メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル
等）で置換されていてもよい低級（Ｃ_1-8）アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、低級
（Ｃ_2-12）アルケニルオキシ（例えばビニルオキシ、ア
リルオキシ等）又はベンジルオキシ基］又は３）式−Ｏ
ＣＨ(Ｒ^7a)ＯＣＯＲ⁸〔式中、Ｒ^7aは水素、直鎖もしく
は分枝状の低級（Ｃ_1-6）アルキル基（例、メチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イ
ソペンチル、ネオペンチル等）、又はＣ_5-7シクロアル
キル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘプチル等）を示し、Ｒ⁸は i）直鎖もしくは分枝状の
低級（Ｃ_1-6）アルキル基（例、メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イルプロピル、ｎ−ブチル、イソブチルsec
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル等）、ii）低級（Ｃ_2-8）アルケニル基
（例、ビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル
等）、iii）Ｃ_5-7シクロアルキル基（例、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）、iv）Ｃ_5-7
シクロアルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチル等）もしくはフェニル基等の置換さ
れていてもよいＣ_6-12アリール基で置換された低級（Ｃ
_1-3）アルキル（例、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、
フェネチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメ
チル等）、v）Ｃ_5-7シクロアルキル基（例、シクロペン
チル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等）もしくはフ
ェニル基等の置換されていてもよいＣ_6-12アリール基で
置換された低級（Ｃ_2-3）アルケニル基（例、シンナミ
ル等のビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル等
のアルケニル部を持つもの等）、vi）置換されていても
よいフェニル基等の置換されていてもよいＣ_6-12アリー
ル基（例、フェニル、ｐ−トリル、ナフチル等）、vi
i）直鎖もしくは分枝状の低級（Ｃ_1-6）アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチル
オキシ、ネオペンチルオキシ等）、viii）直鎖もしくは
分枝状の低級（Ｃ_1-6）アルケニロキシ基（例、アリロ
キシ、イソブテニロキシ等）、ix）Ｃ_5-7シクロアルキ
ルオキシ基（例、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシ
ルオキシ、シクロヘプチルオキシ等）、x）Ｃ_5-7シクロ
アルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル等）もしくはフェニル基等の置換されてい
てもよいＣ_6-12アリール基で置換された低級（Ｃ_1-3）
アルコキシ基（例、ベンジロキシ、フェネチロキシ、シ
クロペンチルメチロキシ、シクロヘキシルメチロキシ等
のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シ等のアルコキシ部を持つもの等）、xi）Ｃ_5-7シクロ
アルキル基（例、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチル等）もしくは置換されていてもよいフェニ
ル基等の置換されていてもよいＣ_6-12アリール基で置換
された低級（Ｃ_2-3）アルケニロキシ基（例、シンナミ
ロキシ等のビニロキシ、プロペニロキシ、アリロキシ、
イソプロペニロキシ等のアルケニロキシ部を持つもの
等）、xii）置換されていてもよいフェノキシ基等の置
換されていてもよいＣ_6-12アリールオキシ基（例、フェ
ノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ナフトキシ等）を示
す。〕を示す。〕で表される基等が好ましい。上記式
中、置換基Ｒ⁸が置換されていてもよいＣ_6-12アリール
基を含む場合、当該Ｃ_6-12アリール基としては、フェニ
ル、ナフチル（好ましくはフェニル）等があげられ、当
該Ｃ_6-12アリール基への置換基としては、ニトロ、ハロ
ゲン（塩素、フッ素、臭素等）、低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、低級（Ｃ
_1-4）アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ等）等があげられるが、なかでも無置換のフェニル
が好ましく用いられる。Ｙとしては低級（Ｃ_1-4）アル
キルでエステル化されていてもよいカルボキシル基（例
えばカルボキシ、エトキシカルボニル等）が好ましく、
とりわけカルボキシル基が好ましい。

【００２９】上記式（I）で表される化合物又はその塩
のなかでも、式

【化４７】 〔式中、Ａ¹及びＡ²はそれぞれ置換されていてもよいア
ミノ、アミジノ又はグアニジノ基、酸素原子上に置換基
を有していてもよいアミドキシム基、又は置換基を有し
ていてもよいオキサジアゾリル又はチアジアゾリル基
を、Ｒ²は水素、低級（Ｃ_1-4）アルキル基、置換されて
いてもよいフェニル基で置換された低級（Ｃ_1-4）アル
キル基、水酸基で置換された低級（Ｃ_1-4）アルキル基
又はカルバモイル基で置換された低級（Ｃ_1-4）アルキ
ル基を、Ｐは

【化４８】 から選ばれた１ないし４個を介していてもよい２価の炭
化水素を、Ｙはエステル化又はアミド化されていてもよ
いカルボキシル基を、ｍは０ないし２の整数を、ｎは０
ないし８の整数を示す。〕で表される化合物（Ia）又は
その塩が好ましい。

【００３０】より好ましくは、上記化合物（Ia）又はそ
の塩として、例えばＡ¹及びＡ²はそれぞれ無置換のアミ
ノ、アミジノ又はグアニジノ基、又はそれぞれ置換基を
有していてもよい１,２,４−オキサジアゾール−３−イ
ル又は１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、Ｒ²は
ｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル又は水
素原子、Ｐは式 −Ｚ−Ｂ− 〔式中、Ｚは

【化４９】 （これらは、いずれの結合手がＢと結合していてもよ
い）又は結合手から選ばれる一種を示し、Ｂは

【化５０】 （ａ及びｂは０ないし２（好ましくは０又は１）の整数
を、ｃは１ないし５の整数を示す）又は結合手を示す
（ただし、ＺとＢが共に結合手である場合を除く）。〕
で表される基、Ｙはエステル化又はアミド化されていて
もよいカルボキシル基、ｍは０ないし２の整数を、ｎは
１ないし４の整数を示す化合物又はその塩である。

【００３１】さらに好ましくは、上記化合物（Ia）又は
その塩として、例えばＡ¹及びＡ²はそれぞれ無置換のア
ミノ、アミジノ又はグアニジノ基、又はそれぞれ置換基
を有していてもよい１,２,４−オキサジアゾール−３−
イル又は１,２,４−チアジアゾール−３−イル基、Ｒ²
はｐ−ヒドロキシベンジル、ｐ−メトキシベンジル又は
水素原子、Ｐは式 −Ｚ−Ｂ− 〔式中、Ｚは

【化５１】 を示し、Ｂは

【化５２】 （ｂは０ないし２（好ましくは０又は１）の整数を示
す）を示す。〕で表される基、Ｙはエステル化又はアミ
ド化されていてもよいカルボキシル基、ｍは０ないし２
の整数を、ｎは１ないし４の整数を示す化合物又はその
塩である。

【００３２】また、化合物（I）又はその塩として、例
えばＡ¹及びＡ²が （１）Ｃ_2-8アルコキシカルボニルオキシで置換されて
いてもよいアミジノ又はグアニジノ基、 （２）オキソ、若しくは、ハロゲンで置換されても
よいＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジア
ゾリル基で置換されていてもよいアミノ基又は （３）オキソ、若しくは、ハロゲンで置換されても
よいＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジア
ゾリル基、Ｄが式

【化５３】 で表される基、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子又はＣ
_1-4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で
置換されたＣ_1-4アルキル基、Ｐが式−Ｚ−Ｂ−（式
中、Ｚは

【化５４】 （式中、ｂは０又は１を、ｃは１ないし５の整数を示
す。）を示す。）で表される基、

【００３３】Ｙが式

【化５５】 で表される基（式中、Ｒ⁷は１）水酸基、２）Ｃ_1-4アル
コキシ−カルボニル又は５−メチル−２−オキソ−１,
３−ジオキソレン−４−イルでそれぞれ置換されていて
もよいＣ_1-8アルコキシ又はＣ_2-12アルケニルオキシ基
又は３）式−ＯＣＨ（Ｒ^7a）ＯＣＯＲ⁸（式中、Ｒ^7aは
水素原子又はＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル基
又はＣ_5-7シクロアルキルオキシ基を示す。）で表わさ
れる基を示す。）及びｎが１ないし４の整数である化合
物又はその塩も好ましい。化合物（I）又はその塩とし
ては、Ａ¹及びＡ²が（１）メトキシカルボニルオキシで
置換されていてもよいアミジノ又はグアニジノ基又は
（２）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−
イル若しくは５−トリフルオロメチル−１,２,４−オキ
サジアゾール−３−イルで置換されていてもよいアミノ
基、

【００３４】Ｄが

【化５６】 Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子又はｐ−メトキシベンジ
ル基、Ｐが

【化５７】 Ｙがカルボキシル基及びｎが２又は３である化合物又は
その塩がもっとも好ましい。

【００３５】本発明化合物を経口剤として用いる場合、
Ｙとしてのエステル化されていてもよいカルボキシル基
は、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニ
ル、５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−
４−イルメトキシカルボニル、アセトキシメチルオキシ
カルボニル、プロピオニルオキシメトキシカルボニル、
ｎ−ブチルオキシメトキシカルボニル、イソブチルオキ
シメトキシカルボニル、１−（エトキシカルボニルオキ
シ）エトキシカルボニル、１−（アセチルオキシ）エト
キシカルボニル、１−（イソブチルオキシ）エトキシカ
ルボニル、２−（イソブチルオキシカルボニル）−２−
プロピリデンエトキシカルボニル、（３−フタリジリデ
ン）エトキシカルボニル等が望ましい。本発明化合物は
分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有するがこれ
ら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に含
まれる。

【００３６】本発明化合物（I）及び（Ia）の塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の
金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、ア
ンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン
塩等の塩基との塩等の薬学的に許容されうる塩があげら
れる。具体的に好ましい化合物としては ４−（４−ア
ミジノベンゾイル）アミノアセチル−３−［３−（４−
アミジノベンゾイル）アミノプロピル］−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸、４−（４−アミジノベンゾイル）
アミノアセチル−３−［４−（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノブチル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸、４−（４−アミジノベンゾイル）アミノアセチル−
３−［２−（４−アミジノベンゾイル）アミノエチル］
−２−オキソピペラジン−１−酢酸、４−（４−アミジ
ノベンゾイル）アミノアセチル−３−［２−（４−アミ
ジノフェニルアミノカルボニル）エチル］−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸、４−（４−アミジノベンゾイ
ル）アミノアセチル−３−［３−（４−アミジノフェニ
ルアミノカルボニル）プロピル］−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸、４−（４−アミジノベンゾイル）アミノ
アセチル−３−［４−（４−アミジノフェニルアミノカ
ルボニル）ブチル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸、４−（４−グアニジノベンゾイル）アミノアセチル
−３−［２−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）エチ
ル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸、４−（４−グ
アニジノベンゾイル）アミノアセチル−３−［３−（４
−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸、４−（４−グアニジノベンゾ
イル）アミノアセチル−３−［４−（４−グアニジノベ
ンゾイルアミノ）ブチル］−２−オキソピペラジン−１
−酢酸）、４−（４−アミジノベンゾイルアミノ）アセ
チル−３−［２−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）
エチル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸、４−（４
−アミジノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−
（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−２−
オキソピペラジン−１−酢酸、４−（４−アミジノベン
ゾイルアミノ）アセチル−３−［４−（４−グアニジノ
ベンゾイルアミノ）ブチル］−２−オキソピペラジン−
１−酢酸、４−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイル
アミノ］アセチル−３−［２−（４−アミジノベンゾイ
ルアミノ）エチル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸、４−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイルアミ
ノ］アセチル−３−［３−（４−アミジノベンゾイルア
ミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸、
４−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイルアミノ］ア
セチル−３−［４−（４−アミジノベンゾイルアミノ）
ブチル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸、（Ｓ,
Ｓ）−［３−［３−（４−グアニジノベンゾイルアミ
ノ）プロピル］−４−［３−（４−メトキシフェニル）
−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１,２,４］
オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルアミ
ノ］プロピオニル］−２−オキソピペラジン−１−イ
ル］酢酸、（Ｓ,Ｓ）−［４−［３−（４−メトキシフ
ェニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル［１,
２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイ
ルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ−３−［３−
［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,４］オキサジ
アゾール−３−イルアミノベンゾイルアミノ］プロピ
ル］ピペラジン−１−イル］酢酸、（Ｓ,Ｓ）−［４−
［３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−オ
キソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール
−３−イルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］
−２−オキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒ
ドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）
ベンゾイルアミノ］プロピル］ピペラジン−１−イル］
酢酸もしくは（Ｓ,Ｓ）−４−［２−（４−グアニジノ
ベンゾイル）アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ル）アミノプロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸又はその塩等があげられる。

【００３７】中でも（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾ
イル）アミノアセチル−３−｛３−（４−アミジノベン
ゾイル）アミノ｝プロピル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸、（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルアミ
ノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイル
アミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸、 （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイルアミノ）アセチ
ル−３−［２−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）］
エチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸、（Ｓ）−４
−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイルアミノ］アセ
チル−３−［３−（４−アミジノベンゾイルアミノ）］
プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸、（Ｓ,
Ｓ）−［３−［３−（４−グアニジノベンゾイルアミ
ノ）プロピル］−４−［３−（４−メトキシフェニル）
−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１,２,４］
オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルアミ
ノ］プロピオニル］−２−オキソピペラジン−１−イ
ル］酢酸、（Ｓ,Ｓ）−［４−［３−（４−メトキシフ
ェニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル［１,
２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイ
ルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ−３−［３−
［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,４］オキサジ
アゾール−３−イルアミノベンゾイルアミノ］プロピ
ル］ピペラジン−１−イル］酢酸、（Ｓ,Ｓ）−［４−
［３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−オ
キソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール
−３−イルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］
−２−オキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒ
ドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）
ベンゾイルアミノ］プロピル］ピペラジン−１−イル］
酢酸もしくは（Ｓ,Ｓ）−４−［２−（４−グアニジノ
ベンゾイル）アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ル）アミノプロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸又はその塩等が好ましく、とりわけ（Ｓ）−４−（４
−アミジノベンゾイルアミノ）アセチル−３−｛３−
（４−アミジノベンゾイル）アミノ｝プロピル−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸、（Ｓ）−４−（４−グアニ
ジノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グ
アニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸、 （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイルアミノ）アセチ
ル−３−［２−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）］
エチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸もしくは
（Ｓ）−４−［４−（２−アミノエチル）ベンゾイルア
ミノ］アセチル−３−［３−（４−アミジノベンゾイル
アミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
又はその塩等が好ましく、特に（Ｓ）−４−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−
グアニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸又はその塩が好ましく、さらに好
ましくは（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイルアミ
ノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイル
アミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
又はその酸付加塩、もっとも好ましくは（Ｓ）−４−
（４−グアニジノベンゾイルアミノ）アセチル−３−
［３−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）］プロピル
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩等である。
また、４−（４−グアニジノベンゾイル）アミノアセチ
ル−３−［３−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プ
ロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸又はその塩
も好ましい。

【００３８】本発明化合物（I）及び（Ia）は例えば下
記のような方法又はそれに準じる方法で製造することが
できる。式

【化５８】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物（I
I）あるいはその反応性誘導体又はそれらの塩と、式

【化５９】 〔式中、各記号は前記と同意義〕で表される化合物（II
I）又はその塩を反応させることによって製造すること
ができる。化合物（II）又は化合物（III）の塩として
は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リ
ン酸塩等の無機塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の
金属塩、例えばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、ア
ンモニウム塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン
塩等の塩基との塩等の薬学的に許容されうる塩があげら
れる。化合物（II）の反応性誘導体としては、例えば、
式、

【化６０】 〔式中、Ａ¹は前記と同意義を、Ｗはハロゲン（好まし
くは、塩基）を示す。〕で表される化合物（II）又は対
応する酸無水物、アジド、活性エステル〔アルコール
（例えば、ペンタクロロフェノール、２,４,５−トリク
ロロフェノール、２,４−ジニトロフェノール、シアノ
メチルアルコール、パラニトロフェノール、Ｎ−ヒドロ
キシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシスクシミド、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、Ｎ−ヒドロキシベンズトリアゾール）とのエス
テル〕等があげられる。

【００３９】本発明の化合物（I）及び（Ia）の製造方
法としての縮合反応としては、通常のペプチドにおける
アミド結合形成反応、例えば活性エステル又は混合酸無
水物又は酸塩化物等を用いる方法によって実施すること
ができる。例えば化合物（II）と（III）の縮合反応に
おいて、化合物（II）と２,４,５−トリクロロフェノー
ル、ペンタクロロフェノール、２−ニトロフェノール、
又は４−ニトロフェノール等のフェノール類又はＮ−ヒ
ドロキシスクシニイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボ
ルネン−エンド−２,３−ジカルボキシイミド、１−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジ
ン等のＮ−ヒドロキシ化物をジシクロヘキシルカルボジ
イミド等の縮合試薬の存在下に縮合させ、活性エステル
体に変換した後、縮合させることによって行うこともで
きる。また、化合物（II）をイソブチルクロロホルメー
トと反応させることによって、混合酸無水物を得た後、
縮合させることもできる。また、化合物（II）又はその
反応性誘導体と化合物（III）との該縮合反応はジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ,Ｎ−カルボニルジイミ
ダゾール、ジフェニルリン酸アジド、シアノリン酸ジエ
チル等のペプチド縮合試薬を単独で用いて縮合させるこ
ともできる。該縮合反応において、化合物（II）、その
反応性誘導体又は化合物（III）中に存在するアミジノ
基、グアニジノ基、あるいはアミノ基は無機酸（例、塩
化水素、硫酸、硝酸、臭化水素等）の塩として存在する
か、tert−ブトキシカルボニル基又はベンジルオキシカ
ルボニル基で保護されていることが望ましい。又、該縮
合反応において、化合物（II）、その反応性誘導体又は
化合物（III）中に存在するカルボキシル基は無機酸
（例、塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素等）の塩として
存在するか、メチル、エチル、ベンジル又は tert−ブ
チル基で保護されていることが望ましい。又、該縮合反
応において、化合物（II）、その反応性誘導体又は化合
物（III）中に存在するヒドロキシル基は無機酸（例、
塩化水素、硫酸、硝酸、臭化水素等）の塩として存在す
るか、ベンジル又は tert−ブチル基で保護されている
ことが望ましい。

【００４０】該縮合反応は上記いずれの場合も、好まし
くは有機塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピペ
リジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン等）又は
無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等）の添加によって反応を促進させることがで
きる。反応温度は通常−２０〜＋５０℃であり、好まし
くは０℃〜＋３０℃付近であり、反応時間は、溶媒の種
類（混合溶媒の場合はその混合比も）、反応温度等に依
存し、通常１分〜７２時間、好ましくは約１５分〜５時
間である。通常用いる溶媒としては例えば水、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ピリジン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチルピロリドン、クロロホルム、塩化メチレ
ン等があげられ、単独もしくは混合溶媒として用いても
よい。最終方法の生成物にカルボキシル基の保護基（式
（I）中の、Ｙのカルボキシル基の保護基であるベンジ
ル基又は tert−ブチル基）が存在する場合は、それ自
体公知の方法で除去することができる。例えばベンジル
エステル基を有する化合物はパラジウム、白金のような
貴金属触媒の存在下に水素添加することにより、カルボ
ン酸誘導体を得ることができるし、tert−ブチルエステ
ル基を有する化合物はトリフルオロ酢酸、塩化水素のよ
うな酸による処理によりカルボン酸誘導体を得ることが
できる。最終方法の生成物にアミノ基の保護基（下記反
応式に示すＸ'のアミノ基の保護基である tert−ブトキ
シカルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基）が存
在する場合も、それ自体公知の方法で除去することがで
きる。例えば、tert−ブトキシカルボニル基を有する化
合物は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジオキ
サン等の有機溶媒中、トリフルオロ酢酸、塩化水素等の
酸によって容易に除去することができる。又、ベンジル
オキシカルボニル基を有する化合物は、白金、パラジウ
ム、ラネーニッケル等の金属やそれらと任意の担体との
混合物を触媒とする接触還元により除去することができ
る。化合物（I）の塩は、化合物（I）を製造する反応自
体で得ることもできるが、必要に応じ酸、アルカリ、塩
基を加えて前記のような化合物（I）の塩を製造するこ
とができる。

【００４１】前記製造法で得られた化合物（I）は反応
混合物から通常の分離生成操作、例えば抽出、濃縮、中
和、濾過、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー等の操作により単離することができ
る。化合物（I）は少なくとも２個の立体異性体が存在
し得る。これらの個々の異性体及びこれらの混合物のい
ずれも本発明の範囲に包含される。またこれらの異性体
を個別に製造することもできる。化合物（III）の単一
の異性体を用いて記載の反応を行うことにより、化合物
（I）の単一の光学異性体を得ることができる。また生
成物が２種以上の異性体混合物の場合にはこれを通常の
分離方法、例えば光学活性酸（例、カンファースルホン
酸、酒石酸等）、光学活性塩基（例、シンコニン、シン
コニジン、キニーネ、キニジン、α−メチルベンジルア
ミン等）との塩を生成させる方法や、各種のクロマトグ
ラフィー、分別再結晶等の方法によってそれぞれの異性
体に分離することができる。

【００４２】本発明の原料化合物（II）及び（III）は
自体公知の化合物であるか、あるいは自体公知の方法に
準じて製造することができる。化合物（III）は自体公
知の方法に準じて製造することができるが、例えば以下
に示す反応式で示される方法によっても製造することが
できる。

【化６１】 上記反応中、Ｒはアミノ基の保護基でありベンジルオキ
シカルボニル基もしくはtert−ブトキシカルボニル基を
示す。Ｘ'は保護されたアミノ基（保護基としてはベン
ジルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基
等が用いられる）、保護されたカルボキシル基（保護基
としてメチル、エチル、ベンジル、tert−ブチル基等が
用いられる）、保護されたヒドロキシル基（保護基とし
てベンジル基、tert−ブチル基等が用いられる）、保護
されたメルカプト基（保護基としてベンジル基、トリチ
ル基等が用いられる）を示す。Ｙ'は保護されたカルボ
キシル基（保護基としてベンジル又は tert−ブチル基
等）を示す。

【００４３】上記反応式で示される化合物（III）の製
造法についてさらに詳しく説明すると、（IV）と（V）
を反応させて（VI）を得る反応はアミノ基に対する通常
のアルキル化反応であり、化合物（IV）と化合物（V）
を塩基（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
カリウム、フッ化セシウム等の無機塩基、又はトリエチ
ルアミン、ピリジン、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジン等の有機塩基等）の存在下、通常０〜１００℃程度
の温度で、約１５分〜５時間反応させることにより製造
することができる。反応溶媒として、アセトニトリル、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
トルエン、塩化メチレン等の有機溶媒があげられる。つ
いで化合物（VI）と化合物（VII）の縮合による化合物
（VIII）の製造反応は通常のペプチド結合生成反応であ
り、化合物（II）と化合物（III）の縮合反応と同様の
反応条件によって行うことができる。化合物（VIII）か
ら化合物（IX）への環化反応は酸触媒による環化反応で
あり、触媒として、例えばｐ−トルエンスルホン酸、カ
ンファースルホン酸、メタンスルホン酸等を触媒に用い
ることができる。反応は通常トルエン、ベンゼン、酢酸
エチル、１,２−ジクロロエタン等の溶媒中で、反応温
度０〜１００℃好ましくは３０〜８０℃で反応させるこ
とにより化合物（IX）を製造することができる。

【００４４】ついで化合物（IX）から化合物（X）への
還元反応は例えば、白金、パラジウム、ラネーニッケ
ル、等の金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒と
する接触還元、例えば水素化ホウ素ナトリウム等の金属
水素化化合物による還元により行うことができる。反応
は通常有機溶媒（例、メタノール、エタノール、ジオキ
サン、酢酸エチル等）中で行われ、反応温度は一般に−
２０〜１００℃程度が好ましい。本反応は常圧下及び加
圧下に行うことができる。Ｒがベンジルオキシカルボニ
ル基の場合、接触還元反応によってＲの脱保護反応も同
時に進行し、化合物（XI）が得られる。（X）から（X
I）及び（XVI）から（III）の脱保護反応は通常のアミ
ノ保護基の除去反応であり、Ｒがベンジルオキシカルボ
ニル基の場合、白金、パラジウム、ラネーニッケル、等
の金属やそれらと任意の担体との混合物を触媒とする接
触還元により除去することができる。またＲがtert-ブ
トキシカルボニル基の場合、メタノール、エタノール、
酢酸エチル、ジオキサン等の有機溶媒中、トリフルオロ
酢酸、塩化水素等の酸によって容易に除去することがで
きる。化合物（XI）と化合物（XII）の縮合反応はアミ
ド結合生成反応であり、化合物（II）と化合物（III）
の縮合反応と同様の方法で行うことができる。

【００４５】化合物（XIII）から化合物（XIV）への変
換反応は通常脱保護と、縮合又は置換反応の２段階で行
うことがきる。Ｘ'が保護されたアミノ基の場合、化合
物（X）から化合物（XI）への変換と同様の条件で脱保
護した後、対応するカルボン酸と、化合物（II）と化合
物（III）の縮合と同様の条件で縮合、又は対応するハ
ロゲン化物と化合物（IV）と化合物（V）の置換反応に
用いた反応と同様の条件で置換反応を行うことができ
る。Ｘ'が保護されたカルボキシル基の場合、それ自体
公知の方法で除去することができる。例えばメチルある
いはエチルエステルの場合メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒中、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の塩基
を作用させることにより除去できる。また、ベンジルエ
ステル基を有する化合物はパラジウム、白金のような貴
金属触媒の存在下に水素添加することにより、カルボン
酸誘導体を得ることができるし、tert−ブチルエステル
基を有する化合物はトリフルオロ酢酸、塩化水素のよう
な酸による処理によりカルボン酸誘導体を得ることがで
きる。得られたカルボン酸は対応するアミン体あるいは
ヒドロキシ体と化合物（II）と化合物（III）の縮合反
応で用いた方法により縮合し化合物（XIV）が得ること
ができる。

【００４６】上記の化合物（I）及び中間体の製造法に
おいて、反応において用いる化合物は支障のない限り、
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩等の無機塩基、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸
塩、メタンスルホン酸塩等の有機塩基、たとえばナトリ
ウム塩、カリウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例え
ばトリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム
塩、ヒドラジン塩、キニーネ塩等の塩基との塩の形で用
いられてもよい。上記製法により化合物（I）が遊離体
で得られた場合は常法によりその塩に変換し、また化合
物（I）の塩で得られた場合はその塩を化合物（I）に常
法により変換することができる。式（I）の化合物（そ
の水和物を含む）は、低毒性で安全な化合物であり、血
小板のフィブリノーゲンレセプター（糖タンパク質 IIb
／IIIa）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチ
ン、及びフォンウィルブランド因子（von willebrand
factor）の結合、及び様々な型の細胞の表面上の相当
するレセプターに対するそれらの、及びビトロネクチ
ン、コラーゲン及びラミニンのような他の接着性タンパ
ク質の結合を阻害する。

【００４７】それ故に、本発明の化合物は細胞−細胞及
び細胞−マトリックス相互作用に影響を与え、特に、該
化合物は血栓の形成を阻害するので、ヒトを含む哺乳動
物（例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ウサ
ギ、ヒト等）の狭心症、不安定狭心症、急性心筋梗塞、
川崎病、急性及び慢性の心不全、一過性脳虚血発作（Ｔ
ＩＡ）、脳卒中、脳血栓症急性期の脳虚血障害、解離性
動脈瘤、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、急性又は慢性の
腎疾患（例えば蛇毒及び免疫病のごとき過剰凝集による
急性又は慢性の腎疾患）、慢性及び急性糸球体腎炎、糖
尿病性腎炎及び神経障害、ネフローゼ症候群、肝疾患、
肺塞栓、気管支喘息、肺水腫、成人呼吸窮迫症候群（Ａ
ＲＤＳ）、閉塞性動脈硬化症、末梢動脈閉塞、深部静脈
血栓、振動病、糖尿病に合併する末梢動脈閉塞、血栓性
血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、汎発生血管内凝固（Ｄ
ＩＣ）、敗血症、外科又は感染症ショック、術後及び分
娩後外傷、胎盤早期剥離、不適合輸血、全身性エリトマ
トーデス、レイノー病、炎症、動脈硬化症、溶血性尿毒
症性症候群、対象性抹消動脈壊死、辱創、痔疾患の治療
又は予防に用いることができる。また、本発明化合物
（I）は心肺バイパスの外科手術、人工心肺、心房細
動、股関節骨折に伴う手術、弁置換術、人工血管及び臓
器等による血栓防止や人工透析による血小板減少の防
止、さらには心筋梗塞の２次予防に用いることができ
る。ここで、人工透析による血小板減少の防止は血液透
析体外循環回路の凝血・残血防止も意味する。さらに本
発明化合物（I）は、冠動脈血栓溶解療法（例えば組織
プラスミノーゲンアクチベータ（ＴＰＡ）等血栓溶解剤
の作用増強と再閉塞防止）、ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈内
血管形成術）やステント留置及びアテレクトミー後の冠
動脈の再閉塞及び再狭窄防止、冠動脈バイパス術後の再
閉塞及び再狭窄防止、ＰＴＣＡ又は冠動脈血栓溶解療法
施行時の虚血性合併症（例えば心筋梗塞、死亡）の防止
に用いることができる他、癌転移を阻害し抗腫瘍剤とし
ても使用できる。

【００４８】また、本発明の化合物を、薬理作用が同一
又は異なる薬剤と併用する場合、同一の製剤中に２以上
の薬剤を配合していてもよく、また、投与時に同一製剤
（例、粉末剤、注射剤等）中に配合することもできる。
更に、別個に製剤化したものを、別々に、同時に又は時
間差をおいて、同一対象に投与してもよい。式（I）の
化合物（その水和物及びその塩を含む）を含有する医学
的組成物は、例えば錠剤、ラッカー処理錠剤、糖皮覆錠
剤、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、溶液、乳濁液又は
懸濁液の形態で経口的に、又は座剤の形態で直腸に又は
スプレーとして投与することができる。しかしながら、
投与はまた、例えば注射用溶液の形態で非経口的に行う
こともできる。

【００４９】上記の各形態の製剤は、それぞれ常法に従
い、必要により賦形剤を用いて製造することができる。
錠剤、ラッカー処理錠剤、糖被覆錠剤及びゼラチンカプ
セルを製造するために、活性化合物を薬学的に不活性な
無機又は有機賦形剤と混合することができる。錠剤、糖
被覆錠剤及びゼラチンカプセルに対して使用することの
できるこのような賦形剤の代表例はラクトース、とうも
ろこし澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又は
その塩である。軟質ゼラチンカプセルに対する適当な賦
形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液状
のポリオールである。しかしながら、活性化合物の物性
が適当である場合は、軟質ゼラチンカプセルを使用する
場合に、何れの賦形剤も必要でない。

【００５０】溶液及びシロップの製造に対して適当な賦
形剤の例は、水、ポリオール、シュクロース、転化糖及
びグルコースである。注射用溶液に対する適当な例は、
水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油
である。座剤に対する適当な例は、天然又は硬化油、ワ
ックス、脂肪及び半液状又は液状のポリオールである。
薬学的組成物は、更に、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿
潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、風味剤、浸透圧を変化
する塩、緩衝剤、被覆剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。

【００５１】前述した疾患を抑制又は防止する活性化合
物の投与量は、広範囲な限界内で変化することができ
る。そして勿論それぞれ特定の場合における個々の状況
に適合するように調節しなければならない。投与量は対
象疾患、症状、投与対象、投与方法等によっても異なる
が、例えば、不安定狭心症患者、ＰＴＣＡ又は冠動脈血
栓溶解療法施行時の虚血性合併症又は冠動脈の再閉塞も
しくは再狭窄発症患者に経口投与する場合、通常成人
（６０kg）に対し、１日につき約１ないし５００mg、好
ましくは約１０ないし２００mgを１ないし３回に分割し
て投与するのが適当である。一過性脳虚血発作（ＴＩ
Ａ）患者、不安定狭心症患者、ＰＴＣＡ又は冠動脈血栓
溶解療法施行時の虚血性合併症又は冠動脈の再閉塞もし
くは再狭窄発症患者に非経口投与する場合、通常成人
（６０kg）に対し，１日につき、約０.０５〜５０mg、
好ましくは約１〜２０mg／kgを１ないし３回に分割して
投与するのが適当である。

【００５２】

【発明の実施の形態】以下、試験例及び実施例により本
発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定さ
れるものではない。

【実施例】

試験例１ In vitro 血小板凝集の測定 試験方法 モルモットよりペントバルビタール麻酔下（２０mg／k
g，i．p．）、腹部大動脈からクエン酸ナトリウムを抗
凝固剤として（最終濃度：０.３１５％）採血した。ク
エン酸加血液を９５０rpm で１０分間及び２,０００rpm
で１０分間それぞれ室温下で遠心分離を行い、多血小
板血漿（ＰＲＰ）及び乏血小板血漿（ＰＰＰ）を得た。
血小板数は血小板自動計数装置（Sysmex Ｅ２５０
０、東亜医用電子）で測定し、約５００,０００／μＬ
になるようＰＲＰをＰＰＰで希釈した。血小板凝集能は
Born の方法（Nature １９４：９２７，１９６２）に
従い、８チャンネルアグリゴメーター（ＮＢＳ ＨＥＭ
Ａ Tracer VI、二光バイオサイエンス社製）を用いて
次のように調べた。ＰＲＰ（２５０μＬ）を３７℃で２
分間保温後、被験薬溶液２５μＬを加え、その２分後に
凝集惹起剤ＡＤＰ２５μＬを加えた。被験薬の効果は対
照群の最大凝集率に対する被験薬処置群の最大凝集率の
抑制率で示した。ＡＤＰは最大凝集の得られる最小濃度
を用いた（０.６〜１μＭ）。結果を〔表１〕に示す。

【００５３】

【表１】

【００５４】試験例 ２ モルモットに於ける出血時間及び ex vivo 血小板凝集
抑制作用の測定 試験方法 Ａ．動物：雄性 Hartley モルモット（体重約４００
ｇ）を用いた。ペントバルビタール麻酔下に生理食塩水
又はこれに溶解したレセプターアンタゴニストを１０μ
Ｌ／kg／min の用量で静脈内持続注入した。 Ｂ．出血時間（ＢＴ）測定：９０分間の持続注入後に大
腿部にゴム製のカフを装着し４０mmHgの圧負荷をかけ、
シンプレート（Simplate R：Organon Teknika）を用
い切創を作成した。その後３０秒間隔にて濾紙を用いて
血液を吸収し、出血が停止するまでの時間を測定した。
５匹の正常なモルモットのＢＴの範囲は約２７６秒であ
った。 Ｃ．血液採血：９０分間の持続注入後に腹部大動脈より
クエン酸採血（全血９容に対して３.１５％クエン酸溶
液１容）を行った。１０００xg で３〜５秒及び１００
０xg で２０分間遠心して、それぞれ多血小板血漿（Ｐ
ＲＰ）と乏血小板血漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰ中
の血小板数は約４０万／μＬとなるようにＰＰＰで調製
した。 Ｄ．血小板凝集実験：８チャンネルの光透過型血小板凝
集計（ＮＢＳ／ＨＥＭＡＴＲＡＣＥＲ ８０１，Niko
Bioscience）を用いて測定した。ＰＲＰ（２２０μＬ）
を撹拌棒の付いた使い捨てキュベットに入れ、凝集計内
にセットし１０００rpm で撹拌しながら３７℃で２分間
保温した。その後２０μＬのＡＤＰ（０．５〜１μＭ）
を加え、透過度の変化を記録した。ＰＲＰとＰＰＰの光
透過度の差を１００％とし、最大透過度で最大凝集率
（％）を求めた。薬剤の効果は生理食塩水を持続注入し
た動物の最大凝集率とレセプターアンタゴニストを持続
注入した動物の最大凝集率の比較から求めた。 結果を〔表２〕に示す。

【００５５】

【表２】

【００５６】参考例１ （Ｓ）−３−（３−^tブトキシ
カルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 ^tブチルエステル しゅう酸塩 （２,２−ジメトキシエチル）アミノ酢酸 ^tブチルエス
テル（６.０ｇ ２７.７mmol)、 N-Z-Orn(Boc)-OH（１０.
０ｇ ２７.７mmol）をアセトン５４.６ccに溶解させ、
１５℃撹拌下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−カルボジイミド塩酸塩（５.６ｇ ２９.２mmo
l）を加えた。 室温にて１時間撹拌後、反応系を減圧濃縮
し、 残渣を酢酸エチルに溶解させ、 ５％硫酸水素カリウ
ム水、飽和重曹水にて洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、
淡黄油状物を得た。 この油状物及びｐ−トルエンスルホ
ン酸１.０水和物（１.０４ｇ ５.４６mmol）をトルエン
１３７ccに溶解させ、 ７０℃にて２時間撹拌した。 反応
系を飽和重曹水中に注ぎ、 酢酸エチルにより分液抽出し
た。 有機層を減圧濃縮し、 シルカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて精製
し、 ８.３ｇの淡黄油状物を得た。この油状物（８.３ｇ
１６.５mmol）を酢酸エチル１６６ccに溶解させ、 １０
％ Ｐd−Ｃ １.７ｇを加え、水素雰囲気下2時間撹拌し
た。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮した。 残渣を
メタノール１６.６ccに溶解させ、しゅう酸２.０水和物
（２.１ｇ １６.５mmol）を加え、 減圧濃縮した。 析出
した結晶を酢酸エチルにて洗浄し、 題記化合物５.１ｇ
（６６.８％）を白色結晶として得た。 比旋光度 ： [α]_D −29.3°(C=0.73, H₂O) 融点 ： 181℃ 元素分析値： C₁₈H₃₃N₃O₅・(CO₂H)₂ (461.511)として 計算値： C, 52.05; H, 7.64; N, 9.10 実測値： C, 51.98; H, 7.61; N, 9.20

【００５７】参考例２ （Ｓ）−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢
酸^tブチルエステル （Ｓ）−３−（３−^tブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエス
テル しゅう酸塩（１.６ｇ ３.４７mmol）を飽和重曹水
に溶解させ、 酢酸エチルにて分液抽出し、 減圧濃縮し
た。 残渣及びN-Z-Gly-OH（０.８７ｇ ４.１６mmol）を
アセトン１６.０ccに溶解させ、 １５℃撹拌下１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド 塩酸塩（０.８７ｇ ４.５１mmol）を加えた。 室温
にて１時間撹拌後、反応系を減圧濃縮し、 残渣を酢酸エ
チルに溶解させ、 5％硫酸水素カリウム水、 飽和重曹水
にて洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル)にて精製し、
題記化合物１.９５ｇ（１００％）を無色非晶性粉末と
して得た。 IR ν max cm^-1 ：3360, 2970, 2930, 1713, 1650, 151
3, 1448, 1363, 1246, 1158, 1045, 964, 848, 744, 69
5 NMR (CDCl₃) δ：1.43(9H,s), 1.46(9H,s), 1.50-2.20
(4H,m), 3.02-4.28(10H,m), 4.52-4.80(1H,m), 5.01(1
H,dd,J=8.8Hz,J=4.6Hz), 5.13(2H,s), 5.64-5.86(1H,
m), 7.37(5H,s)

【００５８】実施例１ （Ｓ）−４−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）アセチル−３−（３−アミノプロピ
ル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ
酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−３−（３−^tブトキシカルボニルアミノプロピル）−
２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエステル
（１.３４ｇ ２.３８mmol）をメタノール１３.４ccに溶
解させ、 １０％Ｐd−Ｃ ０.５４ｇを加え、 水素雰囲気
下３０分撹拌した。 触媒を濾過して除き、濾液を減圧濃
縮した。 残渣及び重曹（０.４ｇ ４.７６mmol）をＨ₂Ｏ
２６.８cc、１,４−ジオキサン１３.４ccに溶解させ、
室温撹拌下４−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩
（０.６８ｇ ３.０９mmol）を加えた。 ３時間撹拌後、
反応系を１Ｎ塩酸水にてpＨ４に調整し、 濃縮乾固した。
残渣をトリフルオロ酢酸３.７５ccに溶解させ、室温に
て２時間撹拌した。 反応系を減圧濃縮し、 ＣＨＰ−２０
（三菱化成）カラムクロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ）にて
精製し、 題記化合物１.０ｇ（６３.３％）を無色非晶性
粉末として得た。 比旋光度 ： [α]_D ＋35.4°(C=0.75, MeOH) 元素分析値： C₁₉H₂₆N₆O₅・2CF₃CO₂H・H₂O (664.515)とし
て 計算値： C, 41.57; H, 4.55; N, 12.65 実測値： C, 41.86; H, 4.50; N, 12.60

【００５９】実施例２ （Ｓ）−４−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）アセチル−３−｛３−（４−アミジノ
ベンゾイル）アミノ｝プロピル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイルアミノ）アセチ
ル−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩（０.５ｇ０.９４mmo
l）及び重曹（０.３２ｇ ３.７６mmol）をＨ₂Ｏ ５.０c
c、 １,４−ジオキサン２.５ccに溶解させ、 室温撹拌下
４−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩（０.２２g
０.９９mmol）を加えた。 ２時間撹拌後、 反応系を１Ｎ
ＨＣl水にてpＨ４に調整した後、 減圧濃縮した。 残渣を
ＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ→５％
ＣＨ₃ＣＮ）にて精製し、 題記化合物０.３４ｇ（５０.
７％）を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 ： [α]_D ＋41.9°(C=0.73, MeOH) 元素分析値： C₂₇H₃₂N₈O₆・CF₃CO₂H・2H₂O (714.653)とし
て 計算値： C, 48.74; H, 5.22; N, 15.68 実測値： C, 48.52; H, 5.22; N, 15.57

【００６０】参考例３ （Ｓ）−３−（４−^tブトキシ
カルボニルアミノブチル）−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 ^tブチルエステル しゅう酸塩 参考例１と同様の方法によりN-Z-Lys(Boc)-OHを用いて
合成した。 比旋光度 ： [α]_D −29.0°(C=1.02, DMSO) 融点 ： 170-172℃ 元素分析値： C₁₉H₃₅N₃O₅・(CO₂H)₂ (475.540)として 計算値： C, 53.04; H, 7.84; N, 8.84 実測値： C, 52.75; H, 7.65; N, 8.66

【００６１】参考例４ （Ｓ）−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノアセチル−３−（４−^tブトキシカルボ
ニルアミノブチル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステル 参考例２と同様の方法により（Ｓ）−３−（４−^tブト
キシカルボニルアミノブチル）−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 ^tブチルエステル しゅう酸塩を用いて合成
した。 IR ν max cm^-1 ：3400, 2990, 2945, 1713, 1657, 152
0, 1458, 1368, 1253, 1166, 1070, 745, 700 NMR (CDCl₃) δ：1.42(9H,s), 1.46(9H,s), 1.18-2.12
(6H,m), 2.92-4.28(10H,m), 4.48-4.84(1H,m), 5.02(1
H,dd,J=8.6Hz,J=4.8Hz), 5.13(2H,s), 5.60-5.88(1H,
m), 7.36(5H,s)

【００６２】実施例３ （Ｓ）−４−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）アセチル−３−（４−アミノブチル）
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸
塩 実施例１と同様の方法により（Ｓ）−［４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアセチル−３−（４−^tブトキシ
カルボニルアミノ-ブチル）−２−オキソピペラジン−
１−イル］−酢酸^tブチルエステルを用いて合成した。 比旋光度 ： [α]_D ＋46.8°（Ｃ＝１．０１， Ｈ
_２Ｏ） 元素分析値： Ｃ_２０Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_５・１．７ＣＦ_３Ｃ
Ｏ_２Ｈ・２Ｈ_２Ｏ （６６２．３９４）として 計算値： C, 42.43; H, 5.13; N, 12.69 実測値： C, 42.53; H, 4.88; N, 12.78

【００６３】実施例４ （Ｓ）−４−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）アセチル−３−｛４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）ブチル｝−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 １トリフルオロ酢酸塩 １塩酸塩 実施例２と同様の方法により（Ｓ）−４−（４−アミジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−（４−アミノブチ
ル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ
酢酸塩を用いて合成した。 比旋光度 ： [α]_D ＋44.3°(C=1.01, H₂O) 元素分析値： C₂₈H₃₄N₈O₆・CF₃CO₂H・HCl・3H₂O (783.157)
として 計算値： C, 46.01; H, 5.41; N, 14.31 実測値： C, 46.23; H, 5.22; N, 14.54

【００６４】参考例５ （Ｓ,Ｓ）−４−｛２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル｝−３−（３−^tブトキシカルボニル
アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステル 参考例２と同様の方法によりN-Z-Tyr(OMe)-OHを用いて
合成した。 IR ν max cm^-1 ：3360, 2975, 2925, 1710, 1643, 151
2, 1448, 1360, 1245, 1152, 1033, 743, 696 NMR (CDCl₃) δ：1.41(9H,s), 1.44(9H,s), 1.30-2.10
(3H,m), 2.20-2.44(1H,m), 2.80-3.84(10H,m), 3.77(3
H,s), 4.23(1H,d,J=17.2Hz), 4.50-4.85(1H,m), 4.93(1
H,dd,J=6.2Hz,J=7.0Hz), 5.09(2H,dd,J=12.0Hz,J=16.4H
z), 5.67(1H,d,J=8.8Hz), 6.80(2H,d,J=8.8Hz), 7.09(2
H,d,J=8.8Hz), 7.35(5H,s)

【００６５】実施例５ （Ｓ,Ｓ）−４−｛２−（４−
アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピオニル｝−３−（３−アミノプロピル）
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸
塩 実施例１と同様の方法により（Ｓ,Ｓ）−４−｛２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル｝−３−（３−^tブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢
酸 ^tブチルエステルを用いて合成した。 比旋光度 ： [α]_D ＋78.2°(C=0.62, H₂O) 元素分析値： C₂₇H₃₄N₆O₆・CF₃CO₂H・3H₂O (706.672)とし
て 計算値： C, 49.29; H, 5.85; N, 11.89 実測値： C, 49.53; H, 5.68; N, 11.90

【００６６】実施例６ （Ｓ,Ｓ）−４−｛２−（４−
アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）−プロピオニル｝−３−｛３−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）プロピル｝−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 実施例２と同様の方法により（Ｓ,Ｓ）−４−｛２−
（４−アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオニル｝−３−（３−アミノプロピ
ル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ
酢酸塩を用いて合成した。 比旋光度 ： [α]_D ＋52.8°(C=0.76, MeOH) 元素分析値： C₃₅H₄₀N₈O₇・CF₃CO₂H・3H₂O (852.820)とし
て 計算値： C, 52.11; H, 5.55; N, 13.14 実測値： C, 52.27; H, 5.50; N, 13.26

【００６７】参考例６ （Ｓ,Ｓ）−４−｛２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニ
ル）−プロピオニル｝−３−（４−^tブトキシカルボニ
ルアミノブチル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステル 参考例２と同様の方法により（Ｓ）−３−（４−^tブト
キシカルボニルアミノブチル）−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 ^tブチルエステル しゅう酸塩及びN-Z-Tyr
(OMe)-OH を用いて合成した。 IR ν max cm^-1 ：3345, 2975, 2930, 1712, 1646, 151
2, 1447, 1364, 1244, 1155, 1034, 743, 696 NMR (CDCl₃) δ：1.43(9H,s), 1.44(9H,s), 1.00-2.45
(6H,m), 2.80-3.90(10H,m), 3.78(3H,s), 4.23(1H,d,J=
17.4Hz), 4.70-5.10(2H,m), 5.10(2H,d,J=2.4Hz),5.74
(1H,d,J=8.8Hz), 6.81(2H,d,J=8.6Hz), 7.10(2H,d,J=8.
6Hz), 7.35(5H,s)

【００６８】実施例７ （Ｓ,Ｓ）−４−｛２−（４−
アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェ
ニル)プロピオニル｝−３−（４−アミノブチル）−２
−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 実施例１と同様の方法により（Ｓ,Ｓ）−［４−｛２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）−プロピオニル｝−３−（４−^tブトキシカ
ルボニルアミノブチル）−２−オキソピペラジン−１−
イル］−酢酸^tブチルエステルを用いて合成した。 比旋光度 ： [α]_D ＋53.1°(C=0.64, MeOH) 元素分析値： C₂₈H₃₆N₆O₆・CF₃CO₂H・3H₂O (720.699)とし
て 計算値： C, 50.00; H, 6.01; N, 11.66 実測値： C, 49.87; H, 5.77; N, 11.45

【００６９】実施例８ （Ｓ,Ｓ）−４−｛２−（４−
アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル｝−３−｛４−（４−アミジノベン
ゾイルアミノ）ブチル｝−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 塩酸塩 実施例２と同様の方法により（Ｓ,Ｓ）−４−｛２−
（４−アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキ
シフェニル）プロピオニル｝−３−（４−アミノブチ
ル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ
酢酸塩を用いて合成した。 比旋光度 ： [α]_D ＋54.5°(C=0.88, H₂O) 元素分析値： C₃₆H₄₂N₈O₇・HCl・6H₂O (843.329)として 計算値： C, 51.27; H, 6.57; N, 13.29 実測値： Ｃ， ５１．２４； Ｈ， ６．３７；
Ｎ， １３．２６

【００７０】参考例７ （Ｓ）−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノアセチル−３−｛３−（６−^ｔブトキシ
カルボニルアミノヘキサノイルアミノ）プロピル｝−２
−オキソピペラジン−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブ
チルエステル（０.６ｇ １.０７mmol）をトリフルオロ
酢酸３.０ccに溶解させ、 室温下３０分撹拌した後、 反
応系を減圧濃縮した。 ６−^tブトキシアミノカプロン酸
（０.２６ｇ １.１２ｍmol）、 １−エチル−３−（３−
ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩
（０.２２ｇ １.１４mmol）及び、 １−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（０.１５ｇ １.１２mmol)をＤＭＦ ２.
１ccに溶解させ１時間撹拌した。 この溶液に先程の残渣
及びトリエチルアミン（０.３cc２.１４mmol）を溶解さ
せたＤＭＦ溶液２.１ccを加え、 室温下４時間撹拌した。
反応系を酢酸エチルにより希釈し、 ５％硫酸水素カリウ
ム水、 飽和重曹水により洗浄した。 有機層を減圧濃縮
し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール／酢酸＝２０／１０／０.６）によ
り精製し、題記化合物０.４２ｇ（y.６３.３％）を無色
非晶性粉末として得た。 IR ν max cm^-1 ：3320, 2930, 1643, 1533, 1448, 120
3, 1173, 1046 NMR (CDCl₃) δ：1.42(9H,s), 1.20-2.09(10H,m), 2.17
(2H,t,J=7.3Hz), 2.92-4.20(12H,m),4.80-4.98(1H,m),
5.11(2H,s),7.22-7.44(5H,m)

【００７１】実施例９ （Ｓ）−４−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）アセチル−３−｛３−（６−アミノヘ
キサノイルアミノ）プロピル｝−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−３−｛３−（６−^tブトキシカルボニルアミノヘキサ
ノイルアミノ）プロピル｝−２−オキソピペラジン−１
−酢酸（０.４２ｇ ０.６８mmol）をメタノール８.４cc
に溶解させ、 １０％ Ｐd−Ｃ ０.１７ｇを加え、 水素雰
囲気下１時間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を減
圧濃縮した。 残渣及び重曹（０.１８ｇ ２.１４mmol)を
Ｈ₂Ｏ ８.４cc、 １,４−ジオキサン４.２ccに溶解させ、
室温撹拌下４−アミジノベンゾイルクロライド塩酸塩
（０.２０ｇ ０.９３mmol）を加えた。 １時間撹拌後、
反応系を１Ｎ ＨＣl水によりpＨ４に調整した後、 濃縮
乾固した。 残渣をトリフルオロ酢酸４.３ccに溶解させ、
室温にて１時間撹拌した。 反応系を減圧濃縮し、残渣を
ＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ→５％
ＣＨ₃ＣＮ）にて精製し、 題記化合物０.２６ｇ（y.５５
％）を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 ： [α]_D ＋42.7°(C=0.99, MeOH) 元素分析値： C₂₅H₃₇N₇O₆・1.1CF₃CO₂H・2H₂O (693.067)
として 計算値 C：47.14 H：6.12 N：14.15 実測値 C：47.30 H：5.82 N：14.40

【００７２】参考例８ （Ｓ）−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノアセチル−３−｛３−（５−^tブトキシ
カルボニルアミノペンタノイルアミノ）プロピル｝−２
−オキソピペラジン−１−酢酸 参考例７と同様の方法により５−^tブトキシアミノ吉草
酸を用いて合成した。 IR ν max cm^-1 ：3370, 2940, 1650, 1533, 1455, 125
4, 1170, 1050 NMR (CDCl₃) δ：1.42(9H,s), 1.28-2.08(8H,m), 2.18
(2H,t,J=7.0Hz), 3.03(2H,t,J=6.8Hz), 3.10-4.20(10H,
m),4.82-5.00(1H,m), 5.11(2H,s),7.22-7.52(5H,m)

【００７３】実施例１０ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−｛３−（５−アミノ
ペンタノイルアミノ）プロピル｝−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸トリフルオロ酢酸塩 実施例９と同様の方法により（Ｓ）−４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノアセチル−３−｛３−（５−^tブト
キシカルボニルアミノペンタノイルアミノ）プロピル｝
−２−オキソピペラジン−１−酢酸を用いて合成した。 比旋光度 ： [α]_D ＋46.0°(C=1.01, MeOH) 元素分析値： C₂₄H₃₅N₇O₆・CF₃CO₂H・2.5H₂O (676.646)と
して 計算値： C, 46.15; H, 6.11; N, 14.49 実測値： C, 46.43; H, 6.15; N, 14.20

【００７４】参考例９ （Ｓ）−４−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノアセチル−３−｛３−（４−^tブトキシ
カルボニルアミノブタノイルアミノ）プロピル｝−２−
オキソピペラジン−１−酢酸 参考例７と同様の方法により４−^tブトキシアミノ酪酸
を用いて合成した。 IR ν max cm^-1 ：3350, 2930, 1642, 1530, 1452, 125
2, 1170, 1050 NMR (CDCl₃) δ：1.42(9H,s), 1.30-2.10(4H,m), 1.73
(2H,t,J=7.2Hz), 2.18(2H,t,J=7.5Hz), 3.04(2H,t,J=6.
8Hz), 3.10-4.20(10H,m), 4.83-4.97(1H,m), 5.11(2H,
s), 7.22-7.50(5H,m)

【００７５】実施例１１ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−｛３−（４−アミノ
ブタノイルアミノ）プロピル｝−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 実施例９と同様の方法により（Ｓ）−４−ベンジルオキ
シカルボニルアミノアセチル−３−｛３−（４−^tブト
キシカルボニルアミノブタノイルアミノ）プロピル｝−
２−オキソピペラジン−１−酢酸を用いて合成した。 比旋光度 ： [α]_D ＋47.9°(C=1.00, H₂O) 元素分析値： C₂₃H₃₃N₇O₆・1.5CF₃CO₂H・2H₂O (710.623)
として 計算値： C, 43.95; H, 5.46; N, 13.80 実測値： C, 44.23; H, 5.63; N, 13.52

【００７６】実施例１２ （Ｓ,Ｓ）−４−｛２−（４
−アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル｝−３−（４−グアニジノブチ
ル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩 参考例６で得た（Ｓ,Ｓ）−４−｛２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル｝−３−（４−^tブトキシカルボニルアミノブ
チル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエ
ステル（０.６ｇ０.８６mmol）をトリフルオロ酢酸２.
０ccに溶解させた。 室温にて１時間撹拌した後、 反応系
を減圧濃縮した。 残渣及び重曹（０.２２ｇ ２．５７mm
ol)の水溶液５.６ccをＳ−メチルイソチオウレア硫酸塩
（０.４８ｇ １.７１mmol）及び２Ｎ ＮaＯＨ水（０.８
６cc １.７１mmol）の水溶液５.６ccに加え、 室温にて
１４時間撹拌した。 析出した固体を濾取し、 水で洗浄し
乾燥させた。 この固体をメタノール５.８ccに溶解させ、
１０％ Ｐd−Ｃ ０.１２ｇを加え、 水素雰囲気下１時
間撹拌した。 触媒を濾過して除き、 濾液を減圧濃縮し
た。 残渣をＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（Ｈ
₂Ｏ→５％ＣＨ₃ＣＮ→１０％ＣＨ₃ＣＮ）により精製し、
（Ｓ,Ｓ）−４−｛２−アミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル｝−３−（４−グアニジノブチ
ル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸を得た。 この中
間体（０.１６ｇ ０.３６mmol）及び重曹（０.０９ｇ
１.０７ｍmol）をＨ₂Ｏ ３.２cc、１,４−ジオキサン
１.６ccに溶解させ、 室温撹拌下４−アミジノベンゾイ
ルクロライド塩酸塩（０.１０ｇ ０.４６mmol）を加え
た。 １.５時間撹拌後、 反応系を１Ｎ ＨＣl水によりpＨ
４に調整し、 減圧濃縮した。 残渣をＣＨＰ−２０カラム
クロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ→５％ＣＨ₃ＣＮ）により精
製し、 題記化合物０.１６ｇ（y.２７.３％）を無色非晶
性粉末として得た。 比旋光度 ： [α]_D ＋62.7°(C=0.99, MeOH) 元素分析値： C₂₉H₃₈N₈O₆・HCl・3H₂O (685.176)として 計算値 C, 50.84; H, 6.62; N, 16.35 実測値 C, 50.76; H, 6.47; N, 16.11

【００７７】実施例１３ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−｛３−（４−グアニ
ジノブタノイルアミノ）プロピル｝−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 塩酸塩 参考例９により得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノアセチル−３−｛３−（４−^tブトキシカル
ボニルアミノブタノイルアミノ）プロピル｝−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸（０.３３ｇ ０.５６mmol）を
トリフルオロ酢酸６.６ccに溶解させ、室温にて１時間
撹拌した後、 反応系を減圧濃縮した。 残渣及び重曹
（０.１４ｇ １.６８mmol）の水溶液３.３ccをＳ−メチ
ルイソチオウレア硫酸塩（０.９３ｇ ３.３５mmol）及
び２Ｎ ＮaＯＨ水（１.６８cc ３.３５mmol）の水溶液
３.３ccに加え、 室温にて１４時間撹拌した。 反応系を
減圧濃縮し、 残渣をＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフ
ィー（Ｈ₂Ｏ→５％ＣＨ₃ＣＮ→１０％ＣＨ₃ＣＮ→１５
％ＣＨ₃ＣＮ）により精製し、 （Ｓ）−［４−（ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）−アセチル−３−｛３−
（４−グアニジノブチリルアミノ）−プロピル｝−２−
オキソピペラジン−１-イル］−酢酸を得た。 この中間
体をメタノール６.０ccに溶解させ、 １０％Ｐd−Ｃ ０.
３０ｇを加え、 水素雰囲気下１時間撹拌した。 触媒を濾
過して除き、 濾液を減圧濃縮した。 残渣及び重曹（０.
１９ｇ ２.２３mmol）をＨ₂Ｏ ６.０cc、 １,４−ジオキ
サン３.０ccに溶解させ、室温撹拌下４−アミジノベン
ゾイルクロライド塩酸塩（０.１６ｇ ０.７３mmol）を
加えた。 １.０時間撹拌後、 反応系を１Ｎ ＨＣl水によ
りpＨ４に調整し、 減圧濃縮した。 残渣をＣＨＰ−２０
カラムクロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ）により精製し、 題
記化合物０.０９ｇ（y.２４.７％）を無色非晶性粉末と
して得た。 比旋光度 ： [α]_D ＋48.4°(C=0.96, H₂O) 元素分析値： C₂₄H₃₅N₉O₆・2HCl・3.5H₂O (681.572)とし
て 計算値 C, 42.29; H, 6.51; N, 18.50 実測値 C, 42.34; H, 6.59; N, 18.28

【００７８】参考例１０ ４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニル）グリシル−１−^tブトキシカルボニルメチル
−２−オキソピペラジン−３−酢酸 ４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）グリシル−１−
^tブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラジン−
３−酢酸 メチルエステル１.４６ｇを水５mlとメタノ
ール５mlの混合液に溶解し、０℃で水酸化リチウム１水
和物１９０mgを５分間で加えた。同温度で１時間撹拌し
た後、室温としてさらに１時間撹拌した。５％硫酸水素
カリウム水で反応液をpＨ７とし，メタノールを減圧濃
縮で除いた。さらに５％硫酸水素カリウムでpＨ３とし
た後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧濃縮すると題記化合物１.１ｇが
無色油状物として得られた。 NMR：(CDCl₃) δ ： 1.452(9H,s), 2.80-4.65(10H,m),
5.10(2H,s), 5.82(1H,m), 6.03(1H,m), 7.33(5H,s). IR
ν_max,cm^-1： 3000, 1730, 1660, 1465, 1370, 1230, 1
160.

【００７９】参考例１１ ３−（４−アミジノフェニ
ル）アミノカルボニルメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキ
シカルボニル）グリシル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸^tブチルエステル 参考例５で得た４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル）
グリシル−１−^tブトキシカルボニルメチル−２−オキ
ソピペラジン−３−酢酸８２０mgと４−アミノベンツア
ミジン２塩酸塩３７０mgをピリジン５mlに溶解し、室温
でジシクロヘキシルカルボジイミド３７０mg、及び４−
ジメチルアミノピリジン１０mgを加え同温で２４時間撹
拌した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧濃縮して得た粗生
成物を１％塩酸水に溶解しＣＨＰ−２０を用いたカラム
ムクロマトグラフィーに付した。５％アセトニトリル−
水で溶出される分画を凍結乾燥して題記化合物５５０mg
を無色粉末として得た。 NMR(DMSO_d-6) δ： 1.42(9H,s), 2.83-4.44(13H,m), 5.
02(2H,s), 7.34(5H,s),7.78-7.82(4H,m), 9.03-9.25(3
H,m). IRν_max,cm^-1： 3325, 1730, 1680, 1640, 1480, 1365,
1260, 1155.

【００８０】実施例１４ （Ｓ）−４−［Ｎ−（４−ア
ミジノベンゾイルアミノ）アセチル］−３−（４−アミ
ジノフェニル）アミノカルボニルメチル−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸 参考例６で得た３−（４−アミジノフェニル）アミノカ
ルボニルメチル−４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル）グリシル−２−オキソピペラジン−１−酢酸^tブチ
ルエステル９３０mgをメタノール１５mlに溶解し、１０
％パラジウム−炭素１００mgを加え、室温で水素雰囲気
下１時間撹拌した。還元触媒をろ過して除き、ろ液を減
圧濃縮して得られた油状物を炭酸水素ナトリウム３５０
mgとともに水２５mlとジオキサン２５mlの混合液に溶解
した溶液に、室温で激しく撹拌しながら４−アミジノ安
息香酸３０７mgを５分間で加えた。反応液を濃縮して得
られた粗生成物をジクロロメタン５mlに溶解し、トリフ
ルオロ酢酸５mlを室温で加え１時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮して得た粗生成物をＣＨＰ−２０を用いたカラ
ムクロマトグラフで精製し題記化合物４９０mgを無色粉
末として得た。 比旋光度：[α]_D ²³ ＋57.5° (C=0.9，H₂O) 元素分析値：C₂₅H₂₈N₈O₆・CF₃CO₂H・2.7H₂O として 計算値：C, 46.41; H, 4.96; N, 16.04. 実測値：C, 46.56; H, 4.80; N, 15.84．

【００８１】実施例１５ （Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 塩酸塩 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブ
チルエステル０.７ｇをトリフルオロ酢酸４.９mlに溶解
させ、 室温にて１時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、
トルエンにて数回共沸した。 残渣をＣＨＰ−２０（三菱
化成）を用いたカラムクロマトグラフィーに付し２０％
アセトニトリル／水で溶出される分画を濃縮して（Ｓ）
−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル−３−
（３−アミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸を粗生成物として得た。 本品をメタノール１２.０m
lに溶解させ、 １０％パラジウムー炭素２５０mgを加え、
水素雰囲気下１時間撹拌した。 触媒をろ過して除き、
ろ液を減圧濃縮した。 残渣及び重層８３６mgを１,４−
ジオキサン７.０ml、水１４.０mlの混合溶媒に溶解させ、
室温撹拌下４−グアニジノ安息香酸 Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２,３−ジカルボン酸イミドエステ
ル塩酸塩１.２７ｇを加えた。 １時間撹拌後、 反応系を
１Ｎ. 塩酸によりpＨ３−４にした後、減圧濃縮した。 残
渣をＣＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー（５％ＣＨ
₃ＣＮ／Ｈ₂Ｏで溶出）に付し該等分画を凍結乾燥して題
記化合物０.４８ｇを無色非晶粉末として得た。 比旋光度 ：[α]_D ²⁰ ＋56.3°(C= 1.017, H₂O) 元素分析値：C₂₇H₃₄N₁₀O₆・1.0HCl・3.5H₂Oとして 計算値 C, 46.72; H, 6.10; N, 20.18 実測値 C, 46.56; H, 6.17; N, 20.05

【００８２】参考例１２ （Ｓ）−３−（２−^tブトキ
シカルボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 ^tブチルエステル しゅう酸塩 （Ｓ）−Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ⁴−^tブト
キシカルボニル−２,４−ジアミノブタン酸２６ｇ、 Ｎ
−（２,２−ジメトキシエチル）グリシン ^tブチルエス
テル１５.５ｇをアセトニトリル２００mlに溶解し、 室
温で撹拌しながら１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１９ｇを加えた。同
温でさらに２時間撹拌した後、 反応液を濃縮し、 得られ
た油状物を酢酸エチルに溶かし、 ５％硫酸水素カリウム
水ついで飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、 無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、 減圧下に濃縮した。 残留物をト
ルエン５００mlに溶解し、 ｐ−トルエンスルホン酸１.
４ｇを加えて７０℃で３時間撹拌した。 室温まで冷却し
た反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、 無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に濃縮した。 残留物を
メタノール５００mlに溶解し、 １０％ Ｐd−Ｃ を１０
ｇを加えて水素雰囲気下、 室温で１０時間撹拌した。 触
媒をろ過して除き、 ろ液にしゅう酸６.４ｇを加え減圧
濃縮した。 得られた粗結晶をメタノール/酢酸エチルか
ら再結晶して題記化合物９.５ｇを無色結晶として得た。 融点： 165 - 169℃ 元素分析 C₁₇H₃₁N₃O₅・(CO₂H)₂ として 計算値 ： C, 51.00; H, 7.43; N, 9.39 実測値 ： C, 50.78; H, 7.59; N, 9.14

【００８３】参考例１３ （Ｓ）−４−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）アセチル−３−（２−^tブトキシ
カルボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 ^tブチルエステル 参考例１２で得た（Ｓ）−３−（２−^tブトキシカルボ
ニルアミノエチル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステル しゅう酸塩９００mgをジクロルメタ
ン２０mlに懸濁し、 飽和炭酸水素ナトリウム水２０mlを
加えて１０分間激しく撹拌した。 有機層を分液し、 無水
硫酸マグネシウムで乾燥した後、 Ｎ−ベンンジルオキシ
カルボニルグリシン４２０mg、 及び１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
５００mgを加えて室温で２時間撹拌した。 反応液を減圧
下に濃縮後、 残渣を酢酸エチルに溶解して５％硫酸水素
カリウム、 飽和炭酸水素ナトリウム水で洗い、 無水硫酸
マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。 残留物をシリカゲ
ルクロマト（溶出液：酢酸エチル−ヘキサン＝３：１）
で精製して題記化合物１.０５ｇを無色油状物として得
た。 IR νmax cm^-1： 3450, 1705, 1655, 1640, 1500, 145
0, 1360, 1240, 1160. NMR (CDCl₃) δ： 1.43(9H,s), 1.46(9H, s), 2.05-2.3
3(1H, m), 2.73-2.95(1H, m), 3.15-4.20(10H, m), 5.0
5(1H, dd, J=3Hz), 5.13 (2H, s), 5.30(1H, brs), 5.8
3(1H, brs), 7.36(5H,s).

【００８４】実施例１６ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３-［２−（４−グアニ
ジノベンゾイルアミノ）］エチル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 塩酸塩 参考例１３で得た（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）アセチル−３−（２−^tブトキシカル
ボニルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸 ^tブチルエステル５５０mgをトリフルオロ酢酸５ml
に溶解し室温で１時間撹拌した。 反応液を濃縮して得た
油状物と炭酸水素ナトリウム４００mgを水２５ml−ジオ
キサン２５mlの混合液に溶解し、 室温で撹拌しながら４
−グアニジノベンゾイルクロリド塩酸塩２５０mgを加え
た。 反応液を１Ｎ塩酸でpＨ７に調整し、 １０％パラジ
ウム−炭素１００mgを加え、 水素雰囲気下で１時間撹拌
した。 触媒をろ過して除き、 ろ液にジオキサン３０ml、
及び炭酸水素ナトリウム４００mgを加えて激しく撹拌し
ながら、 ４−アミジノ安息香酸塩酸塩２３０mgを加え
た。 反応液を１Ｎ. 塩酸でpＨ３とした後、 減圧下に半
量まで濃縮した。 濃縮液をＣＨＰ−２０カラム（５％ア
セトニトリル／水）で精製し、 題記化合物２５０mgを無
色非晶固体として得た。 非旋光度：[α]_D ²⁰ ＋26.112° (C=0.450, MeOH) 元素分析 C₂₆H₃₁N₉O₆・HCl・5H₂Oとして 計算値：C, 45.12; H, 6.12; N, 18.21 実測値：C, 45.61; H, 6.06; N, 18.22

【００８５】参考例１４ （Ｓ）−４−ベンジルオキシ
カルボニルアミノアセチル−３−^tブトキシカルボニル
アミノメチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブ
チルエステル （Ｓ）−Ｎ²−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ³−^tブト
キシカルボニル−２,３−ジアミノプロパン酸を用い参
考例１、 参考例２と同様の方法により題記化合物を無色
油状物として得た。 H¹-NMR(CDCl₃) δ, 1.38(9H, s), 1.47(9H, s), 3.19-
4.20(10H, m), 4.90-5.05(2H, m),5.13(2H,s), 5.82(1
H, brs), 7.36(5H, s).

【００８６】実施例１７ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−アミノメチル−２−
オキソピペラジン−１−酢酸 ２塩酸塩 参考例１４で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノアセチル−３−^tブトキシカルボニルアミノメ
チル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエス
テルを実施例１と同様の操作に付し題記化合物を無色非
晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋44.9° (C=0.655, MeOH) 元素分析 C₁₇H₂₂N₆O₅・2HCl・4H₂Oとして 計算値：C, 38.14; H, 6.02; N, 15.70. 実測値：C, 38.11; H, 5.65; N, 15.70.

【００８７】実施例１８ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−（４−アミジノベン
ゾイルアミノ）メチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸塩酸塩 実施例１７で得た（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイ
ルアミノ）アセチル−３−アミノメチル−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸 ２塩酸塩を実施例２と同様の操作
に付し、 題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：［α]_D ²⁰ ＋60.2° (C=0.535, MeOH) 元素分析 C₂₅H₂₈N₈O₆・HCl・3H₂O として 計算値：C, 47.89; H, 5.63; N, 17.87. 実測値：C, 47.63; H, 5.36; N, 17.81.

【００８８】実施例１９ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［２−（４−アミジ
ノベンゾイルアミノ）］エチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例１３で得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）アセチル−３−（２−^tブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステルを実施例１及び実施例２と同様の操作
に付し、題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋30.299° (C=0.470, H₂O) 元素分析 C₂₆H₃₀N₈O₆・CF₃CO₂H・3H₂O として 計算値：C, 46.80; H, 5.19; N, 15.59. 実測値：C, 46.67; H, 4.99; N, 15.39.

【００８９】実施例２０ （Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［２−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］エチル−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例１３で得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）アセチル−３−（２−^tブトキシカルボニ
ルアミノ）エチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステルを用いて実施例１５と同様の操作によ
り題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋35.207° (C=0.650, H₂O) 元素分析 C₂₆H₃₂N₁₀O₆・CF₃CO₂H・3H₂O として 計算値：C, 44.92; H, 5.25; N, 18.71 実測値：Ｃ， ４４．９５； Ｈ， ５．５４； Ｎ，
１８．６９

【００９０】実施例２１ （Ｒ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−（３−アミノ）プロ
ピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ
酢酸 Ｚ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）−ＯＨを参考例１、 参考例
２、 及び実施例１と同様の操作に付して、題記化合物を
無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ −35.6° (C=0.519, MeOH) 元素分析 C₁₉H₂₆N₆O₅・2CF₃CO₂H・1.5H₂O として 計算値：C, 41.02; H, 4.64; N, 12.48. 実測値：C, 41.16; H, 4.47; N, 12.60.

【００９１】実施例２２ （Ｒ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−アミジ
ノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 実施例２１で得た（Ｒ）−４−（４−アミジノベンゾイ
ルアミノ）アセチル−３−（３−アミノ）プロピル−２
−オキソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸を実
施例２と同様の操作に付し題記化合物を無色非晶粉末と
して得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ −41.6° (C=0.495, MeOH) 元素分析 C₂₇H₃₂N₈O₆・CF₃CO₂H・4H₂O として 計算値：C, 46.40; H, 5.51; N, 14.93. 実測値：C, 46.66; H, 5.20; N, 14.90.

【００９２】実施例２３ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニ
ジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例２で得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）アセチル−３−（３−^tブトキシカルボニル
アミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステルを実施例１６と同様の操作に付し、題
記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋48.6° （Ｃ＝１．０１７， Ｈ
_２Ｏ） 元素分析 Ｃ_２７Ｈ_３３Ｎ_９Ｏ_６・1.1CF₃CO₂H・1.5H
₂O として 計算値：C, 48.00; H, 5.30; N, 16.97. 実測値：C, 47.91; H, 5.11; N, 17.22.

【００９３】実施例２４ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−（４−アミジノフェ
ニルアミノカルボニル）エチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 （Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニルアミノアセチル
−１−^tブトキシカルボニルメチル−２−オキソピペラ
ジン−３−プロパン酸メチルエステルを参考例１０、 参
考例１１、 実施例１４と同様の操作に付し、 題記化合物
を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋59.625° (C=0.360, H₂O) 元素分析 C₂₆H₃₀N₈O₆・CF₃CO₂H・4H₂Oとして 計算値：C, 45.65; H, 5.34; N, 15.21 実測値：C, 45.70, H, 5.10; N, 14.91

【００９４】実施例２５ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−（４−アミジノメチ
ルベンゾイルアミノ）メチル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 ２塩酸塩 参考例１４で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノアセチル−３−^tブトキシカルボニルアミノメ
チル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエス
テルと４−アミジノメチル安息香酸塩酸塩のＮ−ヒドロ
キシサクシンイミド活性エステル、及び４−アミジノベ
ンゾイルクロリド塩酸塩を用いて実施例１６と同様の操
作に付して題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋48.4° (C=0.665, MeOH) 元素分析 C₂₆H₃₀N₈O₆・2HCl・4.5H₂O として 計算値：C, 44.32; H, 5.87; N, 15.90 実測値：Ｃ， ４４．２３； Ｈ， ５．７４； Ｎ，
１５．８８

【００９５】実施例２６ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−（４−グアニジノメ
チルベンゾイルアミノ）メチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 ２塩酸塩 参考例１４で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノアセチル−３−^ｔブトキシカルボニルアミノメ
チル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエス
テルと４−グアニジノメチル安息香酸塩酸塩のＮ−ヒド
ロキシサクシンイミド活性エステル、 及び４−アミジノ
ベンゾイルクロリド塩酸塩を用いて実施例１６と同様の
操作に付し題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋47.2° (C=0.553, H₂O) 元素分析 C₂₆H₃₁N₉O₆・2HCl・3H₂O として 計算値：C, 45.09; H, 5.67; N, 18.20 実測値：C, 45.32; H, 5.55; N, 18.10

【００９６】実施例２７ （Ｓ,Ｓ）−４−［２−（４
−アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）］プロピオニル−３−［３−（６−アミノヘキ
サノイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例５で得た（Ｓ，Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）］プ
ロピオニル−３−（３−^tブトキシカルボニルアミノ）
プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチル
エステルを参考例７及び実施例９と同様の操作に付し、
題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋57.3° (C=0.678, MeOH) 元素分析 C₃₃H₄₅N₇O₇・CF₃CO₂H・2.5H₂Oとして 計算値：C, 51.85; H, 6.34; N, 12.09 実測値：C, 52.02; H, 6.25; N, 12.04

【００９７】実施例２８ （Ｓ,Ｓ）−４−［２−（４
−アミジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフ
ェニル）］プロピオニル−３−［４−（２−アミノアセ
チルアミノ）］ブチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例６で得た（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）］プ
ロピオニル−３−（４−^tブトキシカルボニルアミノ）
ブチル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエ
ステルとＮ−^tブトキシカルボニルグリシンを用いて参
考例７及び実施例９と同様の操作に付し、題記化合物を
無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋59.8° (C=0.644, MeOH) 元素分析 C₃₀H₃₉N₇O₇・CF₃CO₂H・2.5H₂O として 計算値：C, 50.00; H, 5.90; N, 12.75 実測値：C, 49.95; H, 5.72; N, 12.87

【００９８】参考例１５ ４−（アミノ−ヒドロキシイ
ミノ）安息香酸 メチルエステル ４−シアノ安息香酸メチルエステル１６.５ｇ及び塩酸
ヒドロキシルアミン７.２ｇをメタノール２００ｍlに溶
解し、 室温で炭酸水素ナトリウム８.８２ｇを加えた後、
３時間加熱還流した。 冷却後、 水４００mlを加えて析
出した結晶をろ取した。 結晶を水及びエーテルで洗浄
後、 減圧乾燥して題記化合物１６.１ｇを無色針状晶と
して得た。 融点：170 - 172℃ 元素分析 C₉H₁₀N₂O₃ として 計算値：C, 55.67; H, 5.19; N, 14.43 実測値：C, 55.57; H, 5.22; N, 14.39

【００９９】参考例１６ ４−（２,５−ジヒドロ-5-オ
キソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香
酸 参考例１５で得た４−（アミノ−ヒドロキシイミノ）安
息香酸メチルエステル５.８３ｇ及びＮ,Ｎ'−カルボニ
ルジイミダゾール６ｇをジオキサン３０mlに懸濁し３０
分間１１０℃で加熱撹拌した。 反応液を濃縮乾固し、 残
留物を水に溶解して酢酸でpＨを４として析出した結晶
をろ取した。 本結晶を２Ｎ 水酸化ナトリウム６０mlに
溶解し、 室温で終夜撹拌した。 反応液に酢酸を加えてp
Ｈ４とし、析出結晶をろ取、 水洗した。 本結晶をジメチ
ルホルムアミド／酢酸エチルより再結晶して題記化合物
４.３ｇを無色結晶として得た。 融点：300℃以上 元素分析 C₉H₆N₂O₄ として 計算値：C, 52.44; H, 2.93; H, 13.59 実測値：C, 52.14; H, 3.29; H, 13.89

【０１００】実施例２９ （Ｓ）−４−［４−（２,５
−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール
−３−イル）ベンゾイルアミノ］アセチル−３−｛３−
［４−（２,５−ジヒドロ−５−オキソ−１,２,４−オ
キサジアゾール−３−イル）ベンゾイルアミノ］｝プロ
ピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 アンモニウム
塩 参考例２で得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）アセチル−３−（３−^tブトキシカルボニル
アミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステル１ｇをメタノール５０mlに溶解し、 １
０％パラジウムー炭素０.２ｇを加え水素気流下１時間
撹拌した。 触媒をろ過しろ液を減圧濃縮して得た残留物
に参考例１６で得た４−（２,５−ジヒドロ−５−オキ
ソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
を加えジメチルホルムアミド２０mlに溶解した後、 １−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩０.３６ｇを加え室温で３時間撹拌した。
反応液を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマト（酢酸
エチル−２５％メタノール／酢酸エチルで溶出）で精製
し油状物を得た。 本品をトリフルオロ酢酸６mlに溶解
し、 室温で２時間撹拌した後、 反応液を減圧濃縮した。
残留物をジメチルホルムアミド８mlに溶解し、トリエチ
ルアミン１.２５mlを加えた後、 ４−（２,５−ジヒドロ
−５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール−３−イ
ル）安息香酸０.３３ｇ、 Ｎ−ヒドロキシサクシンイミ
ド０.２３ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド０.４
２ｇから調製した活性エステルのジメチルホルムアミド
溶液を加え、 室温で３時間撹拌した。 不溶物をろ去し、 ろ液を減圧濃縮後、 残渣を水に溶解
し、 酢酸を加えてpＨ４とし析出物をろ取した。 本品を
水に溶解し、アンモニア水でpＨ８としＸＡＤ−２カラ
ムに付し、 １０％アセトニトリル／水で溶出される分画
を凍結乾燥して、題記化合物０.１４ｇを無色非晶粉末と
して得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋49.9°(C=0.522, MeOH) 元素分析： C₂₉H₃₁N₉O₁₀・3.5H₂O として 計算値：C, 47.80; H, 5.26; N, 17.30 実測値：C, 47.87; H, 5.12; N, 17.81

【０１０１】参考例１７ ４−シアノ安息香酸^t−ブチ
ルエステル ４−シアノ安息香酸４５.０ｇ及び濃硫酸３.１mlを塩化
メチレン６１２mlに懸濁させ、０℃撹拌下イソブテン３
１０mlを加え、 室温にて１３日間撹拌した。 反応液を飽
和重層水で中和した後、 酢酸エチルにて分液抽出し、 有
機層を減圧濃縮した。 析出した固体をろ取し、 ヘキサン
で洗浄した。 ろ液及び洗液を合わせて減圧濃縮し、 残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル＝１０／１）で精製し、 塩化メチレン／石油エ
ーテルにより結晶化させ題記化合物４３.１ｇを白色結
晶として得た。 NMR (CDCl₃) δ:1.61(9H,s), 7.72(2H,d,J=8.8Hz), 8.0
8(2H,d,J=8.8Hz)

【０１０２】参考例１８ ４−（アミノ−ヒドロキシイ
ミノ）メチル−安息香酸^tブチルエステル ４−シアノ安息香酸^tブチルエステル４.３ｇ、 塩酸ヒド
ロキシルアミン１.８４ｇ、 炭酸水素ナトリウム２.３１
ｇを^tブタノール２１.２ml、 水２.１mlの混合溶媒に溶
解させ８０℃にて２時間撹拌した。 反応液に水を加え、
酢酸エチルで分液抽出し、 有機層を減圧濃縮した。 残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢
酸エチル＝１／１）にて精製し、 ヘキサンにより結晶化
させ題記化合物４.４１ｇを無色針状晶として得た。 融点 ：153 - 155℃ 元素分析値: C₁₂H₁₆N₂O₃として 計算値 C, 61.00; H, 6.83; N, 11.86 実測値 Ｃ， ６１．０３； Ｈ， ６．７０；
Ｎ， １１．９０

【０１０３】参考例１９ ４−（アミノ−メトキシカル
ボニルオキシイミノメチル）安息香酸 ^ｔブチルエステ
ル ４−（アミノ-ヒドロキシイミノ）メチル−安息香酸^tブ
チルエステル１.０ｇ、炭酸カリウム２９２mgを１,４−
ジオキサン８.４６mlに溶解させ、 ０℃で撹拌下、クロ
ロギ酸メチル３４３μlを加えた。 室温にて１時間撹拌
した後、 反応液に水を加えた。 析出した結晶をろ取し、
水洗して題記化合物１.２２ｇを白色結晶として得た。 融点 ：157 - 159℃ 元素分析値: C₁₄H₁₈N₂O₅として 計算値 C, 57.14; H, 6.16; N, 9.52 実測値 C, 56.98; H, 6.21; N, 9.30

【０１０４】参考例２０ ４−（アミノ−メトキシカル
ボニルオキシイミノメチル）安息香酸 トリフルオロ酢
酸塩 ４−（アミノ−メトキシカルボニルオキシイミノメチ
ル）安息香酸^tブチルエステル１.０ｇをトリフルオロ酢
酸４.０mlに溶解させ、 室温で１時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、 トルエンで共沸して題記化合物０.８０ｇ
を無色非晶粉末として得た。 元素分析 C₁₀H₁₀N₂O₅・CF₃CO₂H (352.2233)として 計算値：C, 40.92; H, 3.15; N, 7.95 実測値：C, 41.21; H, 2.98; N, 7.96

【０１０５】実施例３０ （Ｓ）−４−［４−（アミノ
−メトキシカルボニルオキシイミノメチル）ベンゾイル
アミノ］アセチル−３−｛３−［４−（アミノ−メトキ
シカルボニルオキシイミノメチル）ベンゾイルアミ
ノ］｝プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）アセチル−３−（３−^tブトキシカルボニル
アミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステル及び参考例２０で得た４−（アミノ−
メトキシカルボニルオキシイミノメチル）安息香酸トリ
フルオロ酢酸塩を用いて実施例１５と同様の操作に付し
て題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋50.5° (C=1.018, MeOH) 元素分析：C₃₁H₃₆N₈O₁₂・2H₂O として 計算値：C, 49.73; H, 5.38; N, 14.97 実測値：C, 49.54; H, 5.19; N, 14.87

【０１０６】実施例３１ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−｛３−［４−（アミ
ノ−メトキシカルボニルオキシイミノメチル）ベンゾイ
ルアミノ］｝プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸 塩酸塩 参考例２で得た（Ｓ）−４−（ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）アセチル−３−（３−^tブトキシカルボニル
アミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステル、 参考例２０で得た４−（アミノ−メ
トキシカルボニルオキシイミノメチル）安息香酸トリフ
ルオロ酢酸塩及び４−アミジノ安息香酸を実施例１６と
同様の操作に付し、 題記化合物を無色非晶粉末として得
た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋47.5° (C=1.00, H₂O) 元素分析 C₂₉H₃₄N₈O₉・HCl・3H₂O として 計算値：C, 47.77; H, 5.67; N, 15.37 実測値：C, 47.51; H, 5.68; N, 15.27

【０１０７】参考例２１ （Ｓ）−３−［３−（４−ア
ミジノベンゾイルアミノ）］プロピル−４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアセチル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブ
チルエステル１.３５ｇをトリフルオロ酢酸６.８mlに溶
解し室温で１時間撹拌した後、 減圧下に濃縮した。 残留
物を水２０ml及びジオキサン１０mlの混合溶媒に溶解
し、 室温で炭酸水素ナトリウム８０６mg, ついで４−ア
ミジノベンゾイルクロリド塩酸塩６８３mgを加えて３０
分間激しく撹拌した。 反応液を濃縮して得た粗生成物を
ＣＨＰ−２０カラム（２０％アセトニトリル／Ｈ₂Ｏで
溶出）で精製し、 題記化合物１.０ｇを無色非晶粉末と
して得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋106.6° (C=0.478, 0.1N HCl) 元素分析 C₂₇H₃₂N₆O₇・2H₂O として 計算値：C, 55.09; H, 6.16; N, 14.28 実測値：C, 55.36; H, 6.10; N, 14.35

【０１０８】実施例３２ （Ｓ）−４−［４−（２−ア
ミノエチル）ベンゾイルアミノ］アセチル−３−［３−
（４−アミジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸 トリフルオロ酢酸塩 参考例２１で得た（Ｓ）−３−［３−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）］プロピル−４−ベンジルオキシカル
ボニルアミノアセチル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸３００mgをメタノール２０mlに溶解し、 １０％パラジ
ウム−炭素１２０mgを加え水素気流下室温で１時間撹拌
した。 触媒をろ過して除き、ろ液を減圧濃縮して得た油
状物をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、 ４−（２−
^tブトキシカルボニルアミノ）安息香酸１７３mg及びＮ
−ヒドロキシコハク酸イミド９４mgより合成した活性エ
ステルのＤＭＦ溶液５ml及び１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１６７mg
を加えて室温で２時間撹拌した。 反応液を濃縮して得た
油状物をトリフルオロ酢酸７mlに溶解して室温で１時間
撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た粗生成物をＣＨＰ
−２０カラム（１０％アセトニトリル/水で溶出）で精
製し、 題記化合物１１０mgを無色非晶粉末として得た。 比旋光度 ［α］_D ²⁰ = ＋41.7° (C=1.018, MeOH) 元素分析 C₂₈H₃₅N₇O₆・1.1CF₃CO₂H・4H₂Oとして 計算値：C, 47.53; H, 5.82; N, 12.85 実測値：C, 47.64; H, 5.60; N, 12.72

【０１０９】実施例３３ （Ｓ）−４−（４−アミジノ
ベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−アミジ
ノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 塩酸塩 実施例２で得た（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル
アミノ）アセチル−３−［３−（４−アミジノベンゾイ
ルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢
酸 トリフルオロ酢酸塩１ｇを０.５Ｎ．塩酸５mlに溶
解し、 ０℃で５分間撹拌した後、 ＣＨＰ−２０カラムに
吸着させて溶出液が中性となるまで水洗した。 次に１０
％アセトニトリル／水で溶出される分画を凍結乾燥して
題記化合物０.７ｇを無色非晶粉末として得た。 比旋光度：＋51.3° (C = 1.018, H₂O) 元素分析：C₂₇H₃₂N₈O₆・HCl・5H₂O として 計算値：C, 46.92; H, 6.27; N, 16.21 実測値：C, 47.13; H, 6.14; N, 16.23

【０１１０】参考例２２ Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカル
ボニルフェニル）−Ｎ'−エトキシカルボニルチオウレ
ア ４−アミノ安息香酸^tブチルエステル１３.５１ｇをイソ
プロピルエーテル１５０mlに溶解し室温下に撹拌しなが
らエトキシカルボニルイソチオシアネート９.８３ｇを
加えた。 ２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取し、 イ
ソプロピルエーテルから再結晶して題記化合物２１.８
３ｇを無色針状晶として得た。 融点：119-120℃ 元素分析：C₁₅H₂₀N₂O₄Sとして 計算値 C, 55.54； H,
6.21； N, 8.64.実測値 C, 55.56； H, 6.06； N, 8.65

【０１１１】参考例２３ Ｎ−（４−ブトキシカルボニ
ルフェニル）−Ｎ'−エトキシカルボニル−Ｓ−メチル
イソチオウレア 参考例２２で得たＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルフ
ェニル）−Ｎ'−エトキシカルボニルチオウレア２１.７
ｇをテトラヒドロフラン８０mlに溶解し、 ６０％油性水
素化ナトリウム２.６８ｇをヘキサンで洗浄してから氷
浴中撹拌しながら加えた。 次にヨウ化メチル９.５ｇの
ヘキサン３０ml溶液を同条件下に滴下した。 滴下終了後
同条件下に１時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮し、 酢酸
エチルに溶解して水洗後、 減圧濃縮した残渣をヘキサン
から再結晶して題記化合物20gを無色針状晶として得た。 融点：67-68℃ 元素分析 C₁₆H₂₂N₂O₄Sとして 計算値 C, 56.78； H, 6.55； N, 8.28 実測値 C, 56.63； H, 6.31； N, 8.15

【０１１２】参考例２４ ３−（４−ｔ−ブトキシカル
ボニルフェニルアミノ）−１,２,４−オキサジアゾリン
−４Ｈ−５−オン 参考例２３で得たＮ−（４−ブトキシカルボニルフェニ
ル）−Ｎ'−エトキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ
ウレア２２.８ｇと塩酸ヒドロキシルアミン１４ｇをメ
タノール３５０mlに溶解し氷浴中撹拌しながらトリエチ
ルアミン１８ｇを滴下し、 さらに室温で１４時間撹拌し
た。 反応液を減圧下に濃縮し、 残渣を酢酸エチルに溶解
して１Ｎ．塩酸で洗浄した。 有機層を減圧濃縮して得た
粗生成物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して題記化
合物７.８ｇを無色プリズム晶として得た。 融点：271-272℃（分解） 元素分析 C₁₃H₁₅N₃O₄・1／10H₂Oとして 計算値 C, 55.95； H, 5.49； N, 15.06 実測値 C, 55.81； H, 5.47； N, 15.05

【０１１３】参考例２５ ３−（４−カルボキシフェニ
ルアミノ）−１,２,４−オキサゾリン−４Ｈ−５−オン 参考例２４で得た３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルフ
ェニルアミノ）−１,２,４−オキサジアゾリン−４Ｈ−
５−オン７.７ｇを１Ｎ．水酸化ナトリウム７０mlに溶
解し、 １１５℃で１.５時間撹拌した。 冷却後、 反応液
を２Ｎ．塩酸で中和し、 析出した沈殿を酢酸エチルで抽
出した。 抽出液を減圧濃縮して得た粗結晶を酢酸エチル
で洗浄し題記化合物５.３６ｇを黄色結晶として得た。 融点：２７２−２７３℃ （分解） 元素分析 C₉H₇N₃O₄ として 計算値：C, 47.58； H, 3.40； N, 18.50 実測値：C, 47.76； H, 3.39； N, 18.57.

【０１１４】参考例２６ ４−カルボキシフェニルシア
ナミド ４−アミノ（Ｎ−ヒドロキシイミノ）メチル安息香酸メ
チルエステル１７.１２ｇをテトラヒドロフラン１８０m
lに溶解し、 トリエチルアミン１２.１２ｇを加えて氷浴
中メタンスルフォニルクロリド１２.６５ｇを滴下した。
同条件下、１時間撹拌後減圧濃縮した。残渣にメタノー
ルを加え、析出した結晶をろ取した。本品をメタノール
１００mlに溶解し、室温で撹拌しながら水酸化ナトリウ
ム１２ｇを含む水１００mlを加えた。 減圧下にメタノー
ルを溜去し、 残渣に水７００mlを加え室温下に撹拌しな
がら４Ｎ．塩酸８０mlを加えた。 析出した結晶をろ取し
て、 題記化合物１３.１２ｇを無色結晶として得た。 融点：300℃以上 元素分析：C₈H₆N₂O₂ として 計算値 C, 59.26； H, 3.73； N, 17.28 実測値 C, 58.97； H, 3.82； N, 17.04

【０１１５】参考例２７ Ｎ−（４−カルボキシフェニ
ル）−Ｎ'−ヒドロキシグアニジン 参考例２６で得た４−カルボキシフェニルシアナミド
６.５６ｇをメタノール１５０mlに溶解し、 室温で撹拌
しながら塩酸ヒドロキシルアミン６.１ｇ及びトリエチ
ルアミン８.８８ｇを加え２時間撹拌した。 析出した結
晶をろ取し、 題記化合物４.４５ｇを無色結晶として得
た。 融点：200-202℃（分解） 元素分析：C₈H₉N₃O₃として 計算値 C, 48.78； H, 4.71； N, 21.33 実測値 C, 48.55； H, 4.69； Ｎ， ２１．０９

【０１１６】参考例２８ ３−（４−カルボキシフェニ
ルアミノ）−５−トリフルオロメチル−１，２,４−オ
キサジアゾール 参考例２７で得たＮ−（４−カルボキシフェニル）−
Ｎ'−ヒドロキシグアニジン４.０ｇをテトラヒドロフラ
ン１００mlに溶解し、 ０℃で撹拌しながら無水トリフル
オロ酢酸６.７５ｇを加えた。 同条件で１.５時間撹拌し
減圧下に濃縮した。 残渣に水を加え析出した結晶をろ取
し、 酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して題記化合物
３.５ｇが無色結晶として得られた。 融点：244-246℃ 元素分析：C₁₀H₆N₃O₃F₃として 計算値 C, 43.97； H, 2.21； N, 15.38 実測値 C, 44.06； H, 2.31； N, 15.28

【０１１７】参考例２９ ４−ｔ−ブトキシカルボニル
ベンズアルドキシム ４−シアノ安息香酸 ^tブチルエステル２０.５ｇと塩酸
ヒドロキシムアミン１３.９ｇをメタノール１００mlに
溶解し室温で撹拌しながらトリエチルアミン１２８ｇを
加え８５℃で１時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮した残
渣を酢酸エチルに溶解し、 水洗した。 有機層を減圧濃縮
して得た粗生成物をイソプロピルエーテルから再結晶し
て題記化合物１１.４５ｇを無色結晶として得た。 融点： 113-114℃ 元素分析：C₁₂H₁₆N₂O₃・1／10H₂O として 計算値 C, 60.54； H, 6.86； N, 11.77 実測値 C, 60.77； H, 6.79； N, 11.57

【０１１８】参考例３０ ４−ｔ−ブトキシカルボニル
フェニルシアナミド 参考例２９で得た４−ｔ−ブトキシカルボニルベンズア
ルドキシム１６.３ｇを酢酸エチル１５０mlに溶解しト
リエチルアミン１３.７mlを加えて氷浴中でメタンスル
フォニルクロリド９.９２ｇを滴下した。 同条件で０.５
時間撹拌した後、反応液を水洗し、 有機層を減圧した。
残渣の油状物をテトラヒドロフラン１５０mlに溶解し、
室温で撹拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウム７５mlを加え
０.５時間撹拌した。後、 減圧下にテトラヒドロフラン
を溜去した。 残留液を２Ｎ塩酸で中和後、 酢酸エチルで
抽出し減圧濃縮した。 残渣をヘキサン−イソプロピルエ
ーテルから再結晶して題記化合物を無色結晶として得
た。 融点：94-95℃ 元素分析 C₁₂H₁₄N₂O₂・1／10H₂Oとして 計算値 C, 65.50； H, 6.50； N, 12.73 実測値 C, 65.51； H, 6.51； N, 12.52

【０１１９】参考例３１ Ｎ−（４−ｔ−ブトキシカル
ボニルフェニル）−Ｎ'−メトキシカルボニルオキシグ
アニジン 参考例３０で得た４−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル
シアナミド８.７２ｇと塩酸ヒドロキシルアミン５.５６
ｇをメタノール１２０mlに溶解し、 −２５℃でトリエチ
ルアミン８.８０gを滴下した。 滴下終了後反応液を室温
として減圧濃縮した。 残渣を酢酸エチルに溶解し水洗し
た後、 有機層に−１０℃でピリジン３.１６ｇ及びクロ
ル炭酸メチル３.７８ｇを加えた。 反応液の温度を室温
とした後、水洗し有機層を減圧濃縮した。 粗生成物をイ
ソプロピルエーテルから再結晶して題記化合物９.３９
ｇを無色結晶として得た。 融点：122-126℃ 元素分析 C₁₄H₁₉N₃O₅ として 計算値 C, 54.36； H, 6.19； H, 13.58 実測値 C, 54.29； H, 6.02； H, 13.41

【０１２０】参考例３２ Ｎ−（４−カルボキシフェニ
ル）−Ｎ'−メトキシカルボニルオキシグアニジン 参考例３１で得たＮ−（４−ｔ−ブトキシカルボニルフ
ェニル）−Ｎ'−メトキシカルボニルオキシグアニジン
９.２ｇをトリフルオロ酢酸２５mlに溶解し室温で２時
間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得られた残渣に水１
００mlを加え、炭酸水素ナトリウムを加えてpＨ６に調整
し析出した粗結晶をろ取した。本品をテトラヒドロフラ
ン−酢酸エチルから再結晶して題記化合物４.５３ｇを
無色結晶として得た。 融点：174-175℃ 元素分析 C₁₀H₁₁N₃O₅ として 計算値 C, 47.43； H, 4.38； N, 16.59 実測値 C, 47.17； H, 4.33； N, 16.44

【０１２１】実施例３４ （Ｓ）−２−オキソ−４−
［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］オ
キサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイル］アミノ
アセチル−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ
［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベン
ゾイル］アミノプロピルピペラジン−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−^t ブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチ
ルエステル５００mgをトリフルオロ酢酸５mlに溶解し、
室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た油状
物をメタノール１０mlに溶解し、 １０％パラジウム−炭
素１０mgを加えて水素下室温で１時間撹拌した。 触媒を
ろ過して除き、 ろ液を減圧濃縮して（Ｓ）−４−アミノ
アセチル−３−アミノプロピル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸の粗生成物を得た。本品を水１０ml及びジオ
キサン１０mlに溶解し、 炭酸水素ナトリウム４００mgを
加えた。 次に参考例２５で得た３−（４−カルボキシフ
ェニルアミノ）−１,２,４−オキサジアゾリン−４Ｈ−
５−オン４２０mgとＮ−ヒドロキシサクシニイミド２５
０mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解しジシクロヘキ
シルカルボジイミド４５０mgを加え、 室温で３時間撹拌
した後、 減圧濃縮して油状物を得た。 本品をジオキサン
５mlに溶解し、上記調整した（Ｓ）−４−アミノアセチ
ル−３−アミノプロピル−２−オキソピペラジン−１−
酢酸の溶液に加え、室温で６時間撹拌した。 反応液を１
Ｎ．塩酸で中和した後、 減圧濃縮して得た粗生成物をセ
ファデックスＬＨ−２０カラムで精製し題記化合物２３
０mgを無色非晶粉末として得た。 比旋光度； [α]_D ²⁰ 51.9°（C=0.27, DMSO） 元素分析 C₂₉H₃₀N₁₀O₁₀・H₂O として 計算値：C, 50.00； H, 4.63； N, 20.11 実測値：C, 49.79； H, 4.91； N, 19.96.

【０１２２】実施例３５ （Ｓ）−２−オキソ−４−
［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,４］−オキサ
ジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイル］アミノアセ
チル−３−［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,
４］−オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイ
ル］プロピルピペラジン−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチ
ルエステル及び参考例２８で得た３−（４−カルボキシ
フェニルアミノ）−５−トリフルオロメチル−１,２,４
−オキサジアゾールを用いて、 実施例３４と同様の方法
により、 題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度； [α]_D ²⁰ 39.7°（C=0.25, DMSO） 元素分析：C₃₁H₂₈N₁₀O₈F₆・H₂O として 計算値：C, 46.51； H, 3.78； N, 17.49 実測値：C, 46.44； H, 3.97； N, 17.26.

【０１２３】実施例３６ （Ｓ）−４−［４−（Ｎ−メ
トキシカルボニルオキシグアニジノ）ベンゾイルアミノ
アセチル］−３−［３−（Ｎ−メトキシカルボニルオキ
シグアニジノ）ベンゾイルアミノ］プロピル−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチ
ルエステル及び参考例３２で得たＮ−（４−カルボキシ
フェニル）−Ｎ'−メトキシカルボニルオキシグアニジ
ンを用いて実施例３４と同様の方法により、 題記化合物
を無色非晶粉末として得た。 比旋光度； [α]_D ²⁰ 31.20°（C=0.28, DMSO） 元素分析：C₃₁H₃₈N₁₀O₁₂・2H₂O として 計算値：C, 47.81； H, 5.44； N, 17.99 実測値：C, 47.63； H, 5.71； Ｎ， １７．８３

【０１２４】参考例３３ （Ｓ）−４−（Ｎ−^tブト
キシカルボニルアミノ）アセチル−３−（３−^tブトキ
シカルボニルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチ
ルエステル１.５ｇをトリフルオロ酢酸１０mlに溶解し、
室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た油
状物をＨ₂Ｏ １０ml及びジオキサン１０mlの混合液に溶
解し、 炭酸水素ナトリウム４００mg及びジ^tブチルジカ
ーボネート７００mgを加え室温で３時間撹拌した。 減圧
下にジオキサンを留去し、 得られた水溶液を酢酸エチル
で洗浄後、 硫酸水素カリウムを加えてpＨ３.５に調整
し、酢酸エチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して題記化合物１.２ｇを
無色結晶として得た。 融点：107-109° 元素分析： C₂₁H₃₆N₄O₈ として 計算値：C, 53.38； H, 7.68； N, 11.86 実測値：C, 53.35； H, 7.73； N, 11.95.

【０１２５】参考例３４ （Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジル
オキシカルボニルアミノ）アセチル−３−（３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ）プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 参考例２で得た（Ｓ）−４−ベンジルオキシカルボニル
アミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボニルアミ
ノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチ
ルエステル２.０ｇをトリフルオロ酢酸１０mlに溶解し、
室温で１時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た油
状物をＨ₂Ｏ １０ml及びジオキサン１０mlの混合液に溶
解し、 炭酸水素ナトリウム６００mg及びカルボベンゾキ
シクロライド５５０mgを加え室温で１時間撹拌した。 減
圧下にジオキサンを留去し、 得られた水溶液を酢酸エチ
ルで洗浄後、 硫酸水素カリウムを加えてpＨ３.５に調整
し、 酢酸エチルで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、 減圧下に濃縮して題記化合物１.５ｇを
無色非晶粉末として得た。 元素分析：C₂₇H₃₂N₄O₈ として 計算値：C, 59.99； H, 5.97； N, 10.36 実測値：C, 60.13； H, 5.87； N, 10.22.

【０１２６】実施例３７ （Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸ピバロイルオキシメチルエステル ２
塩酸塩 参考例３４で得た（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）アセチル−３−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸５００mg、 炭酸カリウム１２８mg及びヨウ化カ
リウム４６３mgをジメチルホルムアミド５mlに溶解し、
室温でピバロイルオキシメチルクロリド４２０mgを加え
室温で１２時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得た油
状物を酢酸エチルに溶解し、 １０％硫酸水素カリウム及
び飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、 減圧濃縮した。
残渣をメタノール１０mlに溶解し、 １０％パラジウム−
炭素１００mgを加えて、 水素下１時間撹拌後、 触媒をろ
去し、 ろ液を濃縮した。 得られた油状物を水２０ml及び
ジオキサン２０mlの混合液に溶解し、 炭酸水素ナトリウ
ム４００mg及び４−グアニジノ安息香酸 ３,５−ジオキ
ソ−４−アザトリシクロ［５,２,１,０ ２,６］デカ−
８−エン−４−イルエステル塩酸塩７５０mgを加え室温
で３時間撹拌した。 減圧下にジオキサンを留去して得た
水溶液に１Ｎ．塩酸を加えてpＨ３.５とした後、 ＣＨＰ
−２０カラムで精製して題記化合物２４０mgを無色非晶
粉末として得た。 比旋光度； [α]_D ²⁰ 56.23°（C=0.27, H₂O） 元素分析：C₃₃H₄₄N₁₀O₈・2HCl・H₂Oとして 計算値：C, 49.56； H, 6.05； N, 17.51 実測値：C, 49.31； H, 6.33； N, 17.24

【０１２７】実施例３８ （Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 １−（シクロヘキシルオキシカルボ
ニルオキシ）エチルエステル２塩酸塩 参考例３４で得た（Ｓ）−４−（Ｎ−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）アセチル−３−（３−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−
１−酢酸及び１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシ）エチルクロライドを用いて実施例３７と同様の操
作により、 題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度: [α］_D ²⁰ 52.5°（C=0.50, H₂O） 元素分析：C₃₆H₄₈N₁₀O₉・2HCl・3H₂O として 計算値：C, 48.49； H, 6.33； N, 15.71 実測値：C, 48.35； H, 6.33； N, 15.52.

【０１２８】実施例３９ （Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 ５−メチル−２−オキソ−１,３−
ジオキソレン−４−イルメチルエステル ２塩酸塩 参考例３３で得た（Ｓ）−４−（Ｎ−^tブトキシカルボ
ニルアミノ）アセチル−３−（３−^tブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
３００mg及び炭酸水素ナトリウム６２mgをジメチルホル
ムアミド５mlに溶解し、 ５−メチル−２−オキソ−１,
３−ジオキソレン−４−イルメチルブロマイド１１５mg
を加え室温で５時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して得
た油状物を酢酸エチルに溶解し、 １０％硫酸水素カリウ
ム及び飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、 減圧濃縮し
た。 残渣をトリフルオロ酢酸５mlに溶解して室温で１時
間撹拌した後、 減圧濃縮して得た油状物を水２０ml及び
ジオキサン２０mlの混合液に溶解し、 炭酸水素ナトリウ
ム４００mg及び４−グアニジノ安息香酸３,５−ジオキ
ソ−４−アザトリシクロ［５,２,１,０ ２,６］デカ−
８−エン−４−イルエステル塩酸塩５００mgを加え室温
で3時間撹拌した。 減圧下にジオキサンを留去して得た
水溶液に１Ｎ．塩酸を加えてpＨ３.５とした後、 ＣＨＰ
−２０カラムで精製して題記化合物１１５mgを無色非晶
粉末として得た。 比旋光度： ［α]_D ²⁰ 43.7°（C=1.0, MeOH） 元素分析：C₃₂H₃₈N₁₀O₉・2HCl・3H₂O として 計算値：C, 46.10； H, 5.56； N, 16.80 実測値：C, 46.43； H, 5.41； N, 16.58

【０１２９】実施例４０ （Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 ２−（イソブチルオキシカルボニ
ル）−２−プロピリデンエチルエステル ２トリフルオ
ロ酢酸塩 参考例３３で得た（Ｓ）−４−（Ｎ−^tブトキシカルボ
ニルアミノ）アセチル−３−（３−^tブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
及び２−（イソブチルオキシカルボニル）−２−プロピ
リデンエチルブロマイドを用いて実施例３９と同様の操
作により題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度: [α]_D ²⁰ 47.34゜（C=0.48, H₂O） 元素分析：C₃₇H₅₀N₁₀O₈・2CF₃CO₂H・2H₂O として 計算値：C, 47.95； H, 5.50； N, 13.64. 実測値：C, 48.05； H, 5.51； N, 13.54.

【０１３０】実施例４１ （Ｓ）−４−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 エチルエステル ２塩酸塩 参考例３３で得た（Ｓ）−４−（Ｎ−^tブトキシカルボ
ニルアミノ）アセチル−３−（３−^tブトキシカルボニ
ルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸
及びヨウ化エチルを用いて実施例３９と同様の操作によ
り題記化合物を無色非晶粉末として得た。 比旋光度: [α]_D ²⁰ 49.30°（C=0.47, H₂O） 元素分析：C₂₉H₃₈N₁₀O₆・2HCl・2H₂Oとして 計算値：C, 47.61； H, 6.06； N, 19.14 実測値：C, 47.29； H, 6.35； N, 18.88

【０１３１】参考例３５ （Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル］−３−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１
−イル］酢酸tert−ブチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）
−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−３−（３−
tert−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル） 参考例３で得た（Ｓ）−［３−（３−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１
−イル］酢酸 tert−ブチルエステル・しゅう酸塩（別
称：（Ｓ）−３−（３−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ）プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸 tert
−ブチルエステル・しゅう酸塩）４.２ｇを水５０mlに
溶解、ＮaＨＣＯ₃ ２.３ｇを加えジクロルメタン５０ml
２回で抽出、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）後、減圧濃縮した。 残
留物に Z-Tyr(OMe)-OH ３ｇを加えジクロルメタン１５
０mlに溶解し、 次いでＷＳＣ １.９２ｇを加え室温下に
２時間撹拌した。ジクロルメタンを減圧下に留去した
後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を３％ＫＨＳ
Ｏ₄水、飽和ＮaＨＣＯ₃水で洗浄、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）
後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（Hexane／AcOEt＝１：２〜AcOEt）により精製して
標記化合物５.８８ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 1.35-2.10(4H,m), 1.41(9H,s), 1.46
(9H,s), 2.30(1H,m), 2.80-3.85(7H,m), 3.41(1H,d,J=1
7.4Hz), 3.78(3H,s), 4.24(1H,d,J=17.4Hz), 4.75(2H,
m), 4.94(1H,t,J=6.5Hz), 5.10(2H,q,J=12.4Hz), 5.69
(1H,d,J=8.2Hz), 6.80(2H,d,J=8.6Hz), 7.09(2H,d,J=8.
6Hz), 7.35(5H,s)。

【０１３２】参考例３６ （Ｓ,Ｓ）−［３−（３−ア
ミノプロピル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］
−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸（別称：
（Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−４−［２−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオニル］−２−オキソピペラジン−１
−酢酸） 参考例３５で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル］−３−（３−tert−ブトキシカルボニル
アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル］
酢酸 tert−ブチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−
［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオニル］−３−（３−tert−ブ
トキシカルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル）５.７ｇをトル
エン２０mlに懸濁、氷冷下に撹拌、次いでトリフルオロ
酢酸２０mlを加えた。室温下に２時間撹拌した後、トル
エンを加え減圧濃縮した。残留物を水３０mlに溶解、co
nc．アンモニア水でpＨ５とした後ＸＡＤ−２カラムク
ロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ→５０％ＣＨ₃ＣＮ水で溶出）
により精製して標記化合物を４.３ｇ得た。¹ H-NMR(CD₃OD)δ 1.40-2.10(4H,m), 2.32(1H,m), 2.80-
4.00(7H,m), 3.16(1H,d,J=16.5Hz), 3.77(3H,s), 4.61-
4.85(2H,m), 4.72(1H,d,J=16.5Hz), 5.05(2H,q,J=12.3H
z), 6.82(2H,d,J=8.4Hz), 7.11(2H,d,J=8.4Hz), 7.32(5
H,s)。

【０１３３】参考例３７ （Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１
−イル］酢酸（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢
酸） 参考例３６で得た（Ｓ,Ｓ）−［３−（３−アミノプロ
ピル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オ
キソピペラジン−１−イル］酢酸（別称：（Ｓ,Ｓ）−
３−（３−アミノプロピル）−４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸）３.
８ｇを５０％ジオキサン水１００mlに溶解し、ＮaＨＣ
Ｏ₃ １.５２ｇを加えた後、氷冷下にＺ−クロリド１.２
４mlを滴下し、さらに室温下に１.５時間撹拌した。ジ
オキサンを留去、３％ＫＨＳＯ₄水を加えpＨ２とし酢酸
エチルで抽出、飽和ＮaＨＣＯ₃水で洗浄し乾燥（Ｎa₂Ｓ
Ｏ₄）後、減圧濃縮した。残留物にエーテルを加え２回
デカンテーションし標記化合物４ｇを得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ 1.40-2.05(4H.m), 2.22(1H,m), 2.75
(9H,m), 3.74(3H,s), 4.65-5.20(6H,m), 5.52(1H,t,J=
5.5Hz), 5.94(1H,d,J=8.6Hz), 6.78(2H,d,J=8.6Hz), 7.
05(2H,d,J=8.6Hz), 7.31(10H,s)。

【０１３４】参考例３８ （Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１
−イル］酢酸 tert−ブチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）
−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−３−（３−
ベンジルオキシカルボニルアミノプロピル）−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル） 参考例３７で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル］
酢酸（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸）１.７
ｇ、tert−ブタノール２ml及び４−ジメチルアミノピリ
ジン１.６ｇをジクロルメタン５０mlに溶解した後ＷＳ
Ｃ０.６ｇを加え室温下に２４時間撹拌した。ジクロル
メタンを留去、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を
水、飽和ＮaＣl水で洗浄し乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）後、減圧
濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ａ
cＯＥt）により精製し、エーテル／ヘキサンより結晶化
を行い無色結晶として標記化合物を１.０２ｇ得た。 m.
p.１３８〜１４０℃。比旋光度：[α]_D ²⁰＋49.7°(C=0.
431, MeOH)。元素分析値：C₃₉H₄₈N₄O₉(716.832)として、 計算値：C,65.35； H,6.75； Ｎ，７．８２ 分析値：Ｃ，６５．１７； H,6.69； N,7.91

【０１３５】参考例３９ （Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノ
ベンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン
−１−イル］酢酸 塩酸塩（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−
［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グ
アニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピ
ペラジン−１−酢酸 塩酸塩） 参考例３７で得た（Ｓ,Ｓ）−［３−（３−アミノプロ
ピル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オ
キソピペラジン−１−イル］酢酸（別称：（Ｓ,Ｓ）−
３−（３−アミノプロピル）−４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸）０.
５ｇを５０％ジオキサン水５０mlに溶解し、ＮaＨＣＯ₃
０.２４ｇを加えた後４−グアニジノ安息香酸３,５−
ジオキソ−４−アザ−トリシクロ［５,２,１,０ ２,
６］デカ−８−エン−４−イルエステル塩酸塩０.３７
７ｇを加え室温下に２時間撹拌した。反応液のpＨを１
Ｎ−ＨＣlで３とした後ジオキサンを留去する。残留物
をＸＡＤ−２カラムクロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ→１０
％ＣＨ₃ＣＮ水→２０％ＣＨ₃ＣＮ水→５０％ＣＨ₃ＣＮ
水で溶出）により精製して標記化合物０.４３ｇを得
た。¹ H-NMR(CD₃OD)δ： 1.50-2.10(4H,m), 2.45(1H,m), 2.8
0-4.25(9H,m), 3.77(3H,s), 4.60-5.00(2H,m), 5.00(2
H,s), 6.83(2H,d,J=8.5Hz), 7.13(2H,d,J=8.5Hz),7.30
(5H,s), 7.35(2H,d,J=8.5Hz), 7.92(2H,d,J=8.5Hz)。

【０１３６】実施例４２ （Ｓ,Ｓ）−［３−［３−
（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−
［３−（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−ト
リフルオロメチル−［１,２,４］オキサジアゾール−３
−イルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２
−オキソピペラジン−１−イル］酢酸・塩酸塩（別称：
（Ｓ,Ｓ）−３−［３−（４−グアニジノベンゾイルア
ミノ）プロピル］−４−［３−（４−メトキシフェニ
ル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル−［１,２,
４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルア
ミノ］プロピオニル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸・塩酸塩） 参考例３９で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
ルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−１−イ
ル］酢酸 塩酸塩（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベ
ンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 塩酸塩）をメタノール４０mlに溶解し、１０
％Ｐd−Ｃ ０.２ｇを加え室温下に２時間接触還元を行
った。触媒をろ去、ろ液を減圧下に濃縮した後、５０％
ジオキサン水５０mlに溶解した。ＮaＨＣＯ₃でアルカリ
性に保ちながら４−（５−トリフルオロメチル−［１,
２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）安息香酸
及び塩化オキザリルより調整した酸クロリドのジオキサ
ン溶液を滴下、室温下に３０分撹拌した。反応液のpＨを
１Ｎ−ＨＣlで３とした後、減圧下に濃縮乾固した。残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡcＯＥt：Ａc
ＯＨ：Ｈ₂Ｏ＝８：１：１）により精製し、エーテルを
加え無色粉末として標記化合物０.１７ｇを得た。比旋
光度：[α]_D ²⁰ ＋42.8°(C=0.94, DMSO)。 元素分析値：C₃₇H₃₉N₁₀O₈F₃・HCl・0.1Et₂O(852.649)と
して、 計算値：C,52.68； H,5.08； N,16.43 分析値：C,52.62； H,5.01； N,16.58

【０１３７】参考例４０ （Ｓ,Ｓ）−［４−［３−
（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−トリフル
オロメチル［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルア
ミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ
−３−［３−［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,
４］オキサジアゾール−３−イルアミノベンゾイルアミ
ノ］プロピル］ピペラジン−１−イル］酢酸 tert−ブ
チルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［３−（４−メ
トキシフェニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチ
ル［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベ
ンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ−３−
［３−［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,４］オ
キサジアゾール−３−イルアミノベンゾイルアミノ］プ
ロピル］ピペラジン−１−酢酸 tert−ブチルエステ
ル） 参考例３８で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル］
酢酸 tert−ブチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−
［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジル
オキシカルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル）０.５４ｇをメ
タノール５０mlに溶解、１０％Ｐd−Ｃ ０.２５ｇを加
え２時間接触還元を行った。触媒をろ去、ろ液を減圧下
に濃縮乾固した。残留物に４−（５−トリフルオロメチ
ル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）
安息香酸０.４１ｇ及び４−ジメチルアミノピリジン０.
１ｇを加えアセトニトリル３０mlに溶解、次いでＷＳＣ
０.３９ｇを加え２０時間撹拌した。アセトニトリルを
留去、酢酸エチル抽出を行い、３％ＫＨＳＯ₄水及び飽
和ＮaＣl水で洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）後、減圧濃縮
した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡcＯ
Ｅt）により精製し、標記化合物を０.４４ｇ得た。¹ H-NMR(CD₃OD)δ： 1.45(9H,s), 1.50-2.10(4H,m), 2.4
7(1H,m), 2.95-4.20(9H,m), 3.77(3H,s), 4.80-5.20(2
H,m), 6.86(2H,d,J=8.6Hz), 7.20(2H,d,J=8.6Hz),7.41
(2H,d,J=8.8Hz), 7.42(2H,d,J=8.8Hz), 7.72(2H,d,J=8.
8Hz), 7.77(2H,d,J=8.8Hz)。

【０１３８】実施例４３ （Ｓ,Ｓ）−［４−［３−
（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−トリフル
オロメチル［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルア
ミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ
−３−［３−［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,
４］オキサジアゾール−３−イルアミノベンゾイルアミ
ノ］プロピル］ピペラジン−１−イル］酢酸（別称：
（Ｓ,Ｓ）−４−［３−（４−メトキシフェニル）−２
−［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,４］オキサ
ジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロ
ピオニル］−２−オキソ−３−［３−［４−（５−トリ
フルオロメチル［１,２,４］オキサジアゾール−３−イ
ルアミノベンゾイルアミノ］プロピル］ピペラジン−１
−酢酸） 参考例４０で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［３−（４−メト
キシフェニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル
［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベン
ゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ−３−［３
−［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,４］オキサ
ジアゾール−３−イルアミノベンゾイルアミノ］プロピ
ル］ピペラジン−１−イル］酢酸 tert−ブチルエステ
ル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［３−（４−メトキシフェ
ニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,
４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルア
ミノ］プロピオニル］−２−オキソ−３−［３−［４−
（５−トリフルオロメチル［１,２,４］オキサジアゾー
ル−３−イルアミノベンゾイルアミノ］プロピル］ピペ
ラジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル）０.４４ｇに
氷冷下トリフルオロ酢酸６mlを加え溶解し、室温下に２
時間撹拌した。反応液にトルエンを加え２回減圧下に濃
縮乾固した後、少量の酢酸エチルに溶解、エーテルを加
え粉末として標記化合物０.３８ｇを得た。比旋光度：
[α]_D ²⁰ ＋0.7°(C=1.043, DMSO)。 元素分析値：C₃₉H₃₆N₁₀O₉F₆・2H₂O・0.2AcOEt(956.419)
として、 計算値：C,49.98； H,4.38； N,14.64 分析値：C,50.17； H,4.17； N,14.35

【０１３９】参考例４１ （Ｓ,Ｓ）−［４−［３−
（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−オキソ−
４，５−ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−
イルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−
オキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ
［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベン
ゾイルアミノ］プロピル］ピペラジン−１−イル］酢酸
tert−ブチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［３−
（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−オキソ−
４，５−ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−
イルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−
オキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ
［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベン
ゾイルアミノ］プロピル］ピペラジン−１−酢酸 tert
−ブチルエステル） 参考例３８で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル］
酢酸 tert−ブチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−
［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジル
オキシカルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル）０.５４ｇをメ
タノール５０mlに溶解、１０％Ｐd−Ｃ ０.２５ｇを加
え２時間接触還元を行った。触媒をろ去、ろ液を減圧下
に濃縮乾固した。残留物に４−（５−オキソ−４,５−
ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミ
ノ）安息香酸０.３３ｇを加え、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド１０mlに溶解し、氷冷下に撹拌した。次いで、ト
リエチルアミン０.６３mlを加えた後シアノりん酸ジエ
チル０.２５ｇを加え、氷冷下に１時間撹拌した。Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミドを減圧下に留去、水を加え３％
ＫＨＳＯ₄水でpＨ２とした後少量のＮ,Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドを含む酢酸エチルで抽出、飽和ＮaＣl 水で
洗浄し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄ ）後、減圧濃縮した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡcＯＥt→ＡcＯＥt
／ＡcＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝８：１：１）で精製して標記化合物
０.５２ｇを得た。¹ H-NMR(CD₃OD)δ： 1.44(9H,s), 1.50-2.10(4H,m), 2.4
8(1H,m), 2.90-4.20(9H,m), 3.75(3H,s), 4.80-5.20(2
H,m), 6.84(2H,d,J=8.4Hz), 7.18(2H,d,J=8.4Hz),7.33
(2H,d,J=8.8Hz), 7.35(2,Hd,J=8.8Hz), 7.71(2H,d,J=8.
8Hz), 7.74(2H,d,J=8.8Hz)。

【０１４０】実施例４４ （Ｓ,Ｓ）−［４−［３−
（４−メトキシフェニル）−２−［４−（５−オキソ−
４,５−ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−
イルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−
オキソ−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ
［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベン
ゾイルアミノ］プロピル］ピペラジン−１−イル］酢酸
（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［３−（４−メトキシフェニ
ル）−２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,
２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイ
ルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ−３−［４−
（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］オキサジ
アゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピ
ル］ピペラジン−１−酢酸） 参考例４１で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［３−（４−メト
キシフェニル）−２−［４−（５−オキソ−４,５−ジ
ヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミ
ノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ−
３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,
４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルア
ミノ］プロピル］ピペラジン−１−イル］酢酸 tert−
ブチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［３−（４−
メトキシフェニル）−２−［４−（５−オキソ−４,５
−ジヒドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルア
ミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ
−３−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,
４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルア
ミノ］プロピル］ピペラジン−１−酢酸 tert−ブチル
エステル）０.６２ｇに氷冷下トリフルオロ酢酸６mlを
加え溶解し、室温下に２時間撹拌した。反応液にトルエ
ンを加え２回減圧下に濃縮乾固し、少量のメタノールに
溶解、次いで酢酸エチルを加え粉末として標記化合物
０.４３ｇを得た。比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋7.5°(C=0.98
3, DMSO)。 元素分析値：C₃₇H₃₈N₁₀O₁₁・1.5H₂O・0.5AcOEt(869.84
6)として、 計算値：C,53.85； H,5.21； N,16.10 分析値：C,53.71； H,5.05； N,15.97

【０１４１】参考例４２ （Ｓ,Ｓ）−［４−［２−
［４−（３−メトキシカルボニルオキシグアニジノ）ベ
ンゾイルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オニル］−３−［３−［４−（３−メトキシカルボニル
オキシグアニジノ）ベンゾイル］アミノ］プロピル−２
−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 tert−ブチルエ
ステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−［４−（３−メ
トキシカルボニルオキシグアニジノ）ベンゾイルアミノ
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−３−
［３−［４−（３−メトキシカルボニルオキシグアニジ
ノ）ベンゾイル］アミノ］プロピル−２−オキソピペラ
ジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル） 参考例３８で得られた（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イ
ル］酢酸 tert−ブチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４
−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−
メトキシフェニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジ
ルオキシカルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペ
ラジン−１−酢酸 tert−ブチルエステル）０.５ｇをメ
タノール５０mlに溶解、１０％Ｐd−Ｃ ０.２５ｇを加
え２時間接触還元を行った。触媒をろ去、ろ液を減圧下
に濃縮乾固した。残留物に４−（３−メトキシカルボニ
ルオキシグアニジノ）安息香酸０.３８ｇを加え、Ｎ,Ｎ
−ジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、氷冷下に撹拌
した。次いで、トリエチルアミン０.２１mlを加えた後
シアノりん酸ジエチル０.２５ｇを加え、氷冷下に１時
間撹拌した。酢酸１mlを加え減圧下に留去した。残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ＡcＯＥt ＡcＯＥt
／ＡcＯＨ／Ｈ₂Ｏ＝１８：１：１）で精製して標記化合
物０.５１ｇを得た。¹ H-NMR(CD₃OD)δ： 1.44(9H,s), 1.50-2.10(4H,m), 2.4
8(1H,m), 2.90-4.20(9H,m), 3.76(3H,s), 3.84(6H,s),
4.80-5.20(2H,m), 6.84(2H,d,J=8.6Hz), 7.18(2H,d,J=
8.6Hz), 7.33(4H,d,J=8.6Hz), 7.67(4H,d,J=8.6Hz)。

【０１４２】実施例４５ （Ｓ,Ｓ）−［４−［２−
［４−（３−メトキシカルボニルオキシグアニジノ）ベ
ンゾイルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オニル］−３−［３−［４−（３−メトキシカルボニル
オキシグアニジノ）ベンゾイル］アミノ］プロピル−２
−オキソピペラジン−１−イル］酢酸（別称：（Ｓ,
Ｓ）−４−［２−［４−（３−メトキシカルボニルオキ
シグアニジノ）ベンゾイルアミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオニル］−３−［３−［４−（３−メ
トキシカルボニルオキシグアニジノ）ベンゾイル］アミ
ノ］プロピル−２−オキソピペラジン−１−酢酸） 参考例４２で得られた（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−［４−
（３−メトキシカルボニルオキシグアニジノ）ベンゾイ
ルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニ
ル］−３−［３−［４−（３−メトキシカルボニルオキ
シグアニジノ）ベンゾイル］アミノ］プロピル−２−オ
キソピペラジン−１−イル］酢酸 tert−ブチルエステ
ル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−［４−（３−メトキ
シカルボニルオキシグアニジノ）ベンゾイルアミノ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−３−［３
−［４−（３−メトキシカルボニルオキシグアニジノ）
ベンゾイル］アミノ］プロピル−２−オキソピペラジン
−１−酢酸 tert−ブチルエステル）０.５１ｇに氷冷下
トリフルオロ酢酸６mlを加え溶解し、室温下に２時間撹
拌した。反応液にトルエンを加え２回減圧下に濃縮乾固
した。残留物を５０％メタノール水に溶解しＣＨＰ−２
０カラムクロマトグラフィー（Ｈ₂Ｏ→２０％メタノー
ル水→５０％メタノール水→７５％メタノール水）で精
製し、粉末として標記化合物０.２ｇを得た。 比旋光度：[α]_D ²⁰ ＋9.7°(C=1.04,DMSO)。 元素分析値：C₃₉H₄₆N₁₀O₁₃・0.5H₂O(871.862)として、 計算値：C,53.73； H,5.43； N,16.07 分析値：C,53.76； H,5.46； N,16.09

【０１４３】実施例４６ （Ｓ,Ｓ）−４−［２−（４
−グアニジノベンゾイル）アミノ−３−（４−メトキシ
フェニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジ
ノベンゾイル）アミノプロピル］−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 塩酸塩 参考例３６で得た（Ｓ,Ｓ）−３−（３−アミノプロピ
ル）−４−［２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキ
ソピペラジン−１−酢酸２５０mgをメタノール５mlに溶
解し、 １０％パラジウム−炭素１００mgを加えて水素下
に室温で１時間撹拌した。 触媒をろ過して除き、 ろ液を
減圧濃縮して得た油状物をジオキサン１０ml及び水１０
mlの混合溶媒に溶解し、 炭酸水素ナトリウム２１０mg及
び４−グアニジノ安息香酸３,５−ジオキソ−４−アザ
トリシクロ［５,２,１,０ ２,６］デカ−８−エン−４
−イルエステル４５０mgを加え、 室温で１時間撹拌し
た。 反応液を１Ｎ．塩酸水でpＨ３とした後、 ジオキサ
ンを減圧下に留去した。 得られた水溶液をＣＨＰ−２０
カラムに付し、１０％アセトニトリル／水で溶出される
分画を凍結乾燥して題記化合物１３０mgを非晶粉末とし
て得た。 元素分析：C₃₅H₄₂N₁₀O₇・HCl・2H₂Oとして 計算値：C, 53.40； H, 6.02, N, 17.79 実測値：C, 53.11； H, 5.86, N, 18.06

【０１４４】実施例４７ （Ｓ）−［３−［３−（４−
アミジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−［［４−
（イミノメトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイル
アミノ］アセチル］−２−オキソピペラジン−１−イ
ル］酢酸 塩酸塩（別称：（Ｓ）−３−［３−（４−ア
ミジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−［［４−
（イミノメトキシカルボニルアミノメチル）ベンゾイル
アミノ］アセチル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸
塩酸塩） 実施例２で得た（Ｓ）−［４−［（４−アミジノベンゾ
イルアミノ）アセチル］−３−［３−（４−アミジノベ
ンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−
１−イル］酢酸 塩酸塩（別称：（Ｓ）−４−［（４−
アミジノベンゾイルアミノ）アセチル］−３−［３−
（４−アミジノベンゾイルアミノ）プロピル］−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩）（０.１７ｇ, ０.
２９mmol）を１,４−ジオキサン（２.０ml）及びＨ₂Ｏ
（２.０ml）に溶解させ、氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液（０.４６ml, ０.９１mmol）をゆっくりと加え
た後、クロロ炭酸メチルエステル（０.０５３ml, ０.６
９mmol）を加え、３０分攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸水
溶液にてpＨ３に調整し、減圧濃縮した。残渣をカラム
クロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０，Ｈ₂Ｏ−５％ＣＨ₃
ＣＮaq−１０％ＣＨ₃ＣＮaq−１５％ＣＨ₃ＣＮaq）によ
り精製し、１Ｎ塩酸水溶液により塩酸塩とし、題記化合
物（０.２０ｇ, ９１％）を無色非晶性粉末として得
た。 比旋光度 ：[α]_D ²⁰ ＋49.7° （C=0.984％ in Me
OH） 元素分析値 ：C₂₉H₃₄N₈O₈・2.0HCl・2.5H₂O・1.0MeOH
（772.640）として 計算値 ： C, 46.64； H, 5.87； N, 14.50 分析値 ： C, 46.34； H, 5.62； Ｎ， １４．２６

【０１４５】実施例４８ （Ｓ，Ｓ）−［４−［２−
［４−（３−メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイ
ルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニ
ル］−３−［３−［４−（３−メトキシカルボニルグア
ニジノ）ベンゾイルアミノ］プロピル］−２−オキソピ
ペラジン−１−イル］酢酸 塩酸塩（別称：（Ｓ,Ｓ）
−４−［２−［４−（３−メトキシカルボニルグアニジ
ノ）ベンゾイルアミノ］−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］−３−［３−［４−（３−メトキシ
カルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］プロピル］
−２−オキソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩） 実施例４６で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベン
ゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−１
−イル］酢酸（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−（４−グ
アニジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベ
ンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラジン−
１−酢酸）（０.５２ｇ, ０.７３mmol）を１,４−ジオ
キサン（５.２ml）及びＨ₂Ｏ（５.２ml）に溶解させ、
氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４.３５ml, ８.
７０mmol）及びクロロ炭酸メチルエステル（０.５５ml,
７.２５mmol）を反応系のpＨを１０以下に保ちながら
加え、３０分攪拌した。反応液を１Ｎ塩酸水溶液にてp
Ｈ７に 調整した後、減圧濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（５.
０ml）に溶解させ、氷冷下で水酸化リチウム（０.２０
ｇ, ４.７８mmol）を加えた。０℃で２時間攪拌した
後、反応系を1N塩酸水溶液にてpＨ３に調整し、減圧濃
縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＰ−２
０, １０％ＣＨ₃ＣＮaq−１５％ＣＨ₃ＣＮaq−２０％Ｃ
Ｈ₃ＣＮaq−２５％ＣＨ₃ＣＮaq）及び（ＬＨ−２０, Ｈ
₂Ｏ）により精製し、題記化合物（０.２８ｇ, ３９％）
を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 ：[α]_D ²⁰ ＋64.4° （C=1.041％ in Me
OH） 元素分析値 ：C₃₉H₄₆N₁₀O₁₁・2.0HCl・4.5H₂O（984.84
5）として 計算値 ： C, 47.56； H, 5.83； N, 14.22 分析値 ： C, 47.40； H, 5.55； Ｎ， １４．３３

【０１４６】参考例４３ （Ｓ，Ｓ）−［４−［２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１
−イル］酢酸 １−シクロヘキシルオキシカルボニルオ
キシエチルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフ
ェニル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１
−酢酸 １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエ
チルエステル） 参考例３７で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル］
酢酸（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニルアミノ
プロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸）（０.
５８ｇ, ０.８８ｍmol）及びトリエチルアミン（０.４
９ml, ３.５２mmol）をＤＭＦ（５.８ml）に溶解させ、
室温攪拌下、カルボニックアシッド １−クロロエチル
エステル シクロヘキシルエステル（０.７３ｇ, ３.５
２mmol）及びヨウ化カリウム（０.５８ｇ, ３.５２mmo
l）を加えた。３８時間室温にて攪拌した後、反応系を
水中に注ぎ、酢酸エチルにより分液抽出した。有機層を
無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた後、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸エチル＝２／５）にて精製し、題記化合物
（０.４３ｇ,５９％）を無色非晶性粉末として得た。 IR νmax cm^-1 ：3410, 2930, 1755, 1710, 1645, 15
10, 1450, 1240, 1075 NMR(CDCl₃) δ ：1.10-2.10(14H,m), 1.52(3H,d,J=5.4H
z), 2.80-5.20(15H,m),3.77(3H,s), 5.07(2H,s), 5.09
(2H,s), 5.64(1H,d,J=7.8Hz), 6.67-6.87(2H,m),7.08(2
H,d,J=8.4Hz), 7.33(10H,s)

【０１４７】実施例４９ （Ｓ,Ｓ）−［４−［２−
（４−グアニジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メト
キシフェニル）プロピオニル］−３−［３−（４−グア
ニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペ
ラジン−１−イル］酢酸 １−シクロヘキシルオキシカ
ルボニルオキシエチル エステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−
４−［２−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−３−［３−
（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−２−
オキソピペラジン−１−酢酸 １−シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシエチル エステル） 参考例４３で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）
プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボニル
アミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル］
酢酸 １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチ
ル エステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］−３−（３−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢
酸 １−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル
エステル）（０.４３ｇ, ０.５２mmol）及び酢酸
（０.０６２ml, １.０９mmol）をメタノール（８.６m
l）に溶解させた。この溶液に１０％Ｐd−Ｃ（０.１７
ｇ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。触媒を濾過
して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を１,４−ジオキ
サン（４.３ml）及びＨ₂Ｏ（８.６ml）に溶解させ、室
温攪拌下に重曹（０.２２ｇ, ２.５９mmol）及び４−グ
アニジノ安息香酸 Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン
−２,３−ジカルボキシイミド エステル（０.４３ｇ,
１.１４ｍmol）を加えた。１時間後、反応系を１Ｎ塩酸
水溶液にてpＨ３に調整し、減圧濃縮した。残渣をカラ
ムクロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０, １０％ＣＨ₃Ｃ
Ｎaq−１５％ＣＨ₃ＣＮaq−２０％ＣＨ₃ＣＮaq）及び
（ＬＨ−２０，Ｈ₂Ｏ）により精製し、題記化合物（０.
０７３ｇ, １４％）を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 ：[α]_D ²⁰ ＋63.4° （C=1.009％ in Me
OH） 元素分析値 ：C₄₄H₅₆N₁₀O₁₀・2.0HCl・3.0H₂O（1011.9
57）として 計算値 ： C, 52.22； H, 6.37； N, 13.84 分析値 ： C, 52.38； H, 6.07； Ｎ， １３．８１

【０１４８】参考例４４ （Ｓ，Ｓ）−［３−（３−^t
ブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−［２−［４
−（１,３−ジメトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾ
イルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオ
ニル］−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 ^tブチ
ルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−３−（３−^tブトキシカ
ルボニルアミノプロピル）−４−［２−［４−（１,３
−ジメトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミ
ノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−
２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエステル） 参考例５で得た（Ｓ,Ｓ）−［４−［２−ベンジルオキ
シカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオニル］−３−（３−^tブトキシカルボニルアミノ
プロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸
^tブチル エステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−４−［２−ベン
ジルオキシカルボニルアミノ−３−（４−メトキシフェ
ニル）プロピオニル］−３−（３−^tブトキシカルボニ
ルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチル エステル）（０.６６ｇ, ０.９７mmol）を
メタノール（６.６ml）に溶解させ、１０％Ｐd−Ｃ
（０.２６ｇ）を加え、水素雰囲気下１時間攪拌した。
触媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮した。残渣を１,
４−ジオキサン（６.６ml）及びＨ₂Ｏ（６.６ml）に溶
解させ、４−グアニジノ安息香酸 Ｎ−ヒドロキシ−５
−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド エステ
ル（０.５５ｇ， １.４５mmol）及び重曹（０.１２ｇ，
１.４５mmol) を室温にて加えた。１時間後、反応系を
１Ｎ塩酸水溶液にてpＨ３に調整し、減圧濃縮した。残
渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０，Ｈ₂０
−５％ＣＨ₃ＣＮaq−１０％ＣＨ₃ＣＮaq−１５％ＣＨ₃
ＣＮaq−２５％ＣＨ₃ＣＮaq−３０％ＣＨ₃ＣＮaq）によ
り精製し、（Ｓ,Ｓ）−［３−（３−^tブトキシカルボニ
ルアミノプロピル）−４−［２−（４−グアニジノベン
ゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピ
オニル］−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 ^tブ
チルエステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−３−（３−^tブトキシ
カルボニルアミノプロピル）−４−［２−（４−グアニ
ジノベンゾイルアミノ）−３−（４−メトキシフェニ
ル）プロピオニル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸
^tブチルエステル）（０.５０ｇ, ７３％）を無色非晶性
粉末として得た。本品を１,４−ジオキサン(５.０ml)に
溶解させ、０℃攪拌下、２Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液
（２.４６ml, ４.９３mmol）及びクロロ炭酸メチルエス
テル（０.２７ml, ３.５２mmol）を反応系のpＨを１０
以下に保ちながら加えた。０℃にて３０分攪拌した後、
反応系を１Ｎ 塩酸水溶液にてpＨ３に調整し、酢酸エチ
ルにより分液抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウ
ムにより乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝
１／１０）にて精製し、題記化合物（０.４２ｇ, ７２
％）を無色非晶性粉末として得た。 IR νmax cm^-1 (KBr) ：3400, 2970, 1730, 1640, 151
0, 1490, 1435, 1362, 1245, 1155, 1025, 948 NMR(CD₃OD) δ ：1.39(9H,s), 1.46(9H,s), 1.20-1.65
(2H,m), 1.65-2.06(2H,m), 2.41-2.64(1H,m), 2.88-4.1
8(7H,m), 3.46(3H,s), 3.59(1H,d,J=17.2Hz), 3.72(3H,
s), 3.77(3H,s), 4.08(1H,d,J=17.2Hz), 4.78-4.97(1H,
m), 5.11(1H, dd,J=6.2, 9.2Hz), 6.85(2H,d,J=8.4Hz),
7.19(2H,d,J=8.4Hz), 7.30(2H,d,J=8.4Hz), 7.84(2H,
d, J=8.4Hz)

【０１４９】参考例４５ （Ｓ,Ｓ）−［３−（３−^tブ
トキシカルボニルアミノプロピル）−４−［２−［４−
（３−メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミ
ノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−
２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 ^tブチル エ
ステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−３−（３−^tブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）−４−［２−［４−（３−メトキ
シカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］−３−
（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキソ
ピペラジン−１−酢酸 ^tブチル エステル） 参考例４４で得た（Ｓ,Ｓ）−［３−（３−^tブトキシカ
ルボニルアミノプロピル）−４−［２−［４−（１,３
−ジメトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミ
ノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−
２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 ^tブチル エ
ステル（別称：（Ｓ,Ｓ）−３−（３−^tブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）−４−［２−［４−（１,３−ジ
メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］−
３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オ
キソピペラジン−１−酢酸 ^tブチル エステル）（０.
４１ｇ, ０.５０mmol）をメタノール（４.１ml）及びＨ
₂Ｏ（０.４１ml）に溶解させ、氷冷下、水酸化リチウム
・１.０水和物（２２.９mg, ０.５５mmol）を加えた。
０℃にて３０分攪拌した後、反応系を１Ｎ 塩酸水溶液
にてpＨ４に調整し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝
１０／１）にて精製し、題記化合物（０.３６ｇ, ９５
％）を無色非晶性粉末として得た。 IR νmax cm^-1 (KBr) ：3400, 2970, 1733, 1640, 150
8, 1435, 1360, 1240, 1150 NMR(CD₃OD) δ ： 1.39(9H,s), 1.46(9H,s), 1.20-2.05
(4H,m), 2.42-2.64(1H,m), 2.84-4.20(9H,m), 3.68(3H,
s), 3.77(3H,s), 4.80-5.00(1H,m), 5.10(1H,dd,J=9.0,
6.4Hz), 6.84(2H,d,J=8.8Hz), 7.18(2H,d,J=8.8Hz), 7.
45(2H,d,J=8.8Hz), 7.82(2H,d,J=8.8Hz)

【０１５０】実施例５０ （Ｓ,Ｓ）−［３−［３−
（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−
［２−［４−（３−メトキシカルボニルグアニジノ）ベ
ンゾイルアミノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロ
ピオニル］−２−オキソピペラジン−１−イル]酢酸
塩酸塩（別称：（Ｓ,Ｓ）−３−［３−（４−グアニジ
ノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−［２−［４−
（３−メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミ
ノ］−３−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−
２−オキソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩） 参考例４５で得た（Ｓ,Ｓ）−［３−（３−^tブトキシカ
ルボニルアミノプロピル）−４−［２−［４−（３−メ
トキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］−３
−（４−メトキシフェニル）プロピオニル］−２−オキ
ソピペラジン−１−イル］酢酸 ^tブチル エステル
（別称：（Ｓ,Ｓ）−３−（３−^tブトキシカルボニルア
ミノプロピル）−４−［２−［４−（３−メトキシカル
ボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］−３−（４−メ
トキシフェニル）プロピオニル］−２−オキソピペラジ
ン−１−酢酸 ^tブチル エステル）（０.３５ｇ, ０.
４６mmol）を塩化メチレン（２.０ml）に溶解させ、ト
リフルオロ酢酸（２.０ml）を室温攪拌下に加えた。２
時間後、反応系を減圧濃縮し、残渣を１,４−ジオキサ
ン（３.５ml）及びＨ₂Ｏ（７.０ml）に溶解させた。こ
の溶液に４−グアニジノ安息香酸 Ｎ−ヒドロキシ−５
−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドエステル
（０.１９ｇ, ０.５０mmol）及び重曹（０.１９ｇ, ２.
２８ｍmol）を室温にて加えた。１時間後、反応系を１
Ｎ塩酸水溶液にてpＨ２に調整し、減圧濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＰ−２０, Ｈ₂０−
５％ＣＨ₃ＣＮaq−１０％ＣＨ₃ＣＮaq−１５％ＣＨ₃Ｃ
Ｎaq−２０％ＣＨ₃ＣＮaq−２５％ＣＨ₃ＣＮaq）により
精製し、１Ｎ塩酸水溶液により塩酸塩とし、題記化合物
（０.２９ｇ, ６９％）を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 ：[α]_D ²⁰ ＋69.9° （C=1.025％ in Me
OH） 元素分析値 ：C₃₇H₄₄N₁₀O₉・2.0HCl・4.0H₂O（917.80
1）として 計算値 ： C, 48.42； H, 5.93； N, 15.26 分析値 ： C, 48.30； H, 5.78； N, 15.20

【０１５１】実施例５１ （Ｓ）−［４−［［４−（３
−メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］
アセチル］−３−［３−［４−（３−メトキシカルボニ
ルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］プロピル］−２−オ
キソピペラジン−１−イル］酢酸 塩酸塩（別称：
（Ｓ）−４−［［４−（３−メトキシカルボニルグアニ
ジノ）ベンゾイルアミノ］アセチル］−３−［３−［４
−（３−メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルア
ミノ］プロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸
塩酸塩） 実施例１５で得た（Ｓ）−［４−［（４−グアニジノベ
ンゾイルアミノ）アセチル］−３−［３−（４−グアニ
ジノベンゾイルアミノ）プロピル］−２−オキソピペラ
ジン−１−イル］酢酸 塩酸塩（別称：（Ｓ）−４−
［（４−グアニジノベンゾイルアミノ）アセチル］−３
−［３−（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピ
ル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸 塩酸塩）
（０.３ｇ， ０.51mmol）を１,４−ジオキサン（３.０m
l）及びＨ₂Ｏ（３.０ml）に溶解させ、２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液（２.６０ml, ５.１０mmol）及びクロロ炭
酸メチルエステル（０.３１ml, ４.００mmol）を０℃攪
拌下、反応系のpＨを１０以下に保ちながら徐々に加え
た。０℃にて１０分間攪拌した後、反応系を１Ｎ塩酸水
溶液にてpＨ４に調整し、酢酸エチルにより分液抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、減圧
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＰ−
２０, １０％ＣＨ₃ＣＮaq−１５％ＣＨ₃ＣＮaq−２０％
ＣＨ₃ＣＮaq−２５％ＣＨ₃ＣＮaq-３５％ＣＨ₃ＣＮaq）
により精製し、（Ｓ）−［４−［［４−（１,３−ジメ
トキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］アセ
チル］−３−［３−［４−（１,３−ジメトキシカルボ
ニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］プロピル］−２−
オキソピペラジン−１−イル］酢酸（別称：（Ｓ）−４
−［［４−（１,３−ジメトキシカルボニルグアニジ
ノ）ベンゾイルアミノ］アセチル］−３−［３−［４−
（１,３−ジメトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイ
ルアミノ］プロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢
酸）（０.２６ｇ, ６２％）を無色非晶性粉末として得
た。本品（０.２６ｇ, ０.３１mmol）をメタノール
（２.６ml）及びＨ₂Ｏ（０.２６ml）に溶解させ、水酸
化リチウム・１.０水和物（４２mg, １.００mmol）を氷
冷下に加えた。１時間後、反応系を１Ｎ塩酸水溶液にて
pＨ４に調整し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＣＨＰ−２０, ５％ＣＨ₃ＣＮaq−１０％
ＣＨ₃ＣＮaq−１５％ＣＨ₃ＣＮaq−２０％ＣＨ₃ＣＮa
q）及び（ＬＨ−２０, Ｈ₂Ｏ）により精製し、題記化合
物（０.１３ｇ, ５８％)を無色非晶性粉末として得た。 比旋光度 ：[α]_D ²⁰ ＋48.2° （C=1.043％ in Me
OH） 元素分析値 ：C₃₁H₃₈N₁₀O₁₀・1.0HCl・3.0H₂O（801.21
1）として 計算値 ： C, 46.47； H, 5.66； N, 17.48 分析値 ： C, 46.30； H, 5.38； N, 17.35

【０１５２】参考例４６ （Ｓ）−［３−（３−^tブト
キシカルボニルアミノプロピル）−４−［（４−グアニ
ジノベンゾイルアミノ）アセチル］−２−オキソピペラ
ジン−１−イル］酢酸 ^tブチル エステル（別称：
（Ｓ）−３−（３−^tブトキシカルボニルアミノプロピ
ル）−４−［（４−グアニジノベンゾイルアミノ）アセ
チル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチル
エステル） 参考例２で得た（Ｓ）−［４−ベンジルオキシカルボニ
ルアミノアセチル−３−（３−^tブトキシカルボニルア
ミノプロピル）−２−オキソピペラジン−１−イル］酢
酸 ^tブチル エステル（別称：（Ｓ）−４−ベンジルオ
キシカルボニルアミノアセチル−３−（３−^tブトキシ
カルボニルアミノプロピル）−２−オキソピペラジン−
１−酢酸 ^tブチル エステル）（０.７０ｇ，１.２４mm
ol）を酢酸エチル（７.０ml）に溶解させ、１０％Ｐｄ
−Ｃ（０.２１ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて１
時間攪拌した。 触媒を濾過して除き、濾液を減圧濃縮
した。残渣を１,４−ジオキサン（７.０ml）及びＨ₂Ｏ
（７.０ml）に溶解させ、４−グアニジノ安息香酸 Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキ
シイミド エステル（０.５６ｇ, １.４９ｍmol）を室
温にて加えた。１時間後、反応系を１Ｎ塩酸水溶液にて
pＨ４に調整し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（ＣＨＰ−２０，Ｈ₂０−５％ＣＨ₃ＣＮaq−
１０％ＣＨ₃ＣＮaq−１５％ＣＨ₃ＣＮaq−２０％ＣＨ₃
ＣＮaq）により精製し、題記化合物（０.７０ｇ, ９６
％）を無色非晶性粉末として得た。 IR νmax cm^-1 (KBr) ：3320, 2970, 2920, 1730, 164
0, 1560, 1500, 1445, 1360, 1250, 1155 NMR(CD₃OD) δ ：1.42(9H,s), 1.48(9H,s), 1.02-2.17
(4H,m), 2.90-3.20(2H,m), 3.36-4.64(6H,m), 4.00(1H,
d,J=17.5Hz), 4.12(1H,d,J=17.5Hz), 4.82-5.03(1H,m),
7.38(2H,d, J=8.6Hz) 7.97(2H,d,J=8.6Hz)

【０１５３】参考例４７ （Ｓ）−［３−（３−^tブト
キシカルボニルアミノプロピル）−４−［［４−（１,
３−ジメトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミ
ノ］アセチル］−２−オキソピペラジン−１−イル］酢
酸 ^tブチルエステル（別称：（Ｓ）−３−（３−^tブト
キシカルボニルアミノプロピル）−４−［［４−（１,
３−ジメトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミ
ノ］アセチル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^t
ブチルエステル） 参考例４６で得た（Ｓ）−［３−（３−^tブトキシカル
ボニルアミノプロピル）−４−［（４−グアニジノベン
ゾイルアミノ）アセチル］−２−オキソピペラジン−１
−イル］酢酸 ^tブチル エステル（別称：（Ｓ）−３
−（３−^tブトキシカルボニルアミノプロピル）−４−
［（４−グアニジノベンゾイルアミノ）アセチル］−２
−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチル エステル）
（０.７０ｇ, １.１９ｍmol）を１,４−ジオキサン
（７.０ml）及びＨ₂Ｏ（７.０ml）に溶解させ、２Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（４.２０ml, ８.３３mmol）及び
クロロ炭酸メチルエステル（０.４６ml, ５.９４mmol）
を０℃攪拌下、反応系のpＨを１０以下に保ちながら徐
々に加えた。０℃にて３０分間攪拌した後、反応系を１
Ｎ塩酸水溶液にてpＨ４に調整し、酢酸エチルにより分
液抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥さ
せ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（酢酸エチル／メタノール＝１３／１）にて精
製し、題記化合物（０.６７ｇ, ８０％）を無色非晶性
粉末として得た。 IR νmax cm^-1 (KBr) ：3380, 2970, 1730, 1640, 149
0, 1433, 1362, 1250, 1155 NMR(CD₃OD) δ ：1.42(9H,s), 1.48(9H,s), 1.30-2.15
(4H,m), 2.98-3.20(2H,m), 3.45(3H,s), 3.72(3H,s),
3.34-4.70(8H,m), 4.85-5.05(1H,m), 7.32(2H,d,J=8.5H
z), 7.91(2H,d,J=8.5Hz)

【０１５４】参考例４８ （Ｓ）−［３−（３−^tブト
キシカルボニルアミノプロピル）−４−［［４−（３−
メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］ア
セチル］−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 ^t
ブチルエステル（別称：（Ｓ）−３−（３−^tブトキシ
カルボニルアミノプロピル）−４−［［４−（３−メト
キシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］アセチ
ル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチルエス
テル） 参考例４７で得た（Ｓ）−［３−（３−^tブトキシカル
ボニルアミノプロピル）−４−［［４−（１,３−ジメ
トキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］アセ
チル］−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 ^tブ
チル エステル（別称：（Ｓ）−３−（３−^tブトキシ
カルボニルアミノプロピル）−４−［［４−（１,３−
ジメトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］
アセチル］−２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチ
ル エステル）（０.６７ｇ, ０.９５mmol）をメタノー
ル（６.７ml）及びＨ₂Ｏ（０.６７ml）に溶解させ、氷
冷下、水酸化リチウム・１.０水和物（４５.８mg, １.
０９mmol）を加えた。０℃にて３０分攪拌した後、反応
系を１Ｎ 塩酸水溶液にてpＨ４に調整し、減圧濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸
エチル／メタノール＝１０／１−５／１）にて精製し、
題記化合物（０.４４ｇ, ７２％）を無色非晶性粉末と
して得た。 IR νmax cm^-1 (KBr) ：3390, 2970, 2925, 1730, 164
0, 1525, 1435, 1360, 1240, 1155NMR(CD₃OD) δ ：1.4
2(9H,s), 1.47(9H,s), 1.20-2.14(4H,m), 2.96-3.18(2
H,m), 3.68(3H,s), 3.98(1H,d, J=17.4Hz), 4.12(1H,d,
J=17.4Hz), 3.22-4.66(6H, m), 4.82-5.04(1H, m), 7.
45(2H, d, J=8.6Hz), 7.86(2H, d, J=8.6Hz)

【０１５５】実施例５２ （Ｓ）−［３−［３−（４−
グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−［［４
−（３−メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾイルア
ミノ］アセチル］−２−オキソピペラジン−１−イル］
酢酸 トリフルオロ酢酸塩（別称：（Ｓ）−３−［３−
（４−グアニジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−
［［４−（３−メトキシカルボニルグアニジノ）ベンゾ
イルアミノ］アセチル］−２−オキソピペラジン−１−
酢酸 トリフルオロ酢酸塩） 参考例４８で得た（Ｓ）−［３−（３−^tブトキシカル
ボニルアミノプロピル）−４−［［４−（３−メトキシ
カルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］アセチル］
−２−オキソピペラジン−１−イル］酢酸 ^tブチル
エステル（別称：（Ｓ）−３−（３−^tブトキシカルボ
ニルアミノプロピル）−４−［［４−（３−メトキシカ
ルボニルグアニジノ）ベンゾイルアミノ］アセチル］−
２−オキソピペラジン−１−酢酸 ^tブチル エステ
ル）（０.４４ｇ, ０.６８mmol）を塩化メチレン（４.
４ml）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（４.４ml）を室
温攪拌下加えた。１時間後、反応系を減圧濃縮し、残渣
を１,４−ジオキサン（４.４ml）及びＨ₂Ｏ（４.４ml）
に溶解させた。この溶液に４−グアニジノ安息香酸 Ｎ
−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキ
シイミド エステル（０.31g, ０.８２mmol）及び重曹
（０.２９ｇ, ３.４０mmol）を室温にて加えた。１時間
後、反応系を１Ｎ塩酸水溶液にてpＨ２に調整し、減圧
濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨＰ−
２０, Ｈ₂０−５％ＣＨ₃ＣＮaq−１０％ＣＨ₃ＣＮaq−
１５％ＣＨ₃ＣＮaq）及び（ＬＨ−２０，Ｈ₂Ｏ）により
精製し、題記化合物（０.１８ｇ, ３２％）を無色非晶
性粉末として得た。 比旋光度 ：[α]_D ²⁰ ＋46.9° （C=0.976％ in Me
OH） 元素分析値 ：C₂₉H₃₆N₁₀O₈・1.0CF₃CO₂H・3.0H₂O（82
0.737）として 計算値 ： C, 45.37； H, 5.28； N, 17.07 分析値 ： C, 45.42； H, 5.08； N, 16.92

【０１５６】

【発明の効果】本発明は、細胞接着を調節又は阻害する
ことにより各種疾患に対する予防、治療に有効な化合物
及び医薬を提供する。特に本発明は出血時間を顕著に延
長することなく血小板凝集作用を発揮することから公知
の同作用物質に比べ、安全で持続性のある抗血栓剤にな
り得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/12 ２４１ Ｃ０７Ｄ 413/12 ２４１ 413/14 ２４１ 413/14 ２４１ //(Ｃ０７Ｄ 413/12 241:06 271:06） (Ｃ０７Ｄ 413/14 241:06 271:06）

Claims (35)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ａ¹及びＡ²はそれぞれプロトン受容基又はプロ
   トン受容基に変換し得る基を、Ｄはヘテロ原子及び／又
   は５又は６員環を介していてもよい２ないし６の原子鎖
   のスペーサー（但し、５又は６員環は結合位置により２
   又は３原子鎖と換算する）を、Ｒ¹は水素原子又は炭化
   水素基を、Ｒ²は水素原子又はα−アミノ酸から−ＣＨ
   （ＮＨ₂）ＣＯＯＨを除いた残基を示すか、又はＲ¹とＲ
   ²は結合して５又は６員環を形成してもよく、Ｐはヘテ
   ロ原子及び／又は５又は６員環を介していてもよい１な
   いし１０の原子鎖のスペーサー（但し、５又は６員環は
   結合位置により２又は３原子鎖と換算する）を、Ｙはエ
   ステル化又はアミド化されていてもよいカルボキシル基
   を、ｎは０ないし８の整数を示す。〕で表される化合物
   又はその塩。
2. 【請求項２】Ａ¹及びＡ²が（１）Ｃ_1-6アルキル基；Ｃ
   _2-6アルケニル基；Ｃ_2-6アルキニル基；Ｃ_3-6シクロア
   ルキル基；Ｃ_6-14アリール基；Ｃ_7-16アラルキル基；Ｃ
   _1-4アルキルで置換されてもよいカルバモイルオキシ、
   Ｃ_2-5アルカノイルオキシ、炭素原子以外に酸素原子、
   硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ない
   し４個含む５員環基又は炭素原子以外に酸素原子、硫黄
   原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４
   個含む６員環基で置換されたＣ_1-4アルキル基；Ｃ_2-8ア
   ルコキシカルボニル；Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニ
   ル；Ｃ_2-8アルコキシカルボニルオキシ；炭素原子以外
   に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ
   原子を１ないし４個含む５員環基；又は炭素原子以外に
   酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原
   子を１ないし４個含む６員環基でそれぞれ置換されてい
   てもよいアミノ、アミジノ又はグアニジノ基（アミノ、
   アミジノ又はグアニジノ基への置換基が２つ以上存在す
   る場合、互いに結合して５又は６員の複素環を形成して
   いてもよい）、（２）Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_2-5アルカノイ
   ル；ベンゾイル；Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル；Ｃ_1-4
   アルキルチオカルボニル；Ｃ_2-5アルカノイルオキシカ
   ルボニル；ベンゾイルオキシカルボニル；シアノ、ニト
   ロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-4アル
   キル、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ若しくはジＣ_1-4アルキル
   アミノ、ヒドロキシ、アミド若しくはＣ_1-4アルキルチ
   オでそれぞれ置換されていてもよいＣ_6-12アリールオキ
   シカルボニル又はＣ_7-14アラルキルオキシカルボニル；
   Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルケニル又はＣ_1-4アルキニル
   で置換されていてもよいＣ_6-12アリール−カルボニル
   基；又はシアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−
   カルボニル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ若
   しくはジＣ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミド又
   はＣ_1-4アルキルチオで置換されていてもよいカルバモ
   イル基で酸素原子上に置換されていてもよいアミドキシ
   ム基又は（３）オキソ；チオキソ；ヒドロキシ；アミ
   ノ；モノ若しくはジＣ_1-4アルキルアミノ；ハロゲン；
   シアノ；アジド；ハロゲンで置換されてもよいＣ_1-4ア
   ルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；Ｃ_1-4アルキルチオ；Ｃ_1-4
   アルコキシ−カルボニル；モノ若しくはジＣ_1-4アルキ
   ルアミノ；Ｃ_1-4アルキルカルバモイル；シアノ、ニト
   ロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-4アル
   キル、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ若しくはジＣ_1-4アルキル
   アミノ、ヒドロキシ、アミド又はＣ_1-4アルキルチオで
   置換されていてもよいＣ_6-12アリール基；又はシアノ、
   ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、Ｃ_1-4
   アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ若しくはジＣ_1-4アル
   キルアミノ、ヒドロキシ、アミド又はＣ_1-4アルキルチ
   オで置換されていてもよいＣ_7-14アラルキル基でそれぞ
   れ置換されていてもよいオキサジアゾリル又はチアジア
   ゾリル基、Ｄがヘテロ原子及び／又は５若しくは６員炭
   素環又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる
   ヘテロ原子を１ないし４個含有する５若しくは６員ヘテ
   ロ環を介していてもよい２ないし６員鎖（但し、５若し
   くは６員炭素環又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子か
   ら選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５若しく
   は６員ヘテロ環は結合位置により２又は３員鎖と換算す
   る）、Ｒ¹が水素原子、Ｃ_1-6アルキル基、Ｃ_2-6アルケ
   ニル基、Ｃ_2-6アルキニル基、Ｃ_3-6シクロアルキル基、
   Ｃ_6-14アリール基又はＣ_7-16アラルキル基、Ｒ²が水素
   原子；Ｃ_1-4アルキル基；Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_1-4アル
   コキシ基、ハロゲン又は水酸基で置換されていてもよい
   フェニル基で置換されたＣ_1-4アルキル基；水酸基で置
   換されたＣ_1-4アルキル基；又はカルバモイル基で置換
   されたＣ_1-4アルキル基、又はＲ¹とＲ²が結合して 【化２】 Ｐがヘテロ原子及び／又は５若しくは６員炭素環又は酸
   素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれるヘテロ原子
   を１ないし４個含有する５若しくは６員ヘテロ環を介し
   ていてもよい１ないし１０員鎖（但し、５若しくは６員
   炭素環又は酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれ
   るヘテロ原子を１ないし４個含有する５若しくは６員ヘ
   テロ環は結合位置により２又は３員鎖と換算する）、Ｙ
   が、式 【化３】 〔式中、Ｒ⁵とＲ⁶はそれぞれ同一又は異なって、水素原
   子；Ｃ_1-6アルキル基；Ｃ_2-8アルケニル基；炭素原子以
   外に酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテ
   ロ原子を１ないし４個含む５員環基又は炭素原子以外に
   酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原
   子を１ないし４個含む６員環基で置換されたＣ_1-4アル
   キル基；又はニトロ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル又はＣ
   _1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-12アラルキ
   ル基を示す。〕で表される基、又は式 【化４】 〔式中、Ｒ⁷は、 １）水酸基、 ２）水酸基、アミノ、Ｎ−Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｎ,Ｎ
   −ジＣ_1-4アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、
   ハロゲン、Ｃ_1-6アルコキシ、Ｃ_1-6アルキルチオ、Ｃ
   _1-4アルコキシ−カルボニル又は５−メチル−２−オキ
   ソ−１,３−ジオキソレン−４−イルでそれぞれ置換さ
   れていてもよいＣ_1-8アルコキシ、Ｃ_2-12アルケニルオ
   キシ又はベンジルオキシ基又は ３）式−ＯＣＨ（Ｒ^7a）ＯＣＯＲ⁸〔式中、Ｒ^7aは水素
   原子、Ｃ_1-6アルキル基、又はＣ_5-7シクロアルキル基を
   示し、Ｒ⁸は i）Ｃ_1-6アルキル基、ii）Ｃ_2-8アルケニ
   ル基、iii）Ｃ_5-7シクロアルキル基、iv）Ｃ_5-7シクロ
   アルキル基又はニトロ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル若し
   くはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-12ア
   リール基で置換されたＣ_1-3アルキル、v）Ｃ_5-7シクロ
   アルキル基又はニトロ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル若し
   くはＣ_1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-12ア
   リール基で置換されたＣ_2-3アルケニル基、vi）ニト
   ロ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル若しくはＣ_1-4アルコキシ
   で置換されていてもよいＣ_6-12アリール基、vii）Ｃ_1-6
   アルコキシ基、viii）Ｃ_1-6アルケニロキシ基、ix）Ｃ
   _5-7シクロアルキルオキシ基、x）Ｃ_5-7シクロアルキル
   基又はニトロ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル若しくはＣ_1-4
   アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-12アリール基で
   置換されたＣ_1-3アルコキシ基、xi）Ｃ_5-7シクロアルキ
   ル基又はニトロ、ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル若しくはＣ
   _1-4アルコキシで置換されていてもよいＣ_6-12アリール
   基で置換されたＣ_2-3アルケニロキシ基、xii）ニトロ、
   ハロゲン、Ｃ_1-4アルキル若しくはＣ_1-4アルコキシで置
   換されていてもよいＣ_6-12アリールオキシ基を示す。〕
   で表される基、及びｎが０ないし８の整数である請求項
   １記載の化合物。
3. 【請求項３】Ａ¹及びＡ²がそれぞれ置換されていてもよ
   いアミノ、アミジノ又はグアニジノ基あるいはそれらに
   変換し得る基である請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】Ａ¹及びＡ²がＣ_1-6アルキル基；Ｃ_2-6アル
   ケニル基；Ｃ_2-6アルキニル基；Ｃ_3-6シクロアルキル
   基；Ｃ_6-14アリール基；Ｃ_7-16アラルキル基；Ｃ_1-4ア
   ルキルで置換されてもよいカルバモイルオキシ、Ｃ_2-5
   アルカノイルオキシ、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原
   子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個
   含む５員環基又は炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子及
   び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１ないし４個含む
   ６員環基で置換されたＣ_1-4アルキル基；Ｃ_2-8アルコキ
   シカルボニル；Ｃ_1-8アルキルアミノカルボニル；Ｃ_2-8
   アルコキシカルボニルオキシ；炭素原子以外に酸素原
   子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１
   ないし４個含む５員環基；又は炭素原子以外に酸素原
   子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれたヘテロ原子を１
   ないし４個含む６員環基でそれぞれ置換されていてもよ
   いアミノ、アミジノ又はグアニジノ基（アミノ、アミジ
   ノ又はグアニジノ基への置換基が２つ以上存在する場
   合、互いに結合して５又は６員の複素環を形成していて
   もよい）である請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】Ａ¹及びＡ²がそれぞれ置換されていてもよ
   いオキサジアゾリル又はチアジアゾリル基である請求項
   １記載の化合物。
6. 【請求項６】Ａ¹及びＡ²がオキソ；チオキソ；ヒドロキ
   シ；アミノ；モノ若しくはジＣ_1-4アルキルアミノ；ハ
   ロゲン；シアノ；アジド；ハロゲンで置換されてもよい
   Ｃ_1-4アルキル；Ｃ_1-4アルコキシ；Ｃ_1-4アルキルチ
   オ；Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル；モノ若しくはジＣ
   _1-4アルキルアミノ；Ｃ_1-4アルキルカルバモイル；シア
   ノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボニル、
   Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ若しくはジＣ
   _1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミド又はＣ_1-4アル
   キルチオで置換されていてもよいＣ_6-12アリール基；又
   はシアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ_1-4アルコキシ−カルボ
   ニル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、モノ若しくは
   ジＣ_1-4アルキルアミノ、ヒドロキシ、アミド又はＣ_1-4
   アルキルチオで置換されていてもよいＣ_7-14アラルキル
   基でそれぞれ置換されていてもよいオキサジアゾリル又
   はチアジアゾリル基である請求項１記載の化合物。
7. 【請求項７】Ａ¹及びＡ²が （１）Ｃ_2-8アルコキシカルボニルオキシで置換されて
   いてもよいアミジノ又はグアニジノ基又は （２）オキソ、若しくは、ハロゲンで置換されても
   よいＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジア
   ゾリル基で置換されていてもよいアミノ基である請求項
   １記載の化合物。
8. 【請求項８】Ａ¹及びＡ²がそれぞれ無置換のアミノ、ア
   ミジノ又はグアニジノ基である請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】Ｄが式 【化５】 で表される基である請求項１記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｒ¹が水素原子である請求項１記載の化
    合物。
11. 【請求項１１】Ｒ²が水素原子又はＣ_1-4アルコキシ基で
    置換されていてもよいフェニル基で置換されたＣ_1-4ア
    ルキル基である請求項１記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｐが式 −Ｚ−Ｂ− 〔式中、Ｚは 【化６】 （これらは、いずれの結合手がＢと結合していてもよ
    い）又は結合手を、Ｂは 【化７】 （ａは０ないし２の整数を示し、ｂは０ないし２の整数
    を示し、ｃは１ないし５の整数を示す。）又は結合手を
    示す（但し、ＺとＢが共に結合手である場合を除
    く）。〕で表される基である請求項１記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｚが 【化８】 （いずれの結合手がＢと結合していてもよい）である請
    求項１２記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｂが 【化９】 又は−(ＣＨ₂)_d−〔ｄは１ないし４の整数を示す。〕で
    ある請求項１２記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｙがカルボキシル基又はＣ_1-6アルコキ
    シ−カルボニル基である請求項１記載の化合物。
16. 【請求項１６】ｎが１ないし４の整数である請求項１記
    載の化合物。
17. 【請求項１７】ｎが２又は３である請求項１記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】Ａ¹及びＡ²が （１）Ｃ_2-8アルコキシカルボニルオキシで置換されて
    いてもよいアミジノ又はグアニジノ基、 （２）オキソ、若しくは、ハロゲンで置換されても
    よいＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジア
    ゾリル基で置換されていてもよいアミノ基又は （３）オキソ、若しくは、ハロゲンで置換されても
    よいＣ_1-4アルキルで置換されていてもよいオキサジア
    ゾリル基、Ｄが式 【化１０】 で表される基、Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子又はＣ
    _1-4アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基で
    置換されたＣ_1-4アルキル基、Ｐが式−Ｚ−Ｂ−（式
    中、Ｚは 【化１１】 （式中、b は０又は１を、c は１ないし５の整数を示
    す。）を示す。）で表される基、Ｙが式 【化１２】 で表される基（式中、Ｒ⁷は１）水酸基、２）Ｃ_1-4アル
    コキシ−カルボニル又は５−メチル−２−オキソ−１,
    ３−ジオキソレン−４−イルでそれぞれ置換されていて
    もよいＣ_1-8アルコキシ又はＣ_2-12アルケニルオキシ基
    又は３）式−ＯＣＨ（Ｒ^7a）ＯＣＯＲ⁸（式中、Ｒ^7aは
    水素原子又はＣ_1-6アルキル基、Ｒ⁸はＣ_1-6アルキル基
    又はＣ_5-7シクロアルキルオキシ基を示す。）で表わさ
    れる基を示す。）及びｎが１ないし４の整数である請求
    項１又は１２記載の化合物。
19. 【請求項１９】Ａ¹及びＡ²が（１）メトキシカルボニル
    オキシで置換されていてもよいアミジノ又はグアニジノ
    基又は（２）５−オキソ−１,２,４−オキサジアゾール
    −３−イル若しくは５−トリフルオロメチル−１,２,４
    −オキサジアゾール−３−イルで置換されていてもよい
    アミノ基、Ｄが 【化１３】 Ｒ¹が水素原子、Ｒ²が水素原子又はｐ−メトキシベンジ
    ル基、Ｐが 【化１４】 Ｙがカルボキシル基及びｎが２又は３である請求項１記
    載の化合物。
20. 【請求項２０】Ａ¹及びＡ²がそれぞれ無置換のアミノ、
    アミジノ又はグアニジノ基及びＲ²が水素原子である請
    求項１記載の化合物。
21. 【請求項２１】（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイ
    ル）アミノアセチル−３−｛３−（４−アミジノベンゾ
    イル）アミノ｝プロピル−２−オキソピペラジン−１−
    酢酸又はその薬学的に許容されうる塩である請求項１記
    載の化合物。
22. 【請求項２２】（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイ
    ルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベン
    ゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１
    −酢酸又はその薬学的に許容されうる塩である請求項１
    記載の化合物。
23. 【請求項２３】（Ｓ）−４−（４−アミジノベンゾイル
    アミノ）アセチル−３−［２−（４−グアニジノベンゾ
    イルアミノ）］エチル−２−オキソピペラジン−１−酢
    酸又はその薬学的に許容されうる塩である請求項１記載
    の化合物。
24. 【請求項２４】（Ｓ）−４−［４−（２−アミノエチ
    ル）ベンゾイルアミノ］アセチル−３−［３−（４−ア
    ミジノベンゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペ
    ラジン−１−酢酸又は薬学的に許容されうるその塩であ
    る請求項１記載の化合物。
25. 【請求項２５】（Ｓ,Ｓ）−［３−［３−（４−グアニ
    ジノベンゾイルアミノ）プロピル］−４−［３−（４−
    メトキシフェニル）−２−［４−（５−トリフルオロメ
    チル−［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミ
    ノ）ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソピ
    ペラジン−１−イル〕酢酸又はその薬学的に許容されう
    る塩である請求項１記載の化合物。
26. 【請求項２６】（Ｓ,Ｓ）−［４−［３−（４−メトキ
    シフェニル）−２−［４−（５−トリフルオロメチル
    ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）ベン
    ゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ−３−［３
    −［４−（５−トリフルオロメチル［１,２,４］オキサ
    ジアゾール−３−イルアミノベンゾイルアミノ］プロピ
    ル］ピペラジン−１−イル］酢酸又はその薬学的に許容
    されうる塩である請求項１記載の化合物。
27. 【請求項２７】（Ｓ,Ｓ）−［４−［３−（４−メトキ
    シフェニル）−２−［４−（５−オキソ−４,５−ジヒ
    ドロ［１,２,４］オキサジアゾール−３−イルアミノ）
    ベンゾイルアミノ］プロピオニル］−２−オキソ−３−
    ［４−（５−オキソ−４,５−ジヒドロ［１,２,４］オ
    キサジアゾール−３−イルアミノ）ベンゾイルアミノ］
    プロピル］ピペラジン−１−イル］酢酸又はその薬学的
    に許容されうる塩である請求項１記載の化合物。
28. 【請求項２８】（Ｓ,Ｓ）−４−［２−（４−グアニジ
    ノベンゾイル）アミノ−３−（４−メトキシフェニル）
    プロピオニル］−３−［３−（４−グアニジノベンゾイ
    ル）アミノプロピル］−２−オキソピペラジン−１−酢
    酸又はその薬学的に許容されうる塩である請求項１記載
    の化合物。
29. 【請求項２９】（Ｓ）−４−（４−グアニジノベンゾイ
    ルアミノ）アセチル−３−［３−（４−グアニジノベン
    ゾイルアミノ）］プロピル−２−オキソピペラジン−１
    −酢酸 塩酸塩である請求項１記載の化合物。
30. 【請求項３０】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする医薬組成物。
31. 【請求項３１】請求項１記載の化合物を含有することを
    特徴とする細胞接着阻害剤。
32. 【請求項３２】狭心症の予防又は治療剤である請求項３
    ０記載の組成物。
33. 【請求項３３】不安定狭心症の予防又は治療剤である請
    求項３０記載の組成物。
34. 【請求項３４】経皮的冠動脈内血管形成術又は冠動脈血
    栓溶解療法施行時の虚血性合併症又は冠動脈の再閉塞若
    しくは再狭窄の予防又は治療剤である請求項３０記載の
    組成物。
35. 【請求項３５】式 【化１５】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義〕で表される化合
    物又はその反応性誘導体あるいはその塩と式 【化１６】 〔式中の記号は請求項１記載と同意義〕で表される化合
    物又はその塩とを反応させることを特徴とする請求項１
    記載の化合物の製造方法。