JPH04120077A - 新規な１，３―オキサジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明はｌ、　　３−オキサジン誘導体に関し、詳しく
は１，３−オキサジン誘導体及びその薬理学上許容され
る酸付加塩に関する。これら物質は血小板活性化因子（
Ｐｌａｔｅｌｅｔ　ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ　ｆａｃｔｏ
ｒ。

以下ＰＡＦと略記す。）に対する拮抗作用、　　ＰＡＦ
様血液濃縮に対する抑制作用を有し、かつ抗潰瘍作用を
有する新規化合物である。

［従来の技術、発明か解決しようとする課題］近年、血
小板からの白血球依存性の活性アミンの放出反応に関す
る研究か精力的に進められた結果、血小板の凝集を引き
起こす非常に強力な物質か見出されＰＡＦと命名された
（Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　、　１０６巻、　１２４４
ページ（１９７１年）　、Ｊ、Ｅｘｐ、Ｍｅｄ、、１３
６巻。

１３５６ページ（１９７２年）及びＮａｔｕｒｅ、　２
４９巻、５８１ページ（１９７４年））。

ＰＡＦは、その後ヒトを含む各種動物生体内においても
その存在か確認され、１９７９年には、その構造か決定
され（Ｊ、　Ｂｉｏｌ、　Ｃｈｅｍ、、　２５４巻。

９３５５ページ（１９７９年））、下記一般式で示され
る化合物のｎが１５及び１７である、２つのアルキルリ
ン脂質の混合物であることか判明した（　Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、　２５５巻、　５５１４ページ
（１９８０年））。

□ｅ　　　　　　ＣＨ３ （式中、ｎは１５または１７を表わす。）ＰＡＦの生理
的作用は、当初知られていた強力な血小板凝集分泌作用
たけてなく、非常に強い、血圧降下作用及び気管支収縮
作用をも有することか明らかになった。また、ＰＡＦは
、人間においても血小板凝集因子の１ってあり、さらに
はアレルギー反応や、炎症反応の起因物質の１つではな
いかと考えられている。

従って、ＰＡＦに拮抗する（ＰＡＦの作用を阻害する）
化合物は、これまでとは異なる血小板凝集阻害剤、抗喘
息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤等となる可能性か大き
い。また、ＰＡＦの作用のうち降圧作用だけを分離する
ことにより、血小板凝集作用を持たない降圧剤として用
いられることも考えられる。これまでに上記作用を示す
化合物としでは、グリセロール誘導体か知られており、
特にその中てＣＶ　−３９８８（Ｌｉｆｅ、Ｓｃｉ、、
３２巻。

１９７５ページ（１９８３年ン、　Ｐｒｏｓｔａｇｌａ
ｎｄｉｎｓ、、３０巻７１５ページ（１９８５年）　、
　Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、　１０９巻。

２５７ページ（１９８５年））等が知られているか、更
に有効なＰＡＦ拮抗作用を有する化合物か望まれている
。

［課題を解決するための手段］ 本発明はＰＡＦに拮抗する化合物を見出すため幅広い研
究を行なった結果、これまで全く知られていない骨格を
存するある種の１，３−オキサジン誘導体かその目的を
達成することを見出して完成されたものである。

すなわち本発明は、 一般式（Ｉ） １式中、Ｐはピリジル基または置換ピリジル基を示し、
Ａは酸素原子または硫黄原子を示す。Ｂは−ＮＨ−また
は酸素原子または単結合を示す。Ｒは直鎖または分岐ま
たは環状の炭素数１−１８のアルキル基、アルケニル基
、アルキニル基を示す。

また、環部とＰとの結合は単結合を示す、］で表わされ
る１、３−オキサジン誘導体およびその薬理学的に許容
される酸付加塩を提供するものである。

上記一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、Ｒか炭
素数１〜１８である場合のアルキル基としてはメチル、
エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサ
デシル、ヘプタデシル、オクタデシル基等が挙げられる
。（これらは分岐あるいは環状であってもよい）また、
アルケニル基としては、アリル、プロペニル、ブテニル
、ヘプテニル基等が挙げられる。アルキニル基としては
プロピニル、ヘプテニル基なとか挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち好まし
いものとしては、例えば以下の化合物を挙げることがで
きる。

１−へブチルカルバモイル−２−（３−ピリジル）−テ
トラヒドロ−１，３−才キサジン １−エチルカルバモイル−２−（３−ピリジル）−テト
ラヒドロ−１，３−才キサジン １−へブチルカルバモイル−２−（２−ピリジル）−テ
トラヒドロ−１，３−才キサシン １−エチルカルバモイル−２−（４−ピリジル）−テト
ラヒトＯ−１，３−オキサジン ■−へブチルカルバモイル−２−（４−ピリジル）−テ
トラヒドロ−１，３−オキサジン １−才クタデジルカルバモイル−２−（４−ピリジル）
−テトラヒドロ−１，３−オキサジン１−エチルチオカ
ルバモイル−２−（３−ピリジル）−テトラヒドロ−１
，３−才キサジン１−エチルチオカルバモイル−２−（
４−ピリジル）−テトラヒドロ−１，３−才キサジン１
−アリルチオカルバモイル−２−（３−ピリジル）−テ
トラヒドロ−１，３−才キサジン１−アリルカルバモイ
ル−２−（４−ピリジル）−テトラヒドロー１，３−才
キサジン １−（２−へブテニル）カルバモイル−２−（２−ピリ
ジル）−テトラヒドロ−１，３−才キサシン１−イソプ
ロピルカルバモイル−２−（３−ピリジル）−テトラヒ
ト七−１，３−オキサジン１−シクロへキシルカルバモ
イル−２−［３−（２−メチル）ピリジルコ−テトラヒ
ドロ−１，３−オキサジン １−（３−ペプチニル）カルバモイル−２−（３−ピリ
ジル）−テトラヒドロ−１，３−才キサジン１−エチル
チオカルバモイル−２−［３−（６−メチル）ピリジル
コ−テトラヒドロ−１，３−オキサジン １−シクロへキシルカルバモイル−２−［３−（４，５
ジクロロ）ピリジルコ−テトラヒドロ−１，３−オキサ
ジン １−才クチルオキシカルボニル−２−（４−ピリジル）
−テトラヒドロ−１，３−オキサジン１−（２−エチル
ヘキシル）オキシカルボニル２−（３−ピリジル）−テ
トラヒドロ−１，３−オキサジン １−ヘキサデシルオキシカルボニル−２−（２−ピリジ
ル）−テトラヒドロ−１，３−オキサジン■−ヘプチル
カルボニル−２−（４−ピリジル）−テトラヒドロ−１
，３−才キサジン １−ペンタデシルカルボニル−２−（４−ピリジル）−
テトラヒドロ−１，３−オキサジン等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、例え
ば以下に示す方法により製造できる。

一般式（Ｉ［） （式中、Ｒは水素原子、炭素数１〜５の低級アルキル基
、炭素数１〜５の低級アルコキシ基またはハロゲン原子
を示す。）で表わされるピリジンカルボキシアルデヒド
に、有機溶媒中にて３−アミノ−１−プロパツールを反
応させる。

上記反応は−２０℃〜１００°Ｃ１好ましくは０°Ｃ〜
室温の温度条件下、１〜３時間程度で完結する。このよ
うにして一般式（Ｉ［） （式中、Ｐは上に定義した通り。）で示される化合物を
得ることかできる。上記反応に用いることのてきる溶媒
は、例えばメタノール、エタノールなとのアルコール系
、テトラヒドロフラン、ニーチル、ジオキサンなとのエ
ーテル系、ジクロロメタン、クロロホルムなどの塩素系
、ヘンセン、トルエンなどの芳香族炭化水素などが挙げ
られる。

これらの化合物は、一般に用いられる精製方法、例えば
クロマトグラフィー、蒸留などにより精製することかて
きる。

次に、一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物において
、Ａか酸素原子または硫黄原子てあり、Ｂか−ＮＨ−基
の場合には、例えば一般式（Ｉ）（式中、Ｐは上に定義
した通り。）て表わされる２−ピリジル−１，３−オキ
サジン化合物を有機溶媒中、一般式（■） Ａ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ（ＩＶ） （式中、Ａ及びＲは上に定義した通り。）で表わされる
イソシアナート化合物またはイソチオシアナート化合物
と反応させることにより前述の本発明化合物を得ること
かできる。

上記反応は一２０°ｃ−ｉｏｏ°Ｃ１好ましくは０°Ｃ
〜２０°Ｃの温度条件下、２〜４時間程度で完結する。

上記反応に用いることのできる溶媒としては、例えばテ
トラヒドロフラン、エーテル、ジすキサンなとのエーテ
ル系、ジクロロメタン、クロロホルムなどの塩素系、ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素系なとか挙げら
れる。

また、一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物において
、Ａが酸素原子であり、Ｂが酸素原子の場合には、例え
ば前述の一般式（Ｉ）で表わされる２−ピリジル−１，
３−オキサジンを塩基性条件下、一般式（Ｖ） Ｘ−Ｃ−Ｂ−Ｒ（Ｖ） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｂは酸素原子、Ｒは
上に定義した通り。）で表わされるハロギ酸エステルと
反応させることにより前述の本発明化合物を得ることが
てきる。

上記反応は−７８°Ｃ〜８０°Ｃ１好ましくは−２゜°
Ｃ〜室温の温度条件下、２〜４時間程度で完結する。上
記の塩基性条件とは、例えばメタノール。

エタノールなどのアルコール系溶媒に溶解後、アルカリ
塩水溶液、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸カリウム等を添加することか挙げられる。

また、一般式（Ｉ）で表わされる本発明化合物において
、Ａが酸素原子てＢか単結合の場合には、例えば前述の
一般式（ＩＩＩ）で表わされる２−ビリジルー１．　３
−オキサジンを、一般式（Ｖ）Ｘ−Ｃ−Ｂ−Ｒ（Ｖ） （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｂは単結合を示し、
Ｒは上に定義した通り。）で表わされる酸ハライドと有
機溶媒中、塩基存在下にて反応させることにより前“述
の本発明化合物を得ることかできる。

上記反応は−７８°Ｃ〜８０°Ｃ１好ましくは一２０°
Ｃ〜室温の温度条件下、２〜８時間程度で完結する。上
記反応に用いられる溶媒としては、例えばテトラヒドロ
フラン、エーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系、
例えば・＼ンセン、トルエンなとの芳香族炭化水素また
はジメチルスルホキッドなどが挙げられる。また、用い
られる塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化
カリウム。

カリウムｔ−ブトキシド等が挙げられる。

これらの製造法によって得られた本発明化合物は、再結
晶、カラムクロマトグラフィー等により精製することも
出来るし、薬理学上許容される酸と処理し、酸付加塩と
して再結晶又はクロマトグラフィーにより精製すること
もてきる。

薬理学上許容される酸付加塩としては、例えば塩酸、リ
ン酸なとの無磯酸、酢酸、シュウ酸、クエン酸、マレイ
ン酸、メタンスルホン酸なとの有機酸か挙げられる。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる１、３−オキサジン
誘導体及びその酸付加塩は、ＰＡＦに対する拮抗作用及
びＰＡＦ様血圧降下作用、ホスホリパーゼ阻害作用、Ｉ
！瘍細胞に対する増殖抑制作用を存しているので、血小
板凝集阻害剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、
血圧降下剤、抗エンドトキシンショック剤、抗腎炎剤、
抗膵炎剤。

抗虚血性脳血管障害剤及び抗潰瘍抗腫瘍剤として有用で
ある。

本発明の一般式（Ｉ）で示される１、　　３−オキサジ
ン誘導体またはその酸付加塩を前記の目的て用いるには
、通常全身的あるいは局所的に経口または非経口で投与
される。投与量は年令２体重。

症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるか
、通常成人−人当り、１回につき１ｍｇ〜Ｉｇ、好まし
くは２０ｍｇ〜２００ｍｇの範囲て、１日１回から数回
経口投与されるか、または成人−人当り、１回につき１
００　μｇ−１００ｍｇ。

好ましくは１ｍｇ−１０ｍｇの範囲で、１日１回から数
回非経口投与される。

もちろん前記したように投与量は種々の条件で変動する
ので、上記投与範囲より少ないＩて十分な場合もあるし
、また範囲を越えて投与する必要のある場合もある。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、散剤、顆粒剤等か含まれる。このような固体組成物
においては、１つまたはそれ以上の活性物質が少なくと
も１つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、
ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セル
ロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸
アルミン酸マグネシウムと混合される。

組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤
、例えはステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊
維素、グルコン酸カルシウムのような崩壊剤を含有して
いてもよい。錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートなと胃溶性あるいは腸溶
性物質のフィルムで被覆してもよいし、また２つ以上の
層で被覆してもよい。さらに、ゼラチンのような吸収さ
れうる物質のカプセルも包含される。

経口投与のだめの液体組成物は、薬剤的に許容される乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を
含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製
水、エタノール等を含む。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁剤のよ
うな補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有し
ていてもよい。

経口投与のためのその池の組成物としては１つまたはそ
れ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により処
方されるスプレー剤が含まれる。

本発明による非経口投与のための注射剤としては、無菌
の水性または非水性の溶液剤、懸濁剤。

乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例
えば注射用蒸留水及び生理食塩水か含まれる。非水溶性
の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
８０等かある。

このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤２
分散剤のような補助剤を含んでもよい。これらは、例え
ばバクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合
または照射によって無菌化される。これらはまた無菌の
固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射
用溶媒に溶解して使用することもてきる。

非経口投与のためのその池の組成物としては、１つそれ
以上の活性物質を含み、自体公知の方法により処方され
る。外用液剤、軟コウのような塗布剤、直腸内投与のた
めの半割及び腔内投与のためのペッサリー等か含まれる
。

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、前記の如
く、ＰＡＦに対する拮抗作用、ＰＡＦｔｆｆｉ血液濃縮
に対する抑制作用及び抗潰瘍作用を有する。

これらの作用は実験室での実験により確められており、
例えばＰＡＦに対する拮抗作用を確認した。

ＰＡＦ誘発血小板凝集阻害作用 雄性ウサギより採血した血液と３．１３％クエン酸ナト
リウム水溶液を９　：　１　（Ｖ／’Ｖ）の割合で混合
し、室温で１０分間遠心分離（１２０Ｇ）して得られた
多血小板血漿を用いて、ＰＡＦ　４Ｘ１０−”Ｍによる
血小板の凝集をボーン（Ｂｏｒｎ）の凝集計による吸光
度法によって測定した［Ｊ、　Ｐｈｙｓｉｏｌ、。

１６２巻、６７ページ（１９６２年）］。

結果は第１表に示した通って、作用の５０％を抑制また
は阻害する本発明化合物の濃度ＩＣ５ｏで示した。以上
の結果が示すように本発明の式（Ｉ）で表わされる化合
物は、ＰＡＦ誘発血小板凝集作用を示し、ＰＡＦに対す
る拮抗作用を有する物質であることかわかった。

尚、被験化合物は後記する実施例番号で示すものである
。

第１表　１，３−オキサジン誘導体のウサギ血液中のＰ
ＡＦ誘発血小板凝集作用 動物は、 雄性ＩＣＲ系マウス。

６〜８週令 （日 本チャールスリバー　もしくは日本５ＬＣ）を用いた。

マウスに被検薬物を腹腔内投与し、１ｏ分後にＰＡＦ７
．５μｇ／ｋｇを静脈内投与する。さらにそのｌＯ分後
後ヘパリン処理たガラス細管（テルモ：ヘマトクリット
毛細管）に眼底から採血し、これを遠心機（ＫＯＫＵＳ
ＡＮ　：　Ｈ−２５Ｆ３）で５分間遠心し、ヘマトクリ
ット値を測定し、最大ヘマトクリット値上昇巾（血液濃
縮）を求めた。コントロール群ではＰＡＦの代わりに生
理食塩水を静脈内投与した。

被検薬物は全て、０．５％ＣＭＣ溶液に少量のＴｗｅｅ
ｎ　８０とともにけん濁し、０．１ｍｆ／１０ｇＢ、　
Ｗ、の容量で投与した。

血液濃縮抑制率は、コントロールに対する率を求めた。

本発明の誘導体は１０ｍｇ−１００ｍｇ／ｋｇｉｐ投与
において５０〜８０％の抑制率を示した。

水浸拘束ストレス胃損傷モデル 動物は、雄性ＳＤ系ラット、７〜８週令（日本チャール
スリバー）を用いた。

ラットに被検薬物を経口投与し、３０分後に拘束ケージ
（東大薬作型拘束ケージ：夏目製作所）に拘束し、２３
±１°Ｃに調製した恒温槽（Ｃ００ＬＢＡＴＨ５ＨＡＫ
ＥＲＭＬ−１０：ＴＡＩＴＥＣ）に剣状軟骨付近まで水
浸する。７時間後ケージから取り出し、エーテル麻酔膜
して胃を摘出する。胃は生理食塩水１０ｍ１て膨満させ
たのち、外側を３．５％ホルマリンで軽固定する。大変
部に沿って胃を切開し画像解析装置（Ｐ　ＩＡＳ　：　
ＬＡ−５２５）で損傷部の面積を測定した。

被検薬物は全て、０．５％ＣＭＣ溶液に少量のＴｗｅｅ
ｎ　８０とともにけん濁し、３ｍＡ’／ｋｇ　Ｂ、Ｗ。

の容量で投与した。

本発明の誘導体はｌＯ〜３０ｍｇ／ｋｇ経口投与におい
て、２０〜５０％の抗潰瘍作用を示した。

塩酸エタノール胃損傷モデル 動物は、雄性ＳＤ系ラット、６〜８週令（日本チャール
スリバー、もしくは日本５ＬＣ）を用いた。

ラットに被検薬物を経口投与し、１時間後に塩酸エタノ
ール（１５０ｍＭ塩酸を含む６０％エチルアルコール）
を経口投与する。その１時間後、ラットをエーテル麻酔
膜して胃を摘出する。胃は生理食塩水１０ｍｌで膨満さ
せたのち、外側を３．５％ホルマリンで軽固定する。大
変部に沿って胃を切開し画像解析装置（Ｐ　ＩＡＳ・Ｌ
Ａ−５２５）で損傷部の面積を測定した。

被検薬物は全て、０．５％ＣＭＣ溶液に少量のＴｗｅｅ
ｎ　８０とともにけん濁し、３　ｍ　Ｉ！　／　ｋ　ｇ
Ｂ、Ｗ、の容量で投与した。

同様に、コントロールに対する各誘導体を１０〜３０ｍ
ｇ経口投与した時の潰瘍部の面積の比を求めた（抑制率
）。

その抑制率は、１０〜５０％であった。

［実施例コ 以下、製造例、実施例に従って本発明をさらに詳細に説
明するか、本発明はこれら製造例、実施例に限定される
ものではない。

製造例１ 中間化合物２−（３−ピリジル）−テトラヒドロ−１，
３−オキサジンの製造 ３−アミノ−１−プロパツール７．５１ｇ（０，１モル
）をメタノール５０ｒｎｌに溶解させ、これにニコチン
アルデヒド１０．７ｇ（０，１モル）を加え、室温下、
４時間撹拌した。

次に、反応混合液を濃縮した後、水を加えてクロロホル
ムにより抽出した。抽出液を水洗したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化
合物１２．８ｇを得た。

製造例２ 製造例１と同様にして２−（２−ピリジル）テトラヒド
ロ−１，３−オキサジンを得た。

製造例３ 製造例１と同様にして２−（４−ピリジル）−テトラヒ
ドロ−１，３−オキサジンを得た。

製造例１〜３で得られた化合物の物性値を第２表に示す
。

第２表 実施例１ １−へブチルカルバモイル−２−（３−ピリジル）−テ
トラヒドロ−１，３−オキサジンの製造塩化メチレン２
０ｍ１に２−（３−ピリジル）−１，３−オキサジン３
ｇ（１８，３ミリモル）を溶解させ、これに水冷下にて
ヘプチルイソシアナート２．８ｇ（１９，９ミリモル）
を加え１５分間同温度で撹拌した後、反応温度を室温ま
で上げさらに２時間撹拌した。次に反応混合物に水を加
え、クロロホルムで抽出した。有機層を水洗した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残
渣は、再結晶シリカゲルカラムクコマドグラフィーによ
り精製し標記化合物４．２ｇを得た。（収率７５％） 実施例２〜６ 実施例１と同様にして第３表に示した化合物を得た。

実施例１て得た化合物と共にこれら実施例により得られ
た化合物の構造式と物性値を第３表に示す。

実施例７ １−エチルチオカルバモイル−２−（３−ピリジル）−
テトラヒドロ−１，３−オキサジンの製造塩化メチレン
２０ｍ１に２−（３−ピリジル）テトラヒドロ−１，３
−オキサジン２ｇ（１４，２ミリモル）を溶解させ、水
冷下にてエチルイソチオシアナート１．４ｇ（１６，１
ミリモル）を加え１５分間撹拌した後、反応温度を室温
に上げさらに２時間撹拌した。次に反応混合物に水を加
えてクロロホルムにより抽出した。有機層を水洗した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、標記化合物２．８ｇを得た。

（収率７９％） 実施例８ 実施例７と同様にして第４表に示した化合物を得た。

実施例７て得た化合物と共に得られた化合物の構造式と
物性値を第４表に示す。

実施例９ ■−オクチルオキシカルホニルー２−（４−ピリジル）
−テトラヒドロ−１，３−オキサジンの製造メタノール
１０ｍｌに２−（４−ピリジル）テトラヒドロ−１，３
−オキサシン２ｇ（１４，２ミリモル）を溶解させ、こ
れに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、水冷下にて、
クロロギ酸ｎオクチル３ｇ（１５，６ミリモル）を滴下
した後、同温度で２０分間撹拌した。反応温度を室温に
上げさらに２時間撹拌した。ＩＮ塩酸を加え反応混合液
を中性にした後、クロロホルムで抽出した。

有機層を飽和食塩水、ついで水で洗った後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化
合物２．８ｇを得た。（収率６５％） 実施例９て得られた化合物の構造式と物性値を第５表に
示す。

実施例１０ １−へブチルカルボニル−２−（４−ピリジル）テトラ
ヒドロ−１３−オキサジンの製造乾燥テトラヒドロフラ
ン３０ｍｆｆにペンタンで洗浄した水素化ナトリウム５
３０ｍｇ（２０ミリモル）を懸濁させ、水冷下にて２−
（４−ピリジル）−テトラ−ロー１．３−オキサジン３
ｇ（１８，３ミリモル）を加え同温度にて３０分間撹拌
した。これにオクタノイルクロライド３．６ｇ（２２，
２ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン１０ｉに溶解さ
せ同温度にて滴下した。滴下終了後、反応温度を室温に
上げ２時間撹拌した後、氷水を加え、反応混合物をクロ
ロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水、ついて水で洗
い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによっ
て精製し、標記化合物４．８ｇを得た。（収率７２％）
実施例１１ 実施例１０と同様にして第６表に示した化合物を得た。

実施例１ ０て得た化合物と共に得られた化合物 の構造式と物性値を第６表に示す。

［発明の効果］ 本発明の１，３−オキサジン誘導体及びその酸付゛カロ
塩は、ＰＡＦに対する拮抗作用、ＰＡＦ様血圧降下作用
、ホスホリパーセ阻害作用並びに腫瘍細胞に対する増殖
抑制作用または分化誘導作用を有しており、かつ抗腫瘍
作用をもち、医藁品として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｐはピリジル基または置換ピリジル基を示し、
   Ａは酸素原子または硫黄原子を示す。Ｂは−ＮＨ−また
   は酸素原子または単結合を示す。Ｒは直鎖または分岐ま
   たは環状の炭素数１〜１８のアルキル基、アルケニル基
   、アルキニル基を示す。 また、環部とＰとの結合は単結合を示す。］で表わされ
   る１，３−オキサジン誘導体およびその薬理学的に許容
   される酸付加塩。