JPH115795A - ピペリジン誘導体の製造法 - Google Patents
ピペリジン誘導体の製造法Info
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- JPH115795A JPH115795A JP11184398A JP11184398A JPH115795A JP H115795 A JPH115795 A JP H115795A JP 11184398 A JP11184398 A JP 11184398A JP 11184398 A JP11184398 A JP 11184398A JP H115795 A JPH115795 A JP H115795A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】動脈硬化治療薬や糖尿病治療薬として有用なピ
ペリジン誘導体を収率よく製造する方法を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
1およびＲ2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水素
基またはアシル基を、Ｂは置換されていてもよいアルキ
レン基を、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基をそれぞれ示す〕で表
わされるピペリジン誘導体を製造する際に、一般式 【化２】 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を
用いると、工程数が少なく、安価な原料を用いることが
できる。
ペリジン誘導体を収率よく製造する方法を提供する。 【解決手段】一般式 【化１】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
1およびＲ2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水素
基またはアシル基を、Ｂは置換されていてもよいアルキ
レン基を、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基また
は置換されていてもよい複素環基をそれぞれ示す〕で表
わされるピペリジン誘導体を製造する際に、一般式 【化２】 〔式中の記号は前記と同意義。〕で表わされる化合物を
用いると、工程数が少なく、安価な原料を用いることが
できる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた動脈硬化治
療薬、糖尿病治療薬として使用可能なピペリジン誘導
体、およびそれを製造するための中間体の製造法に関す
る。
療薬、糖尿病治療薬として使用可能なピペリジン誘導
体、およびそれを製造するための中間体の製造法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】高コレステロール血症が、高血圧、喫煙
とともに心筋梗塞、狭心症、脳梗塞などの動脈硬化性疾
患の三大危険因子であることは、数多くの疫学調査によ
って明らかにされている。従って、血中コレステロール
値の適切なコントロールは、虚血性心疾患をはじめとす
る動脈硬化性疾患の予防または治療に極めて重要であ
る。血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、
コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチポール
（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害す
るもの（例えば米国特許第4,027,009号に開示）、メリ
ナミド（Melinamide）（フランス特許第1,476,569号に
開示）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル
転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管
吸収を抑制するもの、さらに最近では３―ヒドロキシ−
３―メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ―Ｃo
Ａ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）
（米国特許第4,231,938号に開示）、シンバスタチン（S
imvastatin）（米国特許第4,231,938号に開示）、（米
国特許第4,444,784号に開示）、プラバスタチン（Prava
statin）（米国特許第4,346,227号に開示）等のコレス
テロールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。し
かし、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素を阻害するとコレステロ
ールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムＡ
のような、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害さ
れるため、それらに起因する副作用が懸念されるなど十
分に満足できる薬剤ではない。
とともに心筋梗塞、狭心症、脳梗塞などの動脈硬化性疾
患の三大危険因子であることは、数多くの疫学調査によ
って明らかにされている。従って、血中コレステロール
値の適切なコントロールは、虚血性心疾患をはじめとす
る動脈硬化性疾患の予防または治療に極めて重要であ
る。血中コレステロール値を低下させる薬剤としては、
コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチポール
（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害す
るもの（例えば米国特許第4,027,009号に開示）、メリ
ナミド（Melinamide）（フランス特許第1,476,569号に
開示）等のアシルコエンザイムＡコレステロールアシル
転移酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロールの腸管
吸収を抑制するもの、さらに最近では３―ヒドロキシ−
３―メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ―Ｃo
Ａ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）
（米国特許第4,231,938号に開示）、シンバスタチン（S
imvastatin）（米国特許第4,231,938号に開示）、（米
国特許第4,444,784号に開示）、プラバスタチン（Prava
statin）（米国特許第4,346,227号に開示）等のコレス
テロールの生合成を抑制する薬剤が注目されている。し
かし、ＨＭＧ−ＣoＡ還元酵素を阻害するとコレステロ
ールの生合成以外に、ユビキノン、ドリコールやヘムＡ
のような、その他の生体に必要な成分の生合成も阻害さ
れるため、それらに起因する副作用が懸念されるなど十
分に満足できる薬剤ではない。
【０００３】一方、肝低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）
受容体は、コレステロール恒常性に主要な役割を果たし
ている。ＬＤＬの形態で循環しているコレステロール
は、非常に特異的なＬＤＬ受容体により血漿から除去さ
れ、受容体仲介細胞内取込みにより細胞内に取込まれ
る。細胞内に取込まれると、ＬＤＬ粒子はリソソームで
分解され、それによりコレステロールが遊離され、遊離
コレステロールの細胞内濃度を高める。増加した遊離コ
レステロール濃度は肝細胞に信号を送ってコレステロー
ル生合成経路中のキー酵素の遺伝子の転写速度を低下さ
せ、新規コレステロール合成の低下を生ずる。また、Ｌ
ＤＬ受容体 mＲＮＡ及びタンパク質は細胞内に増加した
コレステロールによリダウンレギュレートされ、増加し
たＬＤＬコレステロールを血漿から除去する肝臓の能力
が低下する。従って、ＬＤＬ受容体を独立にアップレギ
ユレートする機構は血漿コレステロール濃度を―層大き
く低下させると予想され、ＬＤＬ受容体をアップレギユ
レートするような薬剤は、新たな血中脂質低下剤となり
得る可能性がある。
受容体は、コレステロール恒常性に主要な役割を果たし
ている。ＬＤＬの形態で循環しているコレステロール
は、非常に特異的なＬＤＬ受容体により血漿から除去さ
れ、受容体仲介細胞内取込みにより細胞内に取込まれ
る。細胞内に取込まれると、ＬＤＬ粒子はリソソームで
分解され、それによりコレステロールが遊離され、遊離
コレステロールの細胞内濃度を高める。増加した遊離コ
レステロール濃度は肝細胞に信号を送ってコレステロー
ル生合成経路中のキー酵素の遺伝子の転写速度を低下さ
せ、新規コレステロール合成の低下を生ずる。また、Ｌ
ＤＬ受容体 mＲＮＡ及びタンパク質は細胞内に増加した
コレステロールによリダウンレギュレートされ、増加し
たＬＤＬコレステロールを血漿から除去する肝臓の能力
が低下する。従って、ＬＤＬ受容体を独立にアップレギ
ユレートする機構は血漿コレステロール濃度を―層大き
く低下させると予想され、ＬＤＬ受容体をアップレギユ
レートするような薬剤は、新たな血中脂質低下剤となり
得る可能性がある。
【０００４】優れた動脈硬化治療薬、糖尿病治療薬とし
て使用可能な一般式(Ｉ）
て使用可能な一般式(Ｉ）
【化６】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
１およびＲ2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換
されていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水
素基またはアシル基を、Ｂは置換されていてもよいアル
キレン基を、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基をそれぞれ示す〕で
表わされる化合物(Ｉ)またはその塩およびそれらに近似
の構造を有する化合物がWO 97/40051号公報に開示され
ている。
１およびＲ2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換
されていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水
素基またはアシル基を、Ｂは置換されていてもよいアル
キレン基を、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基ま
たは置換されていてもよい複素環基をそれぞれ示す〕で
表わされる化合物(Ｉ)またはその塩およびそれらに近似
の構造を有する化合物がWO 97/40051号公報に開示され
ている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】工程数が少なく、しか
も安価な原料を用いる化合物(Ｉ)の製造方法が切望され
ている。
も安価な原料を用いる化合物(Ｉ)の製造方法が切望され
ている。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の事
情に鑑み、種々検討した結果、一般式
情に鑑み、種々検討した結果、一般式
【化７】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物を用いることにより、化合物(Ｉ)を収率よく製造でき
ることを見い出し、さらに研究した結果、本発明を完成
した。
物を用いることにより、化合物(Ｉ)を収率よく製造でき
ることを見い出し、さらに研究した結果、本発明を完成
した。
【０００７】すなわち、本発明は、（１）一般式（Ｉ
Ｉ）
Ｉ）
【化８】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
１およびＲ2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換
されていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水
素基またはアシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物
もしくはその反応性誘導体またはそれらの塩に一般式(I
II)
１およびＲ2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換
されていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水
素基またはアシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物
もしくはその反応性誘導体またはそれらの塩に一般式(I
II)
【化９】 〔式中、Ｂは置換されていてもよいアルキレン基を、Ｒ
3は置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基をそれぞれ示す。〕で表される化合
物またはその塩を反応させることを特徴とする一般式
(Ｉ)
3は置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基をそれぞれ示す。〕で表される化合
物またはその塩を反応させることを特徴とする一般式
(Ｉ)
【化１０】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩の製造法、
物またはその塩の製造法、
【０００８】（２）Ｑ環はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、
Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる基で置換さ
れていてもよいピリジン環を、Ｒ1およびＲ2は(1)水素
原子または(2)ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニ
トロおよびアミノから選ばれる基でそれぞれ置換されて
いてもよいＣ1-10アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基またはＣ1-6アルカノイル
基を、Ｂはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルおよ
びＣ6-14アリールから選ばれる基で置換されていてもよ
いＣ1-15アルキレン基を、Ｒ3は(i)ハロゲン、(ii)シア
ノ、(iii)ヒドロキシ、(iv)Ｃ1-6アルキル、(v)ハロゲ
ンで置換されていてもよいアルキル、(vi)ハロゲンで置
換されていてもよいアルコキシ、(vii)Ｃ6-14アリー
ル、(viii）エステル化されていてもよいカルボキシル
および(ix)５〜６員複素環基から選ばれる基でそれぞれ
置換されていてもよいＣ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロ
アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ6-14アリール基、
Ｃ7-16アラルキル基または５〜６員複素環基をそれぞれ
示す上記１項記載の製造法、
Ｃ1-4アルキルチオ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、ニトロおよびアミノから選ばれる基で置換さ
れていてもよいピリジン環を、Ｒ1およびＲ2は(1)水素
原子または(2)ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニ
トロおよびアミノから選ばれる基でそれぞれ置換されて
いてもよいＣ1-10アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ
1-6アルコキシ−カルボニル基またはＣ1-6アルカノイル
基を、Ｂはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルおよ
びＣ6-14アリールから選ばれる基で置換されていてもよ
いＣ1-15アルキレン基を、Ｒ3は(i)ハロゲン、(ii)シア
ノ、(iii)ヒドロキシ、(iv)Ｃ1-6アルキル、(v)ハロゲ
ンで置換されていてもよいアルキル、(vi)ハロゲンで置
換されていてもよいアルコキシ、(vii)Ｃ6-14アリー
ル、(viii）エステル化されていてもよいカルボキシル
および(ix)５〜６員複素環基から選ばれる基でそれぞれ
置換されていてもよいＣ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロ
アルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ6-14アリール基、
Ｃ7-16アラルキル基または５〜６員複素環基をそれぞれ
示す上記１項記載の製造法、
【０００９】（３）Ｑ環はハロゲンおよびＣ1-4アルキ
ルから選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環
を、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ(1)水素原子または(2)ハロ
ゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロおよびアミノか
ら選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基
を、Ｂはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-4アルキルか
ら選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-10アルキレン
基を、Ｒ3はハロゲン、ヒドロキシおよびエステル化さ
れていてもよいカルボキシルから選ばれる基で置換され
ていてもよいＣ6-14アリール基をそれぞれ示す上記１項
記載の製造法、（４）Ｑ環は無置換のピリジン環を、Ｒ
1およびＲ2はそれぞれ水素原子を、ＢはＣ1-6アルキレ
ン基を、Ｒ3はＣ6-14アリール基をそれぞれ示す上記１
項記載の製造法、（５）Ｑ環は無置換のピリジン環を、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子を、Ｂはプロピレン基
を、Ｒ3はフェニルをそれぞれ示す上記１項記載の製造
法、
ルから選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環
を、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ(1)水素原子または(2)ハロ
ゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロおよびアミノか
ら選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基
を、Ｂはハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-4アルキルか
ら選ばれる基で置換されていてもよいＣ1-10アルキレン
基を、Ｒ3はハロゲン、ヒドロキシおよびエステル化さ
れていてもよいカルボキシルから選ばれる基で置換され
ていてもよいＣ6-14アリール基をそれぞれ示す上記１項
記載の製造法、（４）Ｑ環は無置換のピリジン環を、Ｒ
1およびＲ2はそれぞれ水素原子を、ＢはＣ1-6アルキレ
ン基を、Ｒ3はＣ6-14アリール基をそれぞれ示す上記１
項記載の製造法、（５）Ｑ環は無置換のピリジン環を、
Ｒ1およびＲ2はそれぞれ水素原子を、Ｂはプロピレン基
を、Ｒ3はフェニルをそれぞれ示す上記１項記載の製造
法、
【００１０】（６）一般式(IV)
【化１１】 〔式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を、Ｒ4は保護されてい
てもよいアミノ基を、Ｂは置換されていてもよいアルキ
レン基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその
塩を、強塩基の存在下に還元反応に付すことを特徴とす
る一般式(III')
置換されていてもよい複素環基を、Ｒ4は保護されてい
てもよいアミノ基を、Ｂは置換されていてもよいアルキ
レン基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその
塩を、強塩基の存在下に還元反応に付すことを特徴とす
る一般式(III')
【化１２】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩の製造法、（７）強塩基が、水酸化金属ま
たはアルコラート金属である上記６項記載の製造法、
（８）還元反応においてロジウム−カーボンを用いる上
記６項記載の製造法、（９）還元反応において水素化ホ
ウ素アルカリ金属を用いる上記６項記載の製造法、およ
び（１０）水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素ナ
トリウムである上記９項記載の製造法である。
またはその塩の製造法、（７）強塩基が、水酸化金属ま
たはアルコラート金属である上記６項記載の製造法、
（８）還元反応においてロジウム−カーボンを用いる上
記６項記載の製造法、（９）還元反応において水素化ホ
ウ素アルカリ金属を用いる上記６項記載の製造法、およ
び（１０）水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ素ナ
トリウムである上記９項記載の製造法である。
【００１１】
【発明の実施の形態】前記式中、Ｑ環は置換基を有して
いてもよい。Ｑ環が有していてもよい置換基としては、
例えば(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、(2)Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、
(3)１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アル
キル基などのハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ト
リフルオロメチル、トリクロロメチルなど）、(4)Ｃ1-6
アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシなど）、(5)１ないし５個のハロゲ
ン原子で置換されたＣ1-6アルコキシ基などのハロゲノ
−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキ
シ、トリクロロメトキシなど）、(6)Ｃ1-6アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオなど）、(7)１ないし５個のハロゲン
原子で置換されたＣ1-6アルキルチオ基などのハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルチオ基（例えば、トリフルオロメチル
チオ、トリクロロメチルチオなど）、(8)ヒドロキシル
基、(9)カルボキシル基、(10)シアノ基、(11)ニトロ
基、(12)アミノ基、(13)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(14)ホルミル
基、(15)メルカプト基、(16)Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
ど）、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニルなど）、(18)スルホン基、(19)Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニルなど），フェニルスルホ
ニル、(20)カルバモイル基、(21)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルな
ど）、(22)フェノキシ基，ナフトキシ基，ベンジルオキ
シ基、(23)ハロゲノフェノキシ基（例、ｏ−，ｍ−また
はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ
フェノキシ等），フェニルスルフィニル基、(24)フェニ
ルチオ基、(25)ピリジルチオ基、(26)Ｃ1-4アルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル等），フェニルスルフィニル、(27)Ｃ1-3アシル
アミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）
などが挙げられる。Ｑ環は、これらの置換基で、同一ま
たは異なって置換可能な位置に１ないし３個置換されて
いてもよい。Ｑ環は無置換である場合が好ましい。
いてもよい。Ｑ環が有していてもよい置換基としては、
例えば(1)ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素など）、(2)Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルなど）、
(3)１ないし５個のハロゲン原子で置換されたＣ1-6アル
キル基などのハロゲノ−Ｃ1-6アルキル基（例えば、ト
リフルオロメチル、トリクロロメチルなど）、(4)Ｃ1-6
アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、イソプロポキシなど）、(5)１ないし５個のハロゲ
ン原子で置換されたＣ1-6アルコキシ基などのハロゲノ
−Ｃ1-6アルコキシ基（例えば、トリフルオロメトキ
シ、トリクロロメトキシなど）、(6)Ｃ1-6アルキルチオ
基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
イソプロピルチオなど）、(7)１ないし５個のハロゲン
原子で置換されたＣ1-6アルキルチオ基などのハロゲノ
−Ｃ1-6アルキルチオ基（例えば、トリフルオロメチル
チオ、トリクロロメチルチオなど）、(8)ヒドロキシル
基、(9)カルボキシル基、(10)シアノ基、(11)ニトロ
基、(12)アミノ基、(13)モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキ
ルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(14)ホルミル
基、(15)メルカプト基、(16)Ｃ1-6アルキル−カルボニ
ル基（例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルな
ど）、(17)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、
メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニルなど）、(18)スルホン基、(19)Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルス
ルホニル、プロピルスルホニルなど），フェニルスルホ
ニル、(20)カルバモイル基、(21)モノ−またはジ−Ｃ
1-6アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカ
ルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルな
ど）、(22)フェノキシ基，ナフトキシ基，ベンジルオキ
シ基、(23)ハロゲノフェノキシ基（例、ｏ−，ｍ−また
はｐ−クロロフェノキシ、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ
フェノキシ等），フェニルスルフィニル基、(24)フェニ
ルチオ基、(25)ピリジルチオ基、(26)Ｃ1-4アルキルス
ルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフ
ィニル等），フェニルスルフィニル、(27)Ｃ1-3アシル
アミノ基（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）
などが挙げられる。Ｑ環は、これらの置換基で、同一ま
たは異なって置換可能な位置に１ないし３個置換されて
いてもよい。Ｑ環は無置換である場合が好ましい。
【００１２】Ｒ1およびＲ2で表わされるハロゲン原子と
しては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素があげられる。な
かでも、フッ素，塩素が好ましい。本明細書中で用いら
れる用語「置換されていてもよい水酸基」の置換基とし
ては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい(i)Ｃ
1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、(ii）Ｃ6-14ア
リール（例、フェニル）、(iii)Ｃ7-10アラルキル
（例、ベンジルなど）、(iv)ホルミル、(v)Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカ
ルボニルなど）、(vi)フェニルオキシカルボニル（例、
ベンズオキシカルボニルなど）、(vii)Ｃ7-10アラルキ
ル−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、(viii)ピラニル、(ix)フラニル、(x)シリルなど
が用いられる。これらが有していてもよい置換基として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラル
キル（例、ベンジルなど）、ニトロ基などが用いられ、
置換基の数は１ないし４個程度である。
しては、フッ素，塩素，臭素，ヨウ素があげられる。な
かでも、フッ素，塩素が好ましい。本明細書中で用いら
れる用語「置換されていてもよい水酸基」の置換基とし
ては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい(i)Ｃ
1-6アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、tert−ブチルなど）、(ii）Ｃ6-14ア
リール（例、フェニル）、(iii)Ｃ7-10アラルキル
（例、ベンジルなど）、(iv)ホルミル、(v)Ｃ1-6アルキ
ル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカ
ルボニルなど）、(vi)フェニルオキシカルボニル（例、
ベンズオキシカルボニルなど）、(vii)Ｃ7-10アラルキ
ル−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルな
ど）、(viii)ピラニル、(ix)フラニル、(x)シリルなど
が用いられる。これらが有していてもよい置換基として
は、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素など）、Ｃ1-6アルキル（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピルなど）、フェニル、Ｃ7-10アラル
キル（例、ベンジルなど）、ニトロ基などが用いられ、
置換基の数は１ないし４個程度である。
【００１３】本明細書中で用いられる用語「置換されて
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えば
アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基
などを示す。該「アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの
「直鎖状または分枝状のＣ1-15アルキル基」および、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
の「Ｃ3-8シクロアルキル基」などが用いられる。該
「直鎖状または分枝状のＣ1-15アルキル基」及び「Ｃ
3-8シクロアルキル基」が有していてもよい置換基とし
ては、例えば(i)ニトロ基、(ii)ヒドロキシル基、(iii)
シアノ基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−
Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカル
バモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、
(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルな
ど）、(viii)スルホン基、(ix)ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)Ｃ1-4アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シなど）、(xi)フェノキシ基、(xii)ハロゲノフェノキ
シ基（例、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ
−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、(xiii)Ｃ
1-4アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ
−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオな
ど）、(xiv)メルカプト基、(xv)フェニルチオ基、(xvi)
ピリジルチオ基、(xvii)Ｃ1-4アルキルスルフィニル基
（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルな
ど）、(xviii)Ｃ1-4アルキルスルホニル基（例えば、メ
チルスルホニル、エチルスルホニルなど）、(xix)アミ
ノ基、(xx)Ｃ1-3アルカノイルアミノ基（例、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノなど）、(xxi)モノ−また
はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例、１−アゼチジニ
ル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ、１−ピペラジニルなど）、(xxiii)Ｃ1-3ア
ルカノイル基（例、ホルミル、アセチルなど）、(xxiv)
ベンゾイル基および(xxv)５ないし１０員複素環基
（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリ
ル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−また
は５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリ
ル、２−，４−または５−オキサゾリル、１,２,３−ま
たは１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テト
ラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−
または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、
キノリル、イソキノリルインドリルなど）などが用いら
れる。該「アルキル基」は、置換可能な位置に、これら
の置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有
していてもよい。
いてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」とは、例えば
アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、アリール基
などを示す。該「アルキル基」としては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシ
ル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシルなどの
「直鎖状または分枝状のＣ1-15アルキル基」および、例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
の「Ｃ3-8シクロアルキル基」などが用いられる。該
「直鎖状または分枝状のＣ1-15アルキル基」及び「Ｃ
3-8シクロアルキル基」が有していてもよい置換基とし
ては、例えば(i)ニトロ基、(ii)ヒドロキシル基、(iii)
シアノ基、(iv)カルバモイル基、(v)モノ−またはジ−
Ｃ1-4アルキル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカル
バモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチル
カルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、
(vi)カルボキシル基、(vii)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルな
ど）、(viii)スルホン基、(ix)ハロゲン原子（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(x)Ｃ1-4アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シなど）、(xi)フェノキシ基、(xii)ハロゲノフェノキ
シ基（例、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロフェノキシ、ｏ
−，ｍ−またはｐ−ブロモフェノキシなど）、(xiii)Ｃ
1-4アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、ｎ
−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオな
ど）、(xiv)メルカプト基、(xv)フェニルチオ基、(xvi)
ピリジルチオ基、(xvii)Ｃ1-4アルキルスルフィニル基
（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルな
ど）、(xviii)Ｃ1-4アルキルスルホニル基（例えば、メ
チルスルホニル、エチルスルホニルなど）、(xix)アミ
ノ基、(xx)Ｃ1-3アルカノイルアミノ基（例、アセチル
アミノ、プロピオニルアミノなど）、(xxi)モノ−また
はジ−Ｃ1-4アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エ
チルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、
(xxii)４ないし６員環状アミノ基（例、１−アゼチジニ
ル、１−ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリノ、１−ピペラジニルなど）、(xxiii)Ｃ1-3ア
ルカノイル基（例、ホルミル、アセチルなど）、(xxiv)
ベンゾイル基および(xxv)５ないし１０員複素環基
（例、２−または３−チエニル、２−または３−フリ
ル、３−，４−または５−ピラゾリル、２−，４−また
は５−チアゾリル、３−，４−または５−イソチアゾリ
ル、２−，４−または５−オキサゾリル、１,２,３−ま
たは１,２,４−トリアゾリル、１Ｈ−または２Ｈ−テト
ラゾリル、２−，３−または４−ピリジル、２−，４−
または５−ピリミジル、３−または４−ピリダジニル、
キノリル、イソキノリルインドリルなど）などが用いら
れる。該「アルキル基」は、置換可能な位置に、これら
の置換基を１ないし５個（好ましくは１ないし３個）有
していてもよい。
【００１４】該「アルキル基」の好ましいものとして
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ1-6ア
ルキル基が挙げられ、該「Ｃ1-6アルキル基」が有して
いてもよい置換基としては、例えば前記のようなハロゲ
ン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル
基、ピリジルチオ基などの置換基が１ないし３個用いら
れる。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、ア
リル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニ
ル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ2-18アルケニル基」
などが用いられる。該「アルケニル基」が有していても
よい置換基としては、前記「アルキル基」が有していて
もよい置換基と同様の置換基が１ないし３個用いられ
る。該「アルケニル基」の好ましいものとしては、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなどの
Ｃ2-6アルケニル基などが挙げられる。該「Ｃ2-6アルケ
ニル基」が有していていてもよい置換基としては、例え
ば前記「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基
と同様の置換基が１ないし３個用いられる。
は、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖状または分枝状のＣ1-6ア
ルキル基が挙げられ、該「Ｃ1-6アルキル基」が有して
いてもよい置換基としては、例えば前記のようなハロゲ
ン原子、Ｃ1-4アルコキシ基、ヒドロキシル基、Ｃ1-4ア
ルコキシ−カルボニル基、カルボキシル基、カルバモイ
ル基、モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキルカルバモイル
基、ピリジルチオ基などの置換基が１ないし３個用いら
れる。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、ア
リル、イソプロペニル、３−ブテニル、３−オクテニ
ル、９−オクタデセニルなどの「Ｃ2-18アルケニル基」
などが用いられる。該「アルケニル基」が有していても
よい置換基としては、前記「アルキル基」が有していて
もよい置換基と同様の置換基が１ないし３個用いられ
る。該「アルケニル基」の好ましいものとしては、例え
ばビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニルなどの
Ｃ2-6アルケニル基などが挙げられる。該「Ｃ2-6アルケ
ニル基」が有していていてもよい置換基としては、例え
ば前記「Ｃ1-6アルキル基」が有していてもよい置換基
と同様の置換基が１ないし３個用いられる。
【００１５】該「アラルキル基」としては、例えばＣ
7-16アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えば
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル基およ
び、例えば（１−ナフチル）メチル、２−(１−ナフチ
ル)エチル、２−(２−ナフチル)エチルなどのナフチル
−Ｃ1-6アルキル基などが挙げられる。該「アラルキル
基」が有していてもよい置換基としては、例えば(i)ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、(ii)Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなど）、(iii)Ｃ2-6アル
ケニル基（例、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブ
テニルなど）、(iv)Ｃ1-3アルカノイル基（例、ホルミ
ル、アセチルなど）、(v)Ｃ1-4アルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、
(vi)ニトロ基、(vii)シアノ基、(viii)ヒドロキシル
基、(ix)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニルなど）、(x)カルバモ
イル基、(xi)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル−カルバ
モイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ
エチルカルバモイルなど）、(xii)モノ−またはジ−Ｃ
2-4アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−ビニル
カルバモイルなど）などが挙げられ、該「アラルキル
基」は置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし４
個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
7-16アラルキル基などが用いられ、具体的には、例えば
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチルなどのフェニル−Ｃ1-6アルキル基およ
び、例えば（１−ナフチル）メチル、２−(１−ナフチ
ル)エチル、２−(２−ナフチル)エチルなどのナフチル
−Ｃ1-6アルキル基などが挙げられる。該「アラルキル
基」が有していてもよい置換基としては、例えば(i)ハ
ロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、(ii)Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチルなど）、(iii)Ｃ2-6アル
ケニル基（例、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブ
テニルなど）、(iv)Ｃ1-3アルカノイル基（例、ホルミ
ル、アセチルなど）、(v)Ｃ1-4アルコキシ基（例、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなど）、
(vi)ニトロ基、(vii)シアノ基、(viii)ヒドロキシル
基、(ix)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニルなど）、(x)カルバモ
イル基、(xi)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキル−カルバ
モイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカ
ルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジ
エチルカルバモイルなど）、(xii)モノ−またはジ−Ｃ
2-4アルケニル−カルバモイル基（例えば、Ｎ−ビニル
カルバモイルなど）などが挙げられ、該「アラルキル
基」は置換可能な位置に、これらの置換基を１ないし４
個（好ましくは１ないし３個）有していてもよい。
【００１６】該「アリール基」としては、例えばフェニ
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、ア
ントリル（anthryl）などの芳香族単環式、２環式また
は３環式のＣ6-14アリール基などが用いられる。好まし
くは、フェニル基などが汎用される。該「アリール基」
が有していてもよい置換基としては、例えば(i)ハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(ii)
Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなど）、(iii)Ｃ1-4ハロゲノアルキ
ル基（例、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、トリクロロメチルなど）、(iv)Ｃ1-4ハロゲ
ノアルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ、トリクロ
ロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシなど）、
(v)Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシなど）、(vi)Ｃ1-4アルキ
ルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、(vii)ヒド
ロキシ基、(viii)カルボキシル基、(ix)シアノ基、(x)
ニトロ基、(xi)アミノ基、(xii)モノ−またはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(xiii)ホルミ
ル基、(xiv)メルカプト基、(xv)Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキ
サノイルなど）、(xvi)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、
(xvii)スルホン基、(xviii)Ｃ1-4アルキルスルホニル基
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、(x
ix)カルバモイル基、(xx)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキ
ル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、(xxi)オキソ
基などが挙げられ、該「アリール基」は置換可能な位置
に、これらの置換基を１ないし４個、好ましくは１また
は２個有していてもよい。オキソ基を有するアリール基
としては、例えばベンゾキノニル、ナフトキノリル、ア
ンスラキノニルなどが挙げられる。
ル、１−ナフチル、２−ナフチル、フェナントリル、ア
ントリル（anthryl）などの芳香族単環式、２環式また
は３環式のＣ6-14アリール基などが用いられる。好まし
くは、フェニル基などが汎用される。該「アリール基」
が有していてもよい置換基としては、例えば(i)ハロゲ
ン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、(ii)
Ｃ1-4アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチルなど）、(iii)Ｃ1-4ハロゲノアルキ
ル基（例、トリフルオロメチル、２,２,２−トリフルオ
ロエチル、トリクロロメチルなど）、(iv)Ｃ1-4ハロゲ
ノアルコキシ基（例、トリフルオロメトキシ、トリクロ
ロメトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシなど）、
(v)Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシなど）、(vi)Ｃ1-4アルキ
ルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、(vii)ヒド
ロキシ基、(viii)カルボキシル基、(ix)シアノ基、(x)
ニトロ基、(xi)アミノ基、(xii)モノ−またはジ−Ｃ1-4
アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、(xiii)ホルミ
ル基、(xiv)メルカプト基、(xv)Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル基（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ヘキ
サノイルなど）、(xvi)Ｃ1-4アルコキシ−カルボニル基
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルなど）、
(xvii)スルホン基、(xviii)Ｃ1-4アルキルスルホニル基
（例、メチルスルホニル、エチルスルホニルなど）、(x
ix)カルバモイル基、(xx)モノ−またはジ−Ｃ1-4アルキ
ル−カルバモイル基（例、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ
−エチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイルなど）、(xxi)オキソ
基などが挙げられ、該「アリール基」は置換可能な位置
に、これらの置換基を１ないし４個、好ましくは１また
は２個有していてもよい。オキソ基を有するアリール基
としては、例えばベンゾキノニル、ナフトキノリル、ア
ンスラキノニルなどが挙げられる。
【００１７】本明細書中で用いられる「アシル基」とし
ては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基などが用
いられ、例えばアルコキシ−カルボニル基、アルキル−
カルバモイル基、アルカノイル基などが用いられる。該
「アルコキシ−カルボニル基」としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチ
ルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル
などのＣ 1-6アルコキシ−カルボニル基が用いられる。
該「アルキル−カルバモイル基」としては、例えばＮ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどのモ
ノ−Ｃ1-6−Ｎ−アルキルカルバモイル基および、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−
ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバ
モイルなどのジ−Ｃ1-6−Ｎ,Ｎ−ジアルキル−カルバモ
イル基およびジアルキル部が一緒になって形成される４
ないし６員環状カルバモイル基（例、１−アゼチジニル
カルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピロリジニル
カルボニル、１−ピペリジノカルボニル、１−ピペラジ
ニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）が
用いられる。該「アルカノイル基」としては、例えばホ
ルミル基、Ｃ1-9アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）
などのＣ1-10アルカノイル基が用いられる。
ては、例えばカルボン酸から導かれるアシル基などが用
いられ、例えばアルコキシ−カルボニル基、アルキル−
カルバモイル基、アルカノイル基などが用いられる。該
「アルコキシ−カルボニル基」としては、例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカ
ルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチ
ルオキシカルボニル、tert−ペンチルオキシカルボニル
などのＣ 1-6アルコキシ−カルボニル基が用いられる。
該「アルキル−カルバモイル基」としては、例えばＮ−
メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プ
ロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイルなどのモ
ノ−Ｃ1-6−Ｎ−アルキルカルバモイル基および、例え
ばＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル、Ｎ,Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ,Ｎ−
ジブチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバ
モイルなどのジ−Ｃ1-6−Ｎ,Ｎ−ジアルキル−カルバモ
イル基およびジアルキル部が一緒になって形成される４
ないし６員環状カルバモイル基（例、１−アゼチジニル
カルボニル、モルホリノカルボニル、１−ピロリジニル
カルボニル、１−ピペリジノカルボニル、１−ピペラジ
ニルカルボニル、１−ピペラジニルカルボニルなど）が
用いられる。該「アルカノイル基」としては、例えばホ
ルミル基、Ｃ1-9アルキル−カルボニル基（例えば、ア
セチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレ
リル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）
などのＣ1-10アルカノイル基が用いられる。
【００１８】本明細書中で用いられる「置換されていて
もよいアルキレン基」におけるアルキレン基としては、
例えば、炭素数が１ないし１５のアルキレン基（例え
ば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタ
メチレンなど）が挙げられる。該アルキレン基が有して
いてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル、オキソ、アミノ、アルキル、アリール、ア
ラルキルなどが挙げられ、これらハロゲン、アルキル、
アリールおよびアラルキルの具体例としては、前記した
ものと同様のものが挙げられる。
もよいアルキレン基」におけるアルキレン基としては、
例えば、炭素数が１ないし１５のアルキレン基（例え
ば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペン
タメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタ
メチレンなど）が挙げられる。該アルキレン基が有して
いてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル、オキソ、アミノ、アルキル、アリール、ア
ラルキルなどが挙げられ、これらハロゲン、アルキル、
アリールおよびアラルキルの具体例としては、前記した
ものと同様のものが挙げられる。
【００１９】本明細書中で用いられる「置換されていて
もよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば酸
素、硫黄及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし
４個含む５又は６員単環式複素環基あるいは酸素、硫黄
及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし６個含む
２環式複素環基等が用いられる。該「複素環基」のう
ち、単環式複素環基としては、環系を構成する原子（環
原子）として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む５又は６員単環式芳香族複素環
基、又は飽和あるいは不飽和の単環式非芳香族複素環基
を意味し、例えばチエニル（例えば、２−チエニル、３
−チエニルなど）、フリル（例えば、２−フリル、３−
フリルなど）、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル
（例えば、２−ピロリル、３−ピロリルなど）、イミダ
ゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル
など）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル、４−ピ
ラゾリルなど）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチ
アゾリル、４−イソチアゾリルなど）、イソオキサゾリ
ル（例えば、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾ
リルなど）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジルなど）、ピラジニル、ピリミジニ
ル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルな
ど）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−
ピリダジニルなど）などが用いられる。このような単環
式複素環基は飽和または部分的に飽和されていてもよ
く、該飽和または部分飽和単環式複素環基として、例え
ばピロリジニル（例えば、２−ピロリジニル、３−ピロ
リジニルなど）、ピロリニル（例えば、２−ピロリン−
３−イルなど）、イミダゾニル（例えば、２−イミダゾ
リン−４−イルなど）、ピペリジル（例えば、２−ピペ
リジル、３−ピペリジルなど）、ピペラジニル（例え
ば、２−ピペラジニルなど）、モルホリニル（例えば、
３−モルホリニルなど）などが用いられる。
もよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば酸
素、硫黄及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし
４個含む５又は６員単環式複素環基あるいは酸素、硫黄
及び窒素等から選ばれたヘテロ原子を１ないし６個含む
２環式複素環基等が用いられる。該「複素環基」のう
ち、単環式複素環基としては、環系を構成する原子（環
原子）として、酸素、硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ
原子を１ないし４個含む５又は６員単環式芳香族複素環
基、又は飽和あるいは不飽和の単環式非芳香族複素環基
を意味し、例えばチエニル（例えば、２−チエニル、３
−チエニルなど）、フリル（例えば、２−フリル、３−
フリルなど）、ピラニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル
（例えば、２−ピロリル、３−ピロリルなど）、イミダ
ゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル
など）、ピラゾリル（例えば、３−ピラゾリル、４−ピ
ラゾリルなど）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチ
アゾリル、４−イソチアゾリルなど）、イソオキサゾリ
ル（例えば、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾ
リルなど）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピ
リジル、４−ピリジルなど）、ピラジニル、ピリミジニ
ル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルな
ど）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル、４−
ピリダジニルなど）などが用いられる。このような単環
式複素環基は飽和または部分的に飽和されていてもよ
く、該飽和または部分飽和単環式複素環基として、例え
ばピロリジニル（例えば、２−ピロリジニル、３−ピロ
リジニルなど）、ピロリニル（例えば、２−ピロリン−
３−イルなど）、イミダゾニル（例えば、２−イミダゾ
リン−４−イルなど）、ピペリジル（例えば、２−ピペ
リジル、３−ピペリジルなど）、ピペラジニル（例え
ば、２−ピペラジニルなど）、モルホリニル（例えば、
３−モルホリニルなど）などが用いられる。
【００２０】該「複素環基」のうち、２環式複素環基と
しては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、
硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を１ないし６個含
む２環式芳香族複素環基、又は飽和あるいは不飽和の２
環式非芳香族複素環基の縮合環基を意味し、例えばベン
ゾジオキサニル（例えば、１,４−ベンゾジオキサン−
２−イルなど）、イソベンゾフラニル（例えば、１−ベ
ンゾフラニルなど）、クロメニル（例えば、２Ｈ−クロ
メン−３−イルなど）、ベンゾチエニル（例えば、２−
ベンゾチエニルなど）、インドリジニル（例えば、２−
インドリジニル、３−インドリジニルなど）、イソイン
ドリル（例えば、１−イソインドリルなど）、３Ｈ−イ
ンドリル（例えば、３Ｈ−インドール−２−イルな
ど）、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、１
Ｈ−インダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−
イルなど）、プリニル（例えば、８−プリニルなど）、
イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキ
ノリルなど）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−
キノリルなど）、フタラジル（例えば、１−フタラジル
など）、ナフチリジニル（例えば、１，８−ナフチリジ
ン−２−イルなど）、キノキサリニル（例えば、２−キ
ノキサリニルなど）、キナゾリニル（例えば、２−キナ
ゾリニルなど）、シンノリニル（例えば、３−シンノリ
ニルなど）などが用いられる。このような２環式複素環
基は部分的に飽和されていてもよく、該部分飽和２環式
複素環としては、例えばイソクロマニル（例えば、３−
イソクロマニルなど）、インドリニル（例えば、２−イ
ンドリニルなど）、イソインドリニル（例えば、１−イ
ソインドリニルなど）、１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリルなどが用いられる。該「複素環基」が有してい
てもよい置換基としては、例えば前記「置換されていて
もよい炭化水素基」としての「アリール基」が有してい
てもよい置換基と同様のものが用いられ、置換基の数は
１ないし４個（好ましくは１ないし３個）である。
しては、環系を構成する原子（環原子）として、酸素、
硫黄及び窒素から選ばれるヘテロ原子を１ないし６個含
む２環式芳香族複素環基、又は飽和あるいは不飽和の２
環式非芳香族複素環基の縮合環基を意味し、例えばベン
ゾジオキサニル（例えば、１,４−ベンゾジオキサン−
２−イルなど）、イソベンゾフラニル（例えば、１−ベ
ンゾフラニルなど）、クロメニル（例えば、２Ｈ−クロ
メン−３−イルなど）、ベンゾチエニル（例えば、２−
ベンゾチエニルなど）、インドリジニル（例えば、２−
インドリジニル、３−インドリジニルなど）、イソイン
ドリル（例えば、１−イソインドリルなど）、３Ｈ−イ
ンドリル（例えば、３Ｈ−インドール−２−イルな
ど）、インドリル（例えば、２−インドリルなど）、１
Ｈ−インダゾリル（例えば、１Ｈ−インダゾール−３−
イルなど）、プリニル（例えば、８−プリニルなど）、
イソキノリル（例えば、１−イソキノリル、３−イソキ
ノリルなど）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−
キノリルなど）、フタラジル（例えば、１−フタラジル
など）、ナフチリジニル（例えば、１，８−ナフチリジ
ン−２−イルなど）、キノキサリニル（例えば、２−キ
ノキサリニルなど）、キナゾリニル（例えば、２−キナ
ゾリニルなど）、シンノリニル（例えば、３−シンノリ
ニルなど）などが用いられる。このような２環式複素環
基は部分的に飽和されていてもよく、該部分飽和２環式
複素環としては、例えばイソクロマニル（例えば、３−
イソクロマニルなど）、インドリニル（例えば、２−イ
ンドリニルなど）、イソインドリニル（例えば、１−イ
ソインドリニルなど）、１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリルなどが用いられる。該「複素環基」が有してい
てもよい置換基としては、例えば前記「置換されていて
もよい炭化水素基」としての「アリール基」が有してい
てもよい置換基と同様のものが用いられ、置換基の数は
１ないし４個（好ましくは１ないし３個）である。
【００２１】アミノ基の保護基としては、例えば、(1)
ホルミル、(2)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセ
チル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチル
カルボニル等）、(3)Ｃ6-10アリール−カルボニル基
（例、フェニルカルボニル等）、(4)Ｃ1-6アルキル−オ
キシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル等）、(5)Ｃ6-10アリール−オキシカルボニ
ル基（例、フェニルオキシカルボニル等）、(6)Ｃ7-12
アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、
フェニルエチルカルボニル等）、(7)トリチル基、(8)フ
タロイル基などが挙げられ、これらは、さらに、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、
メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニ
ル等）等で置換されていてもよい。
ホルミル、(2)Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセ
チル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、ブチル
カルボニル等）、(3)Ｃ6-10アリール−カルボニル基
（例、フェニルカルボニル等）、(4)Ｃ1-6アルキル−オ
キシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル等）、(5)Ｃ6-10アリール−オキシカルボニ
ル基（例、フェニルオキシカルボニル等）、(6)Ｃ7-12
アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、
フェニルエチルカルボニル等）、(7)トリチル基、(8)フ
タロイル基などが挙げられ、これらは、さらに、ハロゲ
ン原子、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、
メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニ
ル等）等で置換されていてもよい。
【００２２】Ｑ環に置換していてもよい基の好ましいも
のとしては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキル
チオ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニ
トロおよびアミノから選ばれる基が挙げられる。Ｑ環に
置換していてもよい基のさらに好ましいものとしては、
ハロゲンおよびＣ1-4アルキルから選ばれる基が挙げら
れる。Ｑ環は、無置換のものが最も好ましい。Ｒ1およ
びＲ2の好ましいものとしては、(1)水素原子または(2)
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロおよびアミ
ノから選ばれる基でそれぞれ置換されていてもよいＣ
1-10アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基またはＣ1-6アルカノイル基が挙げられ
る。Ｒ1およびＲ2のさらに好ましいものとしては、(1)
水素原子または(2)ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキ
シ、ニトロおよびアミノか選ばれる基で置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基が挙げられる。Ｒ1およびＲ2と
しては、水素原子が最も好ましい。
のとしては、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキル
チオ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニ
トロおよびアミノから選ばれる基が挙げられる。Ｑ環に
置換していてもよい基のさらに好ましいものとしては、
ハロゲンおよびＣ1-4アルキルから選ばれる基が挙げら
れる。Ｑ環は、無置換のものが最も好ましい。Ｒ1およ
びＲ2の好ましいものとしては、(1)水素原子または(2)
ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロおよびアミ
ノから選ばれる基でそれぞれ置換されていてもよいＣ
1-10アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アルコキシ
−カルボニル基またはＣ1-6アルカノイル基が挙げられ
る。Ｒ1およびＲ2のさらに好ましいものとしては、(1)
水素原子または(2)ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキ
シ、ニトロおよびアミノか選ばれる基で置換されていて
もよいＣ1-6アルキル基が挙げられる。Ｒ1およびＲ2と
しては、水素原子が最も好ましい。
【００２３】Ｂとしては、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ
1-4アルキルおよびＣ6-14アリールから選ばれる基で置
換されていてもよいＣ1-15アルキレン基が好ましい。Ｂ
のさらに好ましいものとしては、ハロゲン、ヒドロキシ
およびＣ1-4アルキルから選ばれる基で置換されていて
もよいＣ1-10アルキレン基が挙げられ、Ｃ1-6アルキレ
ン基が好ましい。Ｂとしては、プロピレン基が最も好ま
しい。Ｒ3としては、(i)ハロゲン、(ii)シアノ、(iii)
ヒドロキシ、(iv)Ｃ1-6アルキル（好ましくはＣ1-4アル
キル）、(v)ハロゲンで置換されていてもよいアルキル
（好ましくはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル、さらに好ましくはハロゲンで置換されていても
よいＣ1-4アルキル）、(vi)ハロゲンで置換されていて
もよいアルコキシ（好ましくはハロゲンで置換されてい
てもよいＣ1-6アルコキシ、さらに好ましくはハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ）、(vii)Ｃ
6-14アリール、(viii)エステル化されていてもよいカル
ボキシル（好ましくはＣ1-6アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル、さらに好ましくはＣ1-4ア
ルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル）お
よび(ix)５〜６員複素環基から選ばれる基でそれぞれ置
換されていてもよいＣ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロア
ルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ
7-16アラルキル基または５〜６員複素環基が挙げられ
る。Ｒ3の好ましいものとしては、ハロゲン、ヒドロキ
シおよびエステル化されていてもよいカルボキシルから
選ばれる基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基も
挙げられる。Ｒ3としては、Ｃ6-14アリール基が好まし
く、フェニルが最も好ましい。Ｒ4としては、(1)アミ
ノ、(2)上記の「アミノ基の保護基」と同様の基で保護
されたアミノが好ましい。Ｒ4としては、特に、アミノ
が好ましい。
1-4アルキルおよびＣ6-14アリールから選ばれる基で置
換されていてもよいＣ1-15アルキレン基が好ましい。Ｂ
のさらに好ましいものとしては、ハロゲン、ヒドロキシ
およびＣ1-4アルキルから選ばれる基で置換されていて
もよいＣ1-10アルキレン基が挙げられ、Ｃ1-6アルキレ
ン基が好ましい。Ｂとしては、プロピレン基が最も好ま
しい。Ｒ3としては、(i)ハロゲン、(ii)シアノ、(iii)
ヒドロキシ、(iv)Ｃ1-6アルキル（好ましくはＣ1-4アル
キル）、(v)ハロゲンで置換されていてもよいアルキル
（好ましくはハロゲンで置換されていてもよいＣ1-6ア
ルキル、さらに好ましくはハロゲンで置換されていても
よいＣ1-4アルキル）、(vi)ハロゲンで置換されていて
もよいアルコキシ（好ましくはハロゲンで置換されてい
てもよいＣ1-6アルコキシ、さらに好ましくはハロゲン
で置換されていてもよいＣ1-4アルコキシ）、(vii)Ｃ
6-14アリール、(viii)エステル化されていてもよいカル
ボキシル（好ましくはＣ1-6アルキルでエステル化され
ていてもよいカルボキシル、さらに好ましくはＣ1-4ア
ルキルでエステル化されていてもよいカルボキシル）お
よび(ix)５〜６員複素環基から選ばれる基でそれぞれ置
換されていてもよいＣ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロア
ルキル基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ
7-16アラルキル基または５〜６員複素環基が挙げられ
る。Ｒ3の好ましいものとしては、ハロゲン、ヒドロキ
シおよびエステル化されていてもよいカルボキシルから
選ばれる基で置換されていてもよいＣ6-14アリール基も
挙げられる。Ｒ3としては、Ｃ6-14アリール基が好まし
く、フェニルが最も好ましい。Ｒ4としては、(1)アミ
ノ、(2)上記の「アミノ基の保護基」と同様の基で保護
されたアミノが好ましい。Ｒ4としては、特に、アミノ
が好ましい。
【００２４】化合物(II)と化合物(III)との縮合反応に
おいては、化合物(II)は、その反応性誘導体を用いても
よい。該反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド
〔例、酸クロライド（−ＣＯＣｌ）、酸ブロマイド（−
ＣＯＢｒ）、酸フロライド（−ＣＯＦ）、酸アイオダイ
ド（−ＣＯＩ）等〕、活性エステル（例、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル、ペンタフルオロフェニルエステル、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネンー
２,３−ジカルボキシイミドエステル等）、アジド化物
（−ＣＯ−Ｎ3）、混合酸無水物〔例、イソブチルオキ
シカルボニルクロリドとの酸無水物（末端基：−ＣＯ−
Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2）、塩化ジエチ
ルアセチルとの混合酸無水物（末端基：−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）2）、塩化トリメチルアセチルとの酸
無水物（末端基：−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3）
等〕などが挙げられる。化合物(II)を酸ハライドとする
には、化合物(II)に酸ハライド化剤を反応させることに
より製造することができる。酸ハライド化剤としては、
例えば、オキザリルクロリド、塩化チオニル、五塩化リ
ンなどが挙げられ、化合物(II)に対し、約１〜２０当量
を用いる。好ましくは、約３〜６当量を用いる。この反
応においては、溶媒として、例えば、エーテル類（例、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン等）、塩化メチレン等が挙げられる。
なかでも、テトラヒドロフランが好ましい。反応補助剤
として、触媒量のジメチルホルムアミドを加えると、反
応が効率よく進行するので好都合である。反応時間は、
約１０分〜１０時間、好ましくは、約１〜３時間であ
る。反応温度は、約０〜６０℃、好ましくは約２０〜４
０℃である。
おいては、化合物(II)は、その反応性誘導体を用いても
よい。該反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド
〔例、酸クロライド（−ＣＯＣｌ）、酸ブロマイド（−
ＣＯＢｒ）、酸フロライド（−ＣＯＦ）、酸アイオダイ
ド（−ＣＯＩ）等〕、活性エステル（例、ｐ−ニトロフ
ェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル、ペンタフルオロフェニルエステル、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾールエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミドエステル、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネンー
２,３−ジカルボキシイミドエステル等）、アジド化物
（−ＣＯ−Ｎ3）、混合酸無水物〔例、イソブチルオキ
シカルボニルクロリドとの酸無水物（末端基：−ＣＯ−
Ｏ−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）2）、塩化ジエチ
ルアセチルとの混合酸無水物（末端基：−ＣＯ−Ｏ−Ｃ
Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）2）、塩化トリメチルアセチルとの酸
無水物（末端基：−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｃ（ＣＨ3）3）
等〕などが挙げられる。化合物(II)を酸ハライドとする
には、化合物(II)に酸ハライド化剤を反応させることに
より製造することができる。酸ハライド化剤としては、
例えば、オキザリルクロリド、塩化チオニル、五塩化リ
ンなどが挙げられ、化合物(II)に対し、約１〜２０当量
を用いる。好ましくは、約３〜６当量を用いる。この反
応においては、溶媒として、例えば、エーテル類（例、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン等）、塩化メチレン等が挙げられる。
なかでも、テトラヒドロフランが好ましい。反応補助剤
として、触媒量のジメチルホルムアミドを加えると、反
応が効率よく進行するので好都合である。反応時間は、
約１０分〜１０時間、好ましくは、約１〜３時間であ
る。反応温度は、約０〜６０℃、好ましくは約２０〜４
０℃である。
【００２５】化合物(II)を活性エステルとするには、化
合物(II)に活性エステル化剤を反応させることにより製
造することができる。該活性エステル化剤としては、例
えば、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド、ｐ−ニトロフェノール、ペ
ンタフルオロフェノール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾールなどが挙げられ、化合物(II)に対し、約
０.２〜１０当量を用いる。好ましくは、約１〜２当量
を用いる。この反応においては、溶媒としては、エーテ
ル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等）、アミド類（例、ジメ
チルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジク
ロロメタン、トリクロロメタン等）、炭化水素類（例、
トルエン、ベンゼン等）が挙げられ、なかでもジメチル
ホルムアミドが好ましい。この反応においては、縮合剤
として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、
ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド・塩酸塩（ＷＳＣ）を用いるのが好ましい。なかで
も、ＷＳＣを用いるのが好都合である。反応温度は、約
０〜１００℃、好ましくは、約２０〜７０℃である。反
応時間は、約１〜１０時間、好ましくは、約２〜８時間
である。
合物(II)に活性エステル化剤を反応させることにより製
造することができる。該活性エステル化剤としては、例
えば、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−
５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド、Ｎ−
ヒドロキシコハク酸イミド、ｐ−ニトロフェノール、ペ
ンタフルオロフェノール、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ゾトリアゾールなどが挙げられ、化合物(II)に対し、約
０.２〜１０当量を用いる。好ましくは、約１〜２当量
を用いる。この反応においては、溶媒としては、エーテ
ル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、ジメトキシエタン等）、アミド類（例、ジメ
チルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジク
ロロメタン、トリクロロメタン等）、炭化水素類（例、
トルエン、ベンゼン等）が挙げられ、なかでもジメチル
ホルムアミドが好ましい。この反応においては、縮合剤
として、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、
ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイ
ミド・塩酸塩（ＷＳＣ）を用いるのが好ましい。なかで
も、ＷＳＣを用いるのが好都合である。反応温度は、約
０〜１００℃、好ましくは、約２０〜７０℃である。反
応時間は、約１〜１０時間、好ましくは、約２〜８時間
である。
【００２６】化合物(II)をアジド化物とするには、化合
物(II)のエステル体（例、メチルエステル体、エチルエ
ステル体等）をヒドラジド化物に変換し、これにアジド
化剤を作用させることにより製造することができる。該
ヒドラジド化物は、例えば、化合物(II)にヒドラジド化
剤を作用させることにより製造することができる。該ヒ
ドラジド化剤としては、例えば、ヒドラジン水和物、無
水ヒドラジンなどが挙げられ、化合物(II)のエステル体
に対し、約１〜１０当量を用いる。好ましくは、約１当
量を用いる。この反応においては、溶媒としてアルコー
ル類（例、メタノール、エタノール、２−プロパノール
等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド等）を用い
るのが好ましい。反応温度は、約０〜６０℃であり、約
２０〜４０で行うのが好ましい。反応時間は、約１〜２
４時間であり、好ましくは約５〜１０時間である。該ア
ジド化物は、ヒドラジド化物にアジド化剤を作用させる
ことにより製造することができる。該アジド化剤として
は、例えば、亜硝酸ブチル、亜硝酸ｔ−ブチルなど挙げ
られ、ヒドラジド化物に対し約１〜５当量、好ましくは
約１当量用いる。溶媒としては、エーテル類（例、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、
アミド類（例、ジメチルホルムアミド）が用いられる。
テトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド−ジオキサ
ン混合溶媒が好ましく用いられる。反応温度は、約−５
０〜２０℃であり、好ましくは約−３０〜−２０℃であ
る。反応時間は、約１０分〜３時間、好ましくは約１０
分〜１時間である。
物(II)のエステル体（例、メチルエステル体、エチルエ
ステル体等）をヒドラジド化物に変換し、これにアジド
化剤を作用させることにより製造することができる。該
ヒドラジド化物は、例えば、化合物(II)にヒドラジド化
剤を作用させることにより製造することができる。該ヒ
ドラジド化剤としては、例えば、ヒドラジン水和物、無
水ヒドラジンなどが挙げられ、化合物(II)のエステル体
に対し、約１〜１０当量を用いる。好ましくは、約１当
量を用いる。この反応においては、溶媒としてアルコー
ル類（例、メタノール、エタノール、２−プロパノール
等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド等）を用い
るのが好ましい。反応温度は、約０〜６０℃であり、約
２０〜４０で行うのが好ましい。反応時間は、約１〜２
４時間であり、好ましくは約５〜１０時間である。該ア
ジド化物は、ヒドラジド化物にアジド化剤を作用させる
ことにより製造することができる。該アジド化剤として
は、例えば、亜硝酸ブチル、亜硝酸ｔ−ブチルなど挙げ
られ、ヒドラジド化物に対し約１〜５当量、好ましくは
約１当量用いる。溶媒としては、エーテル類（例、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、
アミド類（例、ジメチルホルムアミド）が用いられる。
テトラヒドロフラン−ジメチルホルムアミド−ジオキサ
ン混合溶媒が好ましく用いられる。反応温度は、約−５
０〜２０℃であり、好ましくは約−３０〜−２０℃であ
る。反応時間は、約１０分〜３時間、好ましくは約１０
分〜１時間である。
【００２７】化合物(II)を混合酸無水物とするには、化
合物(II)に混合酸無水物化剤を作用させることにより製
造することができる。該混合酸無水物化剤としては、例
えば、イソブチルオキシ、カルボニルクロリド、塩化ジ
エチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げら
れ、化合物(II)に対し、約１〜１０当量を用いる。好ま
しくは、約１当量を用いる。この反応においては、溶媒
としては、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、炭
化水素類（例、トルエン、ベンゼン等）、アミド類
（例、ジメチルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン、トリクロロメタン等）が挙げら
れる。なかでも、トルエンが好ましい。反応温度は、−
３０〜５０℃、好ましくは、−２０℃〜室温である。反
応時間は、約１〜１０時間、好ましくは約３〜５時間で
ある。
合物(II)に混合酸無水物化剤を作用させることにより製
造することができる。該混合酸無水物化剤としては、例
えば、イソブチルオキシ、カルボニルクロリド、塩化ジ
エチルアセチル、塩化トリメチルアセチルなどが挙げら
れ、化合物(II)に対し、約１〜１０当量を用いる。好ま
しくは、約１当量を用いる。この反応においては、溶媒
としては、エーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、炭
化水素類（例、トルエン、ベンゼン等）、アミド類
（例、ジメチルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素
（例、ジクロロメタン、トリクロロメタン等）が挙げら
れる。なかでも、トルエンが好ましい。反応温度は、−
３０〜５０℃、好ましくは、−２０℃〜室温である。反
応時間は、約１〜１０時間、好ましくは約３〜５時間で
ある。
【００２８】化合物(II)と化合物(III)との縮合反応
は、通常のペプチド合成反応と同様の方法で行われる。
化合物(II)が遊離のカルボキシル基を有する化合物であ
る場合には、縮合剤を用いるのが好ましい。該縮合剤と
しては、たとえば、シアノリン酸ジエチル、ジイソプロ
ピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルリン酸ア
ジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−ト
リス（ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン
化物塩）（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰ
Ｃ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）を用いるのが
好ましい。該縮合剤は、化合物(II)に対し、約１〜１０
当量、好ましくは約１〜２当量である。この反応におい
て用いられる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例、
ジメチルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素（例、
ジクロロメタン、トリクロロメタン等）、炭化水素類
（例、トルエン、ベンゼン等）が挙げられ、なかでもジ
メチルホルムアミドが好ましい。反応温度は約０〜１０
０℃であり、好ましくは、約５０〜７０℃である。反応
時間は、約１〜１０時間、好ましくは約２〜４時間であ
る。
は、通常のペプチド合成反応と同様の方法で行われる。
化合物(II)が遊離のカルボキシル基を有する化合物であ
る場合には、縮合剤を用いるのが好ましい。該縮合剤と
しては、たとえば、シアノリン酸ジエチル、ジイソプロ
ピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、ジフェニルリン酸ア
ジド（ＤＰＰＡ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−ト
リス（ジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロリン
化物塩）（ＢＯＰ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰ
Ｃ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）を用いるのが
好ましい。該縮合剤は、化合物(II)に対し、約１〜１０
当量、好ましくは約１〜２当量である。この反応におい
て用いられる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例、
ジメチルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素（例、
ジクロロメタン、トリクロロメタン等）、炭化水素類
（例、トルエン、ベンゼン等）が挙げられ、なかでもジ
メチルホルムアミドが好ましい。反応温度は約０〜１０
０℃であり、好ましくは、約５０〜７０℃である。反応
時間は、約１〜１０時間、好ましくは約２〜４時間であ
る。
【００２９】化合物(II)が酸ハライドである場合、化合
物(III)との反応においては、溶媒として、例えば、エ
ーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、アミド類
（例、ジメチルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素
類（例、ジクロロメタン、トリクロロメタン等）が用い
られる。反応温度は、約−２０〜１００℃、好ましく
は、約２０〜６０℃である。反応時間は、約１〜１０時
間、好ましくは約２〜４時間である。化合物(II)が活性
エステルである場合、化合物(III)との反応において用
いられる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例、ジメ
チルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジク
ロロメタン、トリクロロメタン等）が用いられる。反応
温度は、約０〜１００℃、好ましくは、約５０〜７０℃
である。反応時間は、約１〜１０時間、好ましくは約２
〜４時間である。化合物(II)としてアジド化物を用いる
場合、化合物(III)との反応において用いられる溶媒と
しては、例えば、エーテル類（例、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、アミド類（例、ジメチルホルムア
ミド等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、
トリクロロメタン等）が挙げられる。反応温度は、約−
４０〜４０℃、好ましくは、約−２０〜１０℃である。
反応時間は、約１〜４０時間、好ましくは約１０〜３０
時間である。化合物(II)として混合酸無水物を用いる場
合、化合物(III)との反応において用いられる溶媒とし
ては、例えば、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド
等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、トリ
クロロメタン等）、トルエン等が挙げられる。反応温度
は、約−２０〜１００℃、好ましくは、約−１０〜７０
℃である。反応時間は、約１〜２０時間、好ましくは約
２〜５時間である。
物(III)との反応においては、溶媒として、例えば、エ
ーテル類（例、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、アミド類
（例、ジメチルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素
類（例、ジクロロメタン、トリクロロメタン等）が用い
られる。反応温度は、約−２０〜１００℃、好ましく
は、約２０〜６０℃である。反応時間は、約１〜１０時
間、好ましくは約２〜４時間である。化合物(II)が活性
エステルである場合、化合物(III)との反応において用
いられる溶媒としては、例えば、エーテル類（例、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン等）、アミド類（例、ジメ
チルホルムアミド等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジク
ロロメタン、トリクロロメタン等）が用いられる。反応
温度は、約０〜１００℃、好ましくは、約５０〜７０℃
である。反応時間は、約１〜１０時間、好ましくは約２
〜４時間である。化合物(II)としてアジド化物を用いる
場合、化合物(III)との反応において用いられる溶媒と
しては、例えば、エーテル類（例、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等）、アミド類（例、ジメチルホルムア
ミド等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、
トリクロロメタン等）が挙げられる。反応温度は、約−
４０〜４０℃、好ましくは、約−２０〜１０℃である。
反応時間は、約１〜４０時間、好ましくは約１０〜３０
時間である。化合物(II)として混合酸無水物を用いる場
合、化合物(III)との反応において用いられる溶媒とし
ては、例えば、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、
ジオキサン等）、アミド類（例、ジメチルホルムアミド
等）、ハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、トリ
クロロメタン等）、トルエン等が挙げられる。反応温度
は、約−２０〜１００℃、好ましくは、約−１０〜７０
℃である。反応時間は、約１〜２０時間、好ましくは約
２〜５時間である。
【００３０】一般式(III')で表わされる化合物（一般式
(III)で表わされる化合物を含む）は、一般式(IV)で表
わされる化合物またはその塩を、強塩基の存在下に還元
反応に付すことにより、高収率で製造することができ
る。強塩基としては、たとえば、水酸化金属（例、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルコラート金属
（例、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、
ナトリウムターシャリーブチラート、カリウムターシャ
リーブチラート等）、液体アンモニア、アンモニア水な
どが挙げられる。還元反応としては、接触還元反応又は
水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム等）等による還元反応が用い
られる。該接触還元反応において用いられる触媒として
は、ロジウム−炭素（ロジウム−カーボン）等が挙げら
れる。水素化ホウ素アルカリ金属としては、なかでも、
水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。触媒としてロジウ
ム−炭素を用いる還元反応において用いられる溶媒とし
ては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等）、水が挙げられ、なかでも、メタノ
ールが好ましい。反応温度は、約０℃〜８０℃、好まし
くは、約３０℃〜８０℃である。反応時間は、約１０分
〜２４時間、好ましくは、約１〜１５時間である。本反
応は、水素圧下に行うのが好ましく、該水素圧として
は、常圧〜約１００ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは、常圧か
ら約１０ｋｇ／ｃｍ2以下である。還元反応の試薬とし
て水素化ホウ素アルカリ金属を用いる場合は、溶媒とし
て、水、アルコール類（例、エタノール、２−プロパノ
ール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジグライム等）が挙げられる。溶媒とし
ては、好ましくは、２−プロパノールが用いられる。反
応時間は、約１〜１０時間、好ましくは約２〜３時間で
ある。反応温度は、室温〜加熱還流の温度であり、好ま
しくは、加熱還流の温度付近である。したがって、本反
応は、加熱還流下に行うのが好ましい場合がある。本反
応においては、還元補助剤としてメタノールを、出発物
質に対して、約１倍量〜３０倍量（容量／重量）、好ま
しくは、約４倍量〜２０倍量（容量／重量）用いると反
応が効率よく進行するので好都合である。化合物(III')
を化合物(III)とするには、化合物(III')を加水分解反
応に付すことにより行なわれる。該加水分解は、例え
ば、アルカリまたは酸で処理することにより行なわれ
る。アルカリで処理する場合には、原料化合物を溶媒
〔例、水、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル）、テトラヒドロフラン等〕に溶解し、塩基（例、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）やアルコラート金
属（例、ナトリムメチラート、ナトリムエチラート等）
を加え、温度約０〜１００℃で、約１〜１０時間反応さ
せる。酸で処理する場合には、原料化合物を溶媒〔例、
水、アルコール類（例、メタノール、エタノール）、テ
トラヒドロフラン等〕に溶解し、酸（例、塩酸、硫酸
等）を加え、温度約０〜１００℃で、約１〜１０時間反
応させる。
(III)で表わされる化合物を含む）は、一般式(IV)で表
わされる化合物またはその塩を、強塩基の存在下に還元
反応に付すことにより、高収率で製造することができ
る。強塩基としては、たとえば、水酸化金属（例、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等）、アルコラート金属
（例、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、
ナトリウムターシャリーブチラート、カリウムターシャ
リーブチラート等）、液体アンモニア、アンモニア水な
どが挙げられる。還元反応としては、接触還元反応又は
水素化ホウ素アルカリ金属（例、水素化ホウ素ナトリウ
ム、水素化ホウ素カリウム等）等による還元反応が用い
られる。該接触還元反応において用いられる触媒として
は、ロジウム−炭素（ロジウム−カーボン）等が挙げら
れる。水素化ホウ素アルカリ金属としては、なかでも、
水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。触媒としてロジウ
ム−炭素を用いる還元反応において用いられる溶媒とし
ては、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等）、水が挙げられ、なかでも、メタノ
ールが好ましい。反応温度は、約０℃〜８０℃、好まし
くは、約３０℃〜８０℃である。反応時間は、約１０分
〜２４時間、好ましくは、約１〜１５時間である。本反
応は、水素圧下に行うのが好ましく、該水素圧として
は、常圧〜約１００ｋｇ／ｃｍ2、好ましくは、常圧か
ら約１０ｋｇ／ｃｍ2以下である。還元反応の試薬とし
て水素化ホウ素アルカリ金属を用いる場合は、溶媒とし
て、水、アルコール類（例、エタノール、２−プロパノ
ール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン、ジグライム等）が挙げられる。溶媒とし
ては、好ましくは、２−プロパノールが用いられる。反
応時間は、約１〜１０時間、好ましくは約２〜３時間で
ある。反応温度は、室温〜加熱還流の温度であり、好ま
しくは、加熱還流の温度付近である。したがって、本反
応は、加熱還流下に行うのが好ましい場合がある。本反
応においては、還元補助剤としてメタノールを、出発物
質に対して、約１倍量〜３０倍量（容量／重量）、好ま
しくは、約４倍量〜２０倍量（容量／重量）用いると反
応が効率よく進行するので好都合である。化合物(III')
を化合物(III)とするには、化合物(III')を加水分解反
応に付すことにより行なわれる。該加水分解は、例え
ば、アルカリまたは酸で処理することにより行なわれ
る。アルカリで処理する場合には、原料化合物を溶媒
〔例、水、アルコール類（例、メタノール、エタノー
ル）、テトラヒドロフラン等〕に溶解し、塩基（例、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）やアルコラート金
属（例、ナトリムメチラート、ナトリムエチラート等）
を加え、温度約０〜１００℃で、約１〜１０時間反応さ
せる。酸で処理する場合には、原料化合物を溶媒〔例、
水、アルコール類（例、メタノール、エタノール）、テ
トラヒドロフラン等〕に溶解し、酸（例、塩酸、硫酸
等）を加え、温度約０〜１００℃で、約１〜１０時間反
応させる。
【００３１】化合物(II)は、例えば、以下に示す方法に
よって製造することができる。まず、一般式(VII)
よって製造することができる。まず、一般式(VII)
【化１３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物に、式(VIII) Ｅ−ＣＨ2ＣＯＯＲ7 （ＶＩＩＩ） 〔式中、Ｅは脱離基を、Ｒ７はカルボキシル基の保護基
を示す。〕で表わされる化合物を反応させ、一般式(VI)
合物に、式(VIII) Ｅ−ＣＨ2ＣＯＯＲ7 （ＶＩＩＩ） 〔式中、Ｅは脱離基を、Ｒ７はカルボキシル基の保護基
を示す。〕で表わされる化合物を反応させ、一般式(VI)
【化１４】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物を製造する。この製造法においては、化合物（VI
I）に対して化合物（VIII）を１当量ないし大過剰（約
１〜１０当量）使用する。また水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジ
アザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセンなどの塩基
性化合物を約１ないし１０当量用いてもよい。反応は約
−２０℃から+２００℃で行うことができる。この際使
用される溶媒としては、例えば水、低級アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールな
ど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケト
ンなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランな
ど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙
げられる。また該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナト
リウムを約１当量ないし大過剰(約１〜１０当量）加え
てもよい。反応時間は、通常約１０分間ないし２４時
間、好ましくは約０.５ないし６時間である。該脱離基
としては、例えば、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素
など）、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルな
どが挙げられる。該カルボキシル基の保護基としては、
例えば、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert-ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリル
などが挙げられる。該置換基としては、例えば、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリルなど）、ニトロなどが挙げられ、置
換基の数は、１ないし３個程度である。
合物を製造する。この製造法においては、化合物（VI
I）に対して化合物（VIII）を１当量ないし大過剰（約
１〜１０当量）使用する。また水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエ
チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１,８−ジ
アザビシクロ〔５.４.０〕−７−ウンデセンなどの塩基
性化合物を約１ないし１０当量用いてもよい。反応は約
−２０℃から+２００℃で行うことができる。この際使
用される溶媒としては、例えば水、低級アルコール類
（例えば、メタノール、エタノール、プロパノールな
ど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケト
ンなど）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフランな
ど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）などが挙
げられる。また該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナト
リウムを約１当量ないし大過剰(約１〜１０当量）加え
てもよい。反応時間は、通常約１０分間ないし２４時
間、好ましくは約０.５ないし６時間である。該脱離基
としては、例えば、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素
など）、メタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニルな
どが挙げられる。該カルボキシル基の保護基としては、
例えば、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、tert-ブチルなど）、フェニル、トリチル、シリル
などが挙げられる。該置換基としては、例えば、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリルなど）、ニトロなどが挙げられ、置
換基の数は、１ないし３個程度である。
【００３２】次に、化合物(VI)に、式(IX) Ｒ2−ＣＯ−Ｅ1 (IX) 〔式中、Ｒ2は前記と同意義を示す。Ｅ1は、ハロゲン
（例、塩素など）、Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ等）またはＲ2−ＣＯ−Ｏ−（式中、Ｒ2は前記
と同意義）で表わされる基を示す。〕で表わされる化合
物を反応させ、次いで、得られた化合物を閉環反応に付
すことにより、一般式(V)
（例、塩素など）、Ｃ1-3アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ等）またはＲ2−ＣＯ−Ｏ−（式中、Ｒ2は前記
と同意義）で表わされる基を示す。〕で表わされる化合
物を反応させ、次いで、得られた化合物を閉環反応に付
すことにより、一般式(V)
【化１５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物を製造する。化合物(VI)と化合物(IX)との反応にお
いては、化合物（VI）１当量に対して化合物(IX)を約１
ないし大過剰好ましくは約１〜１０当量使用する。この
際、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリ
ウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕
オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基を約１ないし１
０当量用いてもよい。反応は約−３０から+１００℃好
ましくは約+２５ないし８０℃で行うことができる。こ
の際使用される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水
素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸
メチル、酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例
えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリルなど）などが挙げられる。反応
時間は、通常１０分間ないし２４時間、好ましくは１な
いし６時間である。該閉環反応は、得られたアシル体を
酸性条件下で、+１００℃ないし１５０℃に加熱するこ
とにより進行する。使用される酸としては、例えば、有
機酸（例、酢酸、クエン酸等）または無機酸（例、塩
酸）が挙げられる。この際使用される溶媒としては、例
えばハロゲン化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなど）、エーテル類（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、エステ
ル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、非プロ
トン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）など
が挙げられる。反応時間は、通常約１０分間ないし２４
時間、好ましくは約１時間ないし６時間である。
合物を製造する。化合物(VI)と化合物(IX)との反応にお
いては、化合物（VI）１当量に対して化合物(IX)を約１
ないし大過剰好ましくは約１〜１０当量使用する。この
際、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化ナトリ
ウムなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、１,４−ジアザビシクロ〔２.２.２〕
オクタン（ＤＡＢＣＯ）などの有機塩基を約１ないし１
０当量用いてもよい。反応は約−３０から+１００℃好
ましくは約+２５ないし８０℃で行うことができる。こ
の際使用される溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水
素（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タンなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸
メチル、酢酸エチルなど）、非プロトン性極性溶媒（例
えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、アセトニトリルなど）などが挙げられる。反応
時間は、通常１０分間ないし２４時間、好ましくは１な
いし６時間である。該閉環反応は、得られたアシル体を
酸性条件下で、+１００℃ないし１５０℃に加熱するこ
とにより進行する。使用される酸としては、例えば、有
機酸（例、酢酸、クエン酸等）または無機酸（例、塩
酸）が挙げられる。この際使用される溶媒としては、例
えばハロゲン化水素類（例えば、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタンなど）、エーテル類（例えば、
ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、エステ
ル類（例えば、酢酸メチル、酢酸エチルなど）、非プロ
トン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなど）など
が挙げられる。反応時間は、通常約１０分間ないし２４
時間、好ましくは約１時間ないし６時間である。
【００３３】さらに、このようにして得られた化合物
(V)を加水分解反応に付すことにより、化合物(II)を製
造することができる。該加水分解は、化合物（V）を酸
または塩基で処理することにより行なわれる。即ち、化
合物（V）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ素酸など）または塩基（例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウ
ムなど）の水または低級アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなど）溶液中、約０ない
し＋１００℃、好ましくは約＋１０ないし５０℃で、約
０.５ないし５０時間好ましくは約１ないし５時間反応
させることによって、行うことができる。酸または塩基
の強さとしては、１ないし１０規定がよく、好ましくは
２ないし５規定である。本発明の目的化合物(Ｉ)は塩を
形成しているものでもよく、該塩としては、とりわけ生
理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩
としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化
水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが挙
げられれる。さらに本発明の化合物がカルボン酸などの
酸性基を有している場合、例えば無機塩基（例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニ
アなど）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミン
などのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と生理学的に
許容される塩を形成していてもよい。本発明における原
料化合物は、上記と同様の塩が用いられるが、反応に支
障のない限り特に限定されない。本発明の目的化合物
（I）またはその塩は、水和物であってもよく、非水和
物であってもよい。本発明における原料化合物は反応に
支障のない限り、水和物であってもよく、非水和物であ
ってもよい。本発明の目的化合物（I）は、分子内にの
二重結合を有することもあるが、Ｚ（zusammen）または
Ｅ(entgegen)の２種類の立体異性体が存在する場合、そ
れら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含ま
れる。本発明の目的化合物（I）は、オキソ基に関し
て、そのエノ−ル型及びケト型の各々又はそれらの混合
物のいずれも本発明に含まれる。本発明の目的化合物
（I）は、分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ
配位またはＳ配位の２種類の立体異性体が存在する場
合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明
に含まれる。
(V)を加水分解反応に付すことにより、化合物(II)を製
造することができる。該加水分解は、化合物（V）を酸
または塩基で処理することにより行なわれる。即ち、化
合物（V）を酸（例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素
酸、ヨウ素酸など）または塩基（例えば、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウ
ムなど）の水または低級アルコール（例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノールなど）溶液中、約０ない
し＋１００℃、好ましくは約＋１０ないし５０℃で、約
０.５ないし５０時間好ましくは約１ないし５時間反応
させることによって、行うことができる。酸または塩基
の強さとしては、１ないし１０規定がよく、好ましくは
２ないし５規定である。本発明の目的化合物(Ｉ)は塩を
形成しているものでもよく、該塩としては、とりわけ生
理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩
としては、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化
水素酸、硫酸など）あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）との塩などが挙
げられれる。さらに本発明の化合物がカルボン酸などの
酸性基を有している場合、例えば無機塩基（例えば、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの
アルカリ金属またはアルカリ土類金属、またはアンモニ
アなど）あるいは有機塩基（例えば、トリエチルアミン
などのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と生理学的に
許容される塩を形成していてもよい。本発明における原
料化合物は、上記と同様の塩が用いられるが、反応に支
障のない限り特に限定されない。本発明の目的化合物
（I）またはその塩は、水和物であってもよく、非水和
物であってもよい。本発明における原料化合物は反応に
支障のない限り、水和物であってもよく、非水和物であ
ってもよい。本発明の目的化合物（I）は、分子内にの
二重結合を有することもあるが、Ｚ（zusammen）または
Ｅ(entgegen)の２種類の立体異性体が存在する場合、そ
れら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明に含ま
れる。本発明の目的化合物（I）は、オキソ基に関し
て、そのエノ−ル型及びケト型の各々又はそれらの混合
物のいずれも本発明に含まれる。本発明の目的化合物
（I）は、分子内に不斉炭素を有することもあるが、Ｒ
配位またはＳ配位の２種類の立体異性体が存在する場
合、それら各々またはそれらの混合物のいずれも本発明
に含まれる。
【００３４】本発明方法の目的化合物（Ｉ）及びその塩
（以下、化合物(Ｉ)と称することもある。）は、優れた
肝低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体増加作用、脂
質低下作用および血糖低下作用を有し、かつ低毒性であ
る。よって、これらの化合物及びその塩は、哺乳動物
（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネ
コ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒトなど）にお
いて、例えば動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防
治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬
などとして安全に用いることができる。化合物(Ｉ)また
はその塩は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、
例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭
酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タ
ルク、グラニュー糖、多孔性物質など）、結合剤（例え
ば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、プルランなど）、崩壊剤（例え
ば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉な
ど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリ
ウムなど）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、
三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類など）、矯味
剤（例えば、甘味類、香料など）、安定剤（例えば、亜
硫酸ナトリウムなど）および保存剤（例えば、パラベン
類、ソルビン酸など）などの中から適宜、適量用いて、
常法に従って調製された形で投与される。前記製剤を含
む予防治療剤は、化合物(Ｉ)又はその塩を疾病を治療お
よび予防するのに有効な量を適宜含有する。化合物(Ｉ)
又はその塩の製剤中の含有量は、通常製剤全体の０.１
ないし１００重量％である。また該製剤は、活性成分と
して化合物(Ｉ)又はその塩以外の他の医薬成分を含有し
ていてもよく、これらの成分は化合物(Ｉ)の目的が達成
される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用
が可能である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤などが用いられる。これら
の製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従
って調製される。
（以下、化合物(Ｉ)と称することもある。）は、優れた
肝低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体増加作用、脂
質低下作用および血糖低下作用を有し、かつ低毒性であ
る。よって、これらの化合物及びその塩は、哺乳動物
（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネ
コ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒトなど）にお
いて、例えば動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防
治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬
などとして安全に用いることができる。化合物(Ｉ)また
はその塩は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、
例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭
酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロース、タ
ルク、グラニュー糖、多孔性物質など）、結合剤（例え
ば、デキストリン、ゴム類、アルコール化澱粉、ゼラチ
ン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、プルランなど）、崩壊剤（例え
ば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース、部分アルファー化澱粉な
ど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリ
ウムなど）、着色剤（例えば、タール色素、カラメル、
三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類など）、矯味
剤（例えば、甘味類、香料など）、安定剤（例えば、亜
硫酸ナトリウムなど）および保存剤（例えば、パラベン
類、ソルビン酸など）などの中から適宜、適量用いて、
常法に従って調製された形で投与される。前記製剤を含
む予防治療剤は、化合物(Ｉ)又はその塩を疾病を治療お
よび予防するのに有効な量を適宜含有する。化合物(Ｉ)
又はその塩の製剤中の含有量は、通常製剤全体の０.１
ないし１００重量％である。また該製剤は、活性成分と
して化合物(Ｉ)又はその塩以外の他の医薬成分を含有し
ていてもよく、これらの成分は化合物(Ｉ)の目的が達成
される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用
が可能である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖
衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁
剤、注射剤、吸入剤、軟膏剤などが用いられる。これら
の製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従
って調製される。
【００３５】具体的には、錠剤の製造法は、化合物(Ｉ)
又はその塩をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしく
はそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したもの
を、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧
縮成型するかまたは、化合物(Ｉ)又はその塩をそのま
ま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの
適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮
成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にその
まま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した
後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤
は、必要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることがで
きる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を
施すこともできる。注射剤の製造法は、化合物(Ｉ)又は
その塩の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食
塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油
などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、ま
たは化合物(Ｉ)又はその塩の一定量をとり注射用の容器
に密封して製することができる。 経口用製剤担体とし
ては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤
分野において常用されている物質が用いられる。注射用
担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース
溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用
いられる添加剤を適宜添加剤することもできる。
又はその塩をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしく
はそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したもの
を、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤などを加え、圧
縮成型するかまたは、化合物(Ｉ)又はその塩をそのま
ま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの
適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮
成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にその
まま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した
後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤
は、必要に応じて着色剤、矯味剤などを加えることがで
きる。さらに、本剤は、適当なコーティング剤で剤皮を
施すこともできる。注射剤の製造法は、化合物(Ｉ)又は
その塩の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食
塩水、リンゲル液など、非水性溶剤の場合は通常植物油
などに溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、ま
たは化合物(Ｉ)又はその塩の一定量をとり注射用の容器
に密封して製することができる。 経口用製剤担体とし
ては、例えばデンプン、マンニトール、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどの製剤
分野において常用されている物質が用いられる。注射用
担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコース
溶液、輸液剤などが用いられる。その他、製剤一般に用
いられる添加剤を適宜添加剤することもできる。
【００３６】化合物(Ｉ)またはその塩を含有する製剤
は、低毒性で、医薬品として有用であり、優れたＬＤＬ
受容体増加作用、脂質低下作用および血糖低下作用を有
する。それゆえ、該製剤は、これらの薬理作用に基づく
疾患の予防治療薬として有用である。すなわち、動脈硬
化、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、不整脈、末梢
血管疾患、血栓症、膵障害、心筋梗塞後遺症、心弁膜症
などの治療または予防に用いることができる。化合物
（Ｉ）及びその塩はコレステロールおよびトリグリセリ
ド低下作用を有している。それらの生物学的性質を考え
ると、高脂血症、特に高トリグリセリド血症、高リポタ
ンパク血症および高コレステロール血症並びにそれから
生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病変およびそれらの続
発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動脈瘤、脳動脈硬
化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽等の治療および
予防に特に適している。
は、低毒性で、医薬品として有用であり、優れたＬＤＬ
受容体増加作用、脂質低下作用および血糖低下作用を有
する。それゆえ、該製剤は、これらの薬理作用に基づく
疾患の予防治療薬として有用である。すなわち、動脈硬
化、高脂血症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎
症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、不整脈、末梢
血管疾患、血栓症、膵障害、心筋梗塞後遺症、心弁膜症
などの治療または予防に用いることができる。化合物
（Ｉ）及びその塩はコレステロールおよびトリグリセリ
ド低下作用を有している。それらの生物学的性質を考え
ると、高脂血症、特に高トリグリセリド血症、高リポタ
ンパク血症および高コレステロール血症並びにそれから
生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病変およびそれらの続
発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動脈瘤、脳動脈硬
化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽等の治療および
予防に特に適している。
【００３７】これらの疾患の治療において、化合物(Ｉ)
又はその塩は単独で予防および／または治療のために使
用されてもよく、またその他の脂質低下薬またはコレス
テロール低下薬と共に使用されてもよく、この場合、こ
れらの化合物は経口製剤として投与されることが好まし
く、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与さ
れてもよい。この場合組み合わせが可能な成分として
は、例えば、(1)フィブラート類（例えば、クロフィブ
ラート、ベザフィブラート、ジェムフィブロジルな
ど）、ニコチン酸、その誘導体および類縁体（例えば、
アシピモックス、プロブコールなど）、(2)胆汁酸結合
樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポールな
ど）、コレステロール吸収を抑制する化合物（例えば、
シトステロール、ネオマイシンなど）、(3)コレステロ
ール生合成を阻害する化合物〔例えば、ロバスタチン、
シンバスタチン、プラバスタチンなどの（３−ヒドロキ
シ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ）ＨＭＧ−Ｃ
oＡ還元酵素阻害薬〕、スクアレンエポキシダーゼ阻害
薬（例えば、ＮＢ−５９８およびその類縁化合物など）
などが挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、
オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ（例
えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体、インダン
誘導体など）などである。
又はその塩は単独で予防および／または治療のために使
用されてもよく、またその他の脂質低下薬またはコレス
テロール低下薬と共に使用されてもよく、この場合、こ
れらの化合物は経口製剤として投与されることが好まし
く、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与さ
れてもよい。この場合組み合わせが可能な成分として
は、例えば、(1)フィブラート類（例えば、クロフィブ
ラート、ベザフィブラート、ジェムフィブロジルな
ど）、ニコチン酸、その誘導体および類縁体（例えば、
アシピモックス、プロブコールなど）、(2)胆汁酸結合
樹脂（例えば、コレスチラミン、コレスチポールな
ど）、コレステロール吸収を抑制する化合物（例えば、
シトステロール、ネオマイシンなど）、(3)コレステロ
ール生合成を阻害する化合物〔例えば、ロバスタチン、
シンバスタチン、プラバスタチンなどの（３−ヒドロキ
シ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ）ＨＭＧ−Ｃ
oＡ還元酵素阻害薬〕、スクアレンエポキシダーゼ阻害
薬（例えば、ＮＢ−５９８およびその類縁化合物など）
などが挙げられる。更に別の可能な組み合わせ成分は、
オキシドスクアレン−ラノステロールサイクラーゼ（例
えば、デカリン誘導体、アザデカリン誘導体、インダン
誘導体など）などである。
【００３８】また、化合物(Ｉ)又はその塩は血糖低下作
用を示し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を
示すことから、インスリン抵抗性を改善する。それらの
生物学的性質を考えると、高血糖症およびそれから生じ
る続発症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、
糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵
抗性およびそれから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異
常、さらにその続発症、例えば、心臓病、脳虚血、間欠
性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。こ
れらの疾患の治療において、化合物(Ｉ)又はその塩は単
独で予防治療のために使用されてもよく、またその他の
血糖低下薬または降圧薬と共に使用されてもよく、この
場合、これらの化合物は経口製剤として投与されること
が好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態
で投与されてもよい。この場合組み合わせが可能な成分
としては、例えば、(1)インスリン製剤（例えば、ヒト
インスリンなど）、(2)スルホニルウレア剤（例えば、
グリベンクラミド、グリクラジドなど）、(3)α−グル
コシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボー
スなど）、(4)インスリン感受性増強剤（例えば、ピオ
グリタゾン、トログリタゾンなど）、(5)アルドース還
元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタット、トルレスタ
ットなど）、グリケーション阻害剤（例えば、アミノグ
アニジンなど）などが挙げられる。更に降圧剤との組み
合わせが可能であり、例えば、(1)利尿薬（例えば、フ
ロセミド、スピロノラクトンなど）、(2)交感神経抑制
薬（例えば、アテノロールなど）、(3)アンジオテンシ
ンII拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタンな
ど）、(4)アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例え
ば、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリルなど）、
(5)カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸マ
ニジピンなど）などが挙げられる。加えて、化合物(Ｉ)
またはその塩は、高カイロミクロン血症と関連する疾
患、例えば、急性膵炎の予防治療に適している。膵炎発
症の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血
管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症
のため膵リパーゼによってトリグリセリドが分解されて
生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するために
おこるともいわれている。したがって、本発明の化合物
(Ｉ)又はその塩はトリグリセリド低下作用を有するの
で、単独で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の
予防治療に使用し得る。本疾患の予防治療のために、化
合物(Ｉ)又はその塩は経口投与または局所投与でき、ま
たそれらは単独であるいは既知の活性化合物、例えば、
アプロチニン、メタンスルホン酸ガベキサート、メタン
スルホン酸ナファモスタート、シチコリンやウリナスタ
チンなどと組み合わせて使用し得る。
用を示し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を
示すことから、インスリン抵抗性を改善する。それらの
生物学的性質を考えると、高血糖症およびそれから生じ
る続発症、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、
糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵
抗性およびそれから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異
常、さらにその続発症、例えば、心臓病、脳虚血、間欠
性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。こ
れらの疾患の治療において、化合物(Ｉ)又はその塩は単
独で予防治療のために使用されてもよく、またその他の
血糖低下薬または降圧薬と共に使用されてもよく、この
場合、これらの化合物は経口製剤として投与されること
が好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態
で投与されてもよい。この場合組み合わせが可能な成分
としては、例えば、(1)インスリン製剤（例えば、ヒト
インスリンなど）、(2)スルホニルウレア剤（例えば、
グリベンクラミド、グリクラジドなど）、(3)α−グル
コシダーゼ阻害剤（例えば、ボグリボース、アカルボー
スなど）、(4)インスリン感受性増強剤（例えば、ピオ
グリタゾン、トログリタゾンなど）、(5)アルドース還
元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタット、トルレスタ
ットなど）、グリケーション阻害剤（例えば、アミノグ
アニジンなど）などが挙げられる。更に降圧剤との組み
合わせが可能であり、例えば、(1)利尿薬（例えば、フ
ロセミド、スピロノラクトンなど）、(2)交感神経抑制
薬（例えば、アテノロールなど）、(3)アンジオテンシ
ンII拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタンな
ど）、(4)アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例え
ば、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリルなど）、
(5)カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸マ
ニジピンなど）などが挙げられる。加えて、化合物(Ｉ)
またはその塩は、高カイロミクロン血症と関連する疾
患、例えば、急性膵炎の予防治療に適している。膵炎発
症の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血
管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症
のため膵リパーゼによってトリグリセリドが分解されて
生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するために
おこるともいわれている。したがって、本発明の化合物
(Ｉ)又はその塩はトリグリセリド低下作用を有するの
で、単独で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の
予防治療に使用し得る。本疾患の予防治療のために、化
合物(Ｉ)又はその塩は経口投与または局所投与でき、ま
たそれらは単独であるいは既知の活性化合物、例えば、
アプロチニン、メタンスルホン酸ガベキサート、メタン
スルホン酸ナファモスタート、シチコリンやウリナスタ
チンなどと組み合わせて使用し得る。
【００３９】化合物(Ｉ)又はその塩の更に注目に値する
適用例として、続発性高脂血症が挙げられる。これに
は、糖尿病、インスリン抵抗性（シンドロームＸ）、甲
状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全
などが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症す
るが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を増悪させ、
いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂質低
下作用から考えて、化合物(Ｉ)又はその塩はこれらの疾
患の治療および進展予防にも適しており、その際化合物
(Ｉ)又はその塩は単独で、または既知の活性化合物、つ
まり甲状腺機能低下症の治療薬との併用では、乾燥サイ
ロイド、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナト
リウムなどと、また腎疾患治療薬との併用では、プレド
ニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムフ
ロセミド、ブメタニド、アゾセミドなどと組み合わせ
て、好ましくは経口投与で使用し得る。
適用例として、続発性高脂血症が挙げられる。これに
は、糖尿病、インスリン抵抗性（シンドロームＸ）、甲
状腺機能低下症、ネフローゼ症候群あるいは慢性腎不全
などが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症す
るが多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を増悪させ、
いわゆる悪循環を形成しているといわれている。脂質低
下作用から考えて、化合物(Ｉ)又はその塩はこれらの疾
患の治療および進展予防にも適しており、その際化合物
(Ｉ)又はその塩は単独で、または既知の活性化合物、つ
まり甲状腺機能低下症の治療薬との併用では、乾燥サイ
ロイド、レボチロキシンナトリウム、リオチロニンナト
リウムなどと、また腎疾患治療薬との併用では、プレド
ニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウムフ
ロセミド、ブメタニド、アゾセミドなどと組み合わせ
て、好ましくは経口投与で使用し得る。
【００４０】化合物(Ｉ)又はその塩の更に可能な用途と
しては、血栓形成の抑制が挙げられる。血中トリグリセ
リド値と血液凝固に関与する第 VII 因子とは正相関
し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセリドが低下
すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセ
リド血症が血栓形成を促進するとも考えられている。ま
た、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内
皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビタ
ー分泌を強く増加させたことから、トリグリセリドが線
溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、トリグリ
セリド低下作用から考えて、化合物(Ｉ)又はその塩は血
栓形成の予防および治療に適している。その際それらは
単独で、または既知の治療薬、例えばジピリダモール、
塩酸ジラゼプ、血栓溶解剤（例えば、ヘパリンナトリウ
ム、ウロキナーゼなど）、抗血小板薬（例えば、アスピ
リン、スルフィンピラゾン、塩酸チクロピジン、シロス
タゾールなど）と組み合わせて、好ましくは経口投与で
使用し得る。化合物(Ｉ)の製剤の投与量は、投与経路、
症状、患者の年令あるいは体重などによってもことなる
が、例えば、動脈硬化治療剤、血糖低下剤あるいは糖尿
病合併症治療剤として、成人患者に経口的に投与する場
合、化合物(Ｉ)またはその塩として１日当たり０.２〜
５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.５〜３０ｍｇ／ｋｇを
１〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経
口、非経口のいずれでもよい。
しては、血栓形成の抑制が挙げられる。血中トリグリセ
リド値と血液凝固に関与する第 VII 因子とは正相関
し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセリドが低下
すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセ
リド血症が血栓形成を促進するとも考えられている。ま
た、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内
皮細胞からのプラスミノーゲンアクチベータインヒビタ
ー分泌を強く増加させたことから、トリグリセリドが線
溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、トリグリ
セリド低下作用から考えて、化合物(Ｉ)又はその塩は血
栓形成の予防および治療に適している。その際それらは
単独で、または既知の治療薬、例えばジピリダモール、
塩酸ジラゼプ、血栓溶解剤（例えば、ヘパリンナトリウ
ム、ウロキナーゼなど）、抗血小板薬（例えば、アスピ
リン、スルフィンピラゾン、塩酸チクロピジン、シロス
タゾールなど）と組み合わせて、好ましくは経口投与で
使用し得る。化合物(Ｉ)の製剤の投与量は、投与経路、
症状、患者の年令あるいは体重などによってもことなる
が、例えば、動脈硬化治療剤、血糖低下剤あるいは糖尿
病合併症治療剤として、成人患者に経口的に投与する場
合、化合物(Ｉ)またはその塩として１日当たり０.２〜
５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０.５〜３０ｍｇ／ｋｇを
１〜数回に分けて投与するのが望ましい。投与経路は経
口、非経口のいずれでもよい。
【００４１】
【実施例】本発明は、さらに下記の参考例および実施例
で詳しく説明されるが、これらの例は単に一例を示した
ものであって、本発明を限定するものではない。実施例
中の略号は次の意味を有する。 s：シングレツト、d：ダブレツト、t：トリプレツト、
q：クワルテット、dd：ダブルダブレツト、m：マルチプ
レット、br：幅広い、J：カップリング定数、
で詳しく説明されるが、これらの例は単に一例を示した
ものであって、本発明を限定するものではない。実施例
中の略号は次の意味を有する。 s：シングレツト、d：ダブレツト、t：トリプレツト、
q：クワルテット、dd：ダブルダブレツト、m：マルチプ
レット、br：幅広い、J：カップリング定数、
【００４２】参考例１ １−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジニウム
ブロマイドの製造：４−アミノピリジン１０２ｇと３−
フェニルプロピルブロマイド２２６ｇとを５００ｍｌに
入れ撹拌した。加熱還流下、５時間撹拌したところ、反
応液は、澄明となった。さらに撹拌を続け、７０℃にて
１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジニウム
ブロマイドの種結晶を反応液に入れ、晶出させ、室温ま
で徐々に冷却した。析出した結晶を濾別し、２−プロパ
ノール３００ｍｌで３回洗浄した。５０℃で減圧下に、
５時間乾燥させた。標記化合物が白色針状結晶として２
９２ｇ得られた。1 H-NMR(D2O, 300MHz)δ：1.9-2.1(m,2H), 2.48(t,2H,J=
9Hz), 3.9(t,2H,J=9Hz),6.57-6.60(m,2H), 7.0-7.2(m,5
H),7.6-7.8(m,2H)。
ブロマイドの製造：４−アミノピリジン１０２ｇと３−
フェニルプロピルブロマイド２２６ｇとを５００ｍｌに
入れ撹拌した。加熱還流下、５時間撹拌したところ、反
応液は、澄明となった。さらに撹拌を続け、７０℃にて
１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジニウム
ブロマイドの種結晶を反応液に入れ、晶出させ、室温ま
で徐々に冷却した。析出した結晶を濾別し、２−プロパ
ノール３００ｍｌで３回洗浄した。５０℃で減圧下に、
５時間乾燥させた。標記化合物が白色針状結晶として２
９２ｇ得られた。1 H-NMR(D2O, 300MHz)δ：1.9-2.1(m,2H), 2.48(t,2H,J=
9Hz), 3.9(t,2H,J=9Hz),6.57-6.60(m,2H), 7.0-7.2(m,5
H),7.6-7.8(m,2H)。
【００４３】参考例２ ４−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジンの
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド７ｇと５％ロジウム−カーボン乾燥粉
末０.３５ｇをメタノール７０ｍｌとともにオートクレ
ーブに入れた。水素置換後、撹拌下、水素圧６〜８ｋｇ
／ｃｍ2でコントロールしながら、６４℃で６時間反応
させた。反応終了後、室温まで冷却し、触媒ロジウム・
カーボンを濾別した。濾液を高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）にて定量すると、４−アミノ−１−(３
−フェニルプロピル)ピペリジンが３.８ｇ（収率：７
２.５％）含まれていた。
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド７ｇと５％ロジウム−カーボン乾燥粉
末０.３５ｇをメタノール７０ｍｌとともにオートクレ
ーブに入れた。水素置換後、撹拌下、水素圧６〜８ｋｇ
／ｃｍ2でコントロールしながら、６４℃で６時間反応
させた。反応終了後、室温まで冷却し、触媒ロジウム・
カーボンを濾別した。濾液を高速液体クロマトグラフィ
ー（ＨＰＬＣ）にて定量すると、４−アミノ−１−(３
−フェニルプロピル)ピペリジンが３.８ｇ（収率：７
２.５％）含まれていた。
【００４４】参考例３ ４−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジンの
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド１０ｇ、２−プロパノール２００ｍ
ｌ、水素化ホウ素ナトリウム１０ｇを混合し、加熱還流
した。メタノール５０ｍｌを３０分で滴下し、そのまま
２時間還流した。室温に冷却し、水１５０ｍｌを加え、
濃塩酸３５ｍｌを加えた。室温で１.５時間撹拌した。
３０％水酸化ナトリウム５３ｍｌを加えた。濃縮後、酢
酸エチルで抽出（１００ｍｌで３回）、水洗（５０ｍｌ
で２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ＨＰＬＣ
で定量したところ、標記化合物が６.７７ｇ（収率：６
８.２％）生成していた。
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド１０ｇ、２−プロパノール２００ｍ
ｌ、水素化ホウ素ナトリウム１０ｇを混合し、加熱還流
した。メタノール５０ｍｌを３０分で滴下し、そのまま
２時間還流した。室温に冷却し、水１５０ｍｌを加え、
濃塩酸３５ｍｌを加えた。室温で１.５時間撹拌した。
３０％水酸化ナトリウム５３ｍｌを加えた。濃縮後、酢
酸エチルで抽出（１００ｍｌで３回）、水洗（５０ｍｌ
で２回）、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ＨＰＬＣ
で定量したところ、標記化合物が６.７７ｇ（収率：６
８.２％）生成していた。
【００４５】参考例４ ５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カル
ボン酸の製造：(1)(イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
５−イルチオ)酢酸エチルの合成イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−５−チオール１００.５５ｇ（６６９．４ミ
リモル）、トリエチルアミン１１２ｍｌ（８０３ミリモ
ル）のエタノール５００ｍｌ溶液に、室温でブロモ酢酸
エチル８１.７ｍｌ（７３６ミリモル）を加え、室温で
２時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、酢酸
エチルを加え、生じた沈殿（トリエチルアミン・塩酸
塩）を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶
媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝
１／１〜酢酸エチル）、標記化合物を得た。褐色液体。
収量１３２．３４ｇ。収率８４％。1 H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ：1.169(3H,t,7.1Hz), 3.67
8(2H,s), 4.122(2H,q,7.1Hz), 7.066(1H,dd,1.5Hz,6.9H
z), 7.160(1H,dd,7.0Hz,8.8Hz), 7.642(1H,ddd,0.7Hz,
1.5Hz,8.8Hz), 7.724(1H,d,1.0Hz), 7.919(1H,d,0.6H
z)；IR (neat) 3390,2983, 1734, 1487, 1294, 1180, 1
147, 1026, 783, 739 cm-1。
ボン酸の製造：(1)(イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−
５−イルチオ)酢酸エチルの合成イミダゾ〔１,２−ａ〕
ピリジン−５−チオール１００.５５ｇ（６６９．４ミ
リモル）、トリエチルアミン１１２ｍｌ（８０３ミリモ
ル）のエタノール５００ｍｌ溶液に、室温でブロモ酢酸
エチル８１.７ｍｌ（７３６ミリモル）を加え、室温で
２時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去した後、酢酸
エチルを加え、生じた沈殿（トリエチルアミン・塩酸
塩）を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。集めた濾液の溶
媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝
１／１〜酢酸エチル）、標記化合物を得た。褐色液体。
収量１３２．３４ｇ。収率８４％。1 H-NMR (CDCl3, 200MHz) δ：1.169(3H,t,7.1Hz), 3.67
8(2H,s), 4.122(2H,q,7.1Hz), 7.066(1H,dd,1.5Hz,6.9H
z), 7.160(1H,dd,7.0Hz,8.8Hz), 7.642(1H,ddd,0.7Hz,
1.5Hz,8.8Hz), 7.724(1H,d,1.0Hz), 7.919(1H,d,0.6H
z)；IR (neat) 3390,2983, 1734, 1487, 1294, 1180, 1
147, 1026, 783, 739 cm-1。
【００４６】(2)５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチ
レン−４−カルボン酸エチルの製造：水素化ナトリウム
の６０％流動パラフィン懸濁物２２.４ｇ（５６０ミリ
モル）をヘキサン１００ｍｌで２回洗浄し、これにＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌを加え、テトラヒド
ロフラン５００ｍｌに懸濁した。反応容器を水浴で冷却
しながら、室温で(イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−５
−イルチオ)酢酸エチル１３２.３４ｇ（５６０.１ミリ
モル）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を滴下し、
そのまま２時間撹拌した。続いて、反応容器を水浴で冷
却しながら、ギ酸エチル６７.９ｍｌ（８４０ミリモ
ル）を加え、そのまま一晩撹拌した。生じた沈殿を濾過
して集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルで順次洗浄
し、乾燥して(イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−５−イ
ルチオ)−３−オキソ−２−ソジオプロピオン酸エチル
を得た。黄色固体。収量１１４.３７ｇ。収率７１％。1 H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ：1.222(3H,t,7.1Hz), 4.11
9(2H,q,7.1Hz), 6.676(1H,d,6.6Hz), 7.207(1H,dd,7.0H
z,8.8Hz), 7.291(1H,d,8.4Hz), 7.590(1H,s), 7.933(1
H,s), 9.400(1H,s)；IR (nujol) 1662, 1558, 1273, 10
65, 771, 732, 692cm-1；Anal. Calcd for Cl2H11N2O3S
Na・0.3H2O：C, 49.41；H, 4.01；N, 9.60. Found：C,
49.55；H, 4.14；N, 9.35。 酢酸５００ｍｌを１２０〜１３０℃に加熱し、撹拌しな
がら、上記(イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−５−イル
チオ)−３−オキソ−２−ソジオプロピオン酸エチル１
０６.６４ｇ（３７２.５ミリモル）を少しずつ加えた。
この反応液を１００℃で一晩撹拌した。反応液の溶媒を
減圧留去した後、水を加え、炭酸カリウムで注意深く中
和し、クロロホルムで４回抽出した。集めた有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチ
ル）、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄して標記化
合物を得た。濃紫色固体。収量５０.３３ｇ。収率５５
％。
レン−４−カルボン酸エチルの製造：水素化ナトリウム
の６０％流動パラフィン懸濁物２２.４ｇ（５６０ミリ
モル）をヘキサン１００ｍｌで２回洗浄し、これにＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌを加え、テトラヒド
ロフラン５００ｍｌに懸濁した。反応容器を水浴で冷却
しながら、室温で(イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−５
−イルチオ)酢酸エチル１３２.３４ｇ（５６０.１ミリ
モル）のテトラヒドロフラン２００ｍｌ溶液を滴下し、
そのまま２時間撹拌した。続いて、反応容器を水浴で冷
却しながら、ギ酸エチル６７.９ｍｌ（８４０ミリモ
ル）を加え、そのまま一晩撹拌した。生じた沈殿を濾過
して集め、酢酸エチル、ジエチルエーテルで順次洗浄
し、乾燥して(イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−５−イ
ルチオ)−３−オキソ−２−ソジオプロピオン酸エチル
を得た。黄色固体。収量１１４.３７ｇ。収率７１％。1 H-NMR (CD3OD, 200MHz) δ：1.222(3H,t,7.1Hz), 4.11
9(2H,q,7.1Hz), 6.676(1H,d,6.6Hz), 7.207(1H,dd,7.0H
z,8.8Hz), 7.291(1H,d,8.4Hz), 7.590(1H,s), 7.933(1
H,s), 9.400(1H,s)；IR (nujol) 1662, 1558, 1273, 10
65, 771, 732, 692cm-1；Anal. Calcd for Cl2H11N2O3S
Na・0.3H2O：C, 49.41；H, 4.01；N, 9.60. Found：C,
49.55；H, 4.14；N, 9.35。 酢酸５００ｍｌを１２０〜１３０℃に加熱し、撹拌しな
がら、上記(イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン−５−イル
チオ)−３−オキソ−２−ソジオプロピオン酸エチル１
０６.６４ｇ（３７２.５ミリモル）を少しずつ加えた。
この反応液を１００℃で一晩撹拌した。反応液の溶媒を
減圧留去した後、水を加え、炭酸カリウムで注意深く中
和し、クロロホルムで４回抽出した。集めた有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜酢酸エチ
ル）、生じた固体をジエチルエーテルで洗浄して標記化
合物を得た。濃紫色固体。収量５０.３３ｇ。収率５５
％。
【００４７】(3)５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチ
レン−４−カルボン酸の製造：５−チア−１,８ｂ−ジ
アザアセナフチレン−４−カルボン酸エチル６４.０４
７ｇ（２６０.０ミリモル）のエタノール４００ｍｌ溶
液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５６ｍｌ（３１２ミ
リモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にｐＨ
４〜５になるまで撹拌しながら濃塩酸を加え、生じた沈
殿を濾過し、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄
して、標記化合物を得た。赤色固体。収量６１.１６
ｇ。収率１００％。1 H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ：5.97(1H,dd,6.6Hz,1.2H
z), 6.57-6.73(2H,m), 6.88(1H,s), 7.12(1H,s)；IR (K
Br) 3413, 1632, 1338 cm-1。
レン−４−カルボン酸の製造：５−チア−１,８ｂ−ジ
アザアセナフチレン−４−カルボン酸エチル６４.０４
７ｇ（２６０.０ミリモル）のエタノール４００ｍｌ溶
液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１５６ｍｌ（３１２ミ
リモル）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にｐＨ
４〜５になるまで撹拌しながら濃塩酸を加え、生じた沈
殿を濾過し、エタノール、ジエチルエーテルで順次洗浄
して、標記化合物を得た。赤色固体。収量６１.１６
ｇ。収率１００％。1 H-NMR (DMSO-d6, 200MHz) δ：5.97(1H,dd,6.6Hz,1.2H
z), 6.57-6.73(2H,m), 6.88(1H,s), 7.12(1H,s)；IR (K
Br) 3413, 1632, 1338 cm-1。
【００４８】実施例１ ４−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジンの
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド５０ｇと５％ロジウム−カーボン乾燥
粉末２.５ｇ、２８％ナトリウムメチラート３２.９ｇを
メタノール４６７ｍｌとともにオートクレーブに入れ
た。水素置換後、撹拌下、水素圧６〜８ｋｇ／ｃｍ2で
コントロールしながら、４０℃で５時間反応させた。反
応終了後、室温まで冷却し、触媒ロジウム・カーボンを
濾別した。濾液をＨＰＬＣにて定量すると、４−アミノ
−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジンが３５.８ｇ
（収率：９５.６％）含まれていた。濾液をエバポレー
ターで濃縮し、酢酸エチル１Ｌ、水２００ｍｌを加え氷
冷下２Ｎ−水酸化ナトリウムを加えた。分液し、水３０
０ｍｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
アセトニトリル４７６ｍｌを加え、氷冷下３.５Ｎ−塩
酸／酢酸エチル１９５ｍｌを加えた。室温で４０分撹拌
後、濾過し、アセトニトリル７０ｍｌで洗浄し、減圧乾
燥したところ、４−アミノ−１−(３−フェニルプロピ
ル)ピペリジン２塩酸塩を４２.８６ｇ（収率：８６.３
％）を得た。1 H-NMR(D2O,δ,300MHz)：1.7-2.0(m,6H), 2.5(t,2H,J=
7.5Hz), 2.8-3.2(m,4H),3.3-3.6(m,3H), 7.1-7.3(m,5
H)。
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド５０ｇと５％ロジウム−カーボン乾燥
粉末２.５ｇ、２８％ナトリウムメチラート３２.９ｇを
メタノール４６７ｍｌとともにオートクレーブに入れ
た。水素置換後、撹拌下、水素圧６〜８ｋｇ／ｃｍ2で
コントロールしながら、４０℃で５時間反応させた。反
応終了後、室温まで冷却し、触媒ロジウム・カーボンを
濾別した。濾液をＨＰＬＣにて定量すると、４−アミノ
−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジンが３５.８ｇ
（収率：９５.６％）含まれていた。濾液をエバポレー
ターで濃縮し、酢酸エチル１Ｌ、水２００ｍｌを加え氷
冷下２Ｎ−水酸化ナトリウムを加えた。分液し、水３０
０ｍｌで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。
アセトニトリル４７６ｍｌを加え、氷冷下３.５Ｎ−塩
酸／酢酸エチル１９５ｍｌを加えた。室温で４０分撹拌
後、濾過し、アセトニトリル７０ｍｌで洗浄し、減圧乾
燥したところ、４−アミノ−１−(３−フェニルプロピ
ル)ピペリジン２塩酸塩を４２.８６ｇ（収率：８６.３
％）を得た。1 H-NMR(D2O,δ,300MHz)：1.7-2.0(m,6H), 2.5(t,2H,J=
7.5Hz), 2.8-3.2(m,4H),3.3-3.6(m,3H), 7.1-7.3(m,5
H)。
【００４９】実施例２ ４−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジンの
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド７ｇと５％ロジウム−カーボン乾燥粉
末０.３５ｇ、水酸化カリウム１.３４ｇをメタノール７
０ｍｌとともにオートクレーブに入れた。水素置換後、
撹拌下、水素圧６〜８ｋｇ／ｃｍ2でコントロールしな
がら、４０℃で５時間反応させた。反応終了後、室温ま
で冷却し、触媒ロジウム・カーボンを濾別した。濾液を
ＨＰＬＣにて定量すると、４−アミノ−１−(３−フェ
ニルプロピル)ピペリジンが４.９ｇ（収率：９３.５
％）含まれていた。
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド７ｇと５％ロジウム−カーボン乾燥粉
末０.３５ｇ、水酸化カリウム１.３４ｇをメタノール７
０ｍｌとともにオートクレーブに入れた。水素置換後、
撹拌下、水素圧６〜８ｋｇ／ｃｍ2でコントロールしな
がら、４０℃で５時間反応させた。反応終了後、室温ま
で冷却し、触媒ロジウム・カーボンを濾別した。濾液を
ＨＰＬＣにて定量すると、４−アミノ−１−(３−フェ
ニルプロピル)ピペリジンが４.９ｇ（収率：９３.５
％）含まれていた。
【００５０】実施例３ ４−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジンの
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド１０ｇと５％ロジウム−カーボン５０
％湿粉末１.０ｇ、２５％アンモニア水４.８ｇをメタノ
ール２００ｍｌとともにオートクレーブに入れた。水素
置換後、撹拌下、水素圧６〜８ｋｇ／ｃｍ2でコントロ
ールしながら、６４℃で３.５時間反応させた。反応終
了後、室温まで冷却し、触媒ロジウム・カーボンを濾別
した。濾液をＨＰＬＣにて定量すると、４−アミノ−１
−(３−フェニルプロピル)ピペリジンが６.８ｇ（収
率：９０.９％）含まれていた。
製造：１−(３−フェニルプロピル)−４−アミノピリジ
ニウムブロマイド１０ｇと５％ロジウム−カーボン５０
％湿粉末１.０ｇ、２５％アンモニア水４.８ｇをメタノ
ール２００ｍｌとともにオートクレーブに入れた。水素
置換後、撹拌下、水素圧６〜８ｋｇ／ｃｍ2でコントロ
ールしながら、６４℃で３.５時間反応させた。反応終
了後、室温まで冷却し、触媒ロジウム・カーボンを濾別
した。濾液をＨＰＬＣにて定量すると、４−アミノ−１
−(３−フェニルプロピル)ピペリジンが６.８ｇ（収
率：９０.９％）含まれていた。
【００５１】実施例４ ４−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジン・
２塩酸塩の製造：１−（３−フェニルプロピル）−４−
アミノピリジニウムブロマイド１０ｇ、２−プロパノー
ル２００ｍｌ、ナトリウムメチラート１.８４ｇ、水素
化ホウ素ナトリウム１０ｇを混合し、加熱還流した。メ
タノール５０ｍｌを３０分で滴下し、そのまま２時間還
流した。室温に冷却し、水１５０ｍｌを加え、濃塩酸３
５ｍｌを加えた。室温で１.５時間撹拌した。３０％水
酸化ナトリウム５３ｍｌを加えた。濃縮後、酢酸エチル
で抽出（１００ｍｌで３回）し、水洗（５０ｍｌで２
回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ＨＰＬＣで
定量したところ、４−アミノ−１−(３−フェニルプロ
ピル)ピペリジンが８.５３ｇ（収率：８５.９％）含ま
れていた。得られた溶液を濃縮し、氷冷下、メタノール
変性アルコール２３ｍｌに溶解させた。３.９６Ｎ−塩
酸／メタノール変性アルコール１７ｍｌを滴下した後、
氷冷下、３０分撹拌後、室温で１時間撹拌した。これ
に、ジイソプロピルエーテル６０ｍｌを滴下し、さらに
室温で２時間、氷冷下１時間撹拌した。生じた結晶を減
圧で濾取し、イソプロピルエーテル（２０ｍｌで２回）
で洗浄し、次いで減圧乾燥し、標記化合物８.５４ｇ
（収率：８６.０％）を得た。1 H-NMR(D2O,δ,300MHz)：1.7-2.2(m,6H), 2.5(t,2H,J=
7.5Hz), 2.8-3.2(m,4H),3.3-3.6(m,3H), 7.1-7.3(m,5
H)。
２塩酸塩の製造：１−（３−フェニルプロピル）−４−
アミノピリジニウムブロマイド１０ｇ、２−プロパノー
ル２００ｍｌ、ナトリウムメチラート１.８４ｇ、水素
化ホウ素ナトリウム１０ｇを混合し、加熱還流した。メ
タノール５０ｍｌを３０分で滴下し、そのまま２時間還
流した。室温に冷却し、水１５０ｍｌを加え、濃塩酸３
５ｍｌを加えた。室温で１.５時間撹拌した。３０％水
酸化ナトリウム５３ｍｌを加えた。濃縮後、酢酸エチル
で抽出（１００ｍｌで３回）し、水洗（５０ｍｌで２
回）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ＨＰＬＣで
定量したところ、４−アミノ−１−(３−フェニルプロ
ピル)ピペリジンが８.５３ｇ（収率：８５.９％）含ま
れていた。得られた溶液を濃縮し、氷冷下、メタノール
変性アルコール２３ｍｌに溶解させた。３.９６Ｎ−塩
酸／メタノール変性アルコール１７ｍｌを滴下した後、
氷冷下、３０分撹拌後、室温で１時間撹拌した。これ
に、ジイソプロピルエーテル６０ｍｌを滴下し、さらに
室温で２時間、氷冷下１時間撹拌した。生じた結晶を減
圧で濾取し、イソプロピルエーテル（２０ｍｌで２回）
で洗浄し、次いで減圧乾燥し、標記化合物８.５４ｇ
（収率：８６.０％）を得た。1 H-NMR(D2O,δ,300MHz)：1.7-2.2(m,6H), 2.5(t,2H,J=
7.5Hz), 2.8-3.2(m,4H),3.3-3.6(m,3H), 7.1-7.3(m,5
H)。
【００５２】実施例５ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：５−チア−１,８
ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸５.００ｇ
をテトラヒドロフラン４０ｍｌおよびジメチルホルムア
ミド０.８９ｍｌに懸濁させ、氷冷下オキザリルクロリ
ド４.００ｍｌを１０分で滴下し、混合物を室温で２時
間撹拌した。得られた反応液をエバポレーターで濃縮し
た（得られた溶液を「濃縮液１」と称する）。他方、４
−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジン２塩
酸塩７.３４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁
させ、トリエチルアミン１９.８０ｍｌを滴下し、３０
分撹拌し、不溶物を濾去した（得られた溶液を「アミン
溶液１」と称する）。先に得た濃縮物１をジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに懸濁させ、内温５０℃で上記で得た
アミン溶液１を１時間かけて滴下し、さらに、内温５０
℃で１時間撹拌した。これに、水２００ｍｌ、１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル：テトラ
ヒドロフラン＝４：１，１００ｍｌで３回洗浄した。有
機層を濃縮し、残留結晶に酢酸エチル：イソプロピルエ
ーテル＝１：１，２０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌
後、濾取した。得られた生成物を減圧乾燥し、標記化合
物７.４５ｇ（収率：７７.７％）を得た。1 H-NMR（CDCl3,δ,300MHz）：1.45-1.50(m,2H), 1.77-
1.85(m,2H), 1.91-1.95(d,J=12.68Hz,2H), 2.04-2.11
(t,J=9.62Hz,2H), 2.33-2.38(t,J=7.89Hz,2H), 2.60-2.
65(t,J=7.79Hz,2H), 2.81-2.85(d,J=11.94Hz,2H), 3.79
-3.81(m,1H), 5.68-5.70(d,J=7.73Hz,1H), 5.76-5.78
(m,1H), 6.58-6.68(m,3H), 7.03(s,1H), 7.16-7.20(m,3
H), 7.25-7.30(m,2H)。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：５−チア−１,８
ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸５.００ｇ
をテトラヒドロフラン４０ｍｌおよびジメチルホルムア
ミド０.８９ｍｌに懸濁させ、氷冷下オキザリルクロリ
ド４.００ｍｌを１０分で滴下し、混合物を室温で２時
間撹拌した。得られた反応液をエバポレーターで濃縮し
た（得られた溶液を「濃縮液１」と称する）。他方、４
−アミノ−１−(３−フェニルプロピル)ピペリジン２塩
酸塩７.３４ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに懸濁
させ、トリエチルアミン１９.８０ｍｌを滴下し、３０
分撹拌し、不溶物を濾去した（得られた溶液を「アミン
溶液１」と称する）。先に得た濃縮物１をジメチルホル
ムアミド２０ｍｌに懸濁させ、内温５０℃で上記で得た
アミン溶液１を１時間かけて滴下し、さらに、内温５０
℃で１時間撹拌した。これに、水２００ｍｌ、１Ｎ水酸
化ナトリウム溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル：テトラ
ヒドロフラン＝４：１，１００ｍｌで３回洗浄した。有
機層を濃縮し、残留結晶に酢酸エチル：イソプロピルエ
ーテル＝１：１，２０ｍｌを加え、室温で２時間撹拌
後、濾取した。得られた生成物を減圧乾燥し、標記化合
物７.４５ｇ（収率：７７.７％）を得た。1 H-NMR（CDCl3,δ,300MHz）：1.45-1.50(m,2H), 1.77-
1.85(m,2H), 1.91-1.95(d,J=12.68Hz,2H), 2.04-2.11
(t,J=9.62Hz,2H), 2.33-2.38(t,J=7.89Hz,2H), 2.60-2.
65(t,J=7.79Hz,2H), 2.81-2.85(d,J=11.94Hz,2H), 3.79
-3.81(m,1H), 5.68-5.70(d,J=7.73Hz,1H), 5.76-5.78
(m,1H), 6.58-6.68(m,3H), 7.03(s,1H), 7.16-7.20(m,3
H), 7.25-7.30(m,2H)。
【００５３】実施例６ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例５における
オキザリルクロリド４ｍｌの代わりに塩化チオニル３．
３４ｍｌを用いて同様の反応を行ったところ、収率７
１.１％で標記化合物を製造した。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例５における
オキザリルクロリド４ｍｌの代わりに塩化チオニル３．
３４ｍｌを用いて同様の反応を行ったところ、収率７
１.１％で標記化合物を製造した。
【００５４】実施例７ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例５における
オキザリルクロリド４ｍｌの代わりに五塩化リン３.８
２ｇを用いて同様の反応を行ったところ、収率６７.９
％で標記化合物を製造した。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例５における
オキザリルクロリド４ｍｌの代わりに五塩化リン３.８
２ｇを用いて同様の反応を行ったところ、収率６７.９
％で標記化合物を製造した。
【００５５】実施例８ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：４−アミノ−１−
(３−フェニルプロピル)ピペリジン２塩酸塩７.０１ｇ
をジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁させ、トリエチ
ルアミン６.７１ｍｌを滴下し、１０分間撹拌した。こ
れに、５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４
−カルボン酸５.００ｇ、１−ヒドロキシー１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール・モノハイドレート（ＨＯＢｔ）０.７０
ｇ、１−エチルー３−(３−ジメチルアミノプロピル)−
カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）４.６１ｇを添加し
た。内温６８℃から７０℃で２時間撹拌した。反応液に
酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：１、３８０ｍ
ｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌ、水８０ｍｌを加え
分液した。水層をさらに酢酸エチル：テトラヒドロフラ
ン＝４：１、１２０ｍｌで２回抽出した。有機層をあわ
せ水１３０ｍｌで３回洗浄した。有機層を濃縮し、残留
物に酢酸エチル１５ｍｌを入れ室温で２時間撹拌後、濾
取した。減圧乾燥し、標記化合物８.８７ｇ（収率：９
２.５％）を得た。1 H-NMR（CDCl3,δ,300MHz）: 1.45-1.50(m,2H), 1.77-
1.85(m,2H), 1.91-1.95(d,J=12.68Hz,2H), 2.04-2.11
(t,J=9.62Hz,2H), 2.33-2.38(t,J=7.89Hz,2H), 2.60-2.
65(t,J=7.79Hz,2H), 2.81-2.85(d,J=11.94,2H), 3.79-
3.81(m,1H), 5.68-5.70(d,J=7.73Hz,1H), 5.76-5.78(m,
1H), 6.58-6.68(m,3H), 7.03(s,1H), 7.16-7.20(m,3H),
7.25-7.30(m,2H)。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：４−アミノ−１−
(３−フェニルプロピル)ピペリジン２塩酸塩７.０１ｇ
をジメチルホルムアミド４０ｍｌに懸濁させ、トリエチ
ルアミン６.７１ｍｌを滴下し、１０分間撹拌した。こ
れに、５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４
−カルボン酸５.００ｇ、１−ヒドロキシー１Ｈ−ベン
ゾトリアゾール・モノハイドレート（ＨＯＢｔ）０.７０
ｇ、１−エチルー３−(３−ジメチルアミノプロピル)−
カルボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）４.６１ｇを添加し
た。内温６８℃から７０℃で２時間撹拌した。反応液に
酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：１、３８０ｍ
ｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム５０ｍｌ、水８０ｍｌを加え
分液した。水層をさらに酢酸エチル：テトラヒドロフラ
ン＝４：１、１２０ｍｌで２回抽出した。有機層をあわ
せ水１３０ｍｌで３回洗浄した。有機層を濃縮し、残留
物に酢酸エチル１５ｍｌを入れ室温で２時間撹拌後、濾
取した。減圧乾燥し、標記化合物８.８７ｇ（収率：９
２.５％）を得た。1 H-NMR（CDCl3,δ,300MHz）: 1.45-1.50(m,2H), 1.77-
1.85(m,2H), 1.91-1.95(d,J=12.68Hz,2H), 2.04-2.11
(t,J=9.62Hz,2H), 2.33-2.38(t,J=7.89Hz,2H), 2.60-2.
65(t,J=7.79Hz,2H), 2.81-2.85(d,J=11.94,2H), 3.79-
3.81(m,1H), 5.68-5.70(d,J=7.73Hz,1H), 5.76-5.78(m,
1H), 6.58-6.68(m,3H), 7.03(s,1H), 7.16-7.20(m,3H),
7.25-7.30(m,2H)。
【００５６】実施例９ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例８における
１−ヒドロキシー１−ベンゾトリアゾール・モノハイド
レート（ＨＯＢｔ）０.７０ｇの代わりにＮ−ヒドロキ
シフタルイミド（ＨＯＰｔ）３.９ｇを用いて同様の反
応を行ったところ、収率２１.４％で標記化合物を製造
した。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例８における
１−ヒドロキシー１−ベンゾトリアゾール・モノハイド
レート（ＨＯＢｔ）０.７０ｇの代わりにＮ−ヒドロキ
シフタルイミド（ＨＯＰｔ）３.９ｇを用いて同様の反
応を行ったところ、収率２１.４％で標記化合物を製造
した。
【００５７】実施例１０ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例８における
１−ヒドロキシー１−ベンゾトリアゾール・モノハイド
レート（ＨＯＢｔ）０.７０ｇの代わりにＮ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド
（ＨＯＮＢ）４.３ｇを用いて同様の反応を行ったとこ
ろ、収率９３.９％で標記化合物を製造した。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例８における
１−ヒドロキシー１−ベンゾトリアゾール・モノハイド
レート（ＨＯＢｔ）０.７０ｇの代わりにＮ−ヒドロキ
シ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド
（ＨＯＮＢ）４.３ｇを用いて同様の反応を行ったとこ
ろ、収率９３.９％で標記化合物を製造した。
【００５８】実施例１１ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例８における
１−ヒドロキシー１−ベンゾトリアゾール・モノハイド
レート（ＨＯＢｔ）０.７０ｇの代わりにＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）２.７５ｇを用いて同様
の反応を行ったところ、収率５２.１％で標記化合物を
製造した。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例８における
１−ヒドロキシー１−ベンゾトリアゾール・モノハイド
レート（ＨＯＢｔ）０.７０ｇの代わりにＮ−ヒドロキ
シコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）２.７５ｇを用いて同様
の反応を行ったところ、収率５２.１％で標記化合物を
製造した。
【００５９】実施例１２ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例８における
１−エチルー３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カル
ボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）４.６１ｇの代わりにジ
シクロヘキシルカルボジイミド４.９５ｇを用いて同様
の反応を行ったところ、収率９０.７％で標記化合物を
製造した。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：実施例８における
１−エチルー３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カル
ボジイミド・塩酸塩（ＷＳＣ）４.６１ｇの代わりにジ
シクロヘキシルカルボジイミド４.９５ｇを用いて同様
の反応を行ったところ、収率９０.７％で標記化合物を
製造した。
【００６０】実施例１３ Ｎ−〔１−(３−フェニルプロパン−１−イル)ピペリジ
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：４−アミノ−１−
(３−フェニルプロピル)ピペリジン２塩酸塩１.４０ｇ
をジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、トリエチル
アミン１.３４ｍｌを滴下し、１０分撹拌した。５−チ
ア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸
１.００ｇ、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）０.８１
ｍｌを添加した。氷冷下１時間、室温１時間、５５℃２
時間撹拌した。酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：
１，７５ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え分
液した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌで３
回、水３０ｍｌで２回洗浄した。濃縮後残留結晶に酢酸
エチル４ｍｌを加え室温で１時間撹拌後、濾過し、減圧
乾燥して、標記化合物１.０７ｇ（収率：６３.６％）を
得た。1 H-NMR（CDCl3,δ,300MHz）:1.45-1.50(m,2H), 1.77-1.
85(m,2H), 1.91-1.95(d,J=12.68Hz,2H), 2.04-2.11(t,J
=9.62Hz,2H), 2.33-2.38(t,J=7.89HZ,2H), 2.60-2.65
(t,J=7.79Hz,2H), 2.81-2.85(d,J=11.94Hz,2H), 3.79-
3.81(m,1H), 5.68-5.70(d,J=7.73Hz,1H), 5.76-5.78(m,
1H), 6.58-6.68(m,3H), 7.03(s,1H), 7.16-7.20(m,3H),
7.25-7.30(m,2H)。
ン−４−イル〕−５−チア−１,８ｂ−ジアザアセナフ
チレン−４−カルボキサミドの製造：４−アミノ−１−
(３−フェニルプロピル)ピペリジン２塩酸塩１.４０ｇ
をジメチルホルムアミド１０ｍｌに懸濁し、トリエチル
アミン１.３４ｍｌを滴下し、１０分撹拌した。５−チ
ア−１,８ｂ−ジアザアセナフチレン−４−カルボン酸
１.００ｇ、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）０.８１
ｍｌを添加した。氷冷下１時間、室温１時間、５５℃２
時間撹拌した。酢酸エチル：テトラヒドロフラン＝４：
１，７５ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌを加え分
液した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍｌで３
回、水３０ｍｌで２回洗浄した。濃縮後残留結晶に酢酸
エチル４ｍｌを加え室温で１時間撹拌後、濾過し、減圧
乾燥して、標記化合物１.０７ｇ（収率：６３.６％）を
得た。1 H-NMR（CDCl3,δ,300MHz）:1.45-1.50(m,2H), 1.77-1.
85(m,2H), 1.91-1.95(d,J=12.68Hz,2H), 2.04-2.11(t,J
=9.62Hz,2H), 2.33-2.38(t,J=7.89HZ,2H), 2.60-2.65
(t,J=7.79Hz,2H), 2.81-2.85(d,J=11.94Hz,2H), 3.79-
3.81(m,1H), 5.68-5.70(d,J=7.73Hz,1H), 5.76-5.78(m,
1H), 6.58-6.68(m,3H), 7.03(s,1H), 7.16-7.20(m,3H),
7.25-7.30(m,2H)。
【００６１】
【発明の効果】本発明によれば、優れた薬理作用を有す
る本発明の化合物(Ｉ)が、工程数が少なく、かつ高価な
原料を多用することなく、高収率で得られる。
る本発明の化合物(Ｉ)が、工程数が少なく、かつ高価な
原料を多用することなく、高収率で得られる。
Claims (10)
- 【請求項１】一般式(II) 【化１】 〔式中、Ｑ環は置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ
1およびＲ2はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換さ
れていてもよい水酸基、置換されていてもよい炭化水素
基またはアシル基をそれぞれ示す〕で表される化合物も
しくはその反応性誘導体またはそれらの塩に一般式(II
I) 【化２】 〔式中、Ｂは置換されていてもよいアルキレン基を、Ｒ
3は置換されていてもよい炭化水素基または置換されて
いてもよい複素環基をそれぞれ示す。〕で表される化合
物またはその塩を反応させることを特徴とする一般式
(Ｉ) 【化３】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表わされる化合
物またはその塩の製造法。 - 【請求項２】Ｑ環はハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4ア
ルキルチオ、Ｃ1-4アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキ
シ、ニトロおよびアミノから選ばれる基で置換されてい
てもよいピリジン環を、Ｒ1およびＲ2は(1)水素原子ま
たは(2)ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロお
よびアミノから選ばれる基でそれぞれ置換されていても
よいＣ1-10アルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ1-6アル
コキシ−カルボニル基またはＣ1-6アルカノイル基を、
Ｂはハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルおよびＣ
6-14アリールから選ばれる基で置換されていてもよいＣ
1-15アルキレン基を、Ｒ3は(i)ハロゲン、(ii)シアノ、
(iii)ヒドロキシ、(iv)Ｃ1-6アルキル、(v)ハロゲンで
置換されていてもよいアルキル、(vi)ハロゲンで置換さ
れていてもよいアルコキシ、(vii)Ｃ6-14アリール、(vi
ii）エステル化されていてもよいカルボキシルおよび(i
x)５〜６員複素環基から選ばれる基でそれぞれ置換され
ていてもよいＣ1-10アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル
基、Ｃ2-10アルケニル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ7-16ア
ラルキル基または５〜６員複素環基をそれぞれ示す請求
項１記載の製造法。 - 【請求項３】Ｑ環はハロゲンおよびＣ1-4アルキルから
選ばれる基で置換されていてもよいピリジン環を、Ｒ1
およびＲ2はそれぞれ(1)水素原子または(2)ハロゲン、
ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロおよびアミノから選ば
れる基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を、Ｂ
はハロゲン、ヒドロキシおよびＣ1-4アルキルから選ば
れる基で置換されていてもよいＣ1-10アルキレン基を、
Ｒ3はハロゲン、ヒドロキシおよびエステル化されてい
てもよいカルボキシルから選ばれる基で置換されていて
もよいＣ6-14アリール基をそれぞれ示す請求項１記載の
製造法。 - 【請求項４】Ｑ環は無置換のピリジン環を、Ｒ1および
Ｒ2はそれぞれ水素原子を、ＢはＣ1-6アルキレン基を、
Ｒ3はＣ6-14アリール基をそれぞれ示す請求項１記載の
製造法。 - 【請求項５】Ｑ環は無置換のピリジン環を、Ｒ1および
Ｒ2はそれぞれ水素原子を、Ｂはプロピレン基を、Ｒ3は
フェニルをそれぞれ示す請求項１記載の製造法。 - 【請求項６】一般式(IV) 【化４】 〔式中、Ｒ3は置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよい複素環基を、Ｒ4は保護されてい
てもよいアミノ基を、Ｂは置換されていてもよいアルキ
レン基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその
塩を、強塩基の存在下に還元反応に付すことを特徴とす
る一般式(III') 【化５】 〔式中の記号は前記と同意義を示す〕で表される化合物
またはその塩の製造法。 - 【請求項７】強塩基が、水酸化金属またはアルコラート
金属である請求項６記載の製造法。 - 【請求項８】還元反応においてロジウム−カーボンを用
いる請求項６記載の製造法。 - 【請求項９】還元反応において水素化ホウ素アルカリ金
属を用いる請求項６記載の製造法。 - 【請求項１０】水素化ホウ素アルカリ金属が水素化ホウ
素ナトリウムである請求項９記載の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11184398A JPH115795A (ja) | 1997-04-23 | 1998-04-22 | ピペリジン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10562697 | 1997-04-23 | ||
| JP9-105626 | 1997-04-23 | ||
| JP11184398A JPH115795A (ja) | 1997-04-23 | 1998-04-22 | ピペリジン誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH115795A true JPH115795A (ja) | 1999-01-12 |
Family
ID=26445882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11184398A Withdrawn JPH115795A (ja) | 1997-04-23 | 1998-04-22 | ピペリジン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH115795A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11739764B2 (en) | 2018-02-12 | 2023-08-29 | Edwards Limited | Reinforced vacuum system component |
-
1998
- 1998-04-22 JP JP11184398A patent/JPH115795A/ja not_active Withdrawn
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11739764B2 (en) | 2018-02-12 | 2023-08-29 | Edwards Limited | Reinforced vacuum system component |
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