MXPA98009871A

MXPA98009871A - Inhibidores de metaloproteinasa matriz y sus usosterapeuticos

Info

Publication number: MXPA98009871A
Application number: MXPA/A/1998/009871A
Authority: MX
Inventors: Armand Picard Joseph; Michael O Brien Patrick; David White Andrew; Robert Sliskovic Drago
Original assignee: O'brien Patrick Michael; Armand Picard Joseph; Robert Sliskovic Drago; Warnerlambert Company; David White Andrew
Priority date: 1996-09-04
Filing date: 1998-11-25
Publication date: 1999-04-27

Abstract

La presente ivención se refiere a un método para inhibir las metaloproteinasas matriz utilizando compuestos que son derivados de debenzofuran sulfonamida que tienen la Fórmula (I). Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades en las cuales las metaloproteinasas matriz están involucradas como es la esclerosis múltiple, ruptura de placa aterosclerórica, restenosis, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, enfermedades periodontal, ulceración corneal, quemaduras, decubitales, ulceras o heridas crónicas, metastasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis u otras enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos.

Description

INHIBIDORES DE METALO PROTEIN AS A MATRIZ Y SUS USOS TERAPÉUTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para inhibir metaloproteinasas matriz utilizando compuestos que son derivados de dibenzofuran sulfonamida. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades en las cuales las metaloproteinasas matriz están involucradas como es esclerosis múltiple, ruptura de placa aterosclerótica, restenosis-, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, enfermedad periodontal, ulceración ' corneal, quemaduras, ulceras decubitales, ulceras o heridas crónicas, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis u otras enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la invención son inhibidores de metaloproteinasas matriz, por ejemplo, estromelisín - 1 y gelatinasa A (72 -kDa gelatinasa).

Estromelisín - 1 y gelatinasa A son miembros de las metaloproteinasas matriz (MMP). Otros miembros incluyen colagenasa fibroplasto, colagenasa neutrofil, gelatinasa B (92kDa gelatinasa), estromelisín - 2, estromelisín - 3, matrilisín, colagenasa 3 y las metaloproteinasa matriz relacionadas con la membranas recién descubiertas (Sato H, Takino T, Okada Y, Cao J, Shinagawa A, Yamamoto E y Seiki M, Naturaleza, 1994, 370:61 - 65).

El estromelisín - 1 también se conoce como MMP03 y la gelatinasa A se conoce como MMP02. Además, varias otras metaloproteinasas matriz se conocen: MMP01 - colagenasa fibroplasto; MMP07 - Matrilisín; MMP09 - Gelatinasa B; y MMP13 - Colagenasa - 3.

El zinc catalítico en las metaloproteinasas matriz es típicamente el punto focal para el diseño inhibidor. La modificación de substratos mediante la introducción de grupos quelatantes ha generado potentes inhibidores como son peptidohidroxamatos y péptidos con contenido de tiol. Los hidroxamatos péptidos y los inhibidores endógernos naturales de MMPs (TTMPs) han sido utilizados con éxito para tratar modelos animales de cáncer e inflamación.

La habilidad de las metaloproteinasas matriz para degradar varios componentes del tejido conector les hace objetivos potenciales para controlar procesos patológicos. Por ejemplo, la ruptura de placas ateroscleróticas es el evento más común al iniciar la trombosis coronaria. La desestabilización y la degradación de la matriz extracelular que rodea estas placas con MMPs ha sido propuesta como una causa de las fisuras en las placas. Los hombros y las regiones de acumulación celular de espuma en las placas ateroscleróticas humanas muestra expresión localmente incrementada de gelatinasa B, estromelisín - 1 y colagenasa intersticial. La zimografía In situ de este tejido reveló actividad gelatinolítica y caseinolítica incrementada (Galla Z.S., Sukhova G.K., Lark M. W. y Libby P., "Expresión incrementada de metaloproteinasas matriz y actividad degradanete de la matriz en regiones vulnerables de placas aterosclerotícas humanas", J. Clin. Invest., 1994; 94:2494 - 2503). Además, altos niveles de mensajes RNA estromelisín se han encontrado localizados a células individuales en placas ateroscleróticas removidas de pacientes de transplantes de corazón en el momento de la cirugía (Henney A.M., Wakeley P.R., Davis M.J., Foster K., Hembrey R., Murphy G., y Humphries S., "Localización de expresión del gen estromelisín en placas ateroscleróticas mediante hibridización in situ", Proc. Nat'l. Acad. Sci., 1991;88:8154 - 8158).

Los inhibidores de metaloproteinasas matriz tendrán utilidad en el tratamiento de enfermedad aórtica degenerativa relacionada con el adelgazamiento de la pared aórtica media. Los niveles incrementados de las actividades proteolíticas de MMPs han sido identificados en pacientes con aneurismos aórticos y estenosis aórtica (Vine N y Powell J.T., "Metaloproteinasas en enfermedades aórticas degenerativas", Clin. Sci., 1991;81 :233 -239).

Las fallas cardiacas surgen de una variedad de etiologías diversas, pero una característica común es la dilación cardiaca que ha sido identificada como un factor de riesgo independiente de mortalidad (Lee T.H., Hamilton M.A., Stevenson L.W., Moriguchi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H., y Walden J.A, "Impacto del tamaño ventricular izquierdo en la sobrevivencia en fallas cardiacas avanzadas", Am. J. Cardiol., 1993; 72:672 - 676). Esta remodelación de las fallas cardiacas parece involucrar el rompimiento de la matriz extracelular. Las metaloproteinasas matriz se incrementan en pacientes con fallas cardiacas isiopáticas e isquémicas (Reddy H.K., Tyagi S.C., Tjaha LE., Voelker D.J., Campbell S.E., y Weber K.T., "Colagenasa del miocardio activada en cardiomiopatía dilatada idiopática", Clin. Res., 1993; 41.660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjara LE. y Weber K.T., "Colagenasa del miocardio en corazón humano con fallas" Clin. Res., 1993 ;41:681 A). Los modelos animales de falla cardiaca han demostrado que la inducción de gelatinasa es importante para la dilación cardiaca (Armstrong P.W., Mow G.W., Howard R.J., Grima E.A., y Cruz T.F., "Remodelación estructural en fallas cardiacas inducción de gelatinasa" Can. J. Cardiol., 1994;10:214 - 220), y la dilación cardiaca precede profundas deficiencias en la función cardiaca (Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B., y Goldstein S., "Cambios en la forma ventricular izquierda durante el curso de la falla cardiaca envolvente", Am. J. Physiol., 1992;263:H266 - H270). La proliferación neoíntima, que conduce a la restenosis, frecuentemente se desarrolla después de la angioplastia coronaria. La migración de células de músculos lisos vasculares (VSMCs) desde el medio túnica a la neoíntima es un evento clave en el desarrollo y el progreso de michas enfermedades vasculares y una consecuencia altamente predecible de lesiones mecánicas al vaso sanguíneo (bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E., y Reidy M., "Migración de células de músculos lisos y expresión de metaloproteinasa matriz después de lesión arterial en la rata", Circulation research, 1994; 75:539 - 545). El manchado del norte y los análisis zimográficos indicaron que la gelatinasa A fue la MMP principal expresada y extraída por estas células. Además, el antisuero capaz de neutralizar selectivamente la actividad de la gelatinasa A también inhibió la migración de VSMC a través de la barrera inferior de la membrana. Después de la lesión al vaso, la actividad de la gelatinasa A se incrementó más de 20 veces a medida que las VSCMs sufrieron la transición de un estado quiescente a uno de proliferación, fenotipo motil (Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C, Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N., Gluzband Y. A, Smith L., Weintein C, Lakatta E., y Crow M.T., "Migración de células de músculos lisos vasculares cultivados a través de la barrera inferior de la membrana requiere de la actividad de la colagenasa tipo IV y se inhibe mediante diferenciación celular", Circulation Research, 1994, 75:41 - 54).

Las actividades de la colagenasa y el estromelisín han sido demostradas en los fibroplastos aislados a partir de gingiva inflamada (Utto V.J., Applegren R., y Robinson P.J., "Actividad de colagenasa y metaloproteinasa neutral en extractos a partir de gingiva humana inflamada ", J. Periodontal Res., 1981;16:417 - 424) y los niveles de enzima han sido correlacionada a la severidad de la enfermedad de las encías (Overall C.M., Wiebkin O.W., y Thonard J.C., "Demostraciones de la actividad colagenasa en tejido in vivo y su relación con la severidad de la inflamación en la gingiva humana", J. Periodontal Res., 1987; 22:81 - 88). La degradación proteolítica de la matriz extracelular ha sido observada en la ulceración corneal después de quemaduras álcali (Brown S.L, Weller C.A., y Wasserman H.E., "Actividad colagenolítica de corneas con quemaduras álcali", Arch.

Opthalmol., 1969;81 :370 - 373). Los péptidos que contienen tiol inhiben la colagenasa aislada de corneas de conejos con quemaduras álcali (Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D., y Paterson C.A., Invest. Opthalmol., 1989; 30: 1569 - 1575).

El estromelisín se produce mediante queratinocitos básales en una variedad de ulceras crónicas (Saarialho - Kere U.K., Ulpu K., Pentland A.P., Birkedal - Hansen H., Parks W.C., Welgus H.G., "Poblaciones distintas de queratinocitos básales expresan estromelisín - 1 y estromelisín - 2 en heridas crónicas" J. Clin. Invest., 1994;94:79 - 88).

Se detectó m-RNA y proteína de estromelisín - 1 en queratinocitos básales adyacentes a pero distantes del borde la herida en lo que probablemente representa los sitios de epidermis en proliferación. El estromelisín - 1 puede prevenir así que la epidermis se cure. Davies, et al., (Cáncer Res., 1993;53:2087 - 2091) reportó que un hidroxamato de péptido, BB - 94, disminuyó la carga del tumor y prolongó la supervivencia de ratones portadores de xenograftos carcinoma de ovarios humanos. Un péptido de la secuencia propéptido MMP conservada fue un débil inhibidor de gelatinasa A e inhibió la invasión celular de tumores humanos a través de una capa de membrana inferior reconstituida (Melchiori A, Albili A, R*ay J.M., y Stetler - Steenson W.G., Cáncer Res., 1992;52:2353 -2356), y el inhibidor de tejido natural de metaloproteinasa - 2 (TIMP - 2) también demostró bloqueo de invasión de células de tumores en modelos in vitro (DeClerk Y. A., Pérez N., Shimada H., Boone T.C., Langley K.E., y Taylor SM., Cáncer Res., 1992;52:701 - 708). Los estudios de cánceres humanos han demostrado que la gelatinasa A se activa en la superficie de la célula del tumor invasor (Strongin AY., Marmer B.L., Grant G.A., y Goldberg G.L, J. Biol. Chem., 1993 ;268: 14033 - 14039) y se retiene ahí a través de la interacción con una molécula similar a receptor (Monsky W.L., Kelly T., lin C. - Y., Yeh Y., Stetler - Stevenson W.G., Mueller S.C., y Chen W. - T., Cáncer Res., 1993;53:3159 -3164). Los inhibidores de MMPs han demostrado actividad en modelos de angiogénesis de tumores (Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D., y Giavazzi R., Diario del Instituto Nacional del Cáncer, 1995;87:293; y Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler - Stevenson W.G., Santi L., y Albini A., Investigación de Oncología, 1994;6:251 - 257).

Varios investigadores han demostrado una elevación consistente de estromelisín y colagenasa en fluidos sinoviales de pacientes reumáticos y con ostroartritis en comparación con control (Walakovitis L.A, Moore V.L., Bhardwaj N., Gallick G.S., y Lark M.W., "Detección de estromelisín y colagenasa en fluido sinovial de pacientes con lesión en rodilla de artritis reumática y post - traumática" Arthritis Rheum., 1992;35:35 - 42; Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M., y Marcel - Pelletier J., "Metaloproteinasas elevadas e inhibidor de tejido de rn-RNA metaloproteinasa en sinovia osteoartrítica humana", J. Rheumatol., 1993;20:693 - 697). TIMP - 1 y TIMP - 2 previnieron la formación de fragmentos de colágeno, pero no fragmentos proteoglican de la degradación de ambos modelos nasales bovinos y cartílago articular de cerdo por artritis, mientras que un hidroxamato péptido sintético podría prevenir la formación de ambos fragmentos (Andrews H.J., Plmpton T.A., Harper G.P., y Cawston T.E., Acciones de Agentes, 1992;37: 137 - 154; Ellis A.J., Curry V.A, Powell E.K., y Cawston T.E., Biochem.

Biophys. Res. Commun., I994;201:94 - 101).

Gijbels, et al., (j. Clin. Invest., 1994;94:2177 - 2182) recientemente describió un hidroxamato péptido, GM6001, que suprime el desarrollo o invierte la expresión clínica de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) en una manera dependiente de la dosis, lo que sugiere el uso de inhibidores de MMP en el tratamiento de desordenes inflamatorios autoinmunológicos como es la esclerosis múltiple. Un estudio reciente de Madri ha dado importancia al papel de la gelatinasa A en la extravastación de células T de la corriente sanguínea durante la inflamación (Ramanic A.M., y Madri J.A., "La inducción de gelatinasa 72 - kD en células T después de la adhesión a células endoteliales es dependiente de VCAM - 1", J. Cell Biologu., 1994;125:1165 - 1178). Esta transmigración después de la capa celular endotelial está coordinada con la inducción de gelatinasa A y se media por el enlace a la molécula - 1 de adhesión celular vascular (VCAM - 1). Una vez que la barrera está compuesta, se producen edema e inflamación en el CNS. La migración de leucocitos a través de la barrera de la sangre en el cerebro se conoce por estar asociada con la respuesta inflamatoria en EAE. La inhibición de metaloproteinasa gelatinasa A bloquearía la degradación de matriz extracelular mediante células T activadas que es necesaria para la penetración de CNS.

Estos estudios proporcionaron la base para la creencia de que un inhibidor de estromelisín - 1 y/o la gelatinasa A tratará enfermedades que involucran la disrupción de la matriz extracelular que resulta en inflamación debida a infiltración linfocítica, migración inapropiada de células metastática o activadas, o perdida de integridad estructural necesaria para la función del órgano.

Hemos identificado una serie de compuesto sulfonamida aromáticos que son inhibidores de las metaloproteinasas matriz, particularmente estromelisín - 1 y gelatinasa y así útiles como agentes en el tratamiento de esclerosis múltiple, ruptura de placa aterosclerótica, restenosis, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, enfermedad periodontal, ulceración corneal, quemaduras, ulceras decubitales, ulceras o heridas crónicas, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis u otras enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz que comprende la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I en donde M es un derivado de amino ácido alfa (L) natural que tenga la estructura X es O, S, S(O)„, CH2, CO, o NRQ; RQ es hidrógeno, alquilo Ci - C6, o alquilo - fenil Ci - C6; R es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; R1 es alcoxi Ci - C5, hidroxi o - NHOR3; R2 y R son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - C5, fenil, - NO2, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)„NR5R6, - CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - C5; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En un ejemplar de la invención de la Fórmula I, X es O.

En otro ejemplar de la invención de la Fórmula I, X es S.

En otro ejemplar de la invención de la Fórmula I, X es CH2.

En otro ejemplar de la invención de la Fórmula I, X es NRQ.

En ejemplar de la invención de la Fórmula I, X es O y R 2 . y, t R>4 son hidrógeno En otro ejemplar de la invención de la Fórmula I, X es CO.

En otro ejemplar de la invención de la Fórmula I, X es S(0)n.

En otro ejemplar de la invención de la Fórmula I, R1 es hidroxi, alcoxi Ci - C5, - NHOH o NHObenzil En todavía otro ejemplar predilecto, R es la cadena lateral del amino ácido alfa natural glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteina, ácido aspártico y fenilalanina.

En otro ejemplar, la presente invención proporciona un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula II en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - C5, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Cu - C5; Ra es alcoxi Ct - C5, hidroxi o - NHORc; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo Ct - C5, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En un ejemplar predilecto del método que comprende la Fórmula II, O el grupo - S = O está localizado en la posición 2 del anillo fenil.

En otro ejemplar predilecto del método que comprende la Fórmula II, O I el grupo - S = O está localizado en la posición 3 del anillo fenil. I z También se proporciona un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula III en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - C5, fenil, - NO2, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R54 - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)pNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - C5; Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHORc; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo Ci - C5, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También se proporciona un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IV en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - C\ - C5, fenil, - N02, halógeno, - OR\ - CN, - C02R3, - SO3R , - CHO, - COR3, - CONR 5'tR» 60, - (CH2)nNR » 53tR> 6°, CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - C5, Ra es alcoxi Ci - C5, hidroxi o - NHORc; R es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural, Rc es hidrogeno, alquilo d - C5, o - CH2 fenil; y 5 n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También se proporciona un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la 10 administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la ^ft. Fórmula V en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R .22 . y. R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - C5, fenil, - NO2, 15 halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, - CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - C5, Ra es alcoxi Ci - C5, hidroxi o - NHORc; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; R° es hidrogeno, alquilo Ci - C5, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También se proporciona un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VI en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - C5, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo d - C5, Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHORc; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo d - C5, o - CH2 fenil, y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

También se proporciona un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VII en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R y R son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - C5, fenil, - NO2, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo d - d, Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHORc, Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo d - d, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En un ejemplar más predilecto, el compuestos de la Fórmula I - VIII es Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - metil - pentanóico, Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - pentanóico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - fenil - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - acético; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - succínico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - tritilsulfanil - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - mercapto - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - pentanóico hidroxamida; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - acético tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - propiónico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - propiónico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - metil - pentanóico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - pentanóico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil pentanóico benziloxiamida; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - fenil - propiónico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 3 - sulfonilamino) - 3 - metil butírico; Ácido 3 - metil - 2 - (9 - metil - 9H - carbazole - 3 - sulfonilamino) - butírico; Ácido 2 - (9 - benzil - 9H - carbazole - 3 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (L) - 2 - (9H - fluoreno - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (L) - 2 - (5,5 - dioxo - 5H - 5?6 - dibenzotiofeno - 3 - sulfonilamino) - 3 -metil - butírico; Ácido (L) - 2 - (dibenzo tiofeno - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (L) - 3 - metil - 2 - (7 - fenil dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - butírico; y Ácido 2 - (9H - carbazole - 3 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar la esclerosis múltiple, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - Vffl.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar la ruptura de placas ateroscleróticas, el método comprende la administración a un paciente que tenga una placa aterosclerótica en riesgo d ruptura una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar o prevenir la restenosis, el método comprende la administración a un paciente que tenga restenosis o esté en riesgo de tener restenosis una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar aneurismo aórtico, el método comprende la administración a un paciente que tenga aneurismo aórtico una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIH.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar la falla cardiaca, el método comprende la administración a un paciente que tenga fallas cardiacas una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar la enfermedad periodontal, el método comprende la administración a un paciente que tenga enfermedad periodontal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIH. 10 ( También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar la ulceración corneal, el método comprende la administración a un paciente que tenga ulceración corneal una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIE. 15 También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar ^ quemaduras, el método comprende la administración a un paciente que tenga quemaduras una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar ulceras decubitales, el método comprende la administración a un paciente que tenga ulceras decubitales una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar 25 ulceras o heridas crónicas, el método comprende la administración a un paciente que tenga ulceras o heridas crónicas una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar la metástasis de cáncer, el método comprende la administración a un paciente que tenga metástasis de cáncer una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar angiogénesis de tumores, el método comprende la administración a un paciente que tenga angiogénesis de tumores una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar la artritis, el método comprende la administración a un paciente que tenga artritis una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - Vip.

También se proporciona mediante la presente invención un método para tratar enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos, el método comprende la administración a un paciente que tenga enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - VIII.

La presente invención también proporciona compuestos de la Fórmula 1 en donde M es un derivado de amino ácido alfa (L) natural que tenga la estructura X es O, S, S(O)„, CH2, CO, o NRQ; R es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; RQ es hidrogeno, alquilo d - d o alquilo - fenil d - d; Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHOR5; R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - d, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo d - Cs, y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona compuestos de la Fórmula VIII en donde M es un derivado de amino ácido alfa (L) natural que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - C5, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)„NR5R6, -CF3 o - NHCOR5; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Ra es alcoxi Ci - C5, hidroxi o - NHOR5; R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - d, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - C5, y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INV?NCIÓN La presente invención proporciona un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz que comprende la administración al paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I en donde M es un derivado de amino ácido alfa (L) natural que tenga la estructura X es O, S, S(0)„, CH2, CO, o NRQ; R es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; R1 es alcoxi d - d, hidroxi o - NHOR5; R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - C5, fenil, - NO2, halógeno, - OR5, - CN, - COzR5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)„NR5R6, -CF3 o - NHCOR5, cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo d - d, y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El término "alquilo" significa un hidrocarbono de cadena recta o ramificada Ejemplos representativos de los grupos alquilo son metil, etil, propil, isopropil, isobutil, butil, tert - butil, sec - butil, pentil, y hexil El término "alcoxi" significa un grupo alquilo anexo a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tert - butoxi, propoxi e isobutoxi.

El término "halógeno" incluye cloro, flúor, bromo y yodo.

El término "fenil" también incluyen fenil substituido en donde uno o más hidrógenos en el anillo fenil se reemplaza con un radical orgánico. Ejemplos de los substitutos apropiados incluyen, pero sin estar limitados a, halógeno, alcoxi Ci - d, - CF3, N02, - NH(alquilo Ci - d), o N(alquilo Ci - C6)2.

El símbolo " - " significa un enlace.

El término "cadena lateral de un amino ácido alfa natural" significa el grupo en un amino ácido natural de la fórmula H2N - CH(Q) - COOH. Los ejemplos de las cadenas laterales de amino ácidos alfa naturales incluyen aquellas de alanina, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteina, ácido glutámico, glicina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, triptofan, tirosina y valina.

Un amino ácido alfa natural es un amino ácido encontrado en un organismo viviente. Ejemplos de dichos amino ácidos incluyen glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, prolina, serina, treonina, tirosina, asparagina, glutamina, lisina, arginina-, triptofan, histidina, metionina, ácido aspártico y ácido glutámico.

Los grupos funcionales en las cadenas laterales de amino ácidos se pueden proteger.

Por ejemplo, los grupos carboxil se pueden esterificar, los grupos aminos se pueden convertir en amidas o carbamatos, los grupos hidroxil se pueden convertir en éteres o esteres y los grupos tiol se pueden convertir en tioéteres o tioésteres.

Los compuestos de la Fórmula I - VIII se pueden administrar a un paciente ya sea solos o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se pueden administrar a pacientes como son los humanos o animales ya sea oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutáneamente), intracisternal, intravaginal, intraperitonal, instravesicular, o localmente (polvos, ungüentos o gotas) o como un enjuague bucal o nasal.

Las composiciones apropiadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones estériles inyectables. Los ejemplos de portadores, dilusores, solventes o vehículos acuosos o no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, poliols (propilenoglicol, polietilenoglicol, glicerol y similares), mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (como es el aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables como es el oleato etil. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de una cobertura como es lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño particular requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de agentes tensoactivos.

Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como son agentes preservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes, la prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar mediante varios agentes antibacteriales y antifungicidas, por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares.

También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, por ejemplo azucares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede obtener mediante el uso de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.

Las formas de dosis sólidas para la administración oral incluyen cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosis sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente acostumbrado inerte (o portador) como es el citrato de sodio o fosfato dicalcio o (a) rellenos o extensores, como por ejemplo almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) enlaces, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alignatos, gelatina, polivinilpirrolidone, sucrosa y acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegradores, como por ejemplo, agar - agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) retrasores de solución, como por ejemplo parafina, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos cuaternarios de amonia, (g) agentes humedecedores, como por ejemplo alcohol cetil y monoestearato glicerol, (h) absorbentes, como por ejemplo, caolin y bentonita, e (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles polietileno sólidos, sulfato lauril de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores.

Las composiciones sólidas de un tipo similar se pueden emplear también como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas duras y blancas que utilizan dichos excipientes como la lactosa o azúcar de lecha así como polietilenoglicoles de alto peso molecular y I similares. i i t Las formas de dosificación sólidas como las tabletas, grageas, cápsula, pildoras y granulos se pueden preparar con coberturas y conchas, como son las coberturas entercas y otras bien conocidas en la técnica. Pueden contener agentes opacificantes y también pueden tener una composición tal que liberen el compuesto o los compuestos activos en una cierta parte del tracto intestinal en una manera retardada. Los ejemplos de las composiciones empotrables que se pueden utilizar son las substancias poliméricas y las ceras. Los compuestos activos también pueden tener una forma microencapsulada, de ser apropiado, con uno o más de los excipientes antes mencionados.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener dilusores insertes comúnmente utilizados en la técnica, como es el agua y otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificadores, como por ejemplo, alcohol etil, alcohol isopropil, carbonato etil, acetato etil, alcohol benzil, benzoato benzil, prolipenoglicol, 1,3 -butilenoglicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete,,aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de castor y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofürfuril, polietileneglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitan o mezclas de estas substancias o similares. i Además de dichos dilusores inertes, la composición también puede incluir adyuvantes como son agentes humectantes, emulsi-ñcantes y agentes suspensores, agentes I endulzantes, saborizantes y perfumantes.

Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes ! suspensores, como son por ejemplo, alcoholes isoestearil etoxilatados, esteres sorbitan y sorbitol polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar í - agar y tragacanto o mezclas de estas substancias y similares. i I Las composiciones para administraciones rectales son de preferencia supositorios que se pueden preparar mediante la mezcla de los compuestos de la presente invención con excipientes o portadores apropiados no irritantes como es la mantequilla de cacao, polietilenoglicol o una cera para supositorio, que son sólidas a temperaturas ordinarias pero líquidas a la temperatura el cuerpo y por lo tanto, se derriten en el recto o la cavidad vaginal y liberan el componente activo.

Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, polvos, rocíos e inhalantes. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un portador fisiológicamente aceptable y cualesquiera preservativos,^ reguladores o propulsores que se puedan requerir. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos oculares y soluciones también se contemplan contenidas en el ámbito de esta invención. los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un paciente en niveles de dosificación en el rango de alrededor de 011 hasta 1,000 mg por día. Para un adulto normal que tenga un peso corporal de alrededor de 70 kg, una dosis en el rango de alrededor de 0.01 hasta alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día es preferible. La dosificación específica, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosis puede depender de ^^ un número de factores que incluyen los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trate y la actividad farmacéutica del compuesto que se utilice. La determinación de las dosis óptimas para un paciente en particular es bien conocida por aquellos con practica en la técnica.

El término "sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables" como se utiliza en la presente se refiere a aquellas sales carboxilato, sales de adición amino acida, ^ esteres, amidas, y prodrogas de los compuestos de la presente invención que son, dentro del ámbito del juicio médico, apropiadas para uso en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares innecesarios, conmensurados con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y efectivas para su uso pretendido, así como las formas switeriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición acida no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y la purificación de los compuesto o por separado reaccionando el compuesto purificado en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y aislando la sal así formada. Las sales representativas incluyen sales de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, itrato, lactato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laureato, borato, benzoato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, -fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato y laurilsulfonato y similares. Estas pueden incluir cationes basados en los metales de tierra álcali y alcalinas, como es el sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares, así como cationes de amonias, amonia cuaternaria y amina que incluyen, pero sin estar limitados a , amonia, tetrametilamonia, tetraetilamonia, metílamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina y similares. (Véase por ejemplo, S.M. Berge, et al., "Sales farmacéuticas", J.

Pharm. Sci., 1977:66(1 - 19) que se incorpora a la presente a manera de referencia.) Los ejemplos de esteres farmacéuticamente aceptables no tóxicos de los compuestos de la presente invención incluyen esteres alquilo d a C16 en donde el grupo alquilo es una cadena recta o ramificada. Los esteres aceptables también incluyen esteres cicloalquilo a C7 primarios, y aminas dialquilo Ci a Ce secundarias en donde los grupos alquilo son cadenas rectas o ramificadas. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede tener la forma de un heterociclo de 5 - ó 6 - miembros que contiene un átomo de nitrógeno. Las aminas derivadas de amonia, aminas primarias de alquilo Ci a C3 y aminas secundarias dialquilo Ci a se prefieren. Las amidas de los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos convencionales.

El término "prodroga" se refiere a compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto principal de la fórmula anterior, por ejemplo, mediante hidrólisis en sangre. Una discusión completa se proporciona en T. Hihuchi y V. Stella, "Prodrogas como Sistemas de suministro novedosos", Vol. 14 de la Serie de Simposio A.C.S., y en Portadores bioreversibls en el Diseño de Drogas, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos se incorporan a la presente a manera de referencia.

Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin disolver así como también disueltas con solventes farmacéuticamente' aceptables como el agua, etanol y similares/En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas sin disolver para los propósitos de la presente invención.

Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz. En general, los pacientes en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz son aquellos pacientes que tienen una enfermedad o condición en la cual una metaloproteinasa matriz juega un papel. Ejemplos de dichas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a, esclerosis múltiple, ruptura de placa aterosclerótica, restenosis, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, enfermedad periodontal, ulceración corneal, quemaduras, ulceras decubitales, ulceras o heridas crónicas, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis u otras enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos.

En un ejemplar predilecto, la metaloproteinasa matriz es estromelisín - 1 o gelatinasa A.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la Fórmula I - VIII que cuando se administra a un paciente que tenga una enfermedad que se puede tratar con un compuesto de la Fórmula I - VIII aminora un síntoma de la enfermedad. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I - Vfll se determina fácilmente por aquel con experiencia en la técnica mediante la administración de un compuesto" de la Fórmula I - VIII a un paciente y observando los resultados.

Los siguientes ejemplos ilustran ejemplares particulares de la invención y no pretenden limitar el ámbito de la descripción, incluso las reivindicaciones, en forma alguna.

EJEMPLO Síntesis General de Dibenzofuran Sulfonamida Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar utilizando un número de rutas sintéticas. Con referencia al Esquema Sintético General, los materiales iniciales comunes son los cloruros sulfonil (1). Estos se sintetizan fácilmente por aquel con experiencia en la técnica mediante sulfonación del heterociclo principal. Algunos procedimientos representativos con los siguientes. Para dibenzofuran (1, X = O) y dibenzotiofeno (1, X = S), el heterociclo principal se sulfonata en la posición 2 - utilizando un equivalente de ácido clorosulfónico en cloroformo a 0°C conforme al método de Bassin, et al., (Phosphorus, Sulfur and Silicon, 1992;72:157 - 170). El ácido sulfónico se convierte entonces al cloruro sulfonil correspondiente (1, X = O, S) mediante tratamiento con pentacloruro fosforoso a 170 - 180°C. Para carbazole (1, X = NH), el heterociclo principal se sulfonata en la posición 3 - utilizando ácido sulfúrico a 100°C seguida por la neutralización con carbonato de bario para producir la sal de bario del ácido sulfúrico correspondiente conforme al método de Loza et al., (Sb. Mater. Nauch. - Tekh. Konf. Ukrai. Zaoch. Poitekh. Inst. Vith., Kharkov, 1966:202 - 205). El ácido sulfónico se convierte entonces al cloruro sulfonil correspondiente (1, X = NH) mediante tratamiento con pentacloruro de fósforo a 170 - 180°C o reacción con cualquiera de cloruro fosforil, cloruro tionil o cloruro oxalil. Para fluoreno (1, X = CH2), conforme al método de Chrzaszewska et al., (Lodz. Tow. Nauk., Wydz. 3, Acta Chim., 1966, 11:143 - 155) el carboxílico principal se sulfonata en la posición 2 - utilizando un equivalente de ácido clorosulfónico en cloroformo a 0°C seguido por la neutralización con hidróxido de potasio para dar la sal de potasio del ácido sulfónico correspondiente. Este derivado de fluoreno se puede oxidizar entonces utilizando permanganato de potasio acuoso a 80°C al derivado fluorenone correspondiente (1, X = CO). Las sales sulfónicas se convierten entonces al cloruro sulfonil correspondiente (1, X = CH2, CO) mediante tratamiento con pentacloruro fosforoso y cloruro fosforil en cloroformo.

En el método A, el cloruro sulfonil (1) se condensa directamente con un amino ácido natural utilizando una base como es trietilamina (TEA) en una mezcla de tetrahidrofuran (THF) y agua (3:5) a 10°C para producir el compuesto deseado 82). El ácido hidroxámico correspondiente (5) se puede preparar convenientemente mediante el acoplamiento del ácido 82) con un hidroxilamino protegido con O (usualmente benzil) utilizando diciclohexilcarbodiimida (DCC) como el agente acoplador en diclorometano a temperaturas que varían desde - (10) hasta 0°C. El grupo protector se puede remover del compuesto (4) mediante hidrogenolisis catalítica utilizando gas de hidrógeno a 50 psi y Pd/BaS0 en metanol acuoso para producir el derivado de ácido hidroxámico (5).

En el método B, el cloruro sulfonil (1) se condensa con un amino ácido protegido con C apropiadamente (usualmente éster butil terciario) utilizando una base como es N -metilmorfolina (NMM) en un solvente como es diclorometano a 0°C para producir el compuesto (3). El grupo protector se puede remover del ácido carboxílico mediante tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano a 25 - 35°C utilizando anisóle como un destructor de carbocación para producir (2).

ESQUEMA SINTÉTICO GENERAL Bz benzil DCC = diciclohexilcarbodiimida NMM = N - metilmorfolina THF = tetrahidrofüran TEA = trietilamina MeOH = metanol EJEMPLOS PREPARADOS MEDIANTE EL MÉTODO A EJEMPLO 1 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - metil - pentanóico Paso (a) Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - metil -pentanóico, tert. - butil éster A una solución de diclorometano (20 ml) de (L) - leucina, tert. - butil éster (2.1 g, 0.0099 mol) y N - metilmorfolina (2.2 ml, 0.0199 mol) a 0°C bajo una atmósfera de nitrógeno inerte se agregó una solución de diclorometano (10 ml) de cloruro de dibenzofuran - 2 - sulfonil (1.0 g, 0.00375 mol) revolviendo. La solución resultante se revolvió a 0°C durante 4 horas y se dividió entonces con agua (30 ml). La capa orgánica se separó y lavó con agua (2 x 30 ml) y brea (2 x 30 ml). Lo anterior se secó entonces sobre sulfato de magnesio anhidroso, se filtró y el solvente se removió bajo presión reducida. El residuo se sometió entonces a cromatografía en destello sobre gel de sílice y el producto del título se eluyo (1.0 g, 64%) con 20% de etil acetato/hexano; punto de fusión 106 - 109°C.

Paso -fb) Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - metil -pentanóico (Ejemplo 1) A una solución de diclorometano (5 ml) del material obtenido en el paso (a) (0.5 g, 0.00119 mol) y anisóle (0.5 ml) a temperatura ambiente revolviendo se agregó ácido trifluoroacético (5 ml). La solución resultante se revolvió a temperatura ambiente durante 24 horas y se concentró entonces in vacuo. El residuo se trituró con una mezcla de etil acetato/hexano para producir el compuesto del título (0.14 g, 33%); punto de fusión 75 -80°C. 3 Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1, los siguientes compuestos se obtuvieron: EJEMPLO 2 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - pentanóico 1H NMR (DMSO - D6): d 8.6 (s, 1H), 8.3 (d, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.8 - 7.9 (m, 3H), 7.6 (tr, 1H), 7.5 (tr, 1H), 3.7 (m, 1H), 3.4 (s, 1H), 1.7 (m, 1H), 1.1 - 1.4 (m, 2H), 0.75 - 0.85 (m, 6H) ppm.

EJEMPLO 3 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - fenil - propiónico; punto de fusión 196 - 108°C.

EJEMPLOS PREPARADOS MEDIANTE EL MÉTODO B EJEMPLO 4 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - propiónico A una solución de THF/Agua (5:3, 8 ml) de (L) - alanina (0.3 g, 0.0034 mol) y trietilamina (1 ml) a 10°C se agregó cloruro de dibenzofuran - 2 - sulfonil (1.0 g, 0.00375 mol) en una porción revolviendo. La solución resultante se revolvió á temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se concentró entonces in vacuo y el residuo se redisolvió en agua (10 ml).'Esta solución se enfrió en una baño de hielo y se acidificó entonces con ÍN HCl. Un sólido blanco se depositó mismo que se filtró entonces y se lavó con agua. Este sólido se recristalizó a partir de etanol acuoso para dar el producto del título (0.6 g, 50%); punto de fusión 158 - 163°C.

Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 4, se obtuvieron los compuestos siguientes: EJEMPLO 5 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metilbutírico punto de fusión = 163 - 165°C.

EJEMPLO 6 Ácido (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - acético: punto de fusión = 208 - 210°C.

EJEMPLO 7 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - succínico; punto de fusión = 165 - 168°C.

EJEMPLO 8 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - tritilsulfanil - propiónico 'NMR (DMSO - D6): d 8.5 (s, 1H), 8.2 (m, 2H), 7.1 - 7.9 (m, 19H), 3.6 (m, 1H), 3.5 (m, 1H), 2.3 (d, 2H) ppm.

EJEMPLO 9 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - mercapto - propiónico A una solución de diclorometano (10 ml) de ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 -sulfonilamino) - 3 - tritisulfanil - propiónico (Ejemplo 8, 1.0 g, 0.00168 mol) a temperatura ambiente se agregó ácido trifluoroacético (10 ml). Resultó una solución rojo/naranja profunda. A esta solución se agregó trietilsilano (0.33 ml, 0.00202 mol), el color se descargó inmediatamente, y la solución clara resultante se revolvió a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró entonces in vacuo y el residuo se redisolvió en éter (10 ml) que se removió entonces in Vacuo. Este procedimiento se repitió tres veces. El residuo se recristalizó a partir de etil acetato/hexano (1 :1) para producir el compuesto del título (0.23 g, 39%); punto de fusión = 164 - 166°C.

EJEMPLO 10 Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - pentanóico hidroxamida Paso (a) Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil -pentanóico benziloxi - amida A una solución de THF (50 ml) de ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metilpentanóico (Ejemplo 2, 0.55 g, 0.0015 mol) y carbonildiimidazole (0.26 g, 0.0016 mol) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno inerte se agregó O -benzilhidroxilamina (0.23 g, 0.0018 mol) en una porción. Esta solución se calentó entonces a reflujo durante 72 horas y entonces se le permitió reposar a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla se concentró entonces in vacuo y se sometió a cromatografía de destello sobre gel de sílice eluyendo con etil acetato/hexano (1 :4) para producir el compuesto del título (0.27 g, 38%); punto de fusión = 207 - 109°C.

Paso (b) Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil -pentanóico hidroxiamida (Ejemplo 10) Una solución de THF (2 mlYmetanol (10 ml) del material obtenido en el paso (a) anterior(0.037 g, 0.0000793 mol) se hidrogenolizó utilizando gas de hidrógeno a 50 psi con un catalizador Pd/BaS0 a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se removió mediante filtración y la solución se concentró in vacuo. El residuo se trituró con éter para producir el compuesto del título (0.022 g, 74%). 1HNMR (DMSO - D6): d 8.6 - 7.2 (m, 8H), 5.1 (m, 1H), 4.1 (m, 1H), 1.9 - 1.2 (m, 3H), 0.9 (m, 3H), 0.85 (m, 3H) ppm.

EJEMPLO 11 Ácido (L) - 2 - fdibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico Paso (a) (Cloruro de Dibenzofuran - 3 - sulfonil) 3 - Aminodibenzofuran (10 g, 54.6 mol) se diazotizó mediante la disolución en 180 ml de ácido acético glacial, 50 ml de agua y 14 ml de ácido hidroclorídrico concentrado a 0°C y agregando 15 ml de una solución acuosa de 5.5 M de nitrito de sodio. La mezcla resultante se revolvió durante 1 hora antes de verter dentro de una solución de cobre(II)cloruro (2.9 g, 14.9 mmol) en 240 ml de una mezcla de 1:1 de benzeno y ácido acético glacial saturado con dióxido de sulfuro. Se le permite a esta mezcla calentarse a temperatura ambiente y se revolvió durante 16 horas. La reacción se dividió entre agua y cloroformo. La capa de cloroformo se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, filtró y concentró para dar el compuesto del título como un sólido amarillo; punto de fusión = 142 - 144°C.

Paso (b) Utilizando el procedimiento del Ejemplo 1, (L) - leucina, tert. - butil éster se reemplaza con (L) - valina, tert. - butil éster y cloruro de dibenzofuran - 2 - sulfonil se reemplaza con cloruro de dibenzofuran - 3 - sulfonil, el compuesto del título se obtiene; punto de fusión = 197 - 200°C.

EJEMPLO 12 Ácido (L) - 2 - (9H - 2 - fluoreno - 2 - sufonilamino) - 3 - metil - butírico Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, (L) - leucina, tert. - butil éster se reemplaza con (L) - valina, tert - butil éster y cloruro de dibenzofuran - 2 - sulfonil se reemplaza con cloruro de 9H - fluoreno - 2 - sulfonil, se obtiene el compuesto del título.

EJEMPLO 13 Ácido (L) - 2 - (5-5 - dioxo - 5H - 5?6 - dibenzotiofeno - 3 - sulfonilamino) - 3 -metil - butírico Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, (L) - leucina, tert. - butil éster se reemplaza con (L) - valina, tert. - butil éster y cloruro de dibenzofuran - 2 - sulfonil se reemplaza con cloruro de 5,5 - dioxo - 5H - 5? - dibenzotiofeno - 3 - sulfonil, se obtiene el compuesto del título; punto de fusión = 85 - 90°C.

EJEMPLO 14 Ácido (L) - 2 - (dibenzotiofeno - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, (L) - leucina, tert. - butil éster se reemplaza con (L) - valina, tert. - butil éster y cloruro de dibenzofuran - 2 - sulfonil se reemplaza con cloruro de dibenzotiofeno - 2 - sulfonil, se obtiene el compuesto del título; punto de fusión - 150 - 155°C.

EJEMPLO 15 Ácido (L) - 2 - (5,5 - dioxo - 5H - 5?6 - dibenzotiofeno - 2 - sulfonilamino) - 3 -metil - butírico A una solución de ácido acético glacial (30 ml) del material obtenido en el Ejemplo 14 Paso (a) (1.5 g, 0.0036 mol)' se agregaron 10 ml de 30% de peróxido de hidrógeno. La solución resultante se calentó a reflujo durante 2.5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se revolvió durante 16 horas y se filtró entonces para dar el producto crudo como un sólido blanco. El sólido se lavó con agua y éter hirviendo para producir el compuesto del título; punto de fusión = 216 - 218°C.

EJEMPLO 16 Ácido (L) - 2 - (7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico Paso fa) 3 - bromo - dibenzofuran Se agregó 3 - amino - dibenzofüran (15 g, 81.9 mmoles) en porciones a una suspensión de bromuro cúprico (21.9 g, 98.2 mmoles) y tert. - butil nitrito (12.66 g, 122.8 mmoles) en 350 ml de acetonitrilo. Esta mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se revolvió entonces durante 16 horas a temperatura ambiente. La reacción se dividió entre 1 M HCl y éter dietil. La capa de éter dietil se lavó con brea, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y concentró para dar un sólido aceitoso. La cromatografía dio el compuesto del título como un sólido amarillento.

Paso (b) Cloruro de 7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonil Se agregó ácido clorosulfónico (3.75 ml, 56 mmoles) en gotas a una solución de 3 -bromo - dibenzofuran (9.21 g, 37.3 mmoles) en 150 ml de cloroformo a temperatura ambiente. La reacción se revolvió durante 5 horas, se enfrió a 0°C, se filtró y lavó el sólido con diclorometano frío. Este sólido (6.12 g, 18.7 mmoles) se mezcló con pentacloruro fosforoso (12.9 g, 61.7 mmoles) y la mezcla se calentó a 110°C durante 4 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se apagó con agua helada. El filtrado de la suspensión resultante dio el compuesto del título como un sólido blanco.

Paso (c) Ácido (L) - 2 - ( 7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 -metil - butírico Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, se reemplaza (L) - leucina, tert. - butil éster con (L) - valina, tert. - butil éster y cloruro de dibenzofiíran - 2 - sulfonil s reemplaza con cloruro de 7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonil, se obtiene el compuesto del título; punto de fusión = 91 - 193°C.

EJEMPLO 17 Ácido (L) - 3 - metil - 2 - (7 - fenil - dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - butírico Paso (a) Ácido (L) - 2 - (7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) -butírico, tert. - butil éster Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, Paso (a), se reemplaza (L) - leucina, tert. - butil éster con (L) - valina, tert. - butil éster y cloruro de dibenzofuran - 2 - sulfonil se reemplaza con cloruro de 7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonil, se obtiene el compuesto del título.

Paso (b) Se mezclaron ácido (L) - 2 - (7 - bromo - dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 -metil - butírico, tert. - butil éster (1.0 g, 2.0 mmoles) y ácido borónico fenil (0.3 g, 2.5 mmoles) con 10 ml de tolueno con 5 ml de agua el carbonato de sodio 0.5 g. Se agregó tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.15 g, 0.1 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6 horas. Otros 0.15 g del catalizador de paladio se agregaron y el reflujo continuó durante 16 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió en 1 M HCl y etil acetato. La capa orgánica s secó sobre sulfato de magnesio y se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco.

Paso c) Ácido (D - 3 - metil - 2 - (7 - fenil - dibenzofuran - 2 -sulfonilamino) - butírico Ácido (L) - 3 - metil - 2 - (7 - fenil - dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - butírico, tert. - butil éster (0.94 mmoles) se disolvió en ácido trifluoroacético concentrado y se revolvió durante 2 horas. Concentrado al vacío y triturado el residuo con éter dietil para dar el compuesto del título como un sólido casi blanco; punto de fusión = 254 - 255°C.

ESTUDIOS DE INHIBICIÓN Se llevaron a cabo experimentos que demuestran la eficacia de los compuestos de la Fórmula I y I como potentes inhibidores de estromelisín - 1 y gelatinasa A. Los experimentos se llevaron a cabo con los dominios catalíticos, es decir, la Tabla 1 muestra la actividad de los Ejemplos con respecto a estromelisín - 1 y gelatinasa A, GCD (dominio catalítico del recombinante gelatinasa A); SCD (dominio catalítico de estromelisín - 1). Los valores Ido se determinaron utilizando un substrato tiopeptólido, Ac - Pro - Leu - Gly -tioéster - Leu - Leu - Gly - OEt (Ye Q. - Z., Johnson L.L., Hupe D.J., y Baragi V., "Purificación y caracterización del Dominio Catalítico de estromelisín humana expresado en Escherichia coli", Bioquímica, 1992;31 :11231 - 11235). La actividad de MMP01, MMP07, MMP09 y MMP 13 se ensayó en un método similar a MMP02 y MMP03 (SCD y GCD). MMP01 y MMP09 se pueden obtener de Washington University School of Medicine, San Luis, Misuri. MMP07 se puede obtener conforme con el procedimiento conocido establecido por Ye Q - Z, Johnson L.L., y Baragi V., "Síntesis y Expresión Genética en E. coli para PUMP, una Metaloproteinasa matriz humana" Biochem. and Biophys. Res. Comm., 1992;186:143 - 149. MMP13 se puede obtener de conformidad con el procedimiento conocido establecido por Freije J.M.P., et al., "Clonación molecular y expresión de colagenasa - 3, una metaloproteinasa matriz humana novedosa producida por carcinomas de pecha", J. Bio. Chem., 1994;269: 16766 - 16773.

Ensayo Tiopeptólido La hidrólisis del substrato tiopeptólido , Ac - Pro - Leu - Gly - tioéster - Leu - Leu - Gly - OEt (Bachem) se utiliza como el filtro primario para determinar los valores Ido para los inhibidores MMP. Una reacción de 100 µl contiene lmm de 5,5' - ditiobis(ácido 2 -nitrobenzóico) (DBTN), 100 µm de substrato, 0.1% de Brij, enzima e inhibidor en el regulador de acción apropiado. Las enzimas de longitud completa activadas se ensayan a 5 nm, Dominio Catalítico de Estromelisín (SCD) a 10 nm, y Dominio Catalítico de Gelatinasa A (GaCD) a 1 nm. Los inhibidores se seleccionan a partir de 100 µm hasta 1 nm. Las enzimas de longitud completa se ensayan en 50 nm de HEPES, 10 mm de CaCl2, pH 7.0; SCD en 50 mm de MES, 10 mm de CaCl2, pH 6.0; y GaCD en 50 mm de MOPS, mm de CaCl2, 10 µm de ZnCl2, pH 7.0 - El cambio en absorción a 405 nm se monitorea en una lectora de microplatos ThermoMax a temperatura ambiente continuamente durante minutos.

HEPES es ácido 4 - (2 - hidroxiletil) - piperazina - 1 - etano sulfónico; MES es monohidrato ácido 2 - morfolinoetano sulfónico; Ac es acetil; Pro es prolina; Leu es leucina; Gly es glicina; Et es etil; y MOPS es ácido 3 - morfolinopropano sulfónico.

Ensayó Proteoglican Soluble (ensayo de substrato natural estromelisín) SCD (PG) El substrato proteoglican solubilizado se prepara a partir de polvo de cartílago bovino (Sigma) utilizando el método descrito por Nagase y Woessner en Anal. Biochem., 1980;107:385 - 392. Una reacción de 100 µl contiene 10 µg/ml de proteoglican, enzima, e inhibidor en 50 mm de MES, 10 mm de CaCl2, pH 6.0. Estromelisín de longitud completa o el Dominio Catalítico de Estromelisín (SCD) activados se ensayaron a 37°C durante 3 horas y se detuvieron entonces con la adición de 1,10 - fenantrolina en una concentración final de 1 mm. Los productos de la reacción se separan del substrato sin digerir utilizando microconos de polisulfano MC ultralibres con una membrana de corte con peso molecular de 300,000 (Millipore) y se cuantifican utilizando un ensayo azul 1,9 - dimetileno modificado (DMB) descrito por Farndale, Sayers y Barrett en Investigación sobre Tejido Conector, 1982;9:247 - 248. La absorción se mide a 518 mm utilizando 32 µg/ml de DMB en una reacción de 1 ml. La curva estándar se construye desde 0 hasta 100 µg de sulfato de condroitín de cartílago de tiburón C (Sigma).

Ensayo de Gelatina (Ensayo de substrato natural de gelatinasa) (Gel) Se desnaturalizó colágeno Tipo I de cola de rata (Sigma) al calentar a 95°C durante 20 minutos para preparar el substrato de gelatina. Una reacción de 50 µl contiene 1.12 mg/ml de substrato, enzima, inhibidor y 80 µg/ml de inhibidor de tripsina de frijol de soya como un estándar interno inerte en 50 mm de MOPS, 10 mm de CaCl2, 10 µm de ZnCl2, pH 7.0. La gelatinasa A de longitud completa activada se ensaya en 1 nm y el Dominio catalítico de gelatinasa A (GaCD) a 10 nm. Los inhibidores se seleccionan de 100 µm a 1 nm. Las reacciones se incuban a 37°C durante 37 minutos y luego se detienen con 50 µl a 2 X de regulador de carga en gel tricina (Novex). Los productos de la reacción se separan del substrato sin digerir mediante electroforesis en Tricine - SDS 10 - 20% de gels con gradiente poliacrilamida (Novex). Las bandas proteínicas se manchan con Azul R brillante de Coomassie y se cuantifican utilizando un densitómetro de Imágenes Bio (Millipore). Los valores Ido se calculan por la desaparición del substrato utilizando la suma de las tres bandas más altas de cada reacción después de la normalización con el interno estándar.

Bioensayo del Inhibidor de MMP Los animales se dosificaron mediante alimentos con ya sea vehículo o compuesto a 2, 10 ó 50 mg/kg. Se recolectaron muestras de sangre de 3 a 4 animales de cada grupo de dosificación 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis, se centrifugó, y el plasma inmediatamente se congeló a - 20°C. La proteína del plasma se precipita con un volumen igual de acetonitrilo y - se separa mediante centrifugado a temperatura ambiente. El supernatante se evapora hasta estar seco y se reconstituye al volumen de plasma original con 50 mm de Tris, pH 7.6. Diluciones en serie a diez tantos de las muestras de plasma reconstituido se preparan en 50 mm Tris, pH 7.6 para los ensayos de respuesta a dosis utilizando el ensayo tiopeptólido apropiado. La concentración del plasma que produce 50% de inhibición de la enzima se determina y utiliza para calcular el nivel de plasma inhibidor a partir del valor Ido conocido. Para demostrar que los compuestos se pueden extraer cuantitativamente del plasma como inhibidor activo, los controles de cada inhibidor incluyen plasma de rata normal, plasma de rata normal inyectado con compuesto y dilusiones reguladoras del compuesto. Todas las muestras de control se someten a la precipitación de acetonitrilo y se analizan con el ensayo tiopeptólido.

TABLA 1 TABLA 2

Claims

REIVINDICACIONES: 1. Un método para inhibir una metaloproteinasa matiz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I en donde M es un derivado de amino ácido alfa (L) natural que tenga la estructura

X es O, S, S(0)„, CH2, CO, o NRQ; RQ es hidrógeno, alquilo d - Ce, o alquilo - fenil d - d; R es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; R1 es alcoxi Ci - d, hidroxi o - NHOR5; R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - d, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)„NR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - C5; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. El método de la Reivindicación 1 en donde X es O.
3. El método de la Reivindicación 1 en donde X es S.
4. El método de la Reivindicación 1 en donde X es CH2.
5. El método de la Reivindicación 1 en donde X es NRQ.
6. El método de la Reivindicación 2 en donde R2 y R4 son hidrógeno
7. El método de la Reivindicación 1 en donde X es CO.
8. El método de la Reivindicación 1 en donde X es S(0)n.
9. El método de la Reivindicación 1 en donde R1 es hidroxi o alcoxi Ci - d, o - NHOH o - NHObenzil.
10. E, método de la Reivindicación 1 en donde R es la cadena lateral del amino ácido alfa natural, alanina, valina, leucina, isoleucina, cisteina, ácido aspártico, fenilalanina y glicina. , "¡
11. Un método para inhibir una metaloproteinasa matiz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula II en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - C5, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - C0NR5R6, - (CH2)„NR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - d; Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHORc; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo d - d, o - CH fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
12. ^El método de la Reivindicación 11 en donde el O \ el grupo - S = O está localizado en la posición 2 del anillo fenil. I z
13 El método de la Reivindicación 11 en donde el O I el grupo - S = O está localizado en la posición 3 del anillo fenil.
14. Un método para inhibir una metaloproteinasa matiz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula III en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - d, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo d - d; Ra es alcoxi Ci - d, hidroxi o - NHORc; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; R° es hidrogeno, alquilo d - d, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
15. Un método para inhibir una metaloproteinasa matiz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula IV en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R »2 y -.. R r?4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - d, fenil, - N02, halógeno, - ORJ - CN, - C02RJ - S03RJ - CHO, - CORJ - CONR3Rb, - (CH2)„NRDRb, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - d; Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHORc; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo d - Cs, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
16. Un método para inhibir una metaloproteinasa matiz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula V en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - d, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - C0NR5R6, - (CH2)nNR5R - CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo d - d, Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHOR°; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo d - d, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
17. Un método para inhibir una metaloproteinasa matiz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VI en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - d, fenil, - NO2, halógeno, - OR5, - CN, - C0 R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)„NR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo d - d; Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHORc; R es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo d - d, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
18. Un método para inhibir una metaloproteinasa matiz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula VII en donde Z es un derivado de amino ácido natural (L) que tenga la estructura R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - d - C5, fenil, - NO2, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)„NR5R6, -CF3 o - NHCOR5, cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - d; Ra es alcoxi d - C5, hidroxi o - NHORc; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Rc es hidrogeno, alquilo Ci - C5, o - CH2 fenil; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos
19. El método de la Reivindicación 1 en donde el compuesto: Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino - 4 - metil - pentanóico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino - 3 - metil - pentanóico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino - fenil - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino; - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino - 3 - metil - butírico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino - acético; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino - succínico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino - 3 - tritilsulfanil - propiónico, Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - mercapto - propiónico; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - pentanóico hidroxamida; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - acético tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - propiónico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - propiónico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 4 - metil - pentanóico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - pentanóico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil pentanóico benziloxi amida; Ácido (L) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 3 - fenil - propiónico tert - butil éster; Ácido (L) - 2 - (dibenzofiíran - 3 - sulfonilamino) - 3 - metil butírico; Ácido 3 - metil - 2 - (9 - metil - 9H - carbazole - 3 - sulfonilamino) - butírico; Ácido 2 - (9 - benzil - 9H - carbazole - 3 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (L) - 2 - (9H - fluoreno - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (L) - 2 - (5,5 - dioxo - 5H - 5?6 - dibenzotiofeno - 3 - sulfonilamino) - 3 -metil - butírico; ; Ácido (L) - 2 - (dibenzotiofeno - 2 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico; Ácido (L) - 3 - metil - 2 - (7 - fenil dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - butírico; y Ácido 2 - (9H - carbazole - 3 - sulfonilamino) - 3 - metil - butírico.
20. Un método para tratar esclerosis múltiple, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
21. Un método para tratar ruptura de placa aterosclerótica, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
22. Un método para tratar o prevenir restenosis, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
23. Un método para tratar aneurismo aórtico, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
24. Un método para tratar fallas cardiacas, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
25. Un método para tratar enfermedad periodontal, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
26. Un método para tratar ulceración corneal, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
27. Un método para tratar quemaduras, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
28. Un método para tratar ulceras decubitales, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
29. Un método para tratar ulceras o heridas crónicas, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
30. Un método para tratar metástasis de cáncer, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
31. Un método para tratar angiogénesis de tumor, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
32 Un método para tratar artritis, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
33 Un método para tratar enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión de tejidos por leucocitos, el método comprende la administración a un paciente que tenga esclerosis múltiple una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Reivindicación 1.
34. Un compuesto de la Fórmula I en donde M es un derivado de amino ácido alfa (L) natural que tenga la estructura X es O, S, S(0)n, CH2, CO, o NRQ; Rb es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Ra es alcoxi d - d, hidroxi o - NHOR5; R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - d, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)„NR5R6, - CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - C5; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
35. Un compuesto de la Fórmula VIII en donde M es un derivado de amino ácido alfa (L) natural que tenga la estructura R2 y R4 son de manera n epen ente r geno, alquilo - d - C5, fenil, - NO2, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; R es una cadena lateral de un amino ácido alfa natural; Ra es alcoxi Ci - d, hidroxi o - NHOR5; R2 y R4 son de manera independiente hidrógeno, alquilo - Ci - d, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, - (CH2)nNR5R6, -CF3 o - NHCOR5; cada uno de R5 y R6 son de manera independiente hidrógeno o alquilo Ci - d; y n es de o a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un método para inhibir las metaloproteinasas matriz utilizando compuestos que son derivados de dibenzofuran sulfonamida que tienen la Fórmula (I). Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades en las cuales las metaloproteinasas matriz están involucradas como es la esclerosis múltiple, ruptura de placa aterosclerótica, restenosis, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, enfermedad periodontal, ulceración corneal, quemaduras, ulceras decubitales, ulceras o heridas crónicas, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumor, artritis u otras enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos.