MXPA98009929A - Compuestos y un metodo para inhibir metaloproteinasas matriz - Google Patents
Compuestos y un metodo para inhibir metaloproteinasas matrizInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) que inhiben metaloproteinasas matriz utilizando los compuestos, en donde Q es un aminoácido no natural. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades en las cuales las metaloproteninasas matriz están involucradas como es la esclerosis múltiple, ruptura de la placa aerosclerótica, restenosis, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, enfermedades periodontales, ulceraciones cornéales, quemaduras, ulceras decubitales, ulceras o heridas crónicas, metastasis de cáncer, angiogénesis de tumores, artritis u otras enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos.
Description
COMPUESTOS Y UN MÉTODO PARA INHIBIR METALOPROTEINASAS MATRIZ
CAMPO DE LA INVENCIÓN La Presente invención se refiere a compuestos que inhiben las metaloproteinasas matriz y a un método para inhibir las metaloproteinasa matriz usando los compuestos. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades en las cuales la metaloproteinasa matriz está involucrada, como en la esclerosis múltiple, ruptura de placa arterioesclerótica, restenosis, aneurisma aórtica, falla del corazón, enfermedad periodontal, ulceración de la córnea, quemaduras, úlceras decubitales, úlceras o lesiones crónicas, metástasis de cáncer, angiogénesis tumoral, artritis u otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias que dependen de la invasión del tejido por leucocitos.
ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las metaloproteinasas matriz, por ejemplo, estromelisin - 1 y gelatinasa A (72 kDa gelatinasa).
El estromelisin - 1 y la gelatinasa A son elementos de las metaloproteinasas matriz
(MMP). Otros elementos incluyen fibroblasto colagenasa, neutrofil colagenasa, gelatinasa
B (92 kDa gelatinasa), estromelisin - 2, estromelisin - 3, matrilisin, colagenasa 3 y las recién descubiertas metaloproteinasas matriz asociadas a la membrana (Sato H., Takino T.,
Okada Y., Cao J. Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994; 370: 61-65).
El estromelisin - 1 también es conocido como MMP03 y la gelatinasa es conocida como MMP02. En adición, varias otras metaloproteinasas matriz son conocidas: MMPOl - Fibroblasto colagenasa
MMP07 -Matrilisin MMP09 - Gelatinasa B; y, MMP 13 - Colagenasa - 3.
El zinc catalítico en las metaloproteinasas matriz es típicamente el punto focal para el diseño inhibidor. Las modificaciones de substratos al introducir grupos quelatados ha generado potentes inhibidores como los hidroxamatos péptidos y los péptidos que contienen tiol. Los hidroxamatos péptidos y los inhibidores endógenos naturales de MMPs (TIMPs) se han usado exitosamente para tratar modelos animales de cáncer e inflamación.
La habilidad de las metaloproteinasas matriz para degradar varios componentes del tejido conectivo las hace objetivos potenciales para controlar procesos patológicos. Por ejemplo, la ruptura de las placas arterioescleróticas es el evento más común que inicia la trombosis coronaria. La desestabilización y degradación de la matriz extracelular que rodea estas placas por MMPs se ha propuesto como una causa de fisura de placa. Los hombros y regiones de acumulación de células de espuma en las placas arterioescleróticas humanas muestran expresión localmente incrementada de gelatinasa B, estromelisin — 1 y colagenasa intersticial. La zimograf?a in situ de este tejido, revela actividad gelatinilítica y caseinilítica incrementada (Gall Z. S., Sukhova G. K., Lark M. W. Y Libby P., "Increased expression of matrix metalloproteinases and matríx degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques", J. Clin. Invest., 1994; 94: 2494-2503). En adición, altos niveles de estromelisin ARN mensajero se ha encontrado que están localizados en células individuales en placas arterioescleróticas quitadas de pacientes de transplante de corazón en el momento de la cirugía (Henney A. M., Wakeley P. R., Davies M. J., Foster K., Hembry R., Murphy
G., y Humphries S., "Localization of stromelysin gene expression in atherosclerotic plaques by in situ hibridization" Proc. Nati. Acad. Sci., 1991; 88: 8154-8158).
Los inhibidores de las metaloproteinasas matriz tendrán utilidad en el tratamiento de la enfermedad aórtica degenerativa asociada con el adelgazamiento de la pared aórtica media. Niveles incrementados de las actividades proteolíticas de MMPs se han identificado en pacientes con aneurismas aórticas y estenosis aórtica (Vine N. Y Powell J. T.,
"Metalloproteinases in degenerative aortic diseases", Clin Sci., 1991; 81: 233-239).
Las fallas del corazón surgen de una variedad de etiologías diversas, pero una característica común es la dilatación cardiaca la cual se ha identificado como un factor de riesgo independiente para la mortalidad (Lee T. H., Hamilton M. A., Stevenson L. W., Moriguchi J. D., Fonarow G. C, Child J. S., Laks H., y Walden J. A, "Impact of left ventricular size on the survival in advanced heart failure", Am. J. Cardiol., 1993; 72: 672-676). Esta remodelación de la falla cardiaca parece involucrar el daño de la matriz extracelular. Las metaloproteinasas matriz se incrementan en pacientes con idiopatía y falla cardiaca isquémica (Reddy H. K., Tyagi S. C, Tjaha I. E., Voelker D. J., Campbell S. E., y Weber K. T., "Activated myocardial collagenase in idiopathic dilated cardiomyopathy", Clin. Res. 1993; 41: 660a; Tyagi S. C, Reddy H. K. Voelker D., Tjara I. E. Y Weber K. T., "Myocardial collagenase in failing human heart", Clin. Res., 1993; 41: 681 A). Los modelos animales de fallas cardiacas han mostrado que la inducción de gelatinasa es importante en la dilatación cardiaca (Armstrong P. W., Moe G. W., Howard R. J., Grima E. A., y Cruz T. F., "Structural remodeling in heart failure: gelatinase induction", Can. J, Cardiol., 1994; 10: 214-220), y la dilatación cardiaca precede a profundas deficiencias en funciones cardiacas (Sabbah H. N., Kono T., Stein P. D., Mancini G. B., y Goldstein S., "Left ventricular shape
changes during the course of evolving heart failure", Am. J. Physiol., 1992; 263: H266- H270).
La proliferación neoíntima, que lleva a la restenosis, se desarrolla frecuentemente después de la angioplastía coronaria. La migración de células de músculo liso vascular (VSMCs) de la media túnica a la neoíntima es un evento clave en el desarrollo y progreso de muchas enfermedades vasculares y una consecuencia altamente predecible de lesión mecánica as los vasos sanguíneos (Bendeck M. P. Zempo N., Clowes A. W., Galardy R. E. Y Reidy M., "Smooth muscle cell migration and matrix metalloproteinase expression after arterial injury in the rat", Circulation Research, 1994; 75: 539-545). La tinción al Norte y los análisis zimográficos indican que la gelatinasa A fue la principal MMP expresada y excretada por estas células. Además, el antisuero capaz de neutralizar selectivamente la actividad de la gelatinasa A, también inhibe la migración de VSMC a través de la barrera de la membrana de soporte. Después de la lesión al vaso, la actividad de la gelatinasa A se incrementa más de 20 veces mientras que las VSMCs experimentan la transición de un estado en reposo a uno de proliferación, fenotipo motil (Pauly R. R., Passaniti A., Bilato C, Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N., Gluzband Y. A., Smith L., Weinstein C, Lakatta E., y Crow M. T. "Migration of cultured vascular smooth muscle cells through a basement mambrane barrier requieres type IV collagenase activity and is inhibited by cellular differentiation", Circulation Research, 1994; 75 : 41 -54).
Las actividades de la colagenasa y el estromelisin se han demostrado en fibroblastos aislados de gingiva inflamada (Uitto V. J., Applegren R., y Robinson P. J., "Collagenase and neutral metalloproteinase activity in extracts from inflamed human gingiva", J. Periodontal Res., 1981; 16: 417-424) y los niveles enzimáticos han estado relacionados a la
severidad de la enfermedad de la encía (Overall C. M., Wiebkin O. W., y Thonard J. C, ccDemonstrations of tissue collagenase activity in vivo and its relationship to inflammation severity in human gingiva", J. Periodontal Res., 1987; 22: 81-88). La degradación proteolítica de la matriz extracelular se ha observado en la ulceración de la córnea después de quemarse con álcali (Brown S. I., Weller C. A., y Wasserman H. E., "Collagenolytic activity of alkali burned corneas", Arch Opthalmol., 1969; 81: 370-373). Los péptidos que contienen tiol inhiben la colagenasa aislada de córneas de conejo quemadas por álcali
(Burns F. R., Stack M. S., Gray R. D. Y Paterson C. A. Invest. Opthamol., 1989; 30: 1569- 1575).
La estromelisina producida por queratinocitos básales en una variedad de úlceras crónicas (Saarialho - Kere U. K., Ulpu K., Pentland A. P. Birkedal - Hansen H., Parks W. C. Welgus H. G., "Distinct population of basal keratinocites express stromelysin - 1 and stromelysin - 2 in chronic wounds", J. Clin. Invest., 1994; 94: 79-88).
Se detectaron 1 mARN del estromelisin — 1 y la proteína en queratinocitos básales adyacentes, pero distantes de la orilla de la herida en lo que probablemente representa los sitios de proliferación de epidermis. El estromelisin - 1 puede así evitar que la epidermis sane.
Davies, et al., (Cáncer Res., 1993; 53: 2087-2091) reportó que un hidroxamato péptido, el BB - 94, disminuye la carga tumoral y prolonga la supervivencia de ratones con xenógrafos de carcinoma de ovario humano. Un péptido de la secuencia propéptida MMP conservada es un débil inhibidor de la gelatinasa A e inhibe la invasión de células tumorales humanas a través de una capa de membrana de soporte reconstituida (Melchiori
S., Albili A., Ray J. M., y Stetler - Stevenson W. G., Cáncer Res., 1992; 52: 2353-2356), y el inhibidor natural de tejido de la metaloproteinasa — 2 (TIMP - 2) también muestra bloqueo de la invasión de células tumorales en modelos in vitro (DeClerck Y. A.., Pérez N.,
Shimada H., Boone T. C, Langley K. E., y Taylor S. M. Cáncer Res., 1992; 52: 701-708).
Estudios de cánceres humanos han mostrado que la gelatinasa A se activa en la superficie celular del tumor invasor (Strongin A. Y., Marmer B. L., Grant G. A., y Goldberg G. I, J.
Biol. Chem., 1993; 268: 14033-14039) y se retiene ahí a través de la interacción con una molécula similar a un receptor (Monsky W. L., Kelly T., Lin C. Y., Yeh Y., Stetler —
Stevenson W. G., Mueller S. C, y Chen W. - T., Cáncer Res., 1993; 53: 3159-3164).
Los inhibidores de MMPs han demostrado actividad en modelos de angiogénesis tumoral (Taraboletti G., Garofalo A., Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E.,
Brown P. D., y Giavazzi R., Journal of the National Cáncer Institute, 1995; 87: 293; y
Benlli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler — Stevenson W. G., Santi L., y Albini A., Oncology Research, 1994; 6: 251-257).
Varios investigadores han demostrado elevación consistente del estromelisin y la colagenasa en el líquido sinovial de pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis como se compara a los controles (Walakovits L. A. Moore V. L., Bhardwaj N., Gallick G. S., y Lark M. W., "Detection of stromelysin and collagenase in sinovial fluid from patients with rheumatoid arthritis and post - traumatic knee injury", Arthritis Rheum. 1992; 35 - 42; Zafarullah M., Pelletier J. P. Cloutier J. M., y Marcel - Pelletier J., "Elevated metalloproteinases and tissue inhibitor of metalloproteinase mRNA in human osteoarthritic synovia", J. Rheumatol., 1993; 20: 693-697). El TIMP - 1 y el TIMP - 2 evitan la formación de fragmentos de colágeno, pero no fragmentos proteoglicanos, de la
degradación de modelos de cartílago nasal bovino y cartílago articular de cerdo para la artritis, mientras que el hidroxamato péptido sintético evita la formación de ambos fragmentos (Andrews H. J., Plumpton T. A., Harper G. P., y Cawston T. E., Agents
Actions, 1992; 37: 147-154; Ellis A. J., Curry V. A., Poweli E. K., y Cawston T. E., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994; 201: 94-101).
Gijbels, et al, (J. Clin. Invest., 1994; 94: 2177-2182)* describió recientemente un hidroxamato péptido, el GM6001, que suprime el desarrollo o revierte la expresión clínica de la encefalomielitis alérgica experimental (EAE) en una manera que depende de la dosis, sugiriendo el uso de inhibidores MMP en el tratamiento de desordene inflamatorios autoinmunes como la esclerosis múltiple.
Un reciente estudio por Madri ha aclarado el papel de la gelatinasa A en la extravasación de las células T de la corriente sanguínea durante la inflamación (Ramanic A. M. y Madri J. A., "The induction of 72 - kD Gelatinase in T cells upon adhesión to endothelial cells in VCAM - 1 dependent", J. Cell Biology, 1994; 125: 1165-1178). Esta transmigración pasada la capa celular endotelial es coordinada con la inducción de gelatinasa A y es mediada por el enlace a la molécula de adhesión celular vascular - 1 (VCAM - 1). Una vez que se compromete la barrera, se producen edema e inflamación en el CNS. La migración leucocítica a través de la barrera cerebral de sangre, se sabe que está asociada con la respuesta inflamatoria en EAE. La inhibición de la gelatinasa A de la metaloproteinasa bloquearía la degradación de la matriz extracelular al activar la célula T que es necesaria para la penetración de CNS.
Estos estudios suministran las bases para la creencia de que un inhibidor de la estromelisina - 1 o la gelatinasa A, tratará enfermedades que involucran la interrupción de la matriz extracelular que resulta en la inflamación debido a la infiltración linfocítica, migración inapropiada de células metastáticas o activadas, o pérdida de la integridad estructural necesaria para la función orgánica.
Hemos identificado una serie de compuestos sulfonamida dibenzofurano que son inhibidores de las mctaloproteinasas matriz, particularmente de la estromelisin - I y la gelatinasa A, y por lo tanto, útiles como agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple, ruptura de placa arterioesclerótica, restenosis, aneurisma aórtica, falla del corazón, enfermedad periodontal, ulceración de la córnea, quemadas, úlceras decubitales, úlceras o lesiones crónicas, metástasis de cáncer, angiogénesis tumoral, artritis, u otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias que dependen de la invasión de tejido por leucocitos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos de la Fórmula 1 :
donde Q es un aminoácido no natural; X es O, S, S (0)„, CH2, CO o NR33; R33 es hidrógeno, Ci - Ce, alquilo, o Ct - C<¡, alquilo - pentil; R2 y R4 son independientemente hidrógeno, Ct - C_ alquilo, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - C02R5, - S03R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6,
-(CH2)„NR5R6, - CF3, o - NHCOR5, cada R5 y R6 son independientemente hidrógeno o Ci - C5 alquilo; y n es 0 a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En un ejemplar de la invención, X es O.
En un ejemplar de la invención, X es S.
En un ejemplar de la invención, X es CH2.
En un ejemplar de la invención, X es NR 33
En un ejemplar de la invención, R y R son hidrógeno
En un ejemplar de la invención, X es CO.
En un ejemplar de la invención, X es S(0)n.
En un ejemplar de la invención, Q es
y Y es 2 a 5
En un ejemplar predilecto, la presente invención suministra los compuestos que tienen la Fórmula II
donde M es un aminoácido no natural, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y prodrogas de los mismos
En un ejemplar predilecto, los aminoácidos no naturales son- D - glicina, D -alanina, D - valina, D - leucina, D - isolueucina, D - fenilalanina, D - prolina, D - serina, D - treonina, D - tirosina, D - asparagina, D - glutamina, D - lisina, D - arginina, D -triptófano, D - histidina, D - cisteína, D - metionina, D - ácido aspártíco o D - ácido glutámico.
En un ejemplar predilecto, el compuesto es: Ácido (S) — 3 - [(dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - metil] — 5 - metií -hexanóico;
Ácido (S) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - fenil butírico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 5 - fenil - pentanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 - fenil - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 7 - fenil - heptanóico;
Ácido 4 - (4 - cloro - fenil) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - butírico;
Ácido 4 - (4 — cloro - fenil) - 2 — (dibenzofuran — 2 - sulfonilamino) — pentanóico;
Ácido 4 - (4 — cloro - fenil) - 2 — (dibenzofuran — 2 — sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 4 — (4 - cloro —fenil) - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - heptanóico;
Ácido 4 — (4 - cloro —fenil) — 2 — (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) — octanóico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (1, 3 - dioxo — 1, 3 — dihidro isoindol - 2 — il) - butírico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 5 — (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro
— isoindol — 2 — il) - pentanóico;
Ácido - 2 — (dibenzoñiran - 2 — sulfonií amino) — 4 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro benzo [f] isoindol - 2 - il) - butírico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran — 2 - sulfonilamino) - 5 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 — dihidro benzo [f] isoindol - 2 — il) — pentanóico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (1 - oxo - 1, 3 - dihidro isoindol - 2 - il) - butírico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) — 5 - (1 - oxo - 1, 3 — dihidro isoindol — 2 — il) — pentanóico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) — 5 - (4 - propil - fenil) pentanóico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 4 - piridin - 3 - il - butírico;
Ácido - 2 - (dibenzofixran - 2 - sulfonilamino) - 5 - piridin - 3 - il - pentanóico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran — 2 - sulfonilamino) - succí ico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - pentanodióico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - hexanodióico;
Ácido - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - pentanodióico, 5 - metil éster;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) - hexanodióico, 6 - metil éster;
Ácido - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 3 - (4 - hidroxi - fenilsulfanil) -propiónico;
Ácido - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - pent — 4 — enóico;
Ácido —2 —(dibenzofuran - 2 — sulfonil) - metil —amino] - 5 — fenil — pentanóico;
Ácido 5 - (4 - cloro - fenil) - 2 - [(dibenzofuran - 2 - sulfonil) - metil - amino] -pentanóico;
Ácido - 2 - [(dibenzofuran - 2 - suífonil) - metil - amino] — 5 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol - 2 - il) - pentanóico;
Ácido - 2 — [(dibenzofuran - 2 - sulfonil) - fenetil - amino] - 5 - fenil — pentanóico;
Ácido — 2 - [(dibenzofuran - 2 - sulfonil) - piridin - 3 - il - metil - amino] — 5 -fenil - pentanóico;
Ácido 5 - (4 - cloro - fenil) - 2 - [(dibenzofuran - 2 - sulfonil) - isobutil - amino] - pentanóico;
Ácido 2 — [benzil - (dibenzofuran - 2 - sulfonil) - amino] — 5 — (4 — etil - fenil -pentanóico; y
Ácido — 2 — [(dibenzofuran - 2 - sulfonil) - (2 — fenoxi — etil) - amino] - pent — 4 — enóico.
También se suministra un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente con necesidad de inhibición de la metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar esclerosis múltiple, el método comprende la administración a un paciente que tiene esclerosis múltiple de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar ruptura de placa arterioesclerótica, el método comprende la administración a un paciente que tiene un riesgo de ruptura de la placa arterioesclerótica, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar o prevenir restenosis, el método comprende la administración a un paciente que tiene restenosis o riesgo de tener restenosis, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar aneurisma aórtica, el método comprende la administración a un paciente que tiene aneurisma aórtica, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar fallas del corazón, el método comprende la administración a un paciente que tiene fallas del corazón, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se sumimstra un método para tratar enfermedad periodontal, el método comprende la administración a un paciente que tiene enfermedad periodontal, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar ulceración de córnea, el método comprende la administración a un paciente que tiene ulceración de córnea, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar quemadas, el método comprende la administración a un paciente que tiene quemadas, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar úlceras decubitales, el método comprende la administración a un paciente que tiene úlceras decubitales, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar úlceras o heridas crónicas, el método comprende la administración a un paciente que tiene úlceras o heridas crónicas, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar metástasis de cáncer, el método comprende la administración a un paciente que tiene metástasis de cáncer, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar angiogénesis tumoral, el método comprende la administración a un paciente que tiene angiogénesis tumoral, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o EL
También se suministra un método para tratar artritis, el método comprende la administración a un paciente que tiene artritis, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
También se suministra un método para tratar enfermedades autoinmunes o inflamatorias que dependen de la invasión de tejido por leucocitos, el método comprende la administración a un paciente que tiene enfermedades autoinmunes o inflamatorias que dependen de la invasión de tejido por leucocitos, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o II.
En un ejemplar predilecto de los compuestos de la Fórmula I: O
Ees-CCHa -MH-Z-R 10
-(CH2)m-S-C(fenil)3, - (CH2)m - O - (CH2)L - fenil, - (CH2)m - O - Ci - alquilo, -(CH2)m-ariL O -(CH2)mCR 10
-(CH2)mNHSO2-aril, Ci - C6 alquilo, fenil, - (CH2)m - cicloalquil, O
II - (CH2)m C aril O
II -(CH2)m-CNH-R10,y O
II -(CH2)m-COR10, O O 11 II II Zes — C-,-C-,o — S-; II o
m es 1 a 6; L es 1 a 6; R10es-O(CH2)m-aril,
-(CRuR,2)m-S- heteroaril, -(CRuR12)m-0-aril, (CRuR,2)m - O - heteroaril,
(CRpR]2)m-aril, (CH2),,, - C2 - Cx cicloalquenil,
(CH2)m - heteroaril,
- NH - C2 - C8 cicloalquil, -(CH2)mNH-aril, - NH - Ci - C6 alquenil,
- NH - adamantil, O -(CH2) -NHS-aril II o - C2 - C cicloalquil, -(CH2)m-C(fenil)3, - NH - aril, - NH(CH2)m - aril, (CH2),: NRpR12,
- NH - heteroaril, -NH-CH(fenil)2, - Ci - C<5 alquenil - fenil, -cicloalquil — fenil, -CH- fenil cicloalquil, - OCi - CÓ alquilo, Ci - C6 alquilo, O - adamantil, O - Ci - C6 alquenil, aril, heteroaril, o -(CH2)m-CH(fenil)2; cada R11 y R12 son independientemente hidrógeno o Ci — Ce alquilo.
En un ejemplar más predilecto, Ru es hidrógeno.
En otro ejemplar predilecto, E es - (CHiíta - NH - Z - R10, y O
II Z es - C -.
En otro ejemplar predilecto, Ees-(CH2)ra-NH-Z-R10,y
O Z es - S -. II
O
En un ejemplar más predilecto, Ru es hidrógeno; Xes O; R2 y R4 son hidrógeno; E es - (CH2)m -NH-Z -R 10 ,y O Z es - C -.
En un ejemplar predilecto, R10 es - 0(CH2)m - fenil, (CH2)m - fenil, (CH2)m - heteroaril, (CH2)m - O - fenil, (CH2)m - O - heteroaril, o (CH2)m - naftil.
En un ejemplar predilecto, R10 es fenil, heteroaril, naftil, o C2 - C_ alquenil - fenil. S O || || En un ejemplar predilecto, Zes — C— o-C-.
En un ejemplar predilecto, R10 es - NH - heteroaril, -NH-(CH2)„- fenil, -NH-(CH2)- naftil, - NH - adamantil, o
- NH - C2 - C6 alquenil.
En un ejemplar predilecto, O E es - (CH2)m - CNH R10, R11 es hidrógeno; X es O; y R2 y R4 son hidrógeno.
En un ejemplar predilecto, R10 es (CH2)m - heteroaril, Ci - C6 alquilo, fenil, - (CH2)m -NH(C? -C6 alquilo), - (CH2)„ - N(C? - C6 alquilo)2, o - (CH2)m - fenil.
En un ejemplar más predilecto, la presente invención suministra los compuestos:
Ácido 6 - [2 - (4 - cloro - fenoxi) - 2 - metil - propionilamino] - 2 (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (piridin - 4 - ilsufanil) acetilamino] - hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2,4 — dicloro - fenoxi) -acetilamino] - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran —2 — sulfonilamino) - 6 - [2 - (2 - trifluorometil - fenil) -acetilamino] - hexanóico;
Ácido 2 —(dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - tiofen - 2 - il - acetilamino) - hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofiíran — 2 - sulfonilamino) - 6 — (2 — fenoxi - butirilamino) — hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (fenilsulfanil - acetilamino) -hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofuran — 2 - sulfonilamino) — 6 — (2 — fenoxi - acetilamino) — hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (3, 4 — dimetoxi - fenil) -acetilamino] - hexanóico;
Ácido .6 - [2 - (4 - tert - butil - fenoxi) - acetilamino] - 2 - (dibenzofuran — 2 -sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) — 6 — [3 - (3, 4 — dimetoxi - fenil) propionilamino] — hexanóico;
Ácido 6 - (2 - (ciclopent — 1 - enil - acetilamino) - 2 — (dibenzofiíran — 2 sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (4 — metoxi - fenoxi) acetilamino] - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran — 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (naftalen - 1 - iloxi) acetilamino] — hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (4 - nitro - fenoxi) acetilamino] - hexanóico;
Ácido 6 - [4 — (4 — cloro - 3 — metil — fenoxi) — butirilamino] - 2 — (dibenzofuran 2 - sulfbnilamino) — hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [3 - (4 - metoxi - fenil) propionilamino] - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran — 2 — sulfonilamino) - 6 - (2 — piridin — 3 — il acetilamino) — hexanóico;
Ácido 6 - (2 - benzo [1, 3] dioxol - 5 - il — acetilamino) — 2 - (dibenzofuran — 2 — sulfonilamino) — hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofuran — 2 — sulfonilamino) - 6 - (2 — piridin - 2 - il — acetilamino) — hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) - 6 - [4 - (4 — nitro - fenil) -butirilamino] - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 — (3 - piridin - 4 - il -propionilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenilamino - acetilamino) -hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran — 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - indol - 1 - il - acetilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) - 6 — [3 - (2 - metoxi - fenil) -propionilamino] - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) — 6 — (4 - fenil - butirilamino) -hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - p - tolil - propionilamino)
- hexanóico;
Ácido 6 - [3 - (4 - cloro - fenil) - propionilamino] - 2 - (dibenzofiíran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 6 - [2 - (2 - benziloxi - fenil) - acetilamino] - 2 - (dibenzofuran — 2 -sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [naftalen - 2 - il - acetilamino)
- hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (4 - 1H - indol — 3 — il -butirilamino) — hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) — 6 - (2 - naftalen — 1 — il — acetilamino) — hexanóico;
Ácido 6 - [3 - (4 - cloro - fenoxi) - propionilamino] - 2 - (dibenzofuran - 2 -sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (6 - fenil - hexanoilamino) -hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofuran — 2 — sulfonilamino) - 6 — [4 — tiofen — 2 — il — butirilamíno) - hexanóico;
^^ Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 -[3, 3, 3 — trifenil - 5 propionilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - dietilamino - propionilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (1 - fenil - ciclopropano -flp carbonilamino) - hexanóico;
Ácido 6 - (3 - benzo [1, 3] dioxol - 5 - il - propionilamino) — 2 - dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) —hexanóico; 15 Ácido 6 - [(ciclopentií - fenil - acetil) - amino] - 2 - (dibenzofiíran - 2 — sulfonilamino) — hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [3 - (4 — metoxi - fenil) - 20 ureido] - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [3 — (3, 4 - dicloro - fenil) - ureido] - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - piridin - 3 - il - tioureido)
- hexanóico;
Ácido 6 - (3 - benzhidril - tioureido) - 2 — (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
Ácido 6 - (3 - benzil - tioureido) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
Acido 6 - (3 - adamantan - 1 - il — tioureido) — 2 — (dibenzofiíran — 2 -sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - naftalen - 2 - il - tioureido)
- hexanóico;
Ácido 6 — (3 — alil — ureido) - 2 — (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) — hexanóico;
Ácido 6 - (3 — benzil — ureido) - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - fértil - ureido) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - fenil - acriloilamino) -hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - suífonilamino) - 6 - fenilacetilamino - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - fenil - propionilamino hexanóico;
Ácido 6 - [2 - (4 - cloro - fenoxi - acetilamino] — 2 - (dibenzofüran - 2 sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (2, 4, 6 - triisopropil fenil) - acetilamino] — hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - 6 - (2 - fenil — butirilamino) hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) — 6 - (4 — fluoro benzenosulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) — 6 - (4 — metoxi benzenosulfonilamino) — hexanóico;
Ácido 6 - (4 - bromo - benzenosulfonilamino) - 2 - (dibenzofüran — 2 sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 6 — (2 — acetilamino - tiazol — 5 - sulfonilamino) — 2 — (dibenzofüran — 2 sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 6 - (4 — acetilamino - benzenosulfonilamino) - 2 - (dibenzofuran - 2 -sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 6 - benzenosulfonilamino - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
Ácido 6 - (butano - 1 — sulfonilamino) — 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (naftaleno - 2 - sulfonilamino)
- hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofuran — 2 — sulfonilamino) — 6 — (naftaleno — 1 — sulfonilamino) — hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenií - etenosulfonilamino)
- hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 — isobutoxicarbonilamino -hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (9H - fluoren - 9 -ilmetoxicarbonilamino) — hexanóico;
Ácido 6 - (adamantan — 1 - iloxicarbonilamino) - 2 — (dibenzofiíran — 2 -sulfonilamino) - hexanóico;
Ácido 6 - aliloxicarbonilamino - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) — 4 - (2 - piridin - 4 - il -etilcarbamoil) - butírico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (2 - metil - butilcarbamoil) -butírico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (2 - hidroxi - propilcarbamoil) - butírico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) — 4 - (4 - propil - fenilcarbamoil) — butírico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (2, 2 - difenil - etilcarbamoil) -butírico;
Ácido 4 - ciclopropilcarbamoil - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) —butírico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - [(tiofen - 2 - ilmetil) -carbamoil] — butírico;
Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - 4 - (1, 3 — dimetil — butilcarbamoil) - butírico;
Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 4 — (2 — dimetilamino -etilcarbamoil) - butírico;
Ácido 4 —benzilcarbamoil - 2 - (dibenzofüran —2 —sulfonilamino) —butírico;
Ácido 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - 4 - (2 — tiofen — 2 — ?l — etilcarbamoil) - butírico;
Ácido 4 - (4 - cloro - fenilcarbamoil) - 2 - dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) -butírico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfanilamino) — 4 - (4 - fenil - butilcarbamoil) — butírico;
Ácido 2 —(dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) — 4 — [2 - (1 - metil — 1H - pirrol - 2 — il) - etilcarbamoil] — butírico;
Ácido 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfoniíamino) — 4 - (2 — metoxi — benzilcarbamoil) -butírico;
Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) — 4 — (naftalen - 1 - ilmetil) -carbamoil] - butírico;
Ácido 6 - benziloxicarbonilamino — 2 — (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - pentanodióico, 1 — tert - butil éster;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - fenetilcarbamoil - butírico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - oxo - 4 — (4 - propil - fe il) -butírico;
Ácido 2 - (dibenzotiofeno — 2 — sulfonilamino) — 4 — fenil —butírico;
Ácido 3 - (4 - tert - butoxi - fenil) - 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) -propiónico;
Ácido 3 - benziloxi - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - propiónico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 5 - (tolueno - 4 - sulfonilamino) -pentanóico;
Ácido 5 - benziloxicarbonilamino - 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) -pentanóico;
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - butírico;
Ácido 3 - tert - butoxi - 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - propiónico;
Ácido (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - fenil acético; y
Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 - sulfonilamino) - 3 - (4 - fluorofenil) - propiónico.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Un Compuesto de la Fórmula I:
donde Q es un aminoácido no natural; X es O, S, (S(O)„, CH2 o NR 33. RJJ es hidrógeno, C - C° alquilo, o C - C alquilo fenil; R >2 . y. R r> 4 son independientemente hidrógeno, C - C alquilo, fenil, -. N02, halógeno,
- OR5, - CN, - CO2R5, - SO,R5, - CHO, COR5, - CONR5R6, - (CH2)„ NR5R6, - CF3, o NHCOR5; cada R5 y R6 son independientemente hidrógeno o Ct - C5 alquilo; y n es de 0 a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables ismos.
El término "alquilo" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada. Los ejemplos representativos de los grupos alquilo son, metil, etil, propil, isopropil, isobutil, butil, tert - butil, sec - butil, pentil y hexil.
El término "alcoxi" significa un grupo alquilo unido a un átomo de oxígeno. Los ejemplos representativos de los grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, tert — butoxi, propoxi e isobutoxi.
El término "halógeno" incluye cloro, fluoro bromo y yodo.
El término "alcano" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene una o más dobles ligaduras carbono - carbono.
El término "alquino" significa un hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene una o más triples ligaduras carbono — carbono.
El término "cicloalquil" significa un hidrocarburo cíclico.
Ejemplos de grupos cicloalquil incluyen ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciciohexano y ciclooctano.
El término "aril" significa un hidrocarburo aromático. Ejemplos representativos de los grupos aril incluyen fenil y naftil.
El término "fenil" también incluye fenil substituido donde uno o más átomos de hidrógeno en la cadena fenil se reemplaza con un radical orgánico. Ejemplos de substituyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a halógeno, Ci - Ce alcoxi, - CF3, - NO2, - CN, - NH2, - NH(C? - C6) alquilo, o N(d - C6 alquilo)2.
El término "heteroátomo" incluye oxígeno, nitrógeno y sulfuro.
El término "heteroaril" significa un grupo aril donde uno o más átomos de hidrocarburo aromático se ha reemplazado con un heteroátomo. Ejemplos de grupos heteroaril incluyen, pero no se limitan a 2 o 3 - tienil, 2 o 3 - furanil, 2 o 3 - pirrolil, 2, 3 o
4 - piridinil, 2 - pirazinil, 2, 4, o 5 pirimidinil, 3 o 4 piridazinil, o 2, 3, 4, 5, 6, o 7 indoxil.
Los grupos aril o heteroaril pueden ser substituidos por uno o más substituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes. Ejemplos de substituyentes adecuados incluyen alquilo, alcoxi, tioalcoxi, hidroxi, halógeno, trifluorometil, amino, alquilamino, dialquilamino, - N02, - CN, - C02H, - C02 alquilo, - S03H, - CHO, - CO alquilo, - CONH2, - CONH - alquilo, - CONHRq, - CON(alquilo)2, (CH2)„ - NH2, donde n es de 1 a
y - (CH2)„ - NH - alquilo, - NRHq, o - NHCORq, y Rq es hidrógeno o alquilo.
El símbolo "- " significa un enlace.
Un "aminoácido no natural" es un aminoácido que tiene la estructura general:
(CH2 > D\ ^ (CH2 ) L 'N T ^COR1 R- R
R3 es hidrógeno, Ci - Cg alquilo, fenil - Ci - Cg alquilo donde el fenil está o no substituido por Ci - Ce alquilo, alcoxi, halógeno o trifluorometil; fenil el cual es mono -, di
-, o tri - substituido por alcoxi, hidroxi, halógeno, Ci - C6 alquilo, ciano, nitro, trifluorometil, d - Ce alquilo - (tio, sulfínil o sulfonil), amino, mono - , o di - d - d alquilamino o, en átomos de carbono adyacente, por Ci - C2 - alquilenedioxi u oxi - C2 - C3 - alquileno; o un radical heteroaril seleccionado de piridil, tetrazolil, triazolil, tiazolil, tienil, imidazolií y quinolinil, cada uno sin substituir o mono — o disubstituido por Ci - Ce alquilo o halógeno; bifenil el cual está sin substituir o substituido por d - alquilo, alcoxi, halógeno o trifluorometil o ciano; bifenil - Ci - alquilo donde bifenií está sin substituir o substituido por Ci - d alquilo, alcoxi, halógeno o trifluorometil o ciano;(piridil, tienil, quinolinil o tiazolil) - Ci - Ce alquilo, trifluorometil, - d -cicloalquil, C3 - C7 - cicloalquil - Ci - d alquilo, (oxa o tia) - C3 - Ce - cicloalquil, [(oxa o tia) - C3 - Ce - cicloalquil] - Ci - Cé alquilo, hidroxi - Ci - Cg alquilo, alcanoiloxi - Ci - Cg alquilo, alcoxi - Ci — Ce alquilo, Ci - Ce alquilo — (tío, sulfonil o sulfinil) - Ci - Ce alquilo, (amino, mono — o di - Ci — C alquilamino) - Ci - Ce alquilo, alcanoilamino - Ci — Ce alquilo, (N - Ci - Ce alquilo - piperazino o N - fenil - Ci - d alquilpiperazino) - Ci - Ce alquilo o (morfolino, tiomorfolino, piperidino, pirrolidino, piperidil o N - Ci - Ce alquilpiperidil) - Ci - alquilo.
R1 es Ci — Ce alcoxi, hidróxi o — NHOR5, donde R5 está como se define arriba.. R es la cadena lateral de un aminoácido no natural. Los aminoácidos no naturales son bien conocidos en la técnica. Vea, por ejemplo, Roberts D. C, "Unusual amino acids in peptide synthesis", The peptides, 1993; 5: 341-429. Los aminoácidos no naturales son aquellos aminoácidos que no se encuentran naturalmente en los organismos vivos. Ejemplos de cadenas laterales de aminoácidos no naturales incluyen, cuando R es:
Hidrógeno, - (CH2)n — naftilamida, - (CH2)n - ptalimida, - (CH2)n - aril, alquilo Ci — d substituido donde los substituyentes son: - OH, - SH, OR', SR', halógeno, - NH2, - NHR'. NR'R", - CO2H, COR', CHO, CONH2, CONHR', o CONR'R", Ci - Ce alquilo, aril, - (CHa),, - fenil, Ci - Ce alquenil, - (CH2)n — heteroaril, heteroaril, o heterociclo; D es 0 a 3; L es 0 a 3; y cada R' y R" son independientemente Ci — alquilo o hidrógeno y n está como se define arriba.
Los grupos funcionales en las cadenas laterales de aminoácidos pueden estar protegidos. Por ejemplo, los grupos carboxil pueden ser esterificados, los grupos amino pueden ser convertidos a amidas o carbamatos, los grupos hidroxil se pueden convertir a éteres o esteres y los grupos tiol se pueden convertir a tioéteres o tioésteres.
Los compuestos de la Fórmula I o II se pueden administrar a un paciente ya sea sólo o como parte de una composición farmacéuticamente aceptable. Las composiciones se
pueden administrar a pacientes como humanos o animales ya sea en forma oral, rectal, parenteral (intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesicular, o localmente (polvos, ungüentos, o gotas) o como un aspersor bucal o nasal.
Las composiciones apropiadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones y polvos estériles para su reconstitución dentro de soluciones inyectables estériles o dispersiones. Ejemplos de transportadores, diluyentes, solventes o vehículos, acuosos o no acuosos adecuados, incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol, glicerol y similares), mezcladores apropiados de los mismos, aceites vegetales (como el aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables como etil oleato. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, usando una capa como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y por el uso de surfactantes.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes como agentes preservadores, humectantes, emulsificantes y dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar por varios agentes antibacteriales y antifüngicidas, por ejemplo, parabens, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y similares. También puede ser recomendable incluir algunos agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéuticamente inyectable se puede conseguir por el uso de agentes que retarden la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
La forma de dosificación sólida para la administración oral incluye cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y granulos. En dichas formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente (o transportador) acostumbrado inerte como citrato de sodio o fosfato dicálcico o (a) rellenadores o extendedores, como por ejemplo, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinadores, como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alinatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sucrosa y acacia, (c) humectantes, como por ejemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por ejemplo, agar — agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio, (e) soluciones retardadoras, como por ejemplo, parafma, (f) aceleradores de absorción, como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humidificantes, como por ejemplo, alcohol cetil y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes, como por ejemplo, caolín y bentonita y (i) lubricantes, como por ejemplo, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, sulfato lauril de sodio o mezclas de los mismos. En el caso de tabletas, cápsulas y pildoras, las formas de dosificación pueden comprender agentes reguladores.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenadores en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro que usan dichos excipientes como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólida como tabletas, grageas, cápsulas, pildoras y granulos se pueden preparar con cubiertas y capas, como cubiertas entéricas y otras bien conocidas en la técnica. Estas pueden contener agentes opacadores y también pueden ser de tales composiciones que liberen el compuesto o compuestos activos en una cierta parte del
intestino de manera retardada. Ejemplos de composiciones fijadas que se pueden usar son substancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos también pueden estar en forma micro — encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes antes mencionados.
Las formas de dosificación líquida para la administración oral incluyen emulsiones, soluciones suspenciones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición a los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, como agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes, como por ejemplo, etil alcohol, isopropil alcohol, etil carbonato, etil acetato, benzil alcohol, benzil benzoato, propilen glicol, 1, 3 - butil englicol, dimetilformamida, aceites, en particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de castor y aceite de sésamo, glicerol, tetrahidrofürfüril alcohol, polietilenglicoles y esteres de ácidos grasos de sorbitan o mezclas de estas substancias y similares.
Además de dichos diluyentes inertes, la composición también puede incluir adyuvantes, como agentes humidificadores, emulsificantes y agentes suspensores, endulzantes, saborizantes y agentes perfumantes.
Las suspenciones, en adición a los compuestos activos, pueden contener agentes suspensores, como por ejemplo, alcoholes isostearií etoxilados, polioxietilen sorbitol y esteres sorbitan, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar -agar, y tragacanth, o mezclas de estas substancias y similares.
Las composiciones para administraciones rectales son de preferencia supositorios, los cuales se pueden preparar al mezclar los compuestos de la presente invención con excipientes no irritantes adecuados o transportadores como mantequilla de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio, la cual es sólida a temperaturas normales, pero líquida a temperatura del cuerpo y por lo tanto, se derrite en el recto o en la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto de esta invención incluye ungüentos polvos, aspersores e inhalantes. El compuesto activo se mezcla bajo condiciones estériles con un transportador fisiológicamente aceptable y cualquier preservativo, regulador, o impulsor como se requiera. Las formulaciones oftálmicas, ungüentos para ojos, polvos y soluciones también están contempladas como está dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar típicamente a un paciente a niveles de dosificación en el rango de 0.1 a 1,000 mg por día. Para un humano adulto normal que tiene un peso corporal de aproximadamente 70 kg, una dosificación en el rango de 0.01 a 100 mg por kg de peso corporal por día es indicado. La dosificación específica usada, sin embargo, puede variar. Por ejemplo, la dosificación puede depender de la condición que se esté tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se esté usando. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente en particular es bien conocido para aquellos con habilidad en la técnica. El término "paciente" incluye humanos y animales.
El término "sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables" como se usa en el presente documento, se refiere a aquellas sales carboxilatadas, sales de adición aminoácida, esteres, amidas y prodrogas de los compuestos de la presente invención los cuales son, dentro del alcance de lo que suene un juicio médico, adecuadas para usarse en contacto con los tejidos de pacientes sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, conmensurables con una proporción de beneficio/riesgo razonable, y efectivo para su uso pretendido, así como las formas zwitteriónicas, donde sea posible, de los compuestos de la invención. El término "sales" se refiere a las sales de adición acida orgánicos o inorgánicas, relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento final y purificación de los compuestos o al hacer reaccionar en forma separada los compuestos purificados en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico apropiado y el aislamiento de la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fümarato, succinato, tartrato, naftilato, mesílato, glucoheptonato, lactiobionato y laurilsulfonato, y similares. Estas pueden incluir cationes basados en álcalis y metales terrestres alcalinos, como sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares, así como amonio no tóxico, tetrametilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y similares. Vea, por ejemplo, Berge, S. M. et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66: 1-19 el cual se incorpora en el presente documento como referencia.
Ejemplos de esteres no tóxicos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluye esteres Ci - Ce alquilo donde el grupo alquilo es una cadena lineal o
ramificada. Los esteres aceptables también incluyen esteres d - d cicloalquil así como esteres arilalquil como, pero no limitado a esteres benzil d - d alquilo son predilectos.
Ejemplos de amidas no tóxicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluye aminas derivadas de amoniaco, aminas Ci - Cg alquilo primarias y aminas d - d alquilo secundarias donde los grupos alquilo son cadenas lineales o ramificadas. En el caso de aminas secundarias, la amina también puede estar en la forma de heterociclo de 5 o 6 elementos que contiene un átomo de nitrógeno. Las amidas derivadas de amoniaco, aminas d - d alquilo primarias y aminas Ci - alquilo secundarias son preferidas. Las amidas de los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo a los métodos convencionales.
El término "prodroga" se refiere a los compuestos que se transforman rápidamente in vivo para producir el compuesto original de las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en la sangre. Se proporciona un comentario completo en T. Higuchi y V. Stella, "Pro - drugs as Novel Delivery Systems", volumen 14 de la serie de simposios A. C. S. Y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, los cuales se incorporan en el presente documento como referencia.
En adición, los compuestos de la presente invención pueden existir en formas solvatadas o insolvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables como agua, etanol y similares. En general, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las insolvatadas para los propósitos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención se administran a un paciente en necesidad de inhibición de la metaloproteinasa matriz. En general, los pacientes en necesidad de inhibición de la metaloproteinasa matriz son aquellos pacientes que tienen una enfermedad
^^ o condición en la cual una metaloproteinasa matriz juega un papel. Ejemplos de dichas
enfermedades incluyen, pero no se limitan a esclerosis múltiple, ruptura de placa arterioesclerótica, restenosis, aneurisma aórtica, falla del corazón, enfermedad periodontal, ulceración de córnea, quemaduras, úlceras decubitales, úlceras o lesiones crónicas, metástasis de cáncer, angiogénesis tumoral, artritis u otras enfermedades autoinmunes o inflamatorias que dependen de la invasión del tejido por leucocitos. 10 ^B En un ejemplar predilecto, la metaloproteinasa matriz es la estromelisin - 1 o la gelatinasa A.
Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad de un compuesto de la
Fórmula I o II que cuando se administra a un paciente que tiene una enfermedad que se pueda tratar con un compuesto de la Fórmula I o p, mejora un síntoma de la enfermedad.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I o p es fácilmente
^^ determinada por alguien con habilidad en la técnica al administrar un compuesto de la
Fórmula I o II a un paciente y observar los resultados. 20 Los siguientes ejemplos ilustran ejemplares en particular de la invención y no pretenden limitar el alcance de la especificación y Reivindicaciones de alguna manera.
EJEMPLOS 25 Esquemas Sintéticos Generales
Los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar usando varias rutas sintéticas diferentes. Respecto al Esquema General I, los materiales iniciales comunes son los cloruros sulfonil (1). Estos son fácilmente sintetizados por cualquiera con habilidad en la técnica por la sulfonación del heterociclo original. Algunos procedimientos representativos son como sigue. Para el dibenzofürano (1, X = O) y dibe zotiofeno (1, X = S), el heterociclo original se sulfonata en la posición 2 - usando un equivalente de ácido clorosulfónico en cloroformo a 0° C. de acuerdo al método de Bassin, et al., Phosphorus, Sulfür and Silicon, 1992; 72: 157-170). El ácido sulfónico se convierte entonces al correspondiente cloruro sulfonil (1, X = O, S) por el tratamiento con pentacloruro fosforoso de 170° a 180° C. Para el carbazol 1, X = NH), el heterociclo original se sulfonata en la posición 3 - usando ácido sulfúrico a 100° C. seguido de neutralización con carbonato de bario para producir la sal de bario del correspondiente ácido sulfónico de acuerdo al método de Loza, et al., Sb. Matter Nauch. - Tekh. Konf. Ukrain. Zaoch. Poitekh. Inst. Vith. Kharkov, 1996; 202-5).el ácido sulfónico se convierte entonces al cloruro sulfonil correspondiente (1, X = NH) por el tratamiento con pentacloruro fosforoso de 170° a 180° C. o se hace reaccionar ya sea con cloruro fosforil, cloruro de tionil o cloruro de oxalil. Para el fluoreno (1, X = CH2), de acuerdo al método de Chrzaszczewska, et al., Lodz. Tow. Nauk., Wydz. 3, Acta Chim., 1966; 11: 143-145, el carbociclo original se sulfonata en la posición 2 - usando un equivalente de ácido clorosulfónico en cloroformo a 0° C seguido de neutralización con hidróxido de potasio para dar la sal de potasio del correspondiente ácido sulfónico. Este derivado de fluoreno se puede entonces oxidar usando permanganato de potasio acuoso a 80° C. para el correspondiente derivado fluorenona (1, X = CO). Las sales de ácido sulfónico se convierten entonces al cloruro sulfonil (1, X = CH2, CO) por tratamiento con pentacloruro fosforoso y cloruro fosforil en cloroformo.
En el Método A, el cloruro sulfonil (1) se condensa directamente con el aminoácido natural usando una base como trietilamina (TEA) en una mezcla de tetrahidrofürano (THF) y agua (3:5) a 10° C para producir el compuesto deseado (2). El correspondiente ácido hidroxámico (5) se puede preparar de manera conveniente al unir el ácido (2) con una hidroxilamina O - protegida (usualmente benzií) usando diciclohexilcarbodiimida (DCC) como agente enlazador en diclorometano a temperaturas que van de -10 a 0° C. el grupo protector se puede eliminar del compuesto (4) por hidrogenólisis catalítica usando hidrógeno en gas a 50 psi y Pd/BaS04 en metanol acuoso para producir el derivado del ácido hidroxámico (5).
En el Método B, el cloruro sulfonil (1) se condensa con un aminoácido C -protegido apropiado (usualmente butil éster terciario), usando una base como N -metilmorfolina (NMM) en un solvente como diclorometano a 0° C. para producir el compuesto (3). El grupo protector se puede eliminar del ácido carboxílico por tratamiento con ácido trifluoroacético en diclorometano de 25° a 35° C. usando anisóle como un degradador de carbonación para producir (2).
Respecto al Esquema General 2, los compuestos de la presente invención (las sulfonamidas N - substituidas y no N -substituidas) también se pueden sintetizar por alquilación del nitrógeno amino de una sulfonamida de la fórmula (6) con un agente alquilatante de amina de la fórmula (7) para producir 9, donde cualquiera de los substituyentes, los cuales son potencialmente reactivos en la reacción de alquilación, pueden ser protegidos por ellos mismos de dicha reacción. Los compuestos de la fórmula 9 se pueden entonces hidrolizar a los compuestos de la presente invención por hidrólisis básica usando un hidróxido de metal álcali como hidróxido de sodio en una mezcla de
solvente como THF y agua. R1 es típicamente un grupo protector del ácido carboxílico
(como metil o etil éster). Los grupos de salida (Z) son bien conocidos en la técnica e incluyen átomos de halógeno (como bromuro) y triflato. Las sulfonamidas de la fórmula (6) se pueden preparar por métodos estándar, incluyendo la reacción de una amina de la fórmula (8) con el cloruro sulfonil (1).
, Esquema General 1
Pd/BaS04 MeOH/H20 |H2
TEA = trietilamina THF = tetrahidrofürano NMM = N - metilmorfolina DCC = diciclohexilcarbodiimida Bz = benzil MeOH = metanol
Esquema General 2
X = 0,S(0)n,CH,CO,NH
Base hidrólisis R3NH2
EJEMPLO 1 Ácido (S) - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 4 - fenil - butírico A una solución de THF/agua (5:3, 8 mL) de ácido (S) - a - amino - 4 - fenil -butírico (0.61 g, 0.0034 moles) y trietilamina (1 mL) a 10° C. se agrega cloruro de dibenzofüran — 2 - sulfo il (1.0 g, 0.00375 moles) en una porción mientras se revuelve. La solución resultante se revuelve a temperatura de la habitación durante 24 horas. La solución se concentra entonces in vacuo y el residuo se vuelve a disolver en agua (10 mL). esta solución se enfría en un baño helado y después se acidifica con 1N de HCl. Se deposita un aceite el cual se tritura después con etil acetato y hexano para dar el producto principal (0.54 g, 35%), con punto de fusión de 130-132° C.
Siguiendo el procedimiento general del Ejemplo 1, se obtienen los siguientes compuestos.
EJEMPLO 2 Ácido 2 (S) - 3 - [(dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - metil] - 5 - metil -hexanóico. Punto de fusión = 125-128° C.
Síntesis de serie paralela de los Ejemplos Al - A40. El ácido carboxílico apropiado (equivalente a 1.5, 0.18 mmoles), 70 mg de una resina morfolino (preparada de acuerdo a Booth R. J. y Hodges J. C, J. Am. Chem. Soc, 1997; 119(21): 4882-4886) y 1 mL de 0.18 M de una solución de isobutilcloroformato en diclorometano, se agrega a cada uno de los 40 diferentes vasos. Estos se agitan durante 1 hora y después se agrega 1 mL de 0.12 M de la solución stock de ácido 6 - amino - 2 -
(dibenzofürano - 2 - sulfonilamino) - hexanóico, metil éter bromohidruro en trietilamina a cada uno de los vasos. Los vasos se sellan y se agitan durante 16 horas a temperatura de la habitación. Se agrega un exceso de resina amino y una resina isocianato (también ambas preparadas de acuerdo a Booth y Hodges, supra., 1997) a cada vaso y se agita durante 16 horas para apagar los materiales iniciales sin reaccionar. Cada reacción se filtra a través de un tapón de fibra de vidrio, y las resinas se lavan con 2 mL de tetrahidrofürano. El filtrado se evapora bajo una corriente de nitrógeno y el residuo en cada vaso se vuelve a disolver en
1 mL de dioxano. Se agrega un mililitro de 0.6 M de una solución acuosa de hidróxido de litio, y las mezclas resultantes se agitan durante 16 horas. Cada reacción se lava con dietil éter y la capa acuosa se acidifica entonces con 1 mol de ácido clorhídrico. Las reacciones se extrae con etií acetato y se evaporan bajo una corriente de nitrógeno para dejar los productos esperados. Los compuestos se analizan por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/MS) para determinar la pureza y presencia del ion molecular esperado.
EJEMPLO ÍA Ácido 6 — [2 - (4 — cloro — fenoxi) — 2 — metil — propionilamino] - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 2A Ácido 2 — (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) — 6 — [2 - (piridin — 4 - ilsufanil) — acetilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 3A Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2,4 - dicloro - fenoxi) -acetilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 4A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - [2 - (2 - trifluorometil - fenil) -acetilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 5A Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - tiofen - 2 — il - acetilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 6 A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenoxi - butirilamino) -hexanóico;
EJEMPLO 7A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (fenilsulfanil - acetilamino) -hexanóico;
EJEMPLO 8A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) — 6 — (2 - fenoxi - acetilamino) — hexanóico;
EJEMPLO 9A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 — [2 - (3, 4 — dimetoxi - fenil) -acetilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 10A Ácido 6 - [2 — (4 - tert — butil — fenoxi) - acetilamino] - 2 - (dibenzofüran — 2 sulfbnilamino) — hexanóico;
EJEMPLO HA Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [3 — (3, 4 - dimetoxi - feml) propionilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 12A Ácido 6 - (2 — (ciclopent - 1 - enil - acetilamino) - 2 - (dibenzofiíran - 2 sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 13 A Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) — 6 — [2 — (4 — metoxi — fenoxi) acetilamino] — hexanóico:
EJEMPLO 14A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (naftalen - 1 - iloxi) acetilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 15 A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - [2 — (4 - nitro - fenoxi) acetilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 16A
Ácido 6 — [4 — (4 - cloro — 3 —metil — fenoxi) — butirílamino] - 2 - (dibenzofüran
2 - sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 17A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [3 - (4 - metoxi - fenil) propionilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 18A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - piridin - 3 - il acetilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 19A Ácido 6 - (2 - benzo [1. 3] dioxol - 5 - il - acetilamino) - 2 - (dibenzofiíran - 2 -sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 20A Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) — 6 — (2 — piridin — 2 — il -acetilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 21A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [4 — (4 - nitro - fenil) -butirilamino] - hexanóico;
EJEMPLO 22A
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - piridin — 4 — il -propionilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 23A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenilamino - acetilamino) -hexanóico;
EJEMPLO 24A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 — indol - 1 - il - acetilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 25A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [3 - (2 - metoxi - fenil) -propionilamino] — hexanóico;
EJEMPLO 26A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (4 - fenil - butirilamino) -hexanóico;
EJEMPLO 27A Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) - 6 — (3 - p — tolil - propionilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 28A
Ácido 6 - [3 - (4 — cloro - fenil) - propionilamino] - 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 29A Ácido 6 - [2 - (2 - benziloxi - fenil) - acetilamino] - 2 - (dibenzofüran - 2 -sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 3ÓA Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [naftalen - 2 - il - acetilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 3 ÍA Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (4 - 1H — indol — 3 — il -butirilamino) — hexanóico;
EJEMPLO 32A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - naftalen - 1 - il -acetilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 33A Ácido 6 — [3 - (4 — cloro - fenoxi) - propionilamino] — 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 34A
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (6 - fenil - hexanoilamino) -hexanóico;
EJEMPLO 35A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [4 — tiofen - 2 — il -butirilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 36A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 -[3. 3, 3 - trifenil -propionilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 37A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - dietilamino -propionilamino) — hexanóico;
EJEMPLO 38A Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilammo) - 6 - (1 - fenil - ciclopropano -carbonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 39A Ácido 6 - (3 — benzo [1, 3] dioxol - 5 - il — propionilamino) - 2 - dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO 40A
Ácido 6 — [(ciclopentil — fenil — acetil) - amino] — 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) — hexanóico;
Síntesis de serie paralela de los Ejemplos Bl - BIO El isocianato o isotiocianato apropiado (equivalente a 1.5, 0.18 mmoles) 70 mg de una resina morfolino (preparada de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se mezclan en 1 mL de diclorometano en cada uno de los 10 diferentes vasos. Un mililitro de 0.12 M de una solución stock de ácido 6 - amino - 2 - (dibenzofürano - 2 - sulfonilamino) -hexanóico, metil éster bromhidrato en trietilamina se agrega a cada uno de los vasos. Los vasos se sellan y se agitan durante 16 horas a temperatura de la habitación. Un exceso de una resina amino y una resina isocianato (también ambas preparadas de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se agrega a cada vaso y se agita durante 16 horas para apagar los materiales iniciales sin reaccionar. Cada reacción se filtra a través de un tapón de fibra de vidrio, y las resinas se lavan con 2 mL de tetrahidrofurano. El filtrado se evapora bajo una corriente de nitrógeno y el residuo en cada vaso se vuelve a disolver en 1 mL de dioxano. Se agrega un mililitro de 0.6 M de una solución acuosa de hidróxido de litio, y las mezclas resultantes se agitan durante 16 horas. Cada reacción se lava con dietil éter y la capa acuosa se acidifica entonces con 1 mol de ácido clorhídrico. Las reacciones se extraen con etil acetato y se evaporan bajo una corriente de nitrógeno para dejar los productos esperados. Los compuestos se analizan por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/MS) para determinar la pureza y presencia del ion molecular esperado.
EJEMPLO Bl Ácido 2 — (dibenzofiíran - 2 — sulfonilamino) — 6 — [3 - (4 — metoxi — feml) -ureido] - hexanóico;
EJEMPLO B2 Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - [3 - (3. 4 - dicloro - fenil) — ureido] — hexanóico;
EJEMPLO B3 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 — piridin - 3 - il - tioureido)
— hexanóico; EJEMPLO B4 Ácido 6 - (3 - benzhidril - tioureido) - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
EJEMPLO B5 Ácido 6 - (3 - benzil - tioureido) - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
EJEMPLO B6 Acido 6 — (3 — adamantan - 1 - il — tioureido) — 2 — (dibenzofiíran — 2 — sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO B7 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - naftalen - 2 — il - tioureido)
- hexanóico;
EJEMPLO B8
Ácido 6 - (3 —alil - ureido) - 2 - (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) — hexanóico:
EJEMPLO B9 Ácido 6 - (3 - benzil - ureido) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico;
EJEMPLO BIO Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - fenil - ureido) - hexanóico;
Síntesis de serie paralela de los Ejemplos Cl - C6. El cloruro acil apropiado (equivalente a 1.5, 0.18 mmoles) 70 mg de una resina morfolino (preparada de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se mezclan en 1 mL de diclorometano en cada uno de los 6 diferentes vasos. Un mililitro de 0.12 M de una solución stock de ácido 6 - amino - 2 - (dibenzofürano - 2 - sulfonilamino) - hexanóico, metil éster bromhidrato en trietilamina se agrega a cada uno de los vasos. Los vasos se sellan y se agitan durante 16 horas a temperatura de la habitación. Un exceso de una resina amino y una resina isocianato (también ambas preparadas de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se agrega a cada vaso y se agita durante 16 horas para apagar los materiales iniciales sin reaccionar. Cada reacción se filtra a través de un tapón de fibra de vidrio, y las resinas se lavan con 2 mL de tetrahidrofürano. El filtrado se evapora bajo una corriente de nitrógeno y el residuo en cada vaso se vuelve a disolver en 1 mL de dioxano. Se agrega un mililitro de 0.6 M de una solución acuosa de hidróxido de litio, y las mezclas resultantes se agitan durante 16 horas. Cada reacción se lava con dietil éter y la capa acuosa se acidifica entonces con 1 mol de ácido clorhídrico. Las reacciones se extraen con etil acetato y se
evaporan bajo una corriente de nitrógeno para dejar los productos esperados. Los compuestos se analizan por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/MS) para determinar la pureza y presencia del ion molecular esperado.
EJEMPLO Cl Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - fenil - acriloilamino) -hexanóico; EJEMPLO C2 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - fenilacetilamino - hexanóico;
EJEMPLO C3 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) — 6 - (3 - fenil - propionilamino -hexanóico;
EJEMPLO C4 Ácido 6 - [2 — (4 - cloro - fenoxi - acetilamino] — 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO C5 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (2. 4. 6 - triisopropil -fenil) - acetilamino] - hexanóico;
EJEMPLO C6 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenil - butirilamino) -hexanóico;
Síntesis de la serie paralela de los Ejemplos DI - DIO. El cloruro sulfonil apropiado (equivalente a 1.5, 0.18 mmoles) 70 mg de una resina k morfolino (preparada de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se mezclan en 1 mL de
diclorometano en cada uno de los 10 diferentes vasos. Un mililitro de 0.12 M de una solución stock de ácido 6 — amino — 2 — (dibenzofürano — 2 — sulfonilamino) — hexanóico, metil éster bromhidrato en trietilamina se agrega a cada uno de los vasos. Los vasos se sellan y se agitan durante 16 horas a temperatura de la habitación. Un exceso de una resina amino y una resina isocianato (también ambas preparadas de acuerdo a Booth y Hodges,
supra, 1997) se agrega a cada vaso y se agita durante 16 horas para apagar los materiales
\ iniciales sin reaccionar. Cada reacción se filtra a través de un tapón de fibra de vidrio, y las resinas se lavan con 2 mL de tetrahidrofürano. El filtrado se evapora bajo una corriente de nitrógeno y el residuo en cada vaso se vuelve a disolver en 1 mL de dioxano. Se agrega un mililitro de 0.6 M de una solución acuosa de hidróxido de litio, y las mezclas resultantes se
agitan durante 16 horas. Cada reacción se lava con dietil éter y la capa acuosa se acidifica entonces con 1 mol de ácido clorhídrico. Las reacciones se extraen con etil acetato y se evaporan bajo una corriente de nitrógeno para dejar los productos esperados. Los compuestos se analizan por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/MS) para determinar la pureza y presencia del ion molecular esperado. 20 EJEMPLO DI Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) — 6 — (4 - fluoro - benzenosulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO D2
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (4 — metoxi benzenosulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO D3 Ácido 6 - (4 — bromo - benzenosulfonilamino) - 2 - (dibenzofüran - 2 sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO D4 Ácido 6 - (2 - acetilamino - tiazol - 5 - sulfonilamino) - 2 - (dibenzofüran - 2 sulfonilamino) - hexanóico;
EJEMPLO D5 Ácido 6 - (4 - acetilamino - benzenosulfonilamino) - 2 - (dibenzofüran - 2 sulfonilamíno) — hexanóico;
EJEMPLO D6 Ácido 6 - benzenosulfo ilamino - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) hexanóico;
EJEMPLO D7 Ácido 6 - (butano - 1 - sulfonilamino) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) hexanóico;
EJEMPLO D8
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfo ilamino) - 6 - (naftaleno - 2 — sulfonilamino)
- hexanóico;
EJEMPLO D9 Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (naftaleno - 1 - sulfonilamino)
- hexanóico;
EJEMPLO DIO Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenil - etenosulfonilamino) - hexanóico;
Síntesis de la serie paralela de los Ejemplos El - E4. El haluro carbamoil apropiado (equivalente a 1.5, 0.18 mmoles) 70 mg de una resina morfolino (preparada de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se mezclan en 1 mL de diclorometano en cada uno de los 4 diferentes vasos. Un mililitro de 0.12 M de una solución stock de ácido 6 — amino — 2 — (dibenzofürano - 2 — sulfonilamino) — hexanóico, metil éster bromhidrato en trietilamina se agrega a cada uno de los vasos. Los vasos se sellan y se agitan durante 16 horas a temperatura de la habitación. Un exceso de una resina amino y una resina isocianato (también ambas preparadas de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se agrega a cada vaso y se agita durante 16 horas para apagar los materiales iniciales sin reaccionar. Cada reacción se filtra a través de un tapón de fibra de vidrio, y las resinas se lavan con 2 mL de tetrahidrofürano. El filtrado se evapora bajo una corriente de nitrógeno y el residuo en cada vaso se vuelve a disolver en 1 mL de dioxano. Se agrega un mililitro de 0.6 M de una solución acuosa de hidróxido de litio, y ias mezclas resultantes se agitan durante 16 horas. Cada reacción se lava con dietil éter y la capa acuosa se acidifica
entonces con 1 mol de ácido clorhídrico. Las reacciones se extraen con etil acetato y se evaporan bajo una corriente de nitrógeno para dejar los productos esperados. Los compuestos se analizan por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/MS) para determinar la pureza y presencia del ion molecular esperado.
EJEMPLO El Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - isobutoxicarbonilamino -hexanóico;
EJEMPLO E2 Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (9H - fluoren - 9 — ilmetoxicarbonilamino - hexanóico;
EJEMPLO E3 Ácido 6 - (adamantan - 1 - iloxicarbonilamino) - 2 - (dibenzofüran - 2 sulfonilamino) — hexanóico;
EJEMPLO E4 Ácido 6 — aliloxicarbonilamino - 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) — hexanóico;
Síntesis de la serie paralela de los Ejemplos Fl - F16. La amina apropiado (equivalente a 1.0, 0.096 mmoles) 70 mg de una resina morfolino (preparada de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se mezclan en 1 mL de diclorometano en cada uno de los 16 diferentes vasos. Un mililitro de 0.096 M de una
solución stock de ácido (S) — 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - pentanodióico, cloruro de 5 - acil y 1 - metil éster en diclorometan se agrega a cada uno de los vasos. Los vasos se sellan y se agitan durante 14 días a temperatura de la habitación. Un exceso de una resina amino y una resina isocianato (también ambas preparadas de acuerdo a Booth y Hodges, supra, 1997) se agrega a cada vaso y se agita durante 16 horas para apagar los materiales iniciales sin reaccionar. Cada reacción se filtra a través de un tapón de fibra de vidrio, y las resinas se lavan con 2 mL de tetrahidrofürano. El filtrado se evapora bajo una corríente de nitrógeno y el residuo en cada vaso se vuelve a disolver en 1 mL de dioxano.
Se agrega un mililitro de 0.6 M de una solución acuosa de hidróxido de litio, y las mezclas resultantes se agitan durante 16 horas. Cada reacción se lava con dietil éter y la capa acuosa se acidifica entonces con 1 mol de ácido clorhídrico. Las reacciones se extraen con etil acetato y se evaporan bajo una corriente de nitrógeno para dejar los productos esperados. Los compuestos se analizan por cromatografía líquida/espectrometría de masa (LC/MS) para determinar la pureza y presencia del ion molecular esperado.
EJEMPLO Fl Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) - 4 — (2 - piridin — 4 — il — etilcarbamoil) - butírico;
EJEMPLO F2 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (2 — metil - butilcarbamoil) -butírico;
EJEMPLO F3
Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) — 4 — (2 — hidroxi — propilcarbamoil)
- butírico;
EJEMPLO F4 Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) — 4 - (4 - propil - fenilcarbamoil) -butírico;
EJEMPLO F5 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilammo) - 4 - (2. 2 - difenil - etilcarbamoil) -butírico;
EJEMPLO F6 Ácido 4 - ciclopropilcarbamoil - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - butírico;
EJEMPLO F7 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 — [(tiofen - 2 - ilmetil) -carbamoil] - butírico;
EJEMPLO F8 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - 0. 3 - dimetil - butilcarbamoil)
— butírico;
EJEMPLO F9 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (2 - dimetilamino -etilcarbamoil) - butírico;
EJEMPLO FIO Ácido 4 - benzilcarbamoil - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - butírico;
EJEMPLO Fl 1 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (2 - tiofen — 2 — il — etilcarbamoil) — butírico;
EJEMPLO F12 Ácido 4 - (4 - cloro - fenilcarbamoil) - 2 - dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) -butírico;
EJEMPLO F13 Ácido 2 - (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) - 4 — (4 — fenil - butilcarbamoil) -butírico;
EJEMPLO F14 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - [2 - (1 - metil - 1H - pirrol - 2 - il) - etilcarbamoil] - butírico;
EJEMPLO Fl 5 Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (2 - metoxi - benzilcarbamoil) -butírico;
EJEMPLO F16
Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (naftalen - 1 - ilmetil) -carbamoil] - butírico;
Síntesis de los Ejemplos 6 a 9. EJEMPLO 3 Ácido 6 - benziloxicarbonilamino - 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfoniíamino) -hexanóico; Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, ácido (S) - d - amino - 4 - fenil -butírico se reemplaza con ácido (S) - 2 - amino - 6 - benziloxicarbonilamino - hexanóico, metil éster, y el intermediario resultante se hidroliza con hidróxido de litio acuoso y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, se obtiene el compuesto principal con un punto de fusión de l 33o- 135° C.
EJEMPLO 4 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - pentanodióico. 1 — tert - butil éster;
Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, ácido (S) - d - amino - 4 — fenil -butírico se reemplaza con ácido (S) - 2 - amino - pentanodióico, 5 - tert - butil éster, 1 -metil éster, y el intermediario resultante se hidroliza con hidróxido de litio acuoso y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, se obtiene el compuesto principal. 1H NMR (CDC13): d 8.45 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.63-7.60 (m, 2H),
7.54 (t, 1H), 7.41 (t, 1H), 5.49 (d, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.45-2.28 (m, 2H), 2.09-2.01 (m, 1H), 1.897-1.80 (m, 1H), 1.41 (s, 9H) ppm.
EJEMPLO 5 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 — fenetilcarbamoil - butírico;
Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, ácido (S) - d - amino - 4 - fenil -butírico se reemplaza con ácido (S) - 2 - amino - pentanodióico, 5 - tert - butil éster, 1 -metií éster, y el intermediario resultante se hidroliza con ácido trifluoroacético, se trata con cloruro de oxalil, se hace reaccionar con fenetilamina y después se hidroliza con hidróxido de litio acuoso y se acidifica con ácido clorhídrico concentrado, se obtiene el compuesto principal con un punto de fusión de 197-201° C.
EJEMPLO 6 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - oxo - 4 - (4 - propil - fenil) -butírico; Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1, ácido (S) - d - am?no - 4 - fenil -butírico se reemplaza con ácido (S) - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 — oxo - 4 - (4 - propii - fenil) - butírico (Biorg. Med. Chem. Lett., 1995; 5: 2441-2444), se obtiene el compuesto principal. 1H NMR (CDC13): d 8.44 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H),
7.36 (t, 1H), 7.11 (d, 2H), 6.06 (bs, 1H), 4.32 (bs, 1H), 3.64-3.51 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 0.92 (t, 3H), ppm.
EJEMPLO 7 Ácido 2 - (dibenzotiofeno - 2 - sulfonilamino) - 4 — fenil - butírico; Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1 dibenzofüran - 2 - cloruro sulfonil se reemplaza con dibenzotiofeno - 2 — cloruro sulfonil, se obtiene eí compuesto principal con un punto de fusión de 148°-151° C.
EJEMPLO 8
Ácido (S) — 2 — (dibenzotiofeno - 3 — sulfonilamino) - 4 — fe il — butírico Paso (a) cloruro de dibenzofüran - 3 - sulfonil Se d?azotiza el compuesto 3 - aminodibenzofüran (10 g, 54.6 mmoles) al disolver en 180 mL de ácido acético glacial, 50 mL de agua y 14 mL de ácido clorhídrico concentrado a 0° C. y se agregan 15 mL de una solución acuosa de 5.5 M de nitrito de sodio. La mezcla resultante se revuelve durante 1 hora antes de vertirla dentro de una solución de cloruro de cobre (II) (2.0 g, 14.9 mmoles) en 240 mL de una mezcla 1:1 de benzeno y ácido acético glacial saturado con dióxido de sulfuro. Esta mezcla se deja templar a temperatura de la habitación y se revuelve durante 16 horas. La reacción se divide entre agua y cloroformo. La capa de cloroformo se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para dar el compuesto principal como un sólido amarillento.
Paso (b) Ácido (S) - 2 - (dibenzotiofeno - 3 - sulfonilamino) - 4 — fenil -butírico. Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1 dibenzofüran - 2 - cloruro sulfonil se reemplaza con dibenzofiíran - 3 - cloruro sulfonil, se obtiene el compuesto principal con un punto de fusión de 210°-212° C.
EJEMPLO 9 Ácido (S) - 2 - (9H - fluoreno - 2 - sulfonilamino) - 4 - fenil - butírico. Cuando en el procedimiento del Ejemplo 1 dibenzofüran — 2 - cloruro sulfo il se reemplaza con 9H — fluoreno — 2 — cloruro sulfonil, se obtiene el compuesto principal con un punto de fusión de 128o- 131° C.
Síntesis de serie paralela de los Ejemplos Hl - H8. El aminoácido éster no natural apropiado (0.1 mmoles) y 70 mg de una resina morfolino (preparada de acuerdo a Booth R. J. y Hodges supra., 1997), se mezcla en 1 mL de diclorometano en cada uno de los 8 diferentes vasos. Se agregan 2 milímetros de una solución stock de 0.06 M de dibenzofürano - 2 - cloruro sulfonil a cada uno de los vasos.
Los vasos se sellan y se agitan durante 16 horas a temperatura de la habitación. Se agrega un exceso de resina amino y una resina isocianato (también ambas preparadas de acuerdo a
Booth y Hodges, supra., 1997) a cada vaso y se agita durante 16 horas para apagar los materiales iniciales sin reaccionar. Cada reacción se filtra a través de un tapón de fibra de vidrio, y las resinas se lavan con 2 mL de tetrahidrofürano. El filtrado se evapora bajo una corriente de nitrógeno y el residuo en cada vaso se vuelve a disolver en 1 mL de dioxano. Aquellos compuestos que eran metil esteres se hidrolizan al agregar 1 mL de una solución acuosa de 0.6 M de hidróxido de litio y se agita durante 16 horas. Cada reacción se lava con dietil éter y la capa acuosa se acidifica entonces con 1 mol de ácido clorhídrico. Las reacciones se extraen con etil acetato y se evaporan bajo una comente de nitrógeno para dejar los productos esperados.
Aquellos compuestos que eran t - butil esteres se hidrolizan al agregar ácido trifluoroacético y agitando durante 16 horas. El ácido trifluoroacético se elimina por evaporación para dejar los productos esperados. Todos los compuestos se analizan por cromatografía líquida de alta presión (HPLC) para determinar la pureza.
EJEMPLO Hl Ácido 3 - (4 - tert - butoxi - fenil) - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilammo) -propiónico;
EJEMPLO H2 Ácido 3 - benziloxi - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - propiónico;
EJEMPLO H3 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 5 - (tolueno - 4 - sulfonilamino) pentanóico;
EJEMPLO H4 Ácido 5 - benziloxicarbonilamino — 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) pentanóico;
EJEMPLO H5 Ácido 2 - (dibenzofuran — 2 - sulfonilamino) — butírico;
EJEMPLO H6 Ácido 3 - tert - butoxi - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - propiónico;
EJEMPLO H7 Ácido (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) — fenil acético;
EJEMPLO H8 Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfbnilamino) - 3 - (4 - fluorofenil) - propiónico.
ESTUDIOS DE INHIBICIÓN
Los experimentos se llevaron a cabo para demostrar la eficacia de los compuestos de la Fórmula I y II como potentes inhibidores de estromelisin - 1 y gelatinasa A. Los experimentos se efectuaron con dominios catalíticos, es decir, la Tabla 1 muestra la actividad de los Ejemplos con respecto a la estromelisina - 1 y la gelatinasa A, GCD (dominio catalítico de la gelatinasa A recombinante); SCD (dominio catalítico del estromelisin - 1). Los valores IC50 se determinan usando un substrato tiopeptólido, Ac - Pro - Leu - Gly — tioéster - Leu - Leu - Gly - OEt (Ye Q. - Z., Johnson L. L. Hupe D. J. y
Baragi V., "Purification and Characterization of the Human Stromelysin Catalytic Domain
Expressed in Escherichia colF, Biochemistry, 1992; 31: 11231-11235). La actividad de MMPOl, MMP07, MMP09 y MMP 13 se experimentó en un método similar a MMP02 y MMP03 (SCD y GDC). MMPOl y MMP09 se pueden obtener de la Escuela de Medicina de la Universidad de Washington, San Luis Missouri. El MMP07 se puede obtener de acuerdo con el conocido procedimiento establecido por Ye Q - Z, Johnson L. L. Y Baragi V., "Gene Syntheses and Expression in E. Coli for PUMP, a Human Matrix Metalloproteinase" Biochem, and BioPhys. Res. Comm., 1992; 186: 143-149. MMP13 se puede obtener de acuerdo a los conocidos procedimientos establecidos por Freije J. M. P., et al., "Molecular Cloning and Expression of Collagenase - 3, a Novel Human Matrix
Metalloproteinase Produced by Breast Carcinomas" J. Bio. Chem., 1994; 269: 16766- 16773.
Experimento Tiopeptólido La hidrólisis del substrato tiopeptólido Ac - Pro - Leu - Gly - tioéster - Leu - Leu
— Gly - OEt (Bachem) se usa como la protección primaria para determinar los valores Ido para los inhibidores de MMP. Una reacción de 100 µL que contiene lmM de 5, 5' — ditiobis (ácido 2 - nitrobenzóico) (DTNB), 100 µM de substrato, 0.1% Brij, enzima e
inhibidor en la reacción apropiada del regulador. Las enzimas de longitud total activadas se someten a experimento a 5 nM, el dominio catalítico de estromelisin (SCD) a 10 nM y ei dominio catalítico de la gelatinasa A (GaCD) a 1 nM. Los inhibidores se seleccionan de
100 µM a 1 nM. Las enzimas de longitud total se someten a experimento en 50 mM de HEPES, 10 nM de CaCl2, pH 7.0; SCD en 50 M MES, 10 mM de CaCl2, pH 6.0; y GaCD en 50 mM MOPS, 10 mM CaCl2, 10 µM ZnCl2, pH 7.0. el cambio en absorbencia a 405 nM se monitorea sobre un lector de micro - placa ThermoMax a temperatura de la habitación continuamente durante 20 minutos.
Ac es acetil; Pro es prolina; Leu es leucina; Gly es glicina; Et es etil; HEPES es ácido 4 - (2 - hidroximetil) - piperazina - 1 - etano sulfónico; MES es ácido 2 - morfolinoetano sulfónico monohidrato; y MOPS es ácido 3 - morfotriopropano sulfónico.
Experimento Proteoglican Soluble (experimento de substrato natural de estromelisin) SCD (PG) El substrato proteoglicano solubilizado se prepara de polvo de cartílago de bovino
(Sigma) usando el método descrito por Nagase y Woessner en Anal. Biochem., 1980; 107:
385-392. Una reacción de 100 µL que contiene 10 µg/mL proteoglicano, enzima e inhibidor en 50 mM MES, 10 mM CaCl , pH 6.0. El estromelisin de longitud total activado o el dominio catalítico del estromelisin (SCD) se experimenta a 100 nM. Los inhibidores se
seleccionan de 100 µM a 1 nM. La reacción se incuba a 37° C. durante 3 horas y después se detiene con la adición de 1, 10 - fenantrolina a una concentración final de 1 mM. Los productos de la reacción se separan del substrato sin digerir usando microcons polisulfona
MC - ultralibres con una membrana de corte de peso molecular de 300,000 (Millipore) y se cuantifica usando un experimento de azul 1, 9 — dimetileno modificado (DMB) descrito por
Farndale, Sayers y Barrett en "Connectíve Tissue Research" 1982; 9: 247-248. La absorbencia se mide a 518 nm usando 32 µg/ml DMB en una reacción de 1 L. La curva estándar se construye de 0 a 100 µg de sulfato de condroitin C de cartílago de tiburón
(Sigma).
Experimento de Gelatina (experimento del substrato natural de la gelatinasa) GDC (GeTL Se desnaturaliza el colágeno Tipo I de cola de rata (Sigma) al calentar a 95° C. durante 20 minutos para preparar el substrato de gelatina. Una reacción de 50 µL que contiene 1.12 mg/mL de substrato, enzima, inhibidor y 80 µg/mL de inhibidor de tripsina en el frijol de soya como un estándar interno inerte en 50 mM MOPS, 10 mM CaCl2, 10 µM ZnCl2, pH 7.0. La gelatinasa A de longitud total activada se somete a experimento en 1 nM y el dominio catalítico de la gelatinasa A (GaCD) a 10 nM. Los inhibidores se seleccionan de 100 µM a 1 nM. Las reacciones se incuban a 37° C durante 30 minutos y después se paran con 50 µL a 2 x regulador de carga en gel Tricina (Novex). Los productos de la reacción se separan de substrato sin digerir por electroforésis en gel de gradiente de poliacrilamida Tricine - SDS 10-20% (Novex). Las bandas de proteínas se tiñen Azul Brillante R de Comassie y se cuantifica usando un densitómetro de Bio Image (Millipore). Los valores Ido se calculan de la desaparición del substrato usando la suma de las tres bandas más altas de cada reacción después de la normalización con el estándar interno.
TABLA 1
Bio experimento Inhibidor de MMP: los animales se dosifican por sonda con cualquier vehículo o compuesto a 2, 10 o 50 mg/kg. Las muestras sanguíneas se recolectan de 3 a 4 animales de cada grupo de dosificación a 1, 2, 4, 6 y 24 horas después de la dosis, se centrifuga y el plasma se congela inmediatamente a —20° C. La protema del plasma se precipita con un volumen igual de acetonitrilo y se separa por centrifugación a temperatura de la habitación. El supernatante se evapora hasta secarse y se reconstituye al volumen de plasma original con 50 mM de Tris, pH 7.6. Las diluciones seriadas durante 10 veces de las muestras del plasma reconstituido se preparan en 50 mM de Tris, pH 7.6 para experimentos de respuesta de dosis usando el apropiado experimento tiopeptolido. La concentración de plasma que produce el 50% de inhibición de enzimas se determina y se usa para calcular el nivel de plasma inhibidor del valor conocido de I o. Para demostrar que el compuesto se puede extraer cuantitativamente del plasma como inhibidor activo, los controles para cada inhibidor incluyen plasma normal de rata, plasma normal de rata que contiene el compuesto y diluciones de regulador del compuesto. Todas las muestras control se someten a precipitación con acetonitrilo y se analizan con el experimento tiopeptolido.
Bio experimento del Ejemplo 1: A una dosis de 50 mg/kg se lograron los niveles pico de plasma de 71 µM de 1 a 4 horas. A las 24 horas después de la dosis, se lograron los niveles de plasma de 29 µM. TABLA 2
TABLA 3
TABLA 4
TABLA 5
TABLA 6
TABLA 7
TABLA 8
Claims (39)
- REIVINDICACIONES . 1. Un compuesto de la Fórmula I: donde Q es un aminoácido no natural; X es O, S, S (0)n, CH2, CO o NR33; R33 es hidrógeno, C? - alquilo, o C? - alquilo - pentil, R2 y R4 son independientemente hidrógeno, Ct - d alquilo, fenil, - N02, halógeno, - OR5, - CN, - CO2R5, - SO3R5, - CHO, - COR5, - CONR5R6, -(CH2)nNR5R6, - CF3, o - NHCOR5; cada R y R' son independientemente hidrógeno o C? - d alquilo; y n es 0 a 2 y las sales, esteres, amidas y prodrogas farmacéuticamente aceptables de los mismos.
- 2. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 donde X es O.
- 3. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación l donde X es S
- 4. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 donde X es CH2.
- 5. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 donde X es NR33.
- 6. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 donde R2 y R4 son hidrógeno.
- Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 donde X es CO.
- 8. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 donde X es S(0)„.
- 9. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 donde Q es: H y Y es 2 - 5.
- 10. Un compuesto de la Fórmula II: donde M es un aminoácido no natural, y las sales farmacéuticamente aceptables, esteres, amidas y prodrogas de los mismos.
- 11. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 10 donde M es D - glicina, D - alanina, D - valina, D - leucina, D - isolueucina, D - fenilalanina, D - prolina, D -serina, D - treonina, D —tirosina, D - asparagina, D — glutamina, D - lisina, D - arginina, D - triptófano, D - histidina, D - cisteína, D - metionina, D - ácido aspártico o D - ácido glutámico.
- 12. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 1 donde el compuesto es: Ácido (S) - 3 - [(dibenzofiíran — 2 — sulfonilamino) - metil] - 5 — metil -hexanóico; Ácido (S) — 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 4 — fenil butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 5 - fenil - pentanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - 6 - fenil - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 7 — fenil — heptanóico; Ácido 4 - (4 - cloro - fenil) - 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - butírico; Ácido 4 — (4 — cloro - fenil) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - pentanóico; Ácido 4 - (4 - cloro - fenil) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 4 - (4 — cloro - fenil) - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - heptanóico; Ácido 4 — (4 - cloro - fenil) — 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) — octanóico; Ácido - 2 - (dibenzofiíran - 2 - suífonilamino) - 4 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 — dihidro -isoindol — 2 - il) - butírico; Ácido — 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) - 5 — (1, 3 - dioxo — 1, 3 - dihidro - isoindol — 2 — il) — pentanóico; Ácido — 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) — 4 — (1, 3 - dioxo - 1, 3 — dihidro -benzo [f] isoindol - 2 - il) - butírico; Ácido - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 5 - (1, 3 - dioxo - 1, 3 — dihidro -benzo [f] isoindol — 2 — il) —pentanóico; Ácido - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (1 - oxo - 1, 3 - dihidro -isoindol - 2 — il) — butírico; Ácido - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 5 — (1 - oxo - 1, 3 - dihidro -isoindol — 2 - il) — pentanóico; Ácido - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 5 - (4 — propil - fenil) pentanóico; Ácido - 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) — 4 — piridin — 3 - ií - butírico; Ácido — 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) — 5 — piridin — 3 — il — pentanóico; Ácido - 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - succínico; Ácido - 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - pentanodióico; Ácido - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) —hexanodióico; Ácido - 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - pentanodióico, 5 - metil éster; Ácido —2 —(dibenzofüran - 2 — sulfonilammo) —hexanodióico, 6 — metil éster; Ácido - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 3 - (4 - hidroxi — fenilsulfanil) propiónico; Ácido - 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) — pent — 4 — enóico; Ácido - 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonil) — metií — amino] - 5 — fenil - pentanóico; Ácido 5 — (4 - cloro - feml) - 2 - [(dibenzofüran - 2 - sulfonil) - metil — amino] -pentanóico; Ácido — 2 — [(dibenzofüran - 2 - sulfonil) - metil - amino] - 5 — (1, 3 — dioxo - 1, 3 - dihidro - isoindol - 2 — il) - pentanóico; Ácido - 2 — [(dibenzofüran - 2 — sulfonil) - fenetil - amino] - 5 - fenil -pentanóico; Ácido - 2 — [(dibenzofüran - 2 — sulfonil) — piridin - 3 — il — metil - amino] — 5 — fenil - pentanóico; Ácido 5 — (4 — cloro — fe il) — 2 — [(dibenzofüran - 2 - sulfonil) - isobutil - amino] - pentanóico; Ácido 2 - [benzil - (dibenzofiíran - 2 — sulfonil) - amino] — 5 - (4 — etil - fenil — pentanóico; y Ácido - 2 - [(dibenzofüran - 2 - sulfonil) - (2 - fenoxi — etil) - amino] — pent — 4 -enóico.
- 13. Un método para inhibir una metaloproteinasa matriz en un paciente en necesidad de inhibición de metaloproteinasa matriz, el método comprende la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 14. Un método para tratar esclerosis múltiple, el método comprende la administración a un paciente que tiene esclerosis múltiple de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 15. Un método para tratar ruptura de placa arterioesclerótica, el método comprende la administración a un paciente que tiene un riesgo de ruptura en la placa arterioesclerótica, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 16. Un método para tratar o evitar restenosis, el método comprende la administración a un paciente que tiene restenosis o en riesgo de tener restenosis, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 17. Un método para tratar aneurisma aórtica, el método comprende la administración a un paciente que tiene aneurisma aórtica, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 18. Un método para tratar fallas del corazón, el método comprende la administración a un paciente que tiene fallas del corazón, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 19. Un método para tratar enfermedad periodontal, el método comprende la administración a un paciente que tiene enfermedad periodontal, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 20. Un método para tratar ulceración de la córnea, el método comprende la administración a un paciente que tiene ulceración de la córnea, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1. •
- 21. Un método para tratar quemaduras, el método comprende la administración a un paciente que tiene quemaduras, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1. 10
- 22. Un método para tratar úlceras decubitales, el método comprende la administración a un paciente que tiene úlceras decubitales, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 23. Un método para tratar úlceras o heridas crónicas, el método comprende la 15 administración a un paciente que tiene úlceras o heridas crónicas, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 24. Un método para tratar metástasis de cáncer, el método comprende la administración a un paciente que tiene metástasis de cáncer, de una cantidad 20 terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 25. Un método para tratar angiogénesis tumoral, el método comprende la administración a un paciente que tiene angiogénesis tumoral, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1. 25
- 26. Un método para tratar artritis, el método comprende la administración a un paciente que tiene artritis, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivmdicación 1.
- 27. Un método para tratar enfermedades autoinmunes o inflamatorias que dependen de la invasión del tejido por leucocitos, el método comprende la administración a un paciente que tiene enfermedades autoinmunes o inflamatorias que dependen de la invasión del tejido por leucocitos, de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1.
- 28. Un compuesto de acuerdo a la Reivmdicación 1 donde: O Q es: E es - (CH2)m - NH - Z - R10, - (CH2)m - S - C(fenil)3, - (CH2)m - O - (CH2)L - fenil, - (CH2),„ - O - Ci - Ce alquilo, - (CH2)m - aril, O - (CH2)m CR 10 - (CH2)mNHSQ2 -aril, Ci - Ce alquilo, fenil, - (CH2)m - cicloalquil, O - (CH2)m C aril O II -(CH2)m-CNH-R10,y O ~(CH2)m-COR 10 O S O II II II Zes-C-,-C-,o-S-; II o m es 1 a 6; L es 1 a 6; R ,110" es - 0(CH2)m - aril, -(CRpR12)m-S-aril, - (CR"R ),„ - S - heteroaril, -(CRpR,2)m-0-aril, - (CRpR12)m - O - heteroaril, -(CRnRI2)m-aril, - (CH2)m - C2 - C8 cicloalquenil, - (CH2) - heteroaril, . NH - C2 - C8 cicloalquil, (CH2)m NH - aril, NH-Ci-d alquenil, - NH - adamantil, O II -(CH2)m-NHS-aril II O - C2 - d cicloalquil, -(CH2)m-C(fenil)3, -NH-aril, -NH(CH2)m-aril, -(CH2)mNRpR12, - NH - heteroaril, -NH-CH(fenil)2, - Ci - d alquenil - fenil, -cicloalquil - fenil, -CH- fenil cicloalquil, - OCi - Cg alquilo, Ci - d alquilo, O - adamantil, O - Ct - alquenil, aril, heteroaril, o -(CH2)m-CH(fenil)2; cada R11 y R12 son independientemente hidrógeno o Ci - Ce alquilo.
- 29. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 28 donde R1 x es hidrógeno.
- 30. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 28 donde E es: -(CH2)m-NH-Z-R10,y O II Z es - C -.
- 31. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 28 donde E es: Ees-(CH2)m-NH-Z-R10,y O ll Zes-S-. || O
- 32. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 28 donde: R11 es hidrógeno; Xes O; R2 y R4 son hidrógeno; E es- (CH2)m- NH-Z-R .1?0?, y O II Z es - C -.
- 33. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 32 donde: R10 es - 0(CH2)m - fenil, (CH2)m - fenil, (CH2)m - heteroaril, (CH2)ra - O - fenil, (CH2)m - O - heteroaril, o (CH2)m - naftil.
- 34. Un compuesto de acuerdo a la Reivmdicación 31 donde: R10 es feml, heteroaril, naftil, o C2 - Ce alqueml - fenil.
- 35. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 32 donde: S O II II Zes-C-o-C-.
- 36. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 35 donde: R10 es - NH - heteroaril, -NH-(CH2)n- fenil, - NH - (CH2) - naftil, - NH - adamantíl, o - NH - C2 - C6 alquenil.
- 37. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 28 donde: O Ees-(CH2)m-CNHR10, R11 es hidrógeno: X es O; y R2 y R4 son hidrógeno.
- 38. Un compuesto de acuerdo a la Reivindicación 38 donde: R10 es (CH2)m - heteroaril, Ci - Ce alquilo, fenil. - (CH2)m - NH(C? - Cg alquilo), - (CH2)„ - N(C? - C6 alquilo)2, o - (CH2)m - fenil.
- 39. Los compuestos. Ácido 6 - [2 - (4 - cloro - fenoxi) - 2 - metil - propionilamino] - 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilammo) - 6 - [2 - (piridin - 4 - ilsufanil) -acetilamino] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2,4 - dicloro - fenoxi) -acetilamino] - hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - [2 — (2 - trifluorometil - fenil) — acetilamino] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - (2 - tiofen - 2 - il - acetilamino) — hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 — (2 - fenoxi - butirilamino) -hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (fenilsulfanil - acetilamino) -hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenoxi - acetilamino) hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (3, 4 - dimetoxi - fenil) acetilamino] - hexanóico; Ácido 6 - [2 - (4 - tert - butil - fenoxi) - acetilamino] - 2 - (dibenzofüran - 2 sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [3 - (3, 4 - dimetoxi - feml) propionilamino] - hexanóico; Ácido 6 — (2 — (ciclopent — 1 — enil - acetilamino) - 2 - (dibenzofiíran - 2 sulfonilammo) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 — (4 - metoxi - fenoxi) acetilamino] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (naftalen — 1 - iloxi) acetilamino] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (4 - nitro - fenoxi) acetilamino] - hexanóico; Ácido 6 - [4 - (4 - cloro - 3 - metil - fenoxi) - butirilamino] - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfon?lamino) - 6 - [3 - (4 — metoxi - fenil) propionilamino] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - piridin — 3 — il acetilamino) - hexanóico; Ácido 6 — (2 - benzo [1, 3] dioxol — 5 - il - acetilamino) - 2 - (dibenzofüran — 2 sulfonilamino) — hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - piridin — 2 — il -acetilamino) — hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [4 - (4 - nitro - fenil) butirilamino] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - piridin - 4 - il propionilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenilamino - acetilamino) hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - (2 - indol — 1 - il - acetilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) — 6 - [3 - (2 - metoxi - fenil) -propionilamino] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (4 - fenil - butirilamino) -hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - p - tolil - propionilamino) - hexanóico; Ácido 6 - [3 - (4 - cloro - fenil) - propionilamino] - 2 - (dibenzofüran - 2 -sulfonilamino) — hexanóico; Ácido 6 - [2 - (2 - benziloxi - fenil) - acetilamino] - 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) — hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - 6 - [naftalen - 2 - il — acetilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (4 — 1H - indol — 3 — il -butirilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 — (2 - naftalen - 1 - il -acetilamino) - hexanóico; Ácido 6 - [3 - (4 - cloro - fenoxi) - propionilamino] - 2 - (dibenzofüran — 2 -sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 — (6 - fenií — hexanoilamino) — hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [4 — tiofen - 2 - il -butirilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) — 6 -[3, 3, 3 - trifenil — propionilamino) — hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) - 6 — (3 - dietilamino -propionilamino) — hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - 6 — (1 - fenil - ciclopropano -carbonilamino) — hexanóico; Ácido 6 - (3 - benzo [1, 3] dioxol - 5 - il - propionilamino) - 2 - dibenzofüran - 2 — sulfonilammo) — hexanóico; Ácido 6 — [(ciclopentil - fenil — acetil) - amino] — 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [3 - (4 - metoxi - fenil) -ureido] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - [3 - (3, 4 — dicloro - fenil) -ureido] - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - piridin - 3 - il - tioureido) - hexanóico; Ácido 6 — (3 - benzhidril — tioureido) - 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) -hexanóico; Ácido 6 - (3 - benzil — tioureido) — 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfoniíamino) -hexanóico; Acido 6 - (3 - adamantan — 1 — il — tioureido) — 2 — (dibenzofuran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - naftalen - 2 - il - tioureido) - hexanóico; Ácido 6 - (3 - alil - ureido) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 6 - (3 - benzil - ureido) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) -hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 - fenil - ureido) - hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - (3 - fenil - acriloilamino) -hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - fenilacetiíamino - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) - 6 - (3 — fenil - propionilamino -hexanóico; Ácido 6 - [2 - (4 — cloro — fenoxi - acetilamino] — 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - [2 - (2, 4, 6 - triisopropil -fenil) - acetilamino] — hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) - 6 - (2 - fenil - butirilamino) -hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — suífonilamino) - 6 - (4 - fluoro -benzenosulfonilamino) — hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (4 - metoxi -benzenosulfonilamino) - hexanóico; Ácido 6 - (4 — bromo - bénzenosulfonilamino) - 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 6 - (2 - acetilamino - tiazol - 5 - sulfonilamino) - 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 6 - (4 - acetilamino - benzenosulfonilamino) - 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 6 — benzenosulfonilamino — 2 — (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) — hexanóico; Ácido 6 - (butano - 1 - sulfonilamino) - 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) -hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (naftaleno - 2 - sulfonilamino) — hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 6 - (naftaleno - 1 - sulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - 6 — (2 — feml - etenosulfonilamino) - hexanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 - isobutoxicarbonilamino -hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 6 — (9H — fluoren — 9 — ilmetoxicarbonilamino) - hexanóico; Ácido 6 - (adamantan - 1 - iloxicarbonilamino) - 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilammo) - hexanóico; Ácido 6 - aliloxicarbonilamino - 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) -hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 — (2 — piridin — 4 — il — etilcarbamoil) - butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 — sulfonilamino) - 4 — (2 - metil - butilcarbamoil) — butírico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 4 — (2 - hidroxi - propilcarbamoil) - butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) — 4 — (4 — propil - fenilcarbamoil) — butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 4 — (2, 2 — difeml - etilcarbamoil) -butírico; Ácido 4 — ciclopropilcarbamoil - 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - [(tiofen - 2 — ilmetil) -carbamoil] - butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran — 2 - sulfonilamino) - 4 — (1, 3 - dimetil — butilcarbamoil) - butírico; Ácido 2 — (dibenzofuran — 2 — sulfonilamino) — 4 — (2 - dimetilamino -etilcarbamoil) - butírico; Ácido 4 — benzilcarbamoil - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 4 — (2 - tiofen — 2 — il — etilcarbamoil) - butírico; Ácido 4 - (4 - cloro - fenilcarbamoil) — 2 — dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) — butírico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) — 4 - (4 — fenil - butilcarbamoil) -butírico; Ácido 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - 4 - [2 - (1 - metil - 1H - pirrol - 2 — il) — etilcarbamoil] — butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 — (2 - metoxi - benzilcarbamoil) -butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 4 - (naftalen — 1 - ilmetil) -carbamoil] - butírico; Ácido 6 - benziloxicarbonilamino - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilammo) -hexanóico; Ácido 2 — (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - pentanodióico, 1 - tert - butil éster; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 —sulfonilamino) - 4 - fenetilcarbamoil - butírico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 — sulfonilamino) - 4 — oxo - 4 - (4 - propil - fenil) -butírico; Ácido 2 - (dibenzotiofeno — 2 - sulfonilamino) - 4 — fenil - butírico; Ácido 3 - (4 - tert - butoxi - fenil) - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) propiónico; Ácido 3 - benziloxi - 2 - (dibenzofiíran - 2 - sulfonilamino) - propiónico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 5 - (tolueno - 4 - sulfonilamino) pentanóico; Ácido 5 - benziloxicarbonilamino - 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) pentanóico; Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - butírico; Ácido 3 — tert — butoxi - 2 — (dibenzofuran — 2 — sulfonilamino) — propiónico; Ácido (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - fenil acético; y Ácido 2 - (dibenzofüran - 2 - sulfonilamino) - 3 - (4 - fluorofenil) - propiónico. EXTRACTO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la Fórmula (I) que inhiben metaloproteinasas matriz y a un método para inhibir metaloproteinasas matriz utilizando los compuestos, en donde Q es un amino ácido no natural. Más particularmente, la presente invención se refiere a un método para tratar enfermedades en las cuales las metaloproteinasas matriz están involucradas como es la esclerosis múltiple, ruptura de la placa aterosclerótica, restenosis, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, enfermedades periodontales, ulceraciones cornéales, quemaduras, ulceras decubitales, ulceras o heridas crónicas, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumores, artritis u otras enfermedades autoinmuno lógicas o inflamatorias que dependen de la invasión al tejido por leucocitos.
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