MXPA98003315A - Queto acidos aromaticos y sus derivados como inhibidores de metaloproteinasas matriz - Google Patents

Abstract

Se describen compuestos de quetoácidos aromáticos de la fórmula (I) y derivados asícomo también métodos para la preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos, que sonútiles como inhibidores de metaloproteinasas matriz, particularmente gelatinasa A (72kD gelatinasa) y estromelisín - 1 y para el tratamiento de esclerosis múltiple, ruptura de placa aterosclerótica, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, restenosis, enfermedad periodontal, ulceración corneal, tratamiento de quemaduras, ulceras decubitales, curación de heridas, cáncer, artritis u otros desordenes autoinmunológicos o inflamatorios dependientes de la invasión al tejido de luecocitos. Ar, Y, W, R1-R4, n son como se define en la solicitud.

Description

QUETO ÁCIDOS AROMÁTICOS Y SUS DERIVADOS COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEINASAS MATRIZ ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de queto ácidos aromáticos y sus derivados útiles como agentes farmacéuticos, a métodos para su producción, a composiciones farmacéuticas que incluyen estos compuestos y un portador farmacéuticamente aceptable, y a métodos farmacéuticos de tratamiento. Los compuestos novedosos de la presente invención son inhibidores de metaloproteinasas matriz, por ejemplo, gelatinasa A (72 kDa gelatinasa) y estromelisín - 1. Más particularmente, los compuestos novedosos de la presente invención son útiles en el tratamiento de ruptura de placa aterosclerótica, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, restenosis, enfermedad periodontal, ulceración de la cornea, tratamiento de quemaduras, ulceras decubitales, reparación de heridas, cáncer, artritis, esclerosis múltiple, y otros desordenes autoinmunológicos e inflamatorios dependientes de la invasión del tejido por leucocitos u otras células migratorias activadas.

La gelatinasa A y el estromelisín - 1 son miembros de la familia de metaloproteinasa matriz (MMP) (Woessner J.F., FASEB J. 1991; 5:2145 - 2154). Otros miembros incluyen colagenasa fibroplasto, colagenasa neutrofil, gelatinasa B (92 kDs gelatinasa), estromelisín -2, matrilisín, colagenasa 3 (Freije J.M., Diez - Itza I., Balbin M., Sánchez L.M., Blasco R., Tolivia I, y López - Otin C, J. Biol. Chem., 1994;269: 16766 - 16773) y las recién descubiertas metaloproteinasas matriz asociadas a la membrana (Sato H., Takino T., Okada Y., Cao J., Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., naturaleza, 1994;370:61 - 65).

El zinc catalítico en las metaloproteinasas es el punto focal para el diseño inhibidor.

La modificación de subestratos mediante la introducción de grupos quelantes ha generado potentes inhibidores como son los hidroximatos péptidos y los péptidos que contienen tiol. Los hidroximatos péptidos y los inhibidores endógenos naturales de MMPs (TIM-Ps) se han utilizado con éxito para tratar modelos animales de cáncer e inflamación.

La habilidad de las metaloproteinasas matriz para degradar varios componentes de tejido conector les hace objetivos potenciales para controlar procesos patológicos. Por ejemplo, la ruptura de placas ateroscleróticas en el caso más común al iniciar la trombosis coronaria. La desestabilización y la degradación de la matriz extracelular que rodea estas placas mediante MMPs ha sido propuesta como una causa de la creación de fisuras en las placas. Los hombros y las regiones de acumulación de células de espuma en las placas ateroscleróticas humanas muestran expresión incrementada localmente de gelatinasa B, estromelisín - 1 y colagenasa intersitial. La zimigrafía in situ de este tejido reveló actividad gelatinolítica y caseionolítica incrementada (Galla Z.S., Sukhoea G.K., Lark M.W., y Libby P., "Expresión incrementada de metaloproteinasas y actividad degradante de la matriz en regiones vulnerables de placas ateroscleróticas humanas", J. Clin. Invest., 1994;94:2494 -2503). Además, se han encontrado altos niveles de RNA estromelisín localizados en células individuales en placas ateroscleróticas removidas de pacientes con transplantes de corazón en el momento de la cirugía (henney A.M., Wakeley P.R., Davies M.J., Foster K., Hembry R., Murphy G., y Humphries S., "Localización de expresión genética de estromelisín en placas ateroscleróticas mediante hibridación in situ", Proc. Nati. Acad. Sci., 1991;88:8154 -8158).

Los inhibidores de metaloproteinasas matriz tendrán utilizada en el tratamiento de enfermedad aórtica degenerativa relacionada con el adelgazamiento de la pared aórtica medial. Los niveles incrementados de las actividades proteolíticas de MMPs se han identificado en pacientes con aneurismas aórticas y estenosis aórticos (Vine N. y Powell J.T., "Metaloproteinasas en enfermedades aórticas degenerativas", Clin. Sci., 1991;81 :233 -239).

Las fallas cardiacas surgen de una variedad de diversas etiologías, pero una característica común es la dilación cardiaca que se ha identificado como un factor de riesgo independiente de mortalidad (Lee T.H.Hamilton M.A., Stevenson L.W., Moriguchi J.D., Fonarow G.C., Child J.S., Laks H. y Walden J.A., "Impacto del tamaño ventricular izquierdo en la sobrevivencia en fallas cardiacas avanzadas", Am. J. Cardiol., 1993;72:672 -676). Este remodelamiento de las fallas cardiacas parece involucrar al fallo de la matriz extracelular. Las metaloproteinasas matriz se incrementan en pacientes con ambas fallas cardiacas, idiopáticas e isquémicas (Reddy H.K., Tyagi S.C., Tjaha LE., Voelker D.J., Campbell S.E., Weber K.T., "Colagenasa miocardial activada en cardiomiopatía dilatada avanzada", Clin. Res., 1993;41:660A; Tyagi S.C., Reddy H.K., Voelker D., Tjara LE., Weber K.T., "Colagenasa miocardial en corazones humanos con fallas", Clin. Res., 1193 ;41 :681 A). Los modelos animales de fallas cardiacas han demostrado que la inducción de gelatinasa es importante en la dilación cardiaca (Armstrong P.W., Moe G.W., Howard R.J., Grima E.A., Cruz T.F., "Remodelamiento estructural en fallas cardiacas: inducción de gelatinasa", Can. J. Cardiol., 1994;10:214 - 220), y la dilación cardiaca precede deficiencias profundas en la función cardiaca (Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D., Mancini G.B., Goldstein S., "Cambios de forma ventricular izquierdo durante el curso de fallas cardiacas en evolución", Am. J. Physiol., 1992;263:H266 - H270).

La proliferación neoíntima, que conduce a la restenosis, se desarrolla frecuentemente después de la angioplastia coronaria. La migración de células de músculos lisos vasculares (VSMCs) desde el medio túnico al neoíntimo es un evento clave en el desarrollo y progreso de muchas enfermedades vasculares y una consecuencia altamente predecible de daño mecánico a los vasos sanguíneos (Bendeck M.P., Zempo N., Clowes A.W., Galardy R.E., Reidy M., "Migración de células musculares lisas y expresión de metaloproteinasas matriz después de lesiones arteriales en la rata", Circulation research, 1994;75:539 - 545). Las manchas del norte y los análisis zimográficos indicaron que la galatinasa A era la MMP principal expresada y exudada por estas células. Además, el antisera capaz de neutralizar selectivamente la actividad de la gelatinasa A también inhibió la migración de VSMC más de 20 tantos a medida que los VSCMs sufrieron la transición de un estado quiescente a un fenotipo proliferativo, móvil después de la lesión al vaso (Pauly R.R., Passaniti A., Bilato C, Monticone R., Cheng L., Papadopoulos N., Gluzband Y.A., Smith L., Weinstein C, Lakatta E., Crow M.T., "Migración de células de músculos lisos vasculares cultivadas a través de un barrera de membrana inferior requiere de actividad de colagenasa tipo IV y se inhibe mediante la diferenciación celular", Circulation Research, 1994;75:41 - 54).

Se ha demostrado que las actividades de colagenasa y estromelisín en fibroplastos aislados de gingiva inflamada (Uitto V.J., Applegren R., Robinson P.J., "Actividad de colagenasa y metaloproteinasa neutral en extractos de gingiva humana inflamada", J. Periodontal Res., 1981;16:417 - 424), y niveles de enzima se han correlacionado a la severidad de la enfermedad de las encías (Overall C.M., Wiebkin O.W., Thonard J.C., "Demostraciones de actividad de colagenasa en tejido in vivo y sus relaciones a la severidad de la inflamación en gingiva humana", J. periodontal Res., 1987;22:81 - 88). La degradación proteolítica de la matriz extracelular se ha observado en ulceraciones corneales después de quemaduras álcali (Brown S.I., Weller C.A., Wasserman H.E., "Actividad colagenolítica de corneas con quemaduras álcali", Arch. Ophtalmol., 1969;81:370 - 373). Los péptidos que contienen tiol inhiben la colagenasa aislada de corneas de conejo con quemaduras álcali (Burns F.R., Stack M.S., Gray R.D., Paterson C.A., Invest. Ophtalmol., 1989;30:1569 - 1575).

El estromelisín se produce por queratinocitos básales en una variedad de ulceras crónicas (Saarialho - Kere U.K., Ulpu K., Pentland A.P., Birkedal - Hansen H., Parks W.O., Welgus H.G., "Poblaciones distintas de queratinocitos básales expresan Estromelisín - 1 y Estromelisín - 2 en heridas crónicas", J. Clin. Invest., 1994;94:79 - 88).

Se detectaron mRNA y proteína de estromelisín - 1 en queratinocitos básales adyacentes a pero distantes del borde de la herida en lo que probablemente represente los sitios de la epidermis proliferativa. El estromelisín - 1 puede prevenir así que la epidermis se cure.

Davies, et al., (Cáncer Res., 1993;53:2087 - 2091) reportó que un hidroxamato péptido, BB - 94, disminuyó la carga del tumor y prolongo la supervivencia de ratones que sufren de xenografts carcinoma en los ovarios. Un péptido de la secuencia propéptido MMP era un débil inhibidor de la gelatinasa A e inhibía la invasión de células de tumores humanos a través de la capa de membrana inferior reconstituida (Melchiori A, Albili A., Ray J.M., y Stetler - Stevenson W.G., Cáncer Res., 1992;52:2353 - 2356), y el inhibidor de tejido natural de metaloproteinasa - 1 (TEMP - 2) también mostró bloqueo de la invasión de células de tumores en modelos in vivo (DeClerck Y. A., Pérez N., Shimada H, Boone T.C., Langley K.E y taylor S.M., Cáncer Res., 1992;52:701 - 708). Los estudios de cánceres humanos han demostrado que la gelatinasa A se activa en la superficie de la célula de tumor invasora (A Y. Strongin, B.L. Marmer, A. Grant, y G.I. Goldberg, L Biol. Chem., 1993 ;268: 14033 - 14039) y se retiene ahí a través de la interacción con una molécula tipo receptor (Monsky W.L., Kelly T., Lin C. - Y., Yeh Y., Stetler - Stevenson W.G., Mueller S.C., y Chen W. -T., Cáncer Res., 1993;53:3159 - 3164).

Los inhibidores de MMPs han demostrado actividad en modelos de angiogénesis de tumores (Tarabolettie G., Garofalo A, Belotti D., Drudis T., Borsotti P., Scanziani E., Brown P.D., y Giavazzi R., Diario del Instituto Nacional de Cáncer, 1995;87:293 y Benelli R., Adatia R., Ensoli B., Stetler - Stevenson W.G., Santi L., y Albini A, Investigación de Oncología, 1994;6:251 - 257).

Varios investigadores han demostrado la elevación consistente de estromelisín y colagenasa en fluidos sinoviales en pacientes reumáticos y de osteoartritis en comparación con controles (Walakovits L.A., Moore V.L., Bhardwaj N., Gallick G.S., y Lark M.W., "Detección de estromelisín y colagenasa en fluido sinovial a pacientes con artritis reumática y lesiones de rodilla postraumáticas", Arthritis Rheum., 1992:35:35 - 42; Zafarullah M., Pelletier J.P., Cloutier J.M., y Marcel - Pelletier I, "Metaloproteinasas elevadas e inhibidor de tejido de metaloproteinasa mRNA en sinovia novial humana", J. Rheumatol. 1993;20:693 - 697). TIMP l y TIMP - 2 previnieron la formación de fragmentos de colágeno, pero no de fragmentos proteoglican, de la degradación de ambos modelos de artritis de cartílago articular de cerdo y nasal bovino, mientras que un hidroximato péptido sintético podría prevenir la formación de ambos fragmentos (Andrews H.J., Plumpton T.A., Harper G.P., y Cawston T.E., Acciones de Agentes, 1992;37: 147 - 154; Ellis AL, Curry V.A., Powell E.K., y Cawston T.E., Biochem. Biophys. Res. Commua, 1994;201:94 - 101).

Gijbels, et al., (L Clin. Invest.1994;94:2177 - 2182) describió recientemente un hidroxamato péptido, GM6001, que suprime el desarrollo o invierte la expresión clínica de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) en un manera dependiente de la dosis, lo que sugiere el uso de los inhibidores de MMP en el tratamiento de desordenes inflamatorios autoinmunológicos como es la esclerosis múltiple.

Un estudio reciente de Madri ha puesto en claro el papel de la gelatinasa A en la extravastación de las células T de la corriente sanguínea durante la inflamación (Ramanic A.M., y Madri J.A., "La inducción de gelatinasa 72 - kDa en células T tras la adhesión a células endoteliales es dependiente de VCAM - 1"., L Cell Biology, 1994;125:1165 - 1178). Esta transmigración más allá de la capa celular endotelial está coordinada con la inducción de gelatinasa A y está mediada mediante el enlace a la molécula - 1 de adhesión a la célula vascular (VCAM - 1). Una vez que la barrera está comprometida, se producen el edema y la inflamación en el CNS. Se conoce que la migración de leucocitos a través de la barrera de sangre cerebral está asociada con la respuesta inflamatoria en EAE. La inhibición de la galatinasa A de metaloproteinasa bloquearía la degradación de la matriz extracelular por medio de células T activadas que es necesaria para la penetración de CNS.

Estos estudios proporcionan las bases para la expectación de que un inhibidor efectivo de gelatinasa A y/o estromelisín - 1 tendría valor en el tratamiento de enfermedades que involucran la disrupción de la matriz extracelular que resulta en la inflamación debido a la infiltración de linfocitos, migración inapropiada de células metaestáticas o activadas, o la perdida de integridad estructural necesaria para la función orgánica.

Hemos identificado una serie de compuestos de queto ácidos aromáticos y derivados que son inhibidores de metaloproteinasas matriz, particularmente estromelisín - 1 y gelatinasa A, y así útiles como agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple, ruptura de placas ateroscleróticas, restenosis, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, enfermedad periodontal, ulceraciones corneales, tratamiento de quemaduras, ulceras decubitales, reparación de heridas, cáncer, artritis u otras enfermedades autoinmunológicas o inflamatorias dependientes de la invasión al tejido por leucocitos.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Conforme a lo anterior, la presente invención es un compuesto de la Fórmula I Ar se elige de fenil, fenil substituido con alquilo, N02, halógeno, OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo, CN, CO2R5 en donde R5 es como se define antes, SO2R5 en donde R5 es como se define antes, CHO, COR5 en donde R5 es como se define antes, CONHR5 en donde R5 es como se define antes, NHCOR5 en donde R5 es como se define antes, 2 - naftil o heteroaril; R1 se elige de hidrógeno, metil, etil, NO2, halógeno, OR5 en donde R5 es como se define antes, CN, CO2R5 en donde R5 es como se define antes, SO3R5 en donde R5 es como se define antes, CHO o COR5 en donde R5 es como se define antes, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, - (CH2)v - aril en donde v es un entero desde 1 hasta 5, - (CH2)v - heteroaril en donde v es como se define antes, - (CH2)v - cicloalquilo en donde v es como se define antes, - (CH2)P - X - (CH2)q - aril en donde X es O u S y p y q son cada uno cero o un entero de 1 hasta 5, y la suma de p + q no es mayor que un entero de 5, - (CH2)P - X - (CH2)q - heteroaril en donde X, p y q son como se define antes, - (CH2)tNR6R6\ en donde t es cero o un entro de desde 1 hasta 9 y R6 y R6a son cada uno iguales o diferentes y son como se define R5 antes, - (CH2)VSR5, en donde v y R5 son como se define antes, - (CH2 CO2R5, en donde v y R5 son como se define antes o - (CH2)vCONR6R6a, en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5 y v es como se define antes; R3 es adicionalmente - (CH2)r 7 en donde r es un entero desde 1 hasta 5 y R7 es 1,3 -dihidro - 1,3 - dioxo - 2H - isoindol - 2 - il, ó 1,3 - dihidro - 1,3 - dioxo - benzo[f]isoindol -2 - il; Y es CH o N; OH Z es C R10 en donde R es como se define antes para R2 y R3 y es independientemente lo mismo o diferente de R2 y R3 siempre que cuando Z sea OH Z es C entonces R4 debe ser OH, C = O, C = ÑOR5 en donde R5 s como se define antes o C = N - NR6R6a en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5; W es - CHR5 en donde R5 es como se define antes; n es cero o un entero de 1 ; R4 es OH, NR6R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5, cuando R4 es NR6R6a entonces Z debe ser C = O o NHOR9 en donde R9 es hidrógeno, alquilo o benzil; e isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Como inhibidores de metaloproteinasas matriz, los compuestos de la Fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de la esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para el tratamiento de ruptura de placas atersocleróticas, restenosis, enfermedades periodontales, ulceraciones corneales, tratamiento de quemaduras, ulceras decubitales, reparación de heridas, metástasis de cáncer, angiogénesis de tumores, artritis y otros desordenes inflamatorios dependientes de la invasión al tejido por leucocitos.

Todavía otro ejemplar de la presente invención es una composición farmacéutica para administrar una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula I en forma de dosis unitaria en los métodos de tratamiento antes mencionados. Finalmente, la presente invención está dirigida a métodos para la producción de compuestos de la Fórmula I.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En los compuestos de la Fórmula I, el término "alquilo" significa un radical recto o ramificado de hidrocarbono que tiene desde 1 hasta 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, metil, etil, n - propil, isopropil, n - butil, sec - butil, isobutil, tert - butil, n - pentil, n - hexil, n - heptil, n - octil y similares.

"Alcoxi" y "tioalcoxi" son O - alquilo o S - alquiulo de desde 1 hasta 6 átomos de carbono como se define antes para "alquilo".

El término "cicloalquilo" significa una cadena hidrocarbono saturada que tenga desde 3 hasta 8 átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclooctil y similares.

El término "aril" significa un radical aromático que es un grupo fenil, un grupo fenil substituido por desde 1 hasta 4 substitutos elegidos de alquilo como se define antes, alcoxi como se define antes, halógeno, trifluorometil, amino, alquiloamino como se define para alquilo, dialquiloamino como se define antes para alquilo, nitro, ciano, carboxi, SO3H, CHO, O O O O C - alquilo como se define antes para alquilo, - C - NH2, - C - NH - alquilo, NH - C -alquilo, como O se define antes para alquilo, - C - N(alquilo)2 como se define antes para alquilo, - (CH2)n2 - NH2 en donde n2 es un entero de 1 hasta 5, - (CH2)n2 - NH - alquilo como se define antes para alquilo y n2, - (CH2)n2 - N - (alquilo)2 como se define antes para alquilo y n2.

El término "heteroaril" significa un radical heteroaromático e incluye, por ejemplo, un radical heteroaromático que es 2 - ó 3 - tienil, 2 - ó 3 - füranil, 2 - ó 3 - pirrolil, 2 - , 3 - ó 4 - piridinil, 2 - pirazinil, 2 - , 4 - ó 5 - pirimidinil, 3 - ó 4 - piridazinil, ÍH - indol - 6 - il, ÍH - indol - 5 - il, ÍH - benzimidazol - 6 - il, ÍH - benzimidazol - 5 - il.

'Halógeno" es flúor, cloro, bromo o yodo.

Fenil de abrevia "Ph".

Algunos de los compuestos de la Fórmula I son capaces de formar además sales de adición acida o básica farmacéuticamente aceptables. Todas estas formas están dentro del ámbito de la presente invención.

Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos como son hidroclórico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, hidrobrómico, hidriódico, hidrofluórico, fosforoso y similares, así como también las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, como los ácidos alifáticos mono - y dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituidos con fenil, ácidos alcanóicos hidroxi, ácidos alcanedióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Dichas sales incluyen así sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfita, bisulfita, nitrato, fosfato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, trifluoroacetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, benzenesulfonato, toluenesulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metenesulfonato y similares. También están contempladas las sales de amino ácidos como es el arginato y similares y gluconato, galacturonato (véase, por ejemplo, Berge S.M., et al., "Sales Farmacéuticas", L of Pharma. Sci., 1977;66: 1).

Las sales de adición acida de dichos compuestos básicos se preparan al poner en contacto la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal en la manera convencional. La forma de base libre se puede regenerar al poner en contacto la forma salina con una base y aislando la base libre en la manera convencional. Las formas de base libre difieren de sus formas salinas respectivas un poco en ciertas propiedades físicas como es la solubilidad en solventes polares, pero fuera de ahí las sales son equivalentes a sus formas de base libre respectivas para los propósitos de la presente invención.

Las sales de adición básica farmacéuticamente aceptables se forman con metales o aminas, como son los metales terrestres álcali o alcalinos o aminas orgánicas. Ejemplos de los metales utilizados como cations son el sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de las aminas apropiadas son N,N' - dibenziletilenediamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilenediamina, N - metilglucamina y procaina (véase, por ejemplo, Berge S.M., Sales farmacéuticas, J. of Pharma. Sci., 1977;66: 1).

Las sales de adición básica de dichos compuestos acidicos se preparan al poner en contacto la forma de ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal en la manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar al poner en contacto la forma salina con un ácido y aislando el ácido libre en la manera convencional. Las formas de ácidos libres difieren de sus formas salinas respectivas un poco en ciertas de sus propiedades físicas como es la solubilidad en solventes polares, pero fuera de ahí las sales son equivalentes a su ácido libre respectivo para los propósitos de la presente invención.

Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin disolver así como también en formas disueltas, incluso formas hidratadas. En general, las formas disueltas, incluso las formas hidratadas, son equivalentes a las formas sin disolver y se pretende que estén comprendidas dentro del ámbito de la presente invención.

Ciertos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diaestereoméricas, enantioméricas y epiméricas así como también las mezclas apropiadas de las mismas. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir en isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E(, y zusammen (Z) así como también las mezclas apropiadas de los mimos.

En un ejemplar de la invención, un compuesto predilecto de la Fórmula I es uno en donde Ar es fenil; y los isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde Y es CH; y los isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamrnte aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde Z es C O; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde n es cero; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde R1, R2 y R3 son hidrógeno; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde R4 es OH; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otro ejemplar de la invención, un compuesto predilecto de la Fórmula I es uno en donde Z es C = ÑOR5; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde Y es N; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde n es 1; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde Ar es fenil; Z es C = O; Y es CH; y R4* es 0H; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde Ar es fenil; Z es C = O; R1, R2 y R3 son hidrógeno; y R4 es OH; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde Ar es fenil; Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde Ar es fenil; Z es C = O; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R4 es NHOH; y n es cero; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde Ar es fenil; Z es C = N - OH; R1, R2 y R3 son hidrógeno; R4 es OH; y n es cero; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Otro compuesto predilecto de la Fórmula I de este ejemplar es uno en donde R1 y R2* son hidrogeno; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Particularmente valioso es un compuesto elegido del grupo que consiste de: Ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butírico; Ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butírico, sal de potasio; N - hidroxi - 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butiramida; Ácido E/Z - 4 - hidroxiimino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butírico; Ácido E/Z - 4 - benziloxiimino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] butírico; Ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperazin - 1 - il) - fenil] - butírico; y Ácido (±) 3 - metil - 5 - oxo - 5 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] -pentanóico; y los isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Más particularmente valioso son el ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 -il) - fenil] - butírico; N - hidroxi - 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] -butiramida; Ácido E/Z - 4 - hidroxiimino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] -butírico; y los isómeros correspondientes de los mismos; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Los compuestos de la Fórmula I son valiosos inhibidores de la gelatinasa A y/o estromelisín - 1. Se ha demostrado previamente que los inhibidores de metaloproteinasas matriz tienen eficacia en modelos de estados de enfermedad como la artritis y la metástasis que dependen de la modificación de la matriz extracelular.

Se llevaron a cabo experimentos in vitro que demostraron la eficacia de los compuestos de la Fórmula como potentes y específicos inhibidores de gelatinasa A y estromelisín - 1. Se llevaron a cabo experimentos con los dominios catalíticos de las proteinasas. la Tabla I muestra la actividad de los ejemplos del 1 al 7 contra GCD (dominio catalítico de gelatinasa A recombinante) y SCD (dominio catalítico de estromelisín - 1). Los valores IC50 se determinaron utilizando un subestrato tiopeptolido, Ac - Pro - Leu - Gly -tioester - Leu - Leu - Gly - OEt (Ye Q. - Z., Johnson L.L., Hupe D.J., y Baragi V., "Purificación y Caracterización del dominio catalítico de estromelisín humano expresado en Escherichia coli", Bioquímica, 1992;31:11231 - 11235).

TABLA I Ejeinplo ICsn íuml . SCD GCD 1 01.14 1.3 2 0.08 0.56 3 0.02 0.04 4 0.02 0.15 5 2.9 6.3 6 0.25 1.6 7 0.40 14 La lista siguiente contiene abreviaciones y acronimos utilizados dentro de los esquemas y el texto: AcOH Ácido Acético CDI Diimidazole Carbonil DCC Diciclohexilcarbodiimida DCM Diclorometano kDa Kilo Dalton DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido EtOH Etanol Hcl Ácido Hidroclórico PLC Cromatografía líquida de alto desempeño IC50 Concentración del compuesto requerido para inhibir el 50% de la matriz KHMDS Heximetildisilazido de Potasio KOH Hidróxido de potasio NaBH-t Borohidruro de sodio NaH Hidruro de sodio LiOH Hidróxido de litio MeOH Metanol mRNA Ácido ribonucleico mensajero n - BuLi n - butil litio Pd/C Paladio en carbono psi Libras por pulgada cuadrada Py Piridina T?F Tetrahidrofuran TIMPs Inhibidores de tejido de metaloproteinasa TMSC1 Cloruro trimetilsilil TsOH Ácido para - toluenesulfónico Un compuesto de la Fórmula I se puede hacer mediante una de las tres rutas generales, como se establece en el Esquema 1.

La Ruta A involucra la reacción de un compuesto de la Fórmula II con un compuesto de la Fórmula III bajo condiciones básicas, por ejemplo, K2CO3 en un solvente polar como es DMSO, para producir un compuesto de la Fórmula la, Fórmula I en donde R4 es OH.

La Ruta B involucra una acilación Friedel - Crafts de un compuesto de la Fórmula IV con un compuesto de la Fórmula V como un derivado de un cloruro ácido o Va como un anhídrido ya sea claro o en un solvente inerte como, por ejemplo, diclorometano o nitrobenzeno y similares en la presencia de un ácido Lewis como es FeCl3, A1C13, ZnCl3 y similares a alrededor de - 40°C hasta 150 °C para producir un compuesto de la Fórmula la, Fórmula I donde R4 = OH.

La Ruta C involucra la reacción de un compuesto de la Fórmula VI, en donde M es Li, Mg - halógeno o (Cu - halógeno) \m con un compuesto de la Fórmula VII en donde L es halógeno o - N(mE)OMe y Ar, W, n, R2 y R3 son como se define antes, y R4 es un éster protegido apropiadamente, por ejemplo, benzil, utilizando metodología convencional como es, la metodología descrita por Nahm S y Weinreb S.M., Cartas de Tetrahedron, 1981;22:3815 para producir un compuesto de la Fórmula la, Fórmula I donde R4 = OH.

Los compuestos específicos de la presente invención se pueden preparar mediante varias rutas, todas las cuales son generalmente conocidas en la técnica. Los compuestos de la Fórmula I, en donde n = 0, Ar y Z son como se definen en la Fórmula I, y R1, R2 y R3 son hidrógeno, Y = CH y R4 es OH, se pueden sintetizar conforme a la secuencia descrita en el esquema 2.

Un haluro aril (1), en donde halo se define como iodo, bromo o cloro, se reacciona con un alquilo litio apropiado como es n - butil litio en un solvente apropiado como es THF o éter dietil a temperaturas entre - 80°C y 25°C y el producto resultante, un aril litio, (Esquema 2) se reacciona con 1 - (fenilmetil) - 4 - piperidinone a temperaturas entre - 80°C y 25°C para producir el 4 - aril - 4 - piperidinol (2). El alcohol (2) se deshidrata para producir el 1,2,5,6 - tetrahidropiridina (3) como una sal acida al revolverse en un solvente apropiado como es ácido acético con un catalizador ácido fuerte como es Hcl concentrado a temperaturas entre 20°C y reflujo. El 1,2,5,6 - tetrahipiridina (3) se reduce para producir el 4 - aril - piperidina hidrocloruro (4) mediante reducción catalítica utilizando un catalizador apropiado como es 10% de paladio en carbono y gas de hidrógeno (H ) a presiones entre 10 psi y 100 psi en un solvente apropiado como es el etanol absoluto, ácido acético o THF.

El queto ácido (5) se reacciona con el 4 - aril - piperidina hidrocloruro (4) para producir el difenil - piperidina (6) al revolver en un solvente apropiado como es dimetilsulfóxifo (DMSO) o dimetilformamida (DMF) en la presencia de una base como es carbonato de potasio o sodio a temperaturas entre 20°C y reflujo.

El queto ácido (6) se puede convertir al oxiácido (7), queto - hidroxámico ácido (9), oxime - hidroxámico ácido (12), hidrazone (14) o el derivado Z de alcohol es C(H)OH (13) mediante el empleo de métodos indicados en el Esquema 3.

E queto ácido (6) se reacciona con hidroxilamina hidrocloruro (H2NOH*HCl) para producir el oxima - acida (7) al revolver en un solvente apropiado como es etanol en la presencia de una base ligera como es el carbonato de sodio (Na2CO3) o piridina a temperaturas entre 25°C y reflujo como se muestra en el esquema 3. En una forma similar, los compuestos substituidos con O como es O - benzilhidroxilamina reaccionan para producir oximas substituidas con O.

El queto ácido (6) se puede reaccionar con una hidroxilamina protegida con O como es O - benzilhidroxilamina hidrocloruro (H2NOCH2C6H5«HCl) para producir el ácido hidroxámico protegido con queto O (8) al revolver primero el queto ácido (6) con un agente acoplador como es 1,1' - carbonildiimidazole (CDI) o N,N' - diciclohexilcarbodiimida (DCC) en un solvente apropiado como es THF, DCM o DMF a temperaturas entre 0°C y 100°C. El ácido hidroxámico protegido con queto O (8) se puede reducir para producir el ácido queto - hidroxámico (9) mediante reducción catalítica utilizando gas de hidrógeno a presiones entre 10 psi y 100 psi y un catalizador apropiado como es 10% de paladio o sulfato de bario en un solvente apropiado como es THF o etanol.

El ácido hidroxámico protegido con queto O (8) se puede reaccionar con hidroxilamina para producir el ácido hidroxámico protegido con oxima O (11) mediante el empleo de condiciones similares a aquellas descritas previamente para el compuesto (7). El ácido hidroxámico protegido con oxima O (11) se puede reducir para producir el ácido oxima - hidroxámico (12) mediante el empleo de condiciones similares a aquellas descritas para el compuesto (9).

El derivado de alcohol (13) se puede sintetizar vía reducción de (6) bajo condiciones estándar, por ejemplo, con NaBH» en un solvente apropiado como es etanol.

El derivado de alcohol (13a) se puede sintetizar mediante la adición de un reactivo Grgnard de la fórmula R10MgBr a la cetona (6) bajo condiciones estándar. Por ejemplo dos equivalentes molares del Grignard se pueden reaccionar con un equivalente molar de (6) en un solvente apropiado como es THF o éster dietil a temperaturas entre - 78°C y 25°C.

El reactivo Grignard R10MgBr se puede preparar in situ mediante la reacción de un haluro alquilo de la fórmula R10Br con metal magnesio en un solvente apropiado como es THF o éter dietil a temperaturas entre 0°C y reflujo. El haluro alquilo de la fórmula R10Br está y sea comercialmente disponible o se puede preparar mediante métodos conocidos por aquellos con experiencia en la técnica.

La cetona (6) se puede reaccionar con una hidrazina de la fórmula H2 NR6R6a, en donde R6 y R6a son como se define en al Fórmula I, para producir el hidrazone (14) bajo condiciones estándar como es someter a reflujo en solvente apropiado como es metanol o etanol.

El queto ácido (6) se reacciona con amina (R6R6aNH) para producir la amida 13b al revolver primero el queto ácido (6) con un agente acoplador como es CDI o DCC en un solvente apropiado como es THF, DCM o DMF a temperaturas entre 0°C y 100°C.

Los compuestos de la Fórmula I en donde n = 0, Ar es como se define en la Fórmula I, y R1, R2, y R3 son hidrógeno, Y = N, R4 es OH se pueden sintetizar conforme a la secuencia descrita en el Esquema 4.

Los derivados de anilina (15) se condensan con hidrocloruro de bis(2 -cloroetil)amina (16) en un solvente como es clorobenzeno a temperaturas entre 95°C y reflujo para producir el hidrocloruro de arilpiperazine (17). El aril piperazine (17) se reacciona con el fluoruro aril (5) en una manera similar a aquella descrita para el compuesto (6) en el Esquema 2 para obtener la piperazina(18) correspondiente.

Los compuestos de la Fórmula I en donde n = 1, R1, R2, y R3 son hidrógeno, R4 es OH y Ar e Y son como se define en la Fórmula I se pueden preparar como se establece en el Esquema 5.

En el Esquema 5, el fosfonoacetato (19) se reacciona con un aldehido de fórmula R8CHO para producir el éster 2 - alcanóico (20) al revolver en un solvente apropiado como es tetrahidrofuran (THF) en la presencia de una base fuerte como es hidruro de sodio o diisopropilamida a temperaturas entre 0°C y reflujo. El éster 2 - alcanóico (20) se reacciona con el malonato de fórmula CH2(C02CH2CH3)3 para producir el triéster (21) al revolver en un solvente apropiado como es etanol absoluto en la presencia de una base fuerte como es etóxido de sodio a temperaturas entre 20°C y reflujo. El triéster (21) se -hidroliza y descarboxilata en una olla para producir el diácido (22) al revolver en un ácido acuoso como es el ácido hidroclórico (1 a 12 M) a temperaturas entre 20°C y reflujo. El diácido (22) se ciclodehidrata para producir el anhídrido cíclico (23) al revolver con un agente dehidratante apropiado como es el anhídrido acético en un solvente apropiado como es ácido acético a temperaturas entre la temperatura ambiental y de reflujo. El anhídrido cíclico (23) se reacciona con un halo - benzeno de la fórmula CßHs - halo, donde halo es flúor o cloro, para producir el queto ácido (24) al revolver en un solvente apropiado como es diclorometano o nitrobenzeno en la presencia de un catalizador como es cloruro de aluminio (A1C13) a temperaturas entre - 40°C y 100°C. El queto ácido (24) se convierte entonces a ácido (25) mediante la reacción con ya sea (4) o (17) representados mediante la Fórmula II general en una manera similar a aquella descrita para el compuesto (6).

Los compuestos de la Fórmula I en donde n = 0, Ar, R >2 . y. R son como se define en la Fórmula I, R1 es hidrógeno y R4 es OH se pueden sintetizar conforme a la secuencia descrita en el esquema 6.

R o S 4 - benzil - 2 - oxazolidinone se acilata con (26) vía la deprotonización con una base apropiada como es NaH y la reacción con un cloruro ácido (26) para producir un compuesto de la fórmula (27). El compuesto de la fórmula (27) se desprotoniza con hexametildisilazida de potasio a - 78°C y se reacciona con haluro (28) a temperaturas de desde - 78°C a la temperatura ambiental para dar un compuesto de la fórmula (29). Los diastereomeros de (29) se separan mediante un método apropiado como es la cromatografía de columna en gel de sílice o HPLC, la oxazolidinone se remueve con LiOH y peróxido de hidrógeno para dar el derivado del ácido carboxílico, y el ácido carboxílico se convierte a un cloruro ácido con cloruro oxalil en un solvente apropiado como es THF para dar un compuesto de la fórmula (30). Un compuesto de la fórmula (30) se reacciona con hidrocloruro de N,O - dimetil hidroxilamina en la presencia de piridina para producir un compuesto de la fórmula (31).

Anhídrido aril (23 a) se sintetiza a partir de un aldehido de fórmula ArCHO como se establece en el Esquema 5 para el compuesto (23) o a partir del intermediario comercialmente disponible correspondiente a (20 - 22). El compuesto (23 a) se condensa con 4 - bromoanilina en un solvente apropiado como es el tolueno, a temperatura desde ambiental hasta de reflujo. La aducción resultante se cicliza con anhídrido acético en ácido acético para producir imida (32), que se reduce con LiBHVTMSCl en un solvente como es THF para producir el compuesto de la fórmula (33). El bromuro aril (33) se reacciona con un alquilo litio apropiado como es n - butil litio en un solvente apropiado como es THF o éter dietil a temperaturas entre - 80°C y 25°C, y el producto resultante, un aril litio, se reacciona con amida Weinreb (31) para producir la aducción (34), que se debensilata bajo condiciones estándar como es la reducción catalítica utilizando gas de hidrógeno y un catalizador apropiado como es 5% de paladio en sulfato de bario en un solvente apropiado como es THF o etanol, para producir compuestos de la fórmula (35).

Los compuestos de la Fórmula I, en donde n = 0, AR, R1 R2 y R3 son como se define en la Fórmula I, y R4 es OH se pueden sintetizar conforme a la secuencia descrita en el Esquema 7.

Un compuesto de la fórmula (36), comercialmente disponible o sintetizado mediante métodos conocidos en la técnica, se convierte a un compuesto de la fórmula (37) como se describe para el compuesto (6) en el Esquema (2). El éster (37) se hidroliza al ácido carboxílico bajo condiciones estándar como es KOH en etanol, y el ácido se reacciona con un agente acoplador apropiado como es diimidazole carbonil en diclorometano o THF y N,O - dimetilhidroxilamina para dar la amida (38). Un compuesto de la fórmula (38) se reacciona con un reactivo Grignard de fórmula R CH2MgX (X = Cl, Br) comercialmente disponible o sintetizada mediante métodos estándar conocidos en la técnica, en un solvente como es THF o éter dietil para dar una cetona de fórmula (39). La cetona (39) se convierte a la a - bromocetona (40) mediante la reacción con N - bromosuccinimida.

Un compuesto de la fórmula (41) se sintetiza vía un método análogo a aquel descrito para el compuesto (27) a partir de R o S 4 - benzil - 2 - oxazolidinone. El compuesto (41) se desprotoniza con hexametildisilazida de potasio y se reacciona con a - bromocetona (40) para dar el compuesto (42). Los diaestereomeros (42) se separan mediante un método apropiado como es la cromatografía de columna en gel de sílice o HPLC y la oxazolidinone se remueve con LiOH y peróxido de hidrógeno para producir compuestos de la fórmula (43).

Los compuestos de la fórmula (18, 25, 35 y 43) ilustrados en los Esquemas 4, 5, 6 y 7, respectivamente, se pueden convertir a sus derivados de queto ácidos correspondientes como se establece en el esquema 3 mediante la substitución de los compuestos (18, 23, 35 y 43) por el compuesto (6) en el Esquema 3.

Los compuestos de la Fórmula la en donde R2 o R3 es NH2 se sintetizan mediante la Ruta general B ilustrada en el Esquema 1 utilizando Va en donde R2 o R3 es NHCOCF3 (trifluorometilamida). La amida se desproteje entonces para producir la (r2 o R3 es NH2) bajo condiciones estándar como es carbonato de potasio o sodio en un solvente apropiado como es MeOH o EtOH a temperaturas entre 0°C y reflujo.

ESQUEMA 1 Rout Va Rou VI VII ESQUEMA 2 ESQUEMA 4 (16) (17 H (5) (18) ESQUEMA 5 2H II (25) ESQUEMA 6 ESQUEMA 7 Los compuestos de la presente invención se pueden preparar y administrar en una amplia variedad de formas de dosis orales y parenterales. Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, es decir, intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitonalmente. También, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar transdermalmente. Será obvio para aquellos con experiencia en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender el componente activo, ya sea un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un compuesto de la Fórmula I.

Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser ya sea sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvo, tabletas, pildoras, cápsulas, pastillas, supositorios y granulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más substancias que también puede actuar como dilusores, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensores, enlaces, preservativos, agentes desintegradores de tabletas o en material encapsulante.

En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en mezcla con el componente activo finamente dividido.

En las tabletas, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades de enlace necesarias en proporciones apropiadas y compactado en la forma y tamaño deseados.

Los polvos y las tabletas contienen de preferencia desde cinco o diez hasta alrededor del setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de baja fusión, mantequilla de cacao y similares. El término "preparación" pretende incluir la fórmula del compuesto activo con material encapsulante como un portador que proporcione una cápsula en la cual el componente activo con o sin otros portadores, esté rodeado por un portador, que está así en asociación con el mismo. De manera similar, los comprimidos y las pastillas se incluyen. Las tabletas, polvos, cápsulas, pildoras, comprimidos y pastillas se pueden utilizar como formas de dosificación sólidas apropiadas para la administración oral.

Para preparar supositorios, una cera de baja fusión, como es una mezcla de gliceridos con ácidos grasos o mantequilla de cacao, se derrite primero y el componente activo se dispersa de manera homogénea ahí, revolviendo. La mezcla homogénea derretida se vierte entonces dentro de moldes de tamaño adecuado, se le permite enfriarse y por ende solidificarse.

Las preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de glicol propileno con agua o agua. Las preparaciones líquidas para inyección parenteral se pueden formular en solución en solución de glicol polietileno acuosa.

Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral se pueden preparar mediante la disolución del componente activo en agua y agregar colorantes, sabores, agentes estabilizadores y engrosantes apropiados como se desee.

Las suspensiones acuosas apropiadas para uso oral se pueden hacer al dispersar el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, como son gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros agentes de suspensión bien conocidos.

También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se pretenden convertir, poco antes de su uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, estabilizadores, dispersantes, endulzantes naturales y artificiales, dispersantes, engrosantes, agentes solubilizadores y similares.

La preparación farmacéutica está de preferencia en forma de dosis unitaria. En esta forma la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser una preparación empacada, el empaque contiene cantidades discretas de la preparación, como son tabletas, cápsulas y polvos empacados en frascos o ampolletas. También, la forma de dosis unitaria puede ser una cápsula, tableta, comprimido o pastilla en sí o puede tener el número apropiado de cualquiera de estas en forma empacada.

La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria se puede variar o ajustar desde 1 mg hasta 1000 mg, de preferencia 10 mg hasta 100 mg conforme a la aplicación en particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.

En uso terapéutico como agentes para el tratamiento de ruptura de placa aterosclerótica, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, restenosis, enfermedad periodontal, ulceración de la cornea, tratamiento de quemaduras, ulceras decubitales, reparación de heridas, cáncer, artritis, esclerosis múltiple, y otros desordenes autoinmunológicos e inflamatorios dependientes de la invasión del tejido por leucocitos, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran en la dosis inicial de alrededor de 1 mg hasta alrededor de 100 mg por kilogramo diariamente. Un rango de dosificación diaria de alrededor de 25 mg hasta alrededor de 75 mg por kilogramo se prefiere. Las dosis, sin embargo, se pueden variar dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que se trate y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosificación apropiada para una situación en particular está dentro de los conocimientos de la técnica. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis menores que son menos de la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que el efecto óptimo bajo las circunstancias se alcanza. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día si se desea.

Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran los métodos predilectos de los inventores para prepara los compuestos de la invención.

EJEMPLO 1 Ácido 4 - oxo - 4 [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - feniljbutírico Una mezcla revuelta de 4 - fenil - piperidone (10.4 g, 0.064 mol), ácido 3 - (4 -fluorobenzoil) - propiónico (12.1 g, 0.062 mol) y carbonato de potasio (17.5 g, 0.13 mol) en DMSO (15 mi) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 18 horas. Se le permitió a la mezcla enfriarse, se diluyó con agua (100 mi) y se llevó a un pH 2 con gotas de 1 M Hcl. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se seco al vacío para producir un sólido naranja pálido como el compuesto del título (11.2 g, % de C, H, N encontrado: 74.54, 6.98, 4.07).

EJEMPLO 2 Ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butírico, sal de potasio Una mezcla revuelta de 4 - fenil - piperidine (8.1 g, 0.05 mol), ácido 3 - (4 -fluorobenzoil) - propiónico (9.9 g, 0.05 mol) y carbonato de potasio (7.0 g, 0.05 mol) en DMSO (50 mi) se calentó bajo una atmósfera de nitrógeno a 120°C durante 18 horas. Se le permitió a la mezcla enfriarse y se diluyó con agua (100 mi). El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido resultante se recristalizó a partir de metanol hirviendo y se seco al vacío para producir un sólido café pálido como el hidrato del compuesto del título [6.6 g, 300 Mhz]; 1H NMR (DMSO): 'd 7.82 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.33 - 7.20 (m, 5H), 7.01 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.06 (d br, 2H, J = 12.9 Hz), 2.97 - 2.90 (m, 4H), 2.78 (m, ÍH), 2.11 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.86 (br d, 2H, J = 11.7 Hz), 1.70 (m, 2H).

EJEMPLO 3 N - Hidroxi - 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butiramida (a) ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butírico (1.0 g, 2.96 mol) (Ejemplo 1) y carbonildimidazole (0.51 g, 3.11 mmol) se revolvieron durante 18 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Un lechado de O - benzilhidroxilamina (0.57 g, 3.55 mmol) y trietilamina (0.49 g, 3.55 mmol) en THF (5 mi) se agregó en una porción y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 18 horas, se filtró y se lavó con THF (50 mi). El filtrado se concentró y se columnó en gel de sílice con 50% de etil acetato en hexanos para dar ácido 4 - benziloxiamino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] -butírico (0.68 g, % de C, H, N encontrado: 76.01, 6.89, 6.26). (b) Ácido N - benziloximino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - feniljbutírico (0.41 g, 0.93 mmol) se revolvió a temperatura ambiente con 5% de Pd/BaSO4 (0.04 g) en metanol (50 mi) bajo 50 psi de H2 durante 10 horas. La mezcla se filtró y lavó con MeOH y el filtrado se concentró y trituró con etil acetato para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.25 g, % de C, H, N encontrado: 71.03, 7.05, 7.65).

EJEMPLO 4 Ácido E/Z - 4 - hidroxiimino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butírico Se agregó carbonato de sodio (0.80 g, 5.76 mmol) a hidrocloruro de hidroxilamina (0.80 g, 11.5 mmol) en agua (3 ml) y la mezcla se revolvió durante 15 minutos con enfriamiento con hielo. La mezcla resultante se agregó a ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil -piperidin - 1 - il) - fenil] - butírico (2.99 g, 8.86 mmol) (Ejemplo 1) en etanol (50 ml) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 horas, se concentró a un volumen de un tercio y se le permitió enfriarse. El precipitado resultante se disolvió en solución de bicarbonato de sodio caliente, se filtró y el filtrado se acidificó con 1M Hcl para producir un lechado que se filtró, se lavó con agua y se seco al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.17 g, % de C, H, N encontrado: 71.77, 6.79, 7.88).

EJEMPLO 5 Ácido E/Z - 4 - benziloxiimino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] - butírico El compuesto del título se sintetizó (0.33 g, E/Z 10:1, % de C, H, N encontrado: 76.01, 7.05, 6.20) utilizando el método del ejemplo 4, substituyendo O - benzilhidroxilamina por hidroxilamina.

EJEMPLO 6 Ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperazin - 1 - il) - fenil] - butírico El compuesto del título se preparó (0.11 g, 400 Mhz) utilizando el método del Ejemplo 1 substituyendo N - fenilpiperazine por 4 - fenilpiperidina. 1H NMR (DMSO): d 7.86 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 7 - 06 - 6.99 (m, 4H), 6.81 (t, ÍH, J = 7.2 Hz), 3.50 - 4.35 (m, 2H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.12 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.5 (t, 2H).

EJEMPLO 7 Una mezcla revuelta de 4 - fenilpiperidina (0.161 g, 1.00 mmol), ácido (±) 3 - metil -5 - (4 - cloro - fenil) - pentanóico (0.241 g, 1.00 mmol) y carbonato de potasio (0.276 g, 2.00 mmol) en metóxido dimetil seco se calentó en un caño de arena (160°C) bajo nitrógeno durante 15 horas. La mezcla se enfrió y diluyó con agua. La solución acuosa se filtró, y el filtrado se acidificó con ácido hidroclórico concentrado a pH = 6. Se formó una goma café. El líquido se decantó y el residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (38 g, malla de 230 - 400) eluyendo con diclorometanometanol (20:1, 15 x 40 ml). Las fracciones que contienen producto se combinaron y evaporaron giratoriamente ara dar un vidrio café. El vidrio se recristalizó a partir de metanol después de una filtración de gravedad caliente para dar el compuesto del título como un sólido café claro; producción 0.0360 g (10%, punto de fusión = 134 - 135°C).

Claims (2)

REIVINDICACIONES: Un compuesto de la Fórmula I Ar se elige de fenil, fenil substituido con alquilo, N02, halógeno, OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo, CN, C02R5 en donde R5 es como se define antes, S02R5 en donde R5 es como se define antes, CHO, COR5 en donde R5 es como se define antes, CONHR5 en donde R5 es como se define antes, NHCOR5 en donde R5 es como se define antes, 2 - naftil o heteroaril; R1 se elige de hidrógeno, metil. etil. NO2, halógeno, OR5 en donde R5 es como se define antes, CN, CO2R5 en donde R5 es como se define antes, SO3R5 en donde R5 es como se define antes, CHO o COR5 en donde R5 es como se define antes, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, - (CH2)v - aril en donde v es un entero desde 1 hasta 5, - (CH2)v - heteroaril en donde v es como se define antes, - (CH2)v - cicloalquilo en donde v es como se define antes, - (CH2)P - X - (CH2)q - aril en donde X es O u S y p y q son cada uno cero o un entero de 1 hasta 5, y la suma de p + q no es mayor que un entero de 5, - (CH2)P - X - (CH2)q - heteroaril en donde X, p y q son como se define antes, - (CH2)tNR6R6a, en donde t es cero o un entro de desde 1 hasta 9 y R6 y R6a son cada uno iguales o diferentes y son como se define R5 antes, - (CH2 SR5, en donde v y R5 son como se define antes, - (CH2 CO2R5, en donde v y R5 son como se define antes o - (CH2)vCONR6R6a, en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5 y v es como se define antes; R3 es adicionalmente - (CH2)rR7 en donde r es un entero desde 1 hasta 5 y R7 es 1,3 dihidro - 1,3 - dioxo - 2H - isoindol - 2 - il, ó 1,3 - dihidro - 1,3 - dioxo - benzo[f]isoindol 2 - il; Y es CH o N; OH Z es C R 10 en donde R10 es como se define antes para R2 y R3 y es independientemente lo mismo o diferente de R2 y R3 siempre que cuando Z sea OH Z es C R 10 entonces R4 debe ser OH, C = O, C = ÑOR5 en donde R5 s como se define antes o C = N - NR6R6a en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5; W es - CHR5 en donde R5 es como se define antes; n es cero o un entero de 1 ; R4 es OH NR6R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5, cuando R4 es NR6R6a entonces Z debe ser C = O o NHOR9 en donde R9 es hidrógeno, alquilo o benzil; e isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 en donde Ar es fenil; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 3. Un compuesto conforme a la Reivindicación 2 en donde Y es CH; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 4. Un compuesto conforme a la Reivindicación 3 en donde Z es C = O; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 5. Un compuesto conforme a la Reivindicación 3 en donde n es cero; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 6. Un compuesto conforme a la Reivindicación 5 en donde R1 R2 y R3 son hidrógeno; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 7. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 en donde R4 es OH; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 8. Un compuesto conforme a la Reivindicación 2 en donde Z es C = ÑOR5; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 9. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 en donde Y es N; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 10. Un compuesto conforme a la Reivindicación 9 en donde n es 1; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Un compuesto conforme a la Reivindicación 10 en donde Ar es fenil; Z es C = O; Y es CH; y R4 es OH; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 12. Un compuesto conforme a la Reivindicación 10 en donde Ar es fenil; Z es C= O; R1 R2 y R3 son hidrógeno; y R4 es OH; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. Un compuesto conforme a la Reivindicación 12 en donde Ar es fenil; Z es C = O; R1 R2 y R3 son hidrógeno; R4 es OH; y n es cero; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 14. Un compuesto conforme a la Reivindicación 10 en donde Ar es fenil; Z es C = O; R1 R2 y R3 son hidrógeno; R4 es NHOH; y n es cero; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. Un compuesto conforme a la Reivindicación 10 en donde Ar es fenil; Z es C = N - OH; R1 R2 y R3 son hidrógeno; R4 es OH; y n es cero; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 16. Un compuesto conforme a la Reivindicación 9 en donde R1 y R2 son hidrógeno; y los isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17. Un compuesto conforme a la Reivindicación 5 que se elige del grupo que consiste de: Ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - fenil] - butírico; Ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - fenil] - butírico, sal de potasio; N - hidroxi - 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - fenil] - butiramida; Ácido E/Z - 4 - hidroxiimino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin -1-il) - fenil] - butírico; Ácido E/Z - 4 - benziloxiimino - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] -butírico; Ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperazin -1-il) - fenil] - butírico; y Ácido (±) 3 - metil - 5 - oxo - 5 - [4 - (4 - fenil - piperidin - 1 - il) - fenil] -pentanóico. 18. un compuesto que es ácido 4 - oxo - 4 - [4 - (4 - fenil - piperidin -

1 -il) fenil] - butírico. 19. Un método para inhibir una metaloproteinasa que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 20. Un método para inhibir gelatinasa A que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 21. Un método para inhibir estromelisín - 1 que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 22. Un método para prevenir la ruptura de placas ateroscleróticas que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 23. Un método para inhibir aneurisma aórticos que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 24. Un método para inhibir fallas cardiacas que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 25. Un método para prevenir la restenosis que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 26. Un método para controlar la enfermedad periodontal que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 27. Un método para tratar ulceraciones corneales que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 28. Un método para tratar quemaduras que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 29. Un método para tratar ulceras decubitales que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 30. Un método de tratamiento para curar heridas que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 31. Un método para tratar cáncer que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 32. Un método para tratar artritis que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 33. Un método para tratar desordenes autoinmunológicos o inflamatorios dependientes de la invasión al tejido por leucocitos que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 34. Un método para tratar esclerosis múltiple que comprende la administración a un huésped que sufre de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la reivindicación 1 en forma de dosis unitaria. 35. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la Reivindicación 1 en mezcla con un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable. 36. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto conforme a la Reivindicación 1 en mezcla con un excipiente, dilusor o portador farmacéuticamente aceptable. 37. El método para preparar un compuesto que tenga la Fórmula la Ar se elige de fenil, fenil substituido con alquilo, N02, halógeno, OR en donde R es hidrógeno o alquilo, CN, CO2R5 en donde R5 es como se define antes, SO2R5 en donde R5 es como se define antes, CHO, COR5 en donde R5 es como se define antes, CONHR5 en donde R5 es como se define antes, NHCOR5 en donde R5 es como se define antes, 2 - naftil o heteroaril; R1 se elige de hidrógeno, metil, etil, NO2, halógeno, OR5 en donde R5 es como se define antes, CN, CO2R5 en donde R5 es como se define antes, SO3R5 en donde R5 es como se define antes, CHO o COR5 en donde R5 es como se define antes, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, - (CH2)V - aril en donde v es un entero desde 1 hasta 5, - (CH2)v - heteroaril en donde v es como se define antes, - (CH2)v - cicloalquilo en donde v es como se define antes, - (CH2)P - X - (CH2)q - aril en donde X es O u S y p y q son cada uno cero o un entero de 1 hasta 5, y la suma de p + q no es mayor que un entero de 5, - (CH2)P - X - (CH2)q - heteroaril en donde X, p y q son como se define antes, - (CH2)tNR6R6a, en donde t es cero o un entro de desde 1 hasta 9 y R6 y R6a son cada uno iguales o diferentes y son como se define R5 antes, - (CH2)vSR5, en donde v y R5 son como se define antes, - (CH2X.CO2R5, en donde v y R5 son como se define antes o - (CH2)vCONR6R6a, en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5 y v es como se define antes; R3 es adicionalmente - (CH2)rR7 en donde r es un entero desde 1 hasta 5 y R7 es 1,3 -dihidro - 1,3 - dioxo - 2H - isoindol - 2 - il, ó 1,3 - dihidro - 1,3 - dioxo - benzo [fjisoindol -2 - il; Y es CH o N; OH Z es C R 10 en donde R10 es como se define antes para R2 y R3 y es independientemente lo mismo o diferente de R2 y R3 siempre que cuando Z sea OH Z es C R10 entonces R4 debe ser OH, C = O, C = ÑOR5 en donde R5 s como se define antes o C = N - NR6R6a en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5; W es - CHR5 en donde R5 es como se define antes; n es cero o un entero de 1; e isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar al reaccionar un compuesto de la Fórmula II en donde Ar e Y son como se define antes con un compuesto de la Fórmula III en donde W, n, R1 R2 y R3 son como se define antes bajo condiciones básicas utilizando metodología convencional para producir un compuesto de la Fórmula la y, si se desea, convertir un compuesto de la Fórmula la a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula la mediante metodología convencional y, si se desea además, convertir la sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula la mediante metodología convencional. 38. Un método para preparar un compuesto que tenga la Fórmula la Ar se elige de fenil, fenil substituido con alquilo, N02, halógeno, OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo, CN, C02R5 en donde R5 es como se define antes, SO2R5 en donde R5 es como se define antes, CHO, COR5 en donde R5 es como se define antes, CONHR5 en donde R5 es como se define antes. NHCOR5 en donde R5 es como se define antes, 2 - naftil o heteroaril; R1 se elige de hidrógeno, metil, etil, NO2, halógeno, OR5 en donde R5 es como se define antes, CN, CO2R5 en donde R5 es como se define antes, SO3R5 en donde R5 es como se define antes, CHO o COR5 en donde R5 es como se define antes, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, - (CH )v - aril en donde v es un entero desde 1 hasta 5, - (CH2)v - heteroaril en donde v es como se define antes, - (CH2 . - cicloalquilo en donde v es como se define antes, - (CH2)P - X - (CH2)q - aril en donde X es O u S y p y q son cada uno cero o un entero de 1 hasta 5, y la suma de p + q no es mayor que un entero de 5, - (CH )P - X - (CH2)q - heteroaril en donde X, p y q son como se define antes, - (CH2)tNR6R6\ en donde t es cero o un entro de desde 1 hasta 9 y R6 y R6a son cada uno iguales o diferentes y son como se define R5 antes, - (CH2 SR5, en donde v y R5 son como se define antes, - (CH2)vCO2R5, en donde v y R5 son como se define antes o - (CH2)vCONR6R6a, en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5 y v es como se define antes; R3 es adicionalmente - (CH2)rR7 en donde r es un entero desde 1 hasta 5 y R7 es 1,3 -dihidro - 1,3 - dioxo - 2TT - isoindol - 2 - il, ó 1,3 - dihidro - 1,3 - dioxo - benzo [fjisoindol - 2 - il; Y es CH o N; OH Z es C R 10 en donde R es como se define antes para R y R y es independientemente lo mismo o diferente de R2 y R3 siempre que Z sea OH Z es C R 10 entonces R debe ser OH, C = O, C = ÑOR5 en donde R5 s como se define antes o C = N - NR6R6a en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5; W es - CHR5 en donde R5 es como se define antes; n es cero o un entero de 1; e isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar al reaccionar un compuesto de la Fórmula IV en donde R1 Ar e Y son como se define antes con un compuesto de la Fórmula V o Va en donde W, n, R2 y R3 son como se define antes en la presencia de un ácido Lewis a alrededor de 0°C hasta alrededor de 150°C utilizando metodología convencional para producir un compuesto de la Fórmula la y, si se desea, convertir un compuesto de la Fórmula la a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula la mediante metodología convencional y, si se desea además, convertir la sal farmacéuticamente aceptable obtenida de un compuesto de la Fórmula la mediante metodología convencional Va 39. Un método para preparar un compuesto que tenga la Fórmula la Ar se elige de fenil, fenil substituido con alquilo, N02, halógeno, OR5 en donde R5 es hidrógeno o alquilo, CN, C02R5 en donde R5 es como se define antes, S02R en donde R es como se define antes, CHO, COR en donde R es como se define antes, CONHR5 en donde R5 es como se define antes, NHCOR5 en donde R5 es como se define antes, 2 - naftil o heteroaril; R1 se elige de hidrógeno, metil, etil, NO2, halógeno, OR5 en donde R5 es como se define antes, CN, CO2R5 en donde R5 es como se define antes, SO3R5 en donde R5 es como se define antes, CHO o COR5 en donde R5 es como se define antes, R2 y R3 son iguales o diferentes y se eligen independientemente de hidrógeno, alquilo, - (CH2)v - aril en donde v es un entero desde 1 hasta 5, - (CH2)v - heteroaril en donde v es como se define antes, - (CH2)v - cicloalquilo en donde v es como se define antes, - (CH2)P - X - (CH2)q - aril en donde X es O u S y p y q son cada uno cero o un entero de 1 hasta 5, y la suma de p + q no es mayor que un entero de 5, - (CH2)P - X - (CH2)q - heteroaril en donde X, p y q son como se define antes, - (CH2)tNR6R6a, en donde t es cero o un entro de desde 1 hasta 9 y R6 y R6a son cada uno iguales o diferentes y son como se define R5 antes, - (CH2)vSR5, en donde v y R5 son como se define antes, - (CH2 CO2R5, en donde v y R5 son como se define antes o - (CH2)vCONR6R6a, en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5 y v es como se define antes; R3 es adicionalmente - (CH2)rR7 en donde r es un entero desde 1 hasta 5 y R7 es 1,3 dihidro - 1,3 - dioxo - 2H - isoindol - 2 - il, ó 1,3 - dihidro - 1,3 - dioxo - benzo[f]isoindol

2 - il; Y es CH o N; OH Z es C R 10 en donde R10 es como se define antes para R2 y R3 y es independientemente lo mismo o diferente de R2 y R3 siempre que cuando Z sea OH Z es C , 10 entonces R4 debe ser OH, C = O, C = ÑOR5 en donde R5 s como se define antes o C = N - NR6R6a en donde R6 y R6a son iguales o diferentes y son como se define antes para R5; W es - CHR en donde R5 es como se define antes; n es cero o un entero de 1; e isómeros correspondientes del mismo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede preparar al reaccionar un compuesto de la Fórmula VI en donde M es Li, Mg - halógeno o (Cu - halógeno)^ y Ar e Y son como se define antes con un compuesto de la Fórmula Vil en donde L es halógeno, o - N(me)OMe, W, n, R2 y R3 son como se define antes y D es un éster protegido apropiadamente que se remueve subsecuentemente utilizando metodología convencional para producir un compuesto de la Fórmula la y, si se desea, convertir un compuesto de la Fórmula la a una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Fórmula la mediante metodología convencional y, si se desea además, convertir la sal farmacéuticamente aceptable obtenida de un compuesto de la Fórmula la mediante metodología convencional EXTRACTO DE LA INVENCIÓN Se describen compuestos de queto ácidos aromáticos de la fórmula (I) y derivados así como también métodos para la preparación y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles como inhibidores de metaloproteinasas matriz, particularmente gelatinasa A (72 kD gelatinasa) y estromelisín - 1 y para el tratamiento de esclerosis múltiple, ruptura de placa aterosclerótica, aneurismo aórtico, fallas cardiacas, restenosis, enfermedad periodontal, ulceración corneal, tratamiento de quemaduras, ulceras decubitales, curación de heridas, cáncer, artritis u otros desordenes autoinmunológicos o inflamatorios dependientes de la invasión al tejido de leucocitos. Ar, Y, W, R1 - R4, n son como se define en la solicitud.