EA012502B1 - Соединения, специфичные к меланокортиновым рецепторам - Google Patents

Abstract

Специфичное к меланокортиновым рецепторам соединение общей формулы структуры (I), где X, R, R, R, R, R, R, Rи Rтакие, как определены в описании, которое связывается с высоким сродством с одним или несколькими меланокортиновыми рецепторами и является произвольно агонистом, антагонистом, обратным агонистом или антагонистом обратного агониста и которое может быть использовано для лечения одного из связанных с меланокортиновыми рецепторами состояний или расстройств, и способы применения соединений по настоящему изобретению.

Description

Настоящее изобретение относится к тетра- и пентазамещенным циклическим соединениям, пиперазинам и производным пиперазина, необязательно включающим один член С=О или С=8, которые связываются с одним или несколькими меланокортиновыми рецепторами и являются произвольно агонистами, антагонистами, смешанными агонистами-антагонистами или обратными агонистами по отношению к одному или нескольким меланокортиновым рецепторам, и к применению указанных соединений для лечения метаболических, иммунных, связанных с инфекцией и опосредованных меланокортиновым рецептором расстройств.

Уровень техники

Отметим, что следующее ниже описание относится к ряду публикаций, автору(ам) и году публикации и что некоторые публикации с недавними датами публикации не следует рассматривать как известный уровень техники по отношению к настоящему изобретению. Описание таких публикаций дается для более полной информации и не должно быть истолковано как признание факта, что такие публикации являются известным уровнем техники для целей определения патентоспособности.

Пиперазины являются важным классом молекулярных шаблонов, используемых для разработки различных лекарственных средств. Однако на известном уровне техники обычно использовали лишь моно- или дизамещенные пиперазиновые шаблоны. В некоторых случаях использовали трехзамещенный пиперазин, такой как индинавир (Мегск), ингибитор ВИЧ-протеазы, содержащий трехзамещенный пиперазин.

Вещества, специфичные к меланокортиновым рецепторам.

Уже идентифицировано семейство типов и подтипов меланокортиновых рецепторов, включающее рецепторы меланокортина 1 (МС1-В), экспрессированные в нормальных меланоцитах человека и в клетках меланомы, рецепторы меланокортина 2 (МС2-В) для адренокортикотропина (АСТН), экспрессированные в клетках надпочечника, рецепторы меланокортина 3 и меланокортина 4 (МС3-В и МС4-В), экспрессированные в основном в клетках гипоталамуса, среднего мозга и мозгового ствола, и рецепторы меланокортина 5 (МС5-В), экспрессированные в самых разных тканях.

В общем, соединения, специфичные к МС1-В, считают полезными для лечения меланомы. Соединения, специфичные к МС3-В и МС4-В, считают полезными для регуляции энергетического гомеостаза, включая применение в качестве средств для уменьшения потребления пищи и прироста массы тела, для применения в лечении анорексии и кахексии, для лечения ожирения и для лечения других показаний, связанных с потреблением пищи и обменом веществ. Соединения, специфичные к МС3-В и МС4-В, среди других меланокортиновых рецептров, могут быть также использованы в качестве средств для лечения сексуальной дисфункции, включая мужскую эректильную дисфункцию. Исследуются другие клинические применения, такие как применение антагонистов МС4-В в качестве анксиолитических или антидепрессантных лекарственных средств. Другие специфичные к меланокортиновым рецепторам соединения, такие как агонисты МСВ-1, могут быть использованы в качестве дубильных средств для увеличения продукции меланина в коже, действующих как средства химической защиты от вредного воздействия УФ солнечного излучения. Соединения, специфичные к МСВ-1 и МСВ-3, могут быть также полезны для регуляции воспалительных процессов. Соединения, специфичные к МСВ-5, могут быть использованы для лечения угрей и родственных кожных заболеваний, обусловленных чрезмерным раздражением сальной железы. Соединения, специфичные к МСВ-4 и МСВ-5, могут быть использованы для лечения депрессии. Соединения, специфичные к МСВ-3, могут найти применение в качестве лекарственного средства для лечения гипертензии, вызванной солью. В общем, меланокортиновая система вовлечена в разнообразные физиологические функции, включающие энергетический баланс, пигментацию, сексуальную функцию и воспаление.

Механизм действия соединений, специфичных к МС3-В или МС4-В, как средств для уменьшения потребления пищи и прироста массы тела полностью не объяснен. Хотя в большинстве сообщений предполагается, что агонисты МС4-В могут быть использованы для уменьшения потребления пищи и прироста массы тела, но ясно, что агутисвязанный белок (АдКР), эндогенный обратный агонист, играет решающую роль в регуляционной системе. По крайней мере в одной группе предполагается, что нейтральный антагонист АдВР может создавать эффекты ίη νινο, подобные эффектам, создаваемым агонистом. (Абаи, В.А.Н. апб Как, М.1.Н. Екегке αβοηίκΐ датк \уещ1И. ΤΒΕΝΩ8 ίη Р11агтасо1ощса1 8с1епсек 24(6):315321, 2003). Однако ни одно из таких соединений до сих пор не описано. Кроме того, все или фактически все соединения-агонисты МС4-В, предлагаемые согласно указанным сообщениям для уменьшения потребления пищи или прироста массы тела у животных моделей, демонстрируют эффект «отдачи», заключающийся в приросте массы тела животных, равном или, в большинстве случаев, превышающем прирост массы тела контрольных животных, после прекращения введения соединений. Таким образом, существует потребность в соединениях, уменьшающих потребление пищи или прирост массы тела без эффекта отдачи после прекращения введения соединения.

Существует большая потребность в соединениях с высокой специфичностью к отдельным меланокортиновым рецепторам, а также в соединениях, которые являются агонистами, обратными агонистами,

- 1 012502 антагонистами или иным образом связываются со специфическими меланокортиновыми рецепторами. Соединения с высоким сродством к меланокортиновым рецепторам могут быть применены для использования разнообразных физиологических ответных реакций, связанных с меланокортиновыми рецепторами, как агонисты, антагонисты, обратные агонисты или что-то иное. Кроме того, меланокортиновые рецепторы воздействуют на активность различных цитокинов, и соединения с высоким сродством к меланокортиновым рецепторам могут быть применены для регуляции активности цитокинов.

Производные пиперазина.

Известны производные пиперазина и пиперидина, такие как раскрытые в XVО 03/009850 (Атдеп), \ν() 03/009847 (Атдеп), νθ 03/094918 (Иеигосгте Бюзаепеез), νθ 03/1093234 (Ргое1ег & СатЫе), νθ 03/092690 (Ргос1ег & СатЫе), νθ 03/061660 (Ε1ί ЬШу апб Сотрапу), νθ 03/053927 (Та18Йо Рйагт.), νθ 03/031410 (Иеигосгте БюзЫепсез), νθ 03/007949 (Мегск & Со.), νθ 02/092566 (Тащйо Рйагт.), νθ 02/079146 (Вг181о1-Муег8 8с.|шЬЬ Сотрапу), νθ 02/070511 (ВгЦ1о1-Муег8 8с.|шЬЬ Сотрапу), νθ 02/068388 (Мегск & Со.), νθ 02/068387 (Мегск & Со.), νθ 02/067869 (Мегск & Со.), νθ 02/059095 (Εΐί Ы11у апб Сотрапу), νθ 02/00259 (ТаЫю Рйагт.) и νθ 00/74679 (Мегск & Со.), которые, как утверждается, являются специфичными к меланокортиновым или родственным рецепторам. Однако обычно такие соединения содержат не более двух функциональных замещенных групп, обладают относительно низкими сродством и специфичностью и не годятся для применения в качестве лекарственного вещества. Существует большая потребность в соединениях с высокой специфичностью к отдельным рецепторам, таким как специфические меланокортиновые рецепторы, а также в соединениях, являющихся агонистами, обратными агонистами или антагонистами указанных рецепторов. Соединения с высоким сродством к указанным рецепторам могут быть применены для использования разнообразных физиологических ответных реакций, связанных с рецепторами, как агонисты или как антагонисты. Существует, таким образом, потребность в соединениях, которые являются более избирательным, включая более высокое сродство и специфичность, и, в частности, в соединениях, содержащих по меньшей мере четыре биологически активные замещенные группы. Целью настоящего изобретения является удовлетворение указанных потребностей.

В νθ 02/085925, Ме1апосог11п Кесер1ог Ыдапбк, 1о Тйе Ргос1ог & СатЫе Сотрапу, раскрыты кетопиперазиновые структуры и способы их синтеза, но не раскрыты пиперазиновые структуры, пиперазиновые структуры с четырьмя замещенными группами, способы синтеза пиперазиновых структур, способы синтеза пиперазиновых или кетопиперазиновых структур с четырьмя замещенными группами или способы синтеза оптически чистых структур, а также не раскрыты структуры с единственной замещающей группой, представляющей собой единственный Ό-Рйе остаток или его производное или гомолог, необязательно с аминозащитной группой.

В отношении некоторых целей, способов, схем синтеза, полезности, применений, определений, протоколов и других раскрытий данная заявка связана с РСТ/И802/25574 под названием Рерйботппебск о! Вю1ощса11у Асйуе Мо1еси1е§, поданной 12 августа 2002 г, с РСТ/И801/50075, под названием ИепйДсайоп о! Тагде1-8ресШс ЕоШпд 8йе§ ш Рерйбек апб Рго1ет8, поданной 19 декабря 2001 г, и с заявкой на патент США № 10/762079 под названием Р|регахте Ме1апосогйп-8ресШс Сотроипбк, поданной 20 января 2004 г, и описания предшествующих материалов включены в данное описание в виде ссылки, представляющей их в полном виде.

Краткое описание изобретения

В одном из вариантов настоящего изобретения предлагается соединение, имеющее формулу структуры I

его энантиомер, стереоизомер или диастереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где

X представляет собой СН₂ или С=О;

К.1 представляет собой -Ь1-1;

один из К_2а и К_2Ь представляет собой -Ε₂-ν, а другой из К_2а и К_2Ь представляет собой водород;

К₃ представляет собой -Ь₃-О;

Ь₁ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы

-(СН2)2-,

-(СН2)3;

-С(=О)-(СН2)1-3-;

-СО-СН(ИН8О2СН3)-СН2-;

-СО-СН(ЫНСО СН3)-СН2-;

-СО-СН(ЫН₂)-СН₂-;

представляет собой замещенную или незамещенную циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из

- 2 012502

и имидазолила, где в случае замещенной циклической структуры, 1 замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила или имидазолила, присоединенных непосредственно;

Ь₂ представляет собой -(СН₂)₃-;

представляет собой звено -ΝΗ-Ο(=ΝΗ)-ΝΗ₂;

Ь₃ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы, состоящей из -С(=О)-(СН2)_У-,

-Ο(=Θ)-ΟΗ(Νπ₆₃Κ₆₆)-(ΟΗ2)_γ- и

К_6а и К_6Ь, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и К₇;

К₇ представляет собой гистидиновый остаток, метил, этил, изопропил, ацетил или полиэтиленгликоль с молекулярной массой 100-10000;

О представляет собой нафтил или фрагмент

где К_9а и К.% являются необязательными заместителями кольца, одинаковыми или разными, когда присутствуют один из них или оба, и независимо представляют собой галоген или алкильные группы, присоединенные непосредственно или через простую эфирную связь;

один или два из К_4а, К₄ь, К_5а и К₅ь независимо представляют собой -Ь₂-^ или метильную или изобутильную группу, а остальные из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь представляют собой водород; и у в каждом случае независимо представляет собой целое число от 1 до 6.

В одном варианте изобретения в соединении структуры I X представляет собой СН₂.

В другом варианте изобретения в соединении структуры I 1 представляет собой замещенную или незамещенную циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из

В другом варианте изобретения в соединении структуры I 1 является замещенным одним или несколькими циклическими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из гидроксильных, галогеновых, сульфонамидных, алкильных или арильных групп, присоединенных непосредственно или через простую эфирную связь.

В другом варианте изобретения в соединении структуры I Ь₂ представляет собой (СН₂)₃.

В другом варианте изобретения в соединении структуры I представляет собой звено из гетероатомов по крайней мере с одним катионным центром, выбранное из группы, состоящей из -ΝΗ2 и -ΝΗ0(=ΝΗ)-ΝΗ₂.

В соединении структуры I аминозащитная группа, если она предусмотрена, может быть выбрана из группы, состоящей из метила, этила, изопропила, ацетила. Согласно другому варианту аминозащитная группа представляет собой полиэтиленгликоль с формульной молекулярной массой от 100 до 10000.

В любом из предшествующих описаний соединения структуры I О может представлять собой

где К_9а и К.% являются необязательными заместителями кольца, одинаковыми или разными, когда присутствуют один из них или оба, и независимо представляют собой галоген или алкильные группы, присоединенные непосредственно или через простую эфирную связь. В одном из вариантов по крайней мере один из К_9а или К₉ь представляет собой алкил, выбранный из группы, состоящей из -СН₃ и -ОСН₃. В другом варианте по крайней мере один из К_9а или К₉ь представляет собой галоген, выбранный из группы,

- 3 012502 состоящей из -С1 и -СР₃.

В другом варианте изобретения в соединении структуры I один из К_4а, К_4ь, К_5а и К_5ь представляет собой метил или изобутил.

В другом варианте изобретения в соединении структуры I приняты следующие значения:

X представляет собой СН₂;

Ь₁ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы, состоящей из -(СН₂)₃-, -(СН₂)₂-, -С(=О)-СН2-, -С(=О)-(СН2)2- и -С(=О)-(СН2)з-;

представляет собой циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из нафтила, фенила, замещенного фенила, индола и замещенного индола, где заместители определены в п.1;

Ь₂ представляет собой (СН₂)₃;

представляет собой -ΝΗ-ί’(=ΝΗ)-ΝΗ_;;

Ь₃ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы, состоящей из -С(=О)-(С-МВ_6аВ_6Ь)(СН2)у- и С(=О)-(СН2)у-;

один из К_4а, К^ь, К_5а и К_5ь представляет собой метил или изобутил, а остальные из К_4а, К.,ц, К_5а и К_5ь представляют собой водород;

К_6а и К_6Ь независимо выбраны каждый из группы, состоящей из водорода и К₇, и

К- выбран из группы, состоящей из ацетила, метила, диметила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, бензила, бензоила, гексаноила и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 100-10000.

Таким образом, в одном из вариантов настоящее изобретение включает следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли:

(1) П-{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-6(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(2) П-{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(3) П-{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(8)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(4) П-{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-6(8)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(5) Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-амино-3-(2-хлор-4-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(6) №{3-[1-[2(В)-амино-3-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(7) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(8)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(8) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К.)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(9) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(4-хлор-2-фторфенил)пропионил]-5(К.)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(10) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-диметилфенил)пропионил]-5(К.)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(11) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)пропионил]-5(К.)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(12) Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-амино-3 -(4-хлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(13) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К.)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(15) №{3-[1-[4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбонил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(16) №{1(К.)-(4-хлор-2-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинопропил)-5(В)-метил-4-(2-нафталин-2илацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(17) №{3-[1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К.)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(18) Ν-{3-[1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(3-фенилпропил)пиперазин2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(19) Ν-{3-[1 -(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К.)-метил-4-(2-п-толилэтил)пиперазин-2(8)ил]пропил}гуанидин;

(20) Ν-{ 3 -[ 1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3-илацетил)-5(К)-метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(21) №{3-[1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3-илпропионил)-5(В)-метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(22) №{3-[1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3-илбутирил)-5(К.)-метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

- 4 012502 (23) Ν-(3-{ 1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-4-[2-(1 Н-индол-3-ил)этил]-5(К)-метилпиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин;

(24) №(3-{1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил) этил] пиперазин-2 (8)-ил } пропил) гуанидин;

(25) N-(3 -{1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1-метил-1Н-индол-3 -ил) этил] пиперазин-2 (8)-ил } пропил) гуанидин;

(26) №(3-{1-(2(К)-амино-(4-хлорфенил)пропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин;

(27) №(3-{1-(2(К)-амино-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил] пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин;

(28) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(фенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)ил]пропил}гуанидин;

(29) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(4-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(30) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(4-метоксифенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(31) №{3-[1-[3-(4-хлорфенил)-2(К)-диметиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(32) Ν-{ 3 -[ 1 -[3 -(4-хлорфенил)-2(К)-метиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(33) №{3-[1-[3-(4-хлорфенил)-2(К)-диэтиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(34) №{3-[1-[3-(4-хлорфенил)-2(К)-изопропиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(35) №{3-[1-[2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил]-5(К)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(36) Ν-{2-[2(8)-(3 -гуанидинпропил)-5(К)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1 -ил] -1 (К)нафталин-2-илметил-2-оксоэтил}ацетамид;

(37) №{1(К)-(2,4-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(38) Ν-{ 3 -[ 1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(41) Ν-(2-[2(8)-(3 -гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-1 -ил] -1 (К)нафталин-2-илметил-2-оксоэтил}ацетамид;

(44) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-диметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин;

(45) №{3-11-[2(К)-амино-3-(4-хлор-2-диметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин;

(46) №{1(К)-(2,4-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(47) 2(8)-амино-№{1(К)-(2,4-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3 -(1Н-имидазол-4-ил)пропионамид.

В еще одном варианте настоящее изобретение может быть охарактеризовано как соединение фор-

где К₁₀ представляет собой Н или =0;

Ζ представляет собой СН или, когда η равно О и и К₁₂ вместе представляют конденсированное фенильное кольцо, Ζ может быть ΝΗ или Ν-СНз;

К.Ц. К₁₂, К₁₃ и К₁₄ независимо представляют собой водород или алкильную группу, при условии, что либо Иц и К1₂, либо К.|₂ и К.|₃ могут составлять конденсированное фенильное кольцо;

К15, К₁₆ и К₁₉ независимо представляют собой водород, галоген или алкильные группы, присоеди

- 5 012502 ненные непосредственно или через простую эфирную связь;

Κι; и К.|_Х независимо представляют собой водород или галоген или алкильные группы, присоединенные непосредственно или через простую эфирную связь, или вместе образуют конденсированное ферильное кольцо;

Κ₂₀ представляет собой водород;

В₂1 не обязательно присутствует;

К_22а и В₂₂ь независимо представляют собой водород, метил, этил или изопропропил;

т представляет собой целое число от 1 или 2, когда Κ₁₀ представляет собой =0, т=3;

η представляет собой 1 или, когда Ζ представляет собой ΝΗ или Ы-СН₃, п=1; и пунктирные линии представляют собой двойную связь;

К_2а представляет собой Н;

у=3; и

К_4а, В_4Ь, К_5а и В_5Ь, ^, X определены в п.1.

Соединения по настоящему изобретению, таким образом, включают соединения, в которых один из К_5а и В_5Ь представляет собой метильную или изобутильную группу (К)-конфигурации, а остальные из К_4а, В_4Ь, К_5а и В_5Ь представляют собой водород.

В одном из вариантов изобретения указанные соединения могут быть охарактеризованы тем, что они связываются с мелакортиновым-4 рецептором с высоким сродством и не проявляют внутренней активности при взаимодействии с меланокортиновым-4 рецептором. Настоящее изобретение охватывает также фармацевтическую композицию, содержащую указанные соединения или их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель. Далее настоящее изобретение охватывает способ лечения ожирения или связанных с питанием расстройств, содержащий введение терапевтически эффективного количества указанной фармацевтической композиции.

Соединения по настоящему изобретению включают также соединения, в которых один из К_5а и В₅ь представляет собой (К)-метил или (К)-изобутил, а остальные из К_4а, В_4Ь, К_5а и В_5Ь представляют собой водород, а Ь₁ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы, состоящей из -(СН₂)₂- и -(СН2)3-.

Соединения по настоящему изобретению включают также соединения, где один из К_5а и К.₅ь представляет собой метильную или изобутильную группу (^-конфигурации, а остальные из К_4а, К..-ц_:1. К_5а и В₅ь представляют собой водород, и где Ь₁ выбран из группы, состоящей из -С(=0)-СН₂-, -С(=0)-(СН₂)₂- и -С(=0)-(СН2)3-.

Соединения по настоящему изобретению включают также соединения, где один из К_5а и К.₅ь представляет собой (К)-метил или (К)-изобутил, а остальные из К_4а, В_4Ь, К_5а и В_5Ь представляют собой водород, и где Ь₁ выбран из группы, состоящей из -С(=0)-СН₂-, -С(=О)-(СН₂)₂- и -С(=О)-(СН₂)₃-.

В одном из вариантов изобретения указанные соединения могут быть охарактеризованы тем, что они представляют собой агонист или частичный агонист рецептора меланокортина 4.

В одном из вариантов настоящего изобретения предлагается способ лечения ожирения или связанных с питанием расстройств, содержащий введение терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению, при котором соединение связывается с меланокортиновым-4 рецептором с высоким сродством и не проявляет внутренней активности при взаимодействии с меланокортиновым-4 рецептором.

В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое является агонистом меланокортинового рецептора, представляющего собой МС1-К, МС3-К, МС4-К или МС5-К.

В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое является антагонистом меланокортинового рецептора, представляющего собой МС1-К, МС3-К, МС4-К или МС5-К.

В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое является обратным агонистом меланокортинового рецептора, представляющего собой МС1-К, МС3-К, МС4-К или МС5-К.

В другом варианте настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое является антагонистом обратного агониста, такого как агутисвязанный белок (АдКР), меланокортинового рецептора, представляющего собой МС4-К.

В еще одном варианте настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое связывается с высоким сродством с меланокортиновым рецептором, представляющим собой МС1-К, МС3-К, МС4-К или МС5-К, но которое функционально неактивно при физиологически подходящих для этого концентрациях, является слабым агонистом или антагонистом (ЕС₅₀ равна 100 нМ или выше), является обратным агонистом или является антагонистом обратного агониста.

И в еще одном варианте настоящее изобретение обеспечивает соединение, которое связывается с высокими сродством и специфичностью с МС4-К, но не обладает внутренней активностью при взаимодействии с МС4-К, и которое может быть использовано для уменьшения потребления пищи и прироста массы тела, включая, но не ограничиваясь этим, лечение расстройства или состояния, такого как ожирение и связанное с ним нарушение энергетического гомеостаза.

Настоящее изобретение охватывает также способ изменения расстройства или состояния, связанного с активностью меланокортинового рецептора, включающий введение пациенту терапевтически эф

- 6 012502 фективного количества соединения по настоящему изобретению. В одном варианте указанным расстройством или состоянием является нарушение функции питания, такое как кахексия. В другом варианте указанным расстройством или состоянием являются ожирение и связанное с ним нарушение энергетического гомеостаза.

Основной целью настоящего изобретения является создание конформационно напряженных изомеров тетра- или пентазамещенных пиперазинов или их производных, где заместителями боковых групп являются аминокислотные фрагменты, фрагменты боковых цепей аминокислот или их производные, так что полученные циклические соединения биологически являются похожими на подходящую обратноповоротную пептидную структуру, характерную для меланокортиновых пептидов.

Другой целью настоящего изобретения является создание тетра- или пентазамещенных пиперазинов и их производных.

Другой целью настоящего изобретения является создание пиперазинов и производных пиперазинов по крайней мере с четырьмя боковыми группами, состоящими из любого фрагмента, отличного от Н, О, 8 или галогена.

Другой целью настоящего изобретения является создание соединений с пиперазиновым ядром, содержащих боковые группы, являющиеся фрагментами боковых цепей аминокислот или включающие указанные фрагменты.

Другой целью настоящего изобретения является создание тетра- или пентазамещенных пиперазинов или их производных, специфичных к одному или нескольким меланокортиновым рецепторам.

Другой целью настоящего изобретения является создание способа синтеза тетразамещенных пиперазинов.

Другие цели, преимущества и новые признаки, а также область применимости настоящего изобретения частично изложены в следующем ниже подробном описании, проведенном в сочетании с прилагаемыми чертежами, и частично будут очевидны специалистам в данной области техники при рассмотрении нижеследующего или могут быть выявлены при практическом осуществлении изобретения. Цели и преимущества настоящего изобретения могут быть реализованы и достигнуты способами и комбинациями, конкретно указанными в прилагаемой формуле изобретения.

Краткое описание различных видов чертежей

Прилагаемые чертежи, которые включены в описание и составляют его часть, иллюстрируют один или несколько вариантов осуществления настоящего изобретения и вместе с их описанием служат для пояснения принципов изобретения. Чертежи даны лишь для цели иллюстрирования одного или нескольких предпочтительных вариантов осуществления изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение. На чертежах фиг. 1А и 1В иллюстрируют пространственное взаимодействие при расположении группы К.₅ в (8)или (В)-конфигурации соответственно;

фиг. 2 - диаграмма поведения для животной модели после введения соединения примера 10 или контрольного вещества;

фиг. 3 - диаграмма одночасового потребления пищи для животной модели после введения соединения примера 10 или контрольного вещества;

фиг. 4 - диаграмма поведения для животной модели после введения соединения примера 6 или контрольного вещества;

фиг. 5 - диаграмма одночасового потребления пищи для животной модели после введения соединения примера 6 или контрольного вещества;

фиг. 6 - диаграмма потребления сахарина при испытании соединения примера 10 на условный рефлекс вкусового отвращения в сравнении с положительным и отрицательным контролями;

фиг. 7 - диаграмма потребления сахарина при испытании соединения примера 6 на условный рефлекс вкусового отвращения в сравнении с положительным и отрицательным контролями;

фиг. 8 - график изменения массы тела в % для животной модели, состоящей из животных в фазе роста, за 21-дневный период, в котором вещество для отрицательного контроля и соединения примеров 6 и 10 вводили в течение 7 дней.

Подробное описание изобретения

В соответствии с настоящим изобретением раскрыто, что пиперазиновые циклы, включая производные пиперазиновых циклов, могут быть использованы по крайней мере с четырьмя заместителямидескрипторами, каждый из которых представляет собой отдельную боковую группу, уникальную для данного атома в кольце. Используя четыре или пять заместителей, авторы дополнительно установили, что хиральность цикла и вообще пространственной структуры неизменна в требуемой структуре, что обеспечивает наиболее близкое имитирование требуемых фармакофоров, причем заместители расположены в наиболее подходящем химическом окружении.

Настоящее изобретение, таким образом, раскрывает применение тетра- или пентазамещенных пиперазинов и их производных в качестве шаблонов для создания лекарственных средств. Настоящее изобретение относится также к энантиомерно чистым тетразамещенным пиперазинам, предпочтительно полученным по схемам синтеза, раскрытым в данном описании, или их вариантам. Классический пипера

- 7 012502 зиновый цикл представляет собой конформационно динамическую шестичленную циклическую структуру. Она может существовать в различных конформационных состояниях, обычно называемых как конформации кресла, ванны, скрученного кресла или скрученной ванны. Из-за динамизма в структурных состояниях местоположение заместителей в цикле играет важную роль в стабилизации цикла в единственном конформационном состоянии, и выбор подходящего конформационного состояния способствует получению молекулы, более избирательной по отношению к рецептору с точки зрения связывающей способности и внутренней функциональной активности. Например, 1,3-аксиальное расположение двух массивных заместителей обычно вызывает неблагоприятные стерические взаимодействия между указанными двумя группами, что делает конформацию кресла энергетически менее устойчивой. Следовательно, конформация кресла является менее предпочтительной и в результате дает скрученную конформацию кресла или ванны. Скрученная конформация кресла или ванны приводит к специфической стереохимической ориентации заместителей, подходящей конкретно к взаимодействию с требуемым рецептором. Таким образом, конформация, являющаяся результатом 1,3-аксиального расположения двух заместителей, может дать структуру более избирательную по отношению к данному подтипу рецепторов.

В одном широком виде осуществления настоящего изобретения описано и раскрыто применение циклических соединений типа тетра- или пентазамещенного пиперазина и его производного в качестве биологически активных веществ. В другом подобном виде осуществления настоящего изобретения описано и раскрыто применение циклических соединений типа тетра- или пентазамещенного пиперазина и его производного в качестве миметиков требуемых фармакофоров, включающих, но не ограничиваемых ими, фармакофоры, произведенные от биологически активных металлопептидов, которые в свою очередь могут быть произведены от биологически активных пептидов, полипептидов или белков.

В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения описаны циклические соединения типа тетра- или пентазамещенного пиперазина и его производного, специфичные к системам рецепторов, связанных с О-белком, которые (системы) включают, но не ограничиваются ими, меланотропиновые или меланокортиновые рецепторы (МС1-В, МС3-В, МС4-В и МС5-В).

И в еще одном варианте осуществления изобретения предлагаются новые схемы и способы синтеза циклических соединений типа тетра- или пентазамещенного пиперазина и его производного.

Определения.

Перед дальнейшим описанием настоящего изобретения некоторые термины при использовании в данном описании определены следующим образом.

Указанные в данном описании «алкильные» группы включают алкильные радикалы указанной длины в неразветвленной или разветвленной конфигурации. Примеры таких алкильных радикалов включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и тому подобное.

Фрагмент боковой цепи аминокислоты является «связывающим водородной связью», когда боковая цепь содержит доноры водорода или альтернативно акцепторы водорода.

Термин «композиция», когда речь идет о фармацевтической композиции, охватывает продукт, содержащий активный компонент(ы) и инертный компонент(ы), являющийся носителем, а также любой продукт, полученный, непосредственно или косвенно, в результате комбинирования, комплексообразования или агрегации любых двух или более компонентов или в результате диссоциации одного или более компонентов или в результате других типов реакций или взаимодействий одного или нескольких компонентов. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению охватывают любую композицию, изготовленную смешиванием соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей и, необязательно, одного или нескольких фармацевтически активных компонентов и средств.

В настоящем изобретении используют различные химические продукты и соединения, для которых приведенные ниже сокращения имеют следующие значения:

- 8 012502

АсОН	уксусная кислота
Вос	третичный бутилоксикарбонил
СЬг	бензилоксикарбонил
ЭСМ	дихлорметан
ОЕАО	диэтилазодикарбоксилат
О1АД	диизопропилазодикарбоксилат
МС	1,3-диизопропилкарбодиимид
ОМГ(ДМФА)	N,Ν-диметилформамид
0М50 (ДМСО)	диметилсульфоксид
ЕЕОАс	этилацетат
Ртос	9-флуоренилметоксикарбонил
ΗΒΤΌ	гексафторфосфат 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-
	1,1,3,3-тетраметилурония
НЕРЕЗ	4-(2-гидроксиэтил)1-пиперазинэтансульфоновая
	кислота
НОАЬ	1-гидрокси-7-азабензотриазол
1ВСГ	изобутилхлорформиат
ЬАН	литийалюминийгидрид
ΝΜΜ	Ы-метилморфолин
ΝΜΡ	1-метил-2-пирролидинон
РгС	защитная группа, такая, как Вос, СЬх или Рто
ТВТЦ	тетрафторборат 2-(1Н-бензотриаэол-1-ил)-
	1,1,3,3“ тетраметилурония
ТЕЛ	триэтиламин
ΤΕΆ	трифторуксусная кислота
ТНЕ (ТГФ)	тетрагидрофуран
ТРР	трифенилфосфин

«Тетразамещенный пиперазин» или «пентазамещенный пиперазин» при использовании в данном описании означает пиперазин или его производное, где группа, отличная только от Н и предпочтительно содержащая аминокислотный остаток или фрагмент боковой цепи аминокислоты, присоединена к каждому Ν-члену цикла, а также где группа, отличная только от Н, О, 8 или галогена и предпочтительно содержащая фрагмент боковой цепи аминокислоты, присоединена к двум С-членам цикла для тетразамещенного пиперазина и к трем С-членам цикла для пентазамещенного пиперазина.

«Сексуальная дисфункция» означает всякое состояние, угнетающее или ослабляющее нормальную сексуальную функцию, включая половой акт. Термин не ограничивается физиологическими состояниями и охватывает психогенные состояния или ощущаемую недостаточность без формального диагноза паталогии или расстройства. Сексуальная дисфункция включает эректильную дисфункцию у млекопитающих-самцов и женскую сексуальную дисфункцию у млекопитающих-самок.

«Эректильная дисфункция» представляет собой расстройство, заключающееся в неспособности самца-млекопитающего достигать функциональной эрекции, эякуляции или того и другого. Эректильная дисфункция является, таким образом, синонимом импотенции и включает неспособность достижения или поддержания эрекции достаточной твердости для полового акта. Симптомы эректильной дисфункции включают неспособность достижения или поддержания эрекции, недостаточность эякуляции, преждевременную эякуляцию или неспособность достижения оргазма. Увеличение эректильной дисфункции часто связано с возрастом или может быть вызвано физическим заболеванием или может являться побочным эффектом лечения лекарственными средствами.

«Женская сексуальная дисфункция» означает расстройство, включающее расстройство сексуального возбуждения. Термин «расстройство сексуального возбуждения» включает постоянную или рецедивирующую несостоятельность в достижении или поддержании ответной реакции на сексуальное возбуждение, касающейся смазывания и набухания, пока не закончится сексуальная активность. Сексуальная дисфункция у женщин может также включать угнетенный оргазм и диспареунию, т.е. болезненный или затрудненный половой акт. Женская сексуальная дисфункция включает, но не ограничивается ими, много видов заболеваний, состояний и расстройств, включающих гипофункциональное нарушение сексуального желания, сексуальную ангедонию, расстройство сексуального возбуждения, диспареунию и вагинизм. Гипофункциональное расстройство сексуального желания включает расстройство, при котором

- 9 012502 сексуальные фантазии и позывы к сексуальной активности постоянно или рецедивно снижены или отсутствуют, что вызывает заметный дистресс или межличностные проблемы. Гипофункциональное расстройство сексуального желания может быть связано с невыразительностью или неудачностью давней связи, депрессией, зависимостью от алкоголя или психотропных лекарственных средств, побочными эффектами от предписанных лекарственных средств или гормональной недостаточностью. Сексуальная ангедония включает снижение или отсутствие удовольствия от сексуальной активности. Сексуальная ангедония может быть вызвана депрессией, лекарственными средствами или межличностными факторами. Расстройство сексуального возбуждения может быть вызвано пониженным содержанием эстрогена, болезнью или лечением диуретиками, антигистаминами, антидепрессантами или антигипертензивными средствами. Диспареуния и вагинизм являются болезненными сексуальными расстройствами, характеризующимися болью от проникновения во влагалище, и могут быть вызваны, например, медикаментами, уменьшающими смазывание, эндометриозом, воспалением тазовых органов, воспалением кишечника или проблемами мочевых путей.

«Агонист» меланокортинового рецептора означает эндогенное или лекарственное вещество или соединение, включая соединение по настоящему изобретению, которое может взаимодействовать с меланокортиновым рецептором и инициировать фармакологическую ответную реакцию, включая, но не ограничиваясь ею, экспрессию аденилциклазы, характерную для меланокортинового рецептора. «Антагонист» меланокортинового рецептора означает лекарственное вещество или соединение, включая соединение по настоящему изобретению, которое противодействует связанным с меланокортиновым рецептором ответным реакциям, обычно вызываемым агонистом меланокортинового рецептора, но само не инициирует фармакологический ответ, характерный для меланокортинового рецептора, такой как увеличение или уменьшение экспрессии аденилциклазы. «Обратный агонист» меланокортинового рецептора означает лекарственное вещество или соединение, включая соединение по настоящему изобретению, которое является антагонистом по отношению к агонисту и которое само вызывает или инициирует фармакологический ответ, характерный для меланокортинового рецептора, такой как снижение основной или составной экспрессии аденидциклазы.

«Связывающая способность» означает способность соединения или лекарственного вещества связываться с его биологической мишенью.

«Внутренняя активность» означает максимальную стимуляцию аденилциклазы, обеспечиваемую соединением в клеточных системах с меланокортиновым рецептором. Максимальную стимуляцию, обеспечиваемую α-Μ8Η или ΝΌΡ-α-ΜδΗ, обозначают как внутреннюю активность, равную 1,0 (или 100%), и соединение, способное к стимулированию половины максимальной активности, обеспечиваемой α-Μ8Η или ΝΏΡ-α-ΜδΗ, считают как имеющее внутреннюю активность 0,5 (или 50%). Соединение по настоящему изобретению, которое в условиях анализа раскрыто в данном описании, имеет внутреннюю активность 0,7 (70%) или выше, классифицируют как агонист, соединение с внутренней активностью от 0,1 (10%) до 0,7 (70%) классифицируют как частичный агонист и соединение с внутренней активностью ниже 0,1 (10%) классифицируют как неактивное или не обладающее внутренней активностью. Соединения с внутренней активностью ниже 0,1 (10%) оценивали так же, как указано в данном описании, по антагонистическому действию.

Клиническое применение.

Соединения, раскрытые в данном описании, могут быть использованы как для медицинских целей, так и в животноводстве или для различных применений в ветеринарии. Обычно продукт используют для людей, но он может быть также использован для других млекопитающих. Термин «пациент» означает индивидуальное млекопитающее и в таком понимании используется во всем описании и в формуле изобретения. Настоящее изобретение предназначено для применения в основном к таким пациентам, как люди, но может быть использовано в применении к лабораторным, сельскохозяйственным, зоопарковым, диким, домашним, спортивным или другим животным.

Специфичные к меланокортиновым рецепторам соединения по настоящему изобретению, которые специфичны к ΜΟ1-Κ, могут быть использованы в качестве хемопредохранительных средств против вызванной солнечным воздействием, таким как УФ радиация, неопластической активности в коже человека. Соединения-агонисты ΜΟ1-Κ. по настоящему изобретению могут быть использованы для стимуляции эпидермальных меланоцитов с продукцией меланина, а также для преобразования феомеланина в эумеланин. Эумеланин, имеющий темно-коричневую или черную пигментацию, считают более светозащитным, чем феомеланин, который имеет желтую или красную пигментацию. Процесс меланогенеза, видимо, заключается в стимуляции ΜΟ1-Κ. в эпидермальных меланоцитах, что опосредует стимуляцию фермента тирозиназы в указанных пигментных клетках, вызывая преобразование тирозина в допа и затем через допахинон в эумеланин. Предполагается, что солнечный загар от непосредственного воздействия солнца является результатом обеспечиваемой тем же путем локальной продукции меланотропного пептида от РОМС гена в эпидермисе. Таким образом, стимуляция продукции эумеланина и превращения феомеланина в эумеланин может быть желаемым хемопредохранительным способом блокировки неопластической активности в коже, вызываемой солнечным или УФ воздействием. Сильнодействующее, с

- 10 012502 высоким сродством и с высокой избирательностью пептидомиметическое соединение-агонист МС1-Я по настоящему изобретению может быть, таким образом, использовано в качестве терапевтического хемопредохранительного средства для борьбы с вредным воздействием солнца или УФ, вызывающим неопластическую активность в меланоцитах кожи.

В другом варианте соединения по настоящему изобретению, являющиеся агонистами МС4-В, могут быть использованы в качестве лекарственного средства для модифицирования энергетического метаболизма и пищевого поведения, включая лечение патологического ожирения и связанных с ним состояний. Соединения по настоящему изобретению, которые являются антагонистами МС4-В, могут быть использованы в качестве лекарственного средства для лечения расстройств, связанных с питанием, такого как лечение анорексии и кахексии, которые представляют собой недостаточность питания и истощение вследствие болезни. Контролирующие центры потребления пищи и насыщения находятся в гипоталамусе. Указанные ответные реакции определяются различными гормонами и объяснимыми факторами, передающими сигнал через специфические рецепторы в гипоталамусе. Как известно, МС4-В экспрессируется в головном мозге, и инактивация данного рецептора генным поражением мишени вызывает у мышей в начале зрелости синдром ожирения, связанный с гиперфагией, гиперинсулинемией и гипергликемией.

Настоящее изобретение охватывает соединения, являющиеся агонистами или частичными агонистами МС4-В и демонстрирующие на животных моделях эффективность в модифицировании энергетического метаболизма и пищевого поведения, а также охватывает соединения, которые неактивны или не обладают внутренней активностью по отношению к МС4-В, но связываются с МС4-В с высоким сродством и в некоторых случаях избирательно, причем также демонстрируют на животных моделях эффективность в модифицировании энергетического метаболизма и пищевого поведения. Не желая быть ограниченными какой-либо теорией, можно выдвинуть гипотезу, что, по крайней мере, некоторые соединения по настоящему изобретению, связывающиеся с МС4-В с высоким сродством, являются нейтральными антагонистами обратного агониста АдКР, но независимо от этого неактивны или не обладают внутренней активностью по отношению к МС4-В, и что такие соединения могут быть использованы в качестве лекарственного средства для модификации энергетического метаболизма и пищевого поведения, включая лечение патологического ожирения и связанных с ним состояний.

В другом варианте соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения сексуальной дисфункции, включая лечение как мужской эректильной дисфункции, так и женской сексуальной дисфункции.

В еще одном варианте соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения воспаления и конкретно включают агонисты МС1-Я, МС3-В и МС5-К

И в еще одном варианте соединения по настоящему изобретению, которые специфичны к МС5-В, могут быть использованы в качестве средств для снижения продукции секрета сальных желез и потому могут быть эффективными в лечение угрей и родственных заболеваний. Соединения для данного применения целесообразно изготавливать в форме, подходящей для местного введения, такой как гель, лосьон, крем или другая лекарственная форма для местного введения.

Соединения могут быть изготовлены любым известным в данной области техники способом в виде лекарственных форм, включающих, но не ограничиваемых ими, таблетки, капсулы, таблетки овальной формы, суспензии, порошки, лиофилизованные формы и аэрозоли, и могут быть смешаны и изготовлены с буферами, связывающими веществами, стабилизаторами, антиоксидантами и другими веществами, известными в данной области техники. Соединения могут быть введены любым системным или частично системным способом, известным в данной области, включая, но не ограничиваясь ими, внутривенную инъекцию, подкожную инъекцию, введение через слизистые мембраны, пероральное введение, дермальное введение, введение с помощью накожных пластырей, аэрозольное введение и тому подобное.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также фармацевтическая композиция, содержащая соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Соединение по настоящему изобретению может, таким образом, быть введено в состав фармацевтических композиций, содержащих по крайней мере одно соединение по настоящему изобретению вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, включая при необходимости наполнители, такие как разбавители, носители и тому подобное, и добавки, такие как стабилизирующие вещества, консерванты, солюбилизирующие вещества, буферы и тому подобное. Наполнители лекарственных форм могут включать поливинилпирролидон, желатин, гидроксицеллюлозу, аравийскую камедь, полиэтиленгликоль, маннит, хлорид натрия и цитрат натрия. Для инъекционного раствора или других жидких лекарственных форм подходящей является вода, содержащая по крайней мере один или несколько буферных составляющих, причем могут быть также использованы стабилизирующие вещества, консерванты и солюбилизирующие вещества. Для твердых лекарственных форм могут быть использованы любые из многочисленных добавок: загустителей, наполнителей, увеличивающих объем и носителей, таких как крахмалы, сахара, жирные кислоты и тому подобное. Для лекарственных форм местного применения могут быть использованы любые из многочисленных форм, таких как кремы, мази, гели, лосьоны и тому по

- 11 012502 добное. В большинстве лекарственных форм неактивные компоненты составляют большую часть (по массе или объему) препарата. В отношении лекарственных форм также предполагается, что можно использовать любые из многочисленных форм и добавок с дозированным высвобождением, медленным высвобождением или высвобождением в зависимости от времени с тем, чтобы осуществлять дозированную доставку соединения по настоящему изобретению за некоторый период времени.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в форме любой фармацевтически приемлемой соли. Кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению могут быть получены в подходящем растворителе из соединения и избытыка кислоты, такой как хлористо-водородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, уксусная, трифторуксусная, малеиновая, янтарная или метансульфоновая кислота. Особенно полезной является соль уксусной кислоты. Когда соединения по настоящему изобретению содержат кислотный фрагмент, подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, такие как соли натрия или калия, или соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция или магния.

Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены инъекцией, которая может быть внутривенной, подкожной, внутримышечной, внутрибрюшинной, или любым другим способом, известным в данной области. В общем, может быть использован любой способ введения, при котором соединения по настоящему изобретению вводят через эпидермальный слой клеток. Способы введения могут включать введение через слизистые оболочки, трансбуккальное введение, пероральное введение, дермальное введение, ингаляционное введение, назальное введение и тому подобное. Дозирование при лечении заключается во введении любым из указанных выше или любым из известных в данной области способов количества соединения, достаточного для получения требуемого терапевтического эффекта.

Терапевтически эффективное количество.

Обычно фактическое количество соединения по настоящему изобретению, вводимое пациенту, будет изменяться в довольно широких пределах, зависящих от способа введения, используемой лекарственной формы и требуемой ответной реакции. Оно может быть легко определено рядовым специалистом в данной области на основании фармакокинетических исследований, исследований периода полувыведения из плазмы, исследований возрастания дозы и тому подобного. Дозирование при лечении заключается во введении любым из указанных выше или любым из известных в данной области способов количества соединения, достаточного для получения требуемого терапевтического эффекта. Таким образом, терапевтически эффективным количеством является количество соединения или фармацевтической композиции по настоящему изобретению, которое достаточно для того, чтобы вызвать требуемый терапевтический эффект.

Соединения по настоящему изобретению обладают высокой активностью. Например, соединение может быть введено с дозой 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,5, 1, 5, 10, 50, 100 или 500 мкг/кг массы тела в зависимости от выбранного конкретного соединения, требуемой терапевтической ответной реакции, способа введения, лекарственной формы и других факторов, известных специалистам в данной области. Для определения оптимальной дозы для получения требуемого эффекта при использовании данного соединения, данной лекарственной формы и данного способа введения могут быть использованы обычные исследования реакции на дозу и другие фармакологические способы.

Комбинированная терапия и сексуальная дисфункция.

Как предполагается, можно также применять соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими лекарственными веществами или средствами для лечения сексуальной дисфункции. Указанные другие лекарственные вещества и средства могут включать специфичные к меланокортиновым рецепторам средства, вызывающие эректильную активность, которые конкретно включают агонисты МС3-К и МС4-К, ингибиторы фосфодиэстеразы-5, тестостерон, простагландин и тому подобное. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединения по настоящему изобретению используют в комбинации с терапевтически эффективным количеством специфичного к циклическому ГМФ ингибитора фосфодизстеразы или антагониста альфа-адренергического рецептора. Соединения по настоящему изобретению могут быть также использованы в комбинации с любыми известными механическими вспомогательными средствами или устройствами.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются, таким образом, способы лечения сексуальной дисфункции, содержащие введение пациенту, имеющему сексуальную дисфункцию или находящемуся в состоянии опасности ее приобретения, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с терапевтически эффективным количеством второго лекарственного средства для лечения сексуальной дифункции. Соединение по настоящему изобретению может быть введено одновременно с введением, до или после введения терапевтически эффективного количества второго лекарственного средства против сексуальной дисфункции. Соединение по настоящему изобретению предпочтительно вводят в пределах одного часа, предпочтительно в пределах менее половины часа после введения терапевтически эффективного количества второго лекарственного средства против сексуальной дисфункции. Однако в некоторых видах комбинированной терапии, таких как, например, терапия в комбинации с терапевтически эффективным количеством гормонального или родственного

- 12 012502 ему лекарственного средства для лечения сексуальной дифункции, указанное гормональное или родственное ему лекарственное средство может быть введено по независимой схеме, без заданной или конкретной временной взаимосвязи между введением соединения по настоящему изобретению и гормонального или родственного ему лекарственного средства для лечения сексуальной дисфункции. Так, например, гормональное или родственное ему лекарственное средство против сексуальной дисфункции может быть введено с суточной или другой дозой или с помощью пластырей или других схем непрерывного введения, а соединение по настоящему изобретению может быть при этом введено по потребности или желанию пациента.

Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются способы лечения сексуальной дисфункции, содержащие введение пациенту, имеющему сексуальную дисфункцию или находящемуся в состоянии опасности ее приобретения, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с соединением, являющимся агонистом меланокортинового рецептора.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также способы лечения сексуальной дисфункции, содержащие введение пациенту, имеющему сексуальную дисфункцию или находящемуся в состоянии опасности ее приобретения, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с соединением, являющимся агонистом меланокортинового рецептора, и в комбинации с другим соединением, подходящим для лечения сексуальной дисфункции.

В предпочтительном варианте комбинированной терапии сексуальная дисфункция является женской сексуальной дисфункцией. В особо предпочтительном варианте комбинированной терапии сексуальная дисфункция является эректильная дисфункция. В предпочтительном варианте описанных выше способов агонист меланокортинового рецептора является агонистом МС3-К или МС4-К, предпочтительно МС4-К. Агонист может быть неселективным агонистом МС3-К и МС4-К.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются также фармацевтические композиции, которые содержат: 1) соединение по настоящему изобретению, 2) соединение, которое является агонистом меланокортинового рецептора, и 3) третье соединение, подходящее для лечения сексуальной дисфункции. В соответствии с настоящим изобретением дополнительно предлагаются фармацевтические композиции, которые содержат: 1) соединение по настоящему изобретению и 2) второе соединение, подходящее для лечения сексуальной дисфункции.

Типичные агонисты меланокортинового рецептора, которые являются вторым соединением, подходящим для комбинированной терапии, раскрыты в следующих публикациях, которые включены в данное описание в виде ссылки во всей их полноте: М.Е. Най1су с! а1., ΌίδοονβΓγ аий Йсус1ортсп1 оГ (Нс поус1 тс1аиодсшс йгидз, ίη т!сдгайои оГ РЬагтассийса1 О|8со\'сгу аий Ос^'ЫортсгИ: Саес 81ий1с5, сййсй Ьу ВогзсЬай с! а1., Р1сиит Ргсзз, №\ν Уогк (1998); К.Т. Эогг с! а1., Еνа1иаΐ^οи оГ Мс1апо1аи-П, А 8ирсгро!си! СусЬс Мс1аио1гор1с Рсрййс т а Р11о( РЬавс-Ι С11шса1 8!ийу. ЫГс 8С1. 58:1777-1784(1996); аий КА.Н. Айаи, ИсиЬйсайои оГ Аи!адош8!8 Гог Мс1аиосогйи МС3, МС4, аий МС5 Вссср!ог8. Еиг. Т РЬагтасок, 269:331337(1994).

В одном из вариантов описанной выше композиции агонисты представляет собой М8Н (МСГ), включая α-, β- и у-М8Н и/или АСТН (АКТГ).

В другом варианте описанной выше композиции агонист меланокортинового рецептора представляет собой Мс1аио!аи-11 (МТ-ΙΙ). Предпочтительный агонист меланокортинового рецептора включает любой линейный или циклический пептид-агонист, специфичный к меланокортиновому рецептору, раскрытый в международной заявке νϋ 03/006620, или металлопептид, раскрытый в международной заявке \νϋ 02/064091. Особо предпочтительным агонистом меланокортинового рецептора является Ас-И1ссус1о (-А8р-Н18-О-РЬс-Агд-Тгр-Еу8)-ОН, раскрытый в патенте США № 6579968. Альтернативно агонист может представлять собой любой агонист, раскрытый в любом(ой) из следующих патентов или заявок на патент: патенты США №№ 6534503, 6472398, 6458790, 6410548, 6376509 или 6350760, опубликованные заявки на патент США №№ 2002/0137664, 2002/0004512, 2002/0143141 или 2003/0069169 или международная заявка № νϋ 02/18437. Агонист меланокортинового рецептора предпочтительно может быть селективным по отношению к МС4-В.

В варианте композиции, описанной выше, дополнительные соединения, подходящие для лечения сексуальной дисфункции, предпочтительно выбирают из группы (но не ограничиваются ими), состоящей из ингибитора фосфодиэстеразы, специфичного к циклическому СМР (ГМФ) ингибитора фосфодиэстеразы, простагландинов, апоморфина, модуляторов окситоцина, α-адренергических антагонистов, допанергических лигандов, андрогенов, селективных модуляторов андрогенового рецептора (8АКМ), бупроприона, вазоактивного интестинального пептида (УТР), нейтрального ингибитора эндопептидазы (ХЕР), антагонистов нейропептида Υ (ИРУ) и антагонистов бомбезинового рецептора-3.

В одном из вариантов способа и композиции вторым лекарственным средством для лечения сексуальной дисфункции является тестостерон.

В другом варианте комбинированной терапии вторым лекарственным средством для лечения сексуальной дисфункции является ингибитор фосфодиэстеразы типа V (РОЕ-5). Например, ингибитором РЭЕ

- 13 012502 может быть У1адга®, силденафил (торговый знак), Ьеуйта®, С1аШ§® или соль 1-[[3-(6,7-дигидро-1метил-7 -оксо-3 -пропил-1 -Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-5-ил)-4-этоксифенил]сульфонил]-4-метилпиперазинцитрат, раскрытая в опубликованной заявке на патент США № 2003/0083228.

В другом варианте описанной выше композиции соединением, подходящим для лечения сексуальной дисфункции является агонист/антагонист эстрогена. В одном из вариантов агонист/антагонист эстрогена представляет собой (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (известный также как лазофоксифен) или его оптический или геометрический изомер, фармацевтически приемлемую соль, Ν-оксид, сложный эфир, соль четвертичного аммония или пролекарство. Более предпочтительно агонист/антагонист эстрогена представляет собой соль Ό-тартрат.

В еще одном варианте описанной выше композиции агонист/антагонист эстрогена выбран из группы, состоящей из тамоксифена, 4-гидрокситамоксифена, ралоксифена, дролоксифена, торемифена, центхромана, идоксифена, 6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил]нафталин-2-ола, {4-[2(2-азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси]фенил}-[6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен-3ил]метанона, ЕМ-652, ЕМ-800, СА 5368, СА 7604, Τ8Ε-424 и их оптических или геометрических изомеров, фармацевтически приемлемых солей, Ν-оксидов, сложных эфиров, солей четвертичного аммония и пролекарств.

И в еще одном варианте соединение по настоящему изобретению может быть использовано в комбинации с любым известным мехиническим вспомогательным средством или устройством.

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также набор для лечения сексуальной дисфункции (включая эректильную дисфункцию), содержащий первую фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению, вторую фармацевтическую композицию, содержащую второе соединение, подходящее для лечения сексуальной дисфункции, и тару для первой и второй композиций.

Женская сексуальная дисфункция.

Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения женской сексуальной дисфункции, а также мужской сексуальной дисфункции. Обычно схемы дозированного применения и дозы для женщин сравнимы с предназначенными для мужчин.

Комбинированная терапия и регуляция массы.

Как предполагается, можно также применять соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими лекарственными веществами или средствами для лечения различных расстройств, связанных с массой тела и питанием. Когда соединение является агонистом или частичным агонистом, оно может быть использовано для снижения потребления пищи и/или массы тела в комбинации с любым другим средством или лекарственным веществом, использованным ранее в качестве пищевой добавки или для снижения потребления пищи и/или массы тела. Когда соединение связывается с высокими сродством и специфичностью с МС4-К, но не обладают внутренней активностью по отношению к МС4-К, такое соединение может быть использовано для снижения потребления пищи и/или массы тела в комбинации с любым другим средством или лекарственным веществом, использованным ранее в качестве пищевой добавки или для снижения потребления пищи и/или массы тела. Когда соединение является антагонистом, оно может быть использовано для увеличения потребления пищи и/или массы тела в комбинации с любым другим средством или лекарственным веществом, использованным ранее для увеличения потребления пищи и/или массы тела.

Препараты, которые снижают потребление энергии, включают, частично, различные фармакологические средства, называемые как анорексигенные лекарственные средства, которые используют в качестве вспомогательных средств в поведенческой терапии в программах снижения массы тела. Классы анорексигенных лекарственных средств включают, но не ограничиваются ими, норадренергические и серотонергические средства.

Норадренергические медикаменты могут быть описаны как медикаменты, обычно сохраняющие анорексические эффекты амфетаминов, но с более слабой стимулирующей активностью. Норадренергические лекарственные средства, за исключением фенилпропаноламина, обычно действуют через центрально опосредованный путь в гипоталамусе, что вызывает анорексию. Фенилпропаноламин, рацемическая смесь сложных эфиров норэфедрина, вызывает высвобождение норэпинефрина по всему телу и стимулирует гипоталамические адренорецепторы к снижению аппетита.

Подходящие норадренергические средства включают, но не ограничиваются ими, диэтилпропион, такой как ΤΕΝυΑΤΕ™ (1-пропанон, 2-(диэтиламино)-1-фенил-гидрохлорид), коммерчески доступный от Мегге11; мазиндол (или 5-(п-хлорфенил)-2,5-дигидро-3Н-имидазо(2,1-а)изоиндол-5-ол), такой как 8АΝΟΚΕΧ™, коммерчески доступный от ΝονηΠίδ. или МΑΖΑNΟК™, коммерчески доступный от Ауе111 АуеШ; фенилпропаноламин (или бензолметанол, а-(1-аминоэтил), -гидрохлорид); фентермин (или фенол, моногидрохлорид 3-[[(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)этил](4-метилфенил)амино]), такой как ΑΌΙΡΕΧ-Ρ™, коммерчески доступный от Ьейапоп, ΕΑ8ΤΙΝ™, коммерчески доступный от 8т1!й-К11пе Веесйат, и 1опатт™, коммерчески доступный от Мебеуа; фендиметразин (или Ь-(+)-тартрат (28,38)-3,4диметил-2-фенилморфолина (1:1)), такой как МЕТКА™, коммерчески доступный от Еогек!, ΡΕΕΟΙΝΕ™,

- 14 012502 коммерчески доступный от \Уус111-Лусг51: РКЕЬИ-2™, коммерчески доступный от Воейттдег 1пдс111спп. и 8ΤΑΤΟΒΕΧ™. коммерчески доступный от Ьештоп; тартрат фендамина. такой как ΤΗΕΡΗΟΚΙΝ™ (Ь(+)-тартрат 2.3.4.9-тетрагидро-2-метил-9-фенил-1Н-инденол[2.1-е]пиридина (1:1)). коммерчески доступный от Нойтапи-ЕаКосйе; метамфетамин. такой как таблетки ΌΕ8ΟΧΥΝ™ ((8)-Ν. (а)-диметилбензолэтанамингидрохлорид). коммерчески доступные от АЬЬой; и тартрат фендиметразина. такой как капсулы с медленным высвобождением ΒΟΝΤΚΙΕ™ (тартрат 3.4-диметил-2-фенилморфолина). коммерчески доступные от Атапп.

Подходящие неограничивающие серотонергические средства включают сибутрамин. такой как капсулы ΜΕΚΙΌΙΑ™ (рацемическая смесь (+) и (-)-энантиомеров циклобутанметанамина. моногидрат 1-(4хлорфенил)-Н.№диметил-(а)-(2-метилпропил)гидрохлорида). коммерчески доступные от Кпо11. фенфлурамин. такой как РопФтт™ (бензолэтанамин. №этил-а-метил-3-(трифторметил)гидрохлорид). коммерчески доступный от КоЬЬшк; дексфенфлурамин. такой как Кебих™ (бензолэтанамин. Ν-этил-а-метил-З(трифторметил)гидрохлорид). коммерчески доступный от 1п1етпеигоп. Фенфлурамин и дексфенфлурамин стимулируют высвобождение серотонина и ингибируют его обратный захват. Сибутрамин ингибирует обратный захват серотонина. норэпинефрина и допамина но не стимулирует секрецию серотонина.

Другие серотонергические средства. подходящие для осуществления настоящего изобретения. включают. но не ограничиваются ими. некоторые ингибиторы 5НТ1а ауоретического гена (головной мозг. серотонин). такие как карбидопа и бенсеразид. раскрытые в патенте США № 6207699. который включен в данное описание в виде ссылки. и некоторые антагонисты рецептора нейрокинина 1 и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. включающие флуоксетин. флувоксамин. парокстин. сертралин и другие подходящие соединения. раскрытые в патенте США № 6162805. который включен в данное описание в виде ссылки. Другие потенциальные ингибиторы. которые могут быть использованы. включают ингибиторы 5НТ2с.

Другие полезные соединения для снижения потребления энергии включают. но не ограничиваются ими. некоторые арилзамещенные циклобутилалкиламины. раскрытые в патенте США № 6127424. который включен в данное описание в виде ссылки; некоторые производные трифторметилтиофенилэтиламина. раскрытые в патенте США № 4148923. который включен в данное описание в виде ссылки; некоторые соединения. раскрытые в патенте США № 6207699. который включен в данное описание в виде ссылки; некоторые антагонисты рецептора каинита или АМРА. раскрытые в патенте США № 6191117. который включен в данное описание в виде ссылки; некоторые нейропептидные рецепторы подтипа 5. раскрытые в патенте США № 6140354. который включен в данное описание в виде ссылки; и некоторые α-блокирующие средства. раскрытые в патенте США № 4239763. который включен в данное описание в виде ссылки.

Кроме того. некоторые пептиды и гормоны регулируют пищевое поведение. Например. действие холецистокинина и серотонина снижает аппетит и потребление пищи. Лептин. гормон. вырабатываемый жировыми клетками. контролирует потребление пищи и расходование энергии. У тучных людей. теряющих массу тела без медикаментов. снижение массы связано со снижением уровней циркулирующего лептина. что говорит о его роли в гомеостазе в отношении массы тела. Тучные пациенты с высокими уровнями лептина. видимо. имеют периферическую стойкость к лептину. вторичную по отношению к понижающей регуляции лептиновых рецепторов. Неограничивающие примеры полезных соединений. влияющих на пищевое поведение. включают некоторые стимулируемые липолизом лептина рецепторы. раскрытые в νΟ 01/21647. которая включена в данное описание в виде ссылки; некоторые ингибиторы фермента фосфодиэстеразы. раскрытые в νΟ 01/35970. которая включена в данное описание в виде ссылки; некоторые соединения. имеющие нуклеотидную последовательность махагониевого гена. раскрытые в \УО 00/05373. которая включена в данное описание в виде ссылки; и некоторые сапогенины. раскрытые в патенте США № 4680289. который включен в данное описание в виде ссылки.

Другие полезные соединения включают некоторые агонисты γ-рецептора. активируемого пероксикомным пролифератором (РРАК). раскрытые в XVО 01/30343 и в патенте США № 6033656. которые включены в данное описание в виде ссылки. и некоторые полипептиды. такие как полипептиды фактора10 роста фибропласта. раскрытые в νΟ 01/18210. которая включена в данное описание в виде ссылки.

Кроме того. при практическом осуществлении настоящего изобретения применимы ингибиторы моноаминоксидазы. которые снижают потребление энергии или увеличивают расходование энергии. Подходящие. но не ограничивающие примеры ингибиторов моноаминоксидазы включают бефлоксатон. моклобемид. брофаромин. феноксатин. эсупрон. бефол. толоксатон. пирлиндол. амифламин. серклоремин. базинаприн. лазабемид. милацемид. кароксазон и другие известные соединения. раскрытые в νΟ 01/12176. которая включена в данное описание в виде ссылки.

Некоторые соединения. которые увеличивают липидный метаболизм. также полезны для осуществления настоящего изобретения. Такие соединения включают. но не ограничиваются ими. полезные эводиамины. раскрытые в патенте США № 6214831. который включен в данное описание в виде ссылки.

Средства распределения питательных веществ и ингибиторы переваривания представляют другую стратегию лечения ожирения. основанную на воспрепятствовании разрушению. расщеплению или вса

- 15 012502 сыванию пищевого жира в желудочно-кишечном тракте. Липазы желудка и поджелудочной железы способствуют расщеплению пищевых триглицеридов с преобразованием их в свободные жирные кислоты, которые затем всасываются в тонкой кишке. Ингибирование указанных ферментов приводит к ингибированию расщепления пищевых триглицеридов. Неограничивающие примеры включают ингибитор липазы, ористат, такой как ХБШСАЬ™ в капсулах ((8)-1-[[(28,38)-3-гексил-4-оксо-2оксетанил] метил] додециловый эфир (8)-2-формиламино-4-метилпентановой кислоты), коммерчески доступный от Еосйе ЬаЬога!ог1е5, и некоторые бензоксазиноны, раскрытые в \УО 00/40247, которая включена в данное описание в виде ссылки.

Средства, которые увеличивают расходование энергии, также относятся к термогенным медикаментам. Неограничивающие примеры подходящих термогенных медикаментов включают ксантины, такие как кофеин и теофиллин, селективные β-3-адренергические агонисты, например некоторые соединения, раскрытые в патенте США № 4626549, который включен в данное описание в виде ссылки, и α-2адренергические соединения и гормоны роста, раскрытые в патентах США №№ 4937267 и 5120713, которые включены в данное описание в виде ссылки.

Обычно суммарная доза описанных выше средств или медикаментов для контроля ожирения при использовании в комбинации с соединением по настоящему изобретению может находиться в пределах от 0,1 до 3000 мг/сутки, предпочтительно от примерно 1 до 1000 мг/сутки и более предпочтительно от примерно 1 до 200 мг/сутки и вводится за один раз или 2-4 раздельными дозами. Но точную дозу определяет лечащий врач в зависимости от таких факторов, как действенность вводимого соединения, возраст, масса тела, состояние и ответная реакция пациента.

Вещества или лекарственные средства, используемые для увеличения потребления пищи и/или массы тела, включают возбудители аппетита, такие как мегастролацетат, адренокортикоиды, такие как преднизолон и дексаметазон, ципрогептидин, серотонергические лекарственные средства, такие как фенфлурамин, нейропептид Υ, и антагонисты андрогенов, такие как флутамид, нилутамид и занотерон.

Соединения по настоящему изобретению.

Как описано далее в связи со схемами синтеза, один из предпочтительных способов получения соединений по настоящему изобретению включает в себя синтез линейного промежуточного соединения, составленного из хиральных строительных блоков, таких как остатки или производные аминокислот, которое содержит группу Κ₁ и группу К₂ и одну из или, если предусмотрено, обе группы К₄ и Κ₅, как показано ниже. Линейное промежуточное соединение затем подвергают циклизации, после чего вводят другие группы, такие как Κ₃. Таким образом, в данном варианте Κ₁ и К₄ можно считать фрагментами боковых цепей аминокислот, определенными выше. На других схемах синтеза линейные промежуточные соединения включают группу К₂ и одну из К₄ или К₅ с группой Κι, синтетически введенной после циклизации. В способах синтеза группа К₃ представляет собой аминокислотный остаток или производное, необязательно с аминозащитной группой, второй(ое) аминокислотный остаток или производное или второй(ое) аминокислотный остаток или производное и аминозащитную группу. Можно, таким образом, видеть, что соединения по настоящему изобретению можно рассматривать как 6-членное циклическое соединение формулы

Н4

где X представляет собой СН₂, С=О или С=8;

Κι представляет собой фрагмент боковой цепи аминокислоты, содержащий по крайней мере одно карбоциклическое ароматическое или неароматическое кольцо или гетероциклическое ароматическое кольцо, и в предпочтительном варианте содержит замещенную или незамещенную фенильную, нафтильную или индольную группу;

К₂ представляет собой фрагмент боковой цепи аминокислоты, содержащий по крайней мере один гетероатомный катионный центр, донор водородной связи или акцептор водородной связи, где по крайней мере один гетероатом является азотом или кислородом;

К₃ включает по крайней мере один аминокислотный остаток по крайней мере с одним карбоциклическим ароматическим кольцом и в предпочтительном варианте включает замещенную или незамещенную фенильную или нафтильную группу; и по крайней мере один из К₄ и К₅ представляет собой К₂ или С1-С₆алифатическую неразветвленную или разветвленную цепь.

Можно легко видеть, что предшествующее описание упрощается тем, что у каждого из Κ₂, Κ₄ и Κ₅ предполагается дополнительное наличие атома водорода, связанного с соответственным атомом углерода в кольце.

Так, например, Κι может представлять собой фрагмент боковой цепи аминокислоты, включающий, но не ограничиваемый ею, одну из следующих групп:

- 16 012502

СО* сст^	ССГ* ОСТ ССГ О об сс£ сох
ср О	СО О' '·	ζΓγ	(X—.
СГ'	Г'	(X	СО'	СО
ои		/Г'·-'	О„О'~ с/**4
сс?	Г .«ь

Понятно, что в любой из показанных выше групп любой цикл может быть замещенным одним или несколькими заместителями в цикле, такими как гидроксильные, галогеновые, сульфонамидные, алкильные или арильные группы, присоединенные непосредственно или через простую эфирную связь.

Аналогичным образом, В₂ может представлять собой фрагмент боковой цепи аминокислоты, включающий, но не ограничиваемый ею, одну из следующих групп:

-(ΟΗ^ΝΗϊ,

-(СН5)з-МН-С(=О)-СН₃,

-(СНг)гМН-С(=0)-ОСНз,

-(0Η₂)τΝΗ-0(=ΝΗ)-ΝΗ₃,

-{ΟΗ^ϊ-ΝΗ-Οί^-ΝΗϊ,

- 17 012502

-(ΟΗ^-ΝΗ-Ο^-Η, 40ΗϊΚ-ΝΗ-0(=Ο).0Η3, 40Η2),-ΝΗ-Ο(=0)-ΝΗ·ΟΗ3, -(ΟΗ2)3-ΝΗ-5(Οί)-ΝΗί, -(ΟΗ^-ΝΗ-δίΟ^-ΟΗ^,

-{ΟΗ^-ΝΗ,.

ЧСНг/г-СИЗрМНа -(ΟΗ₂>3-ΝΗ-Ο(=ΝΗ)-ΝΗ-ΟΗ₃, •(СкУгЫН-СС^-МН-СНг-СНз, -(ΟΗίΙ^-ΝΗ-Οΐ-ίΝΗΪ-ΝΗΌΗϊ-ΟΗϊ-ΟΗ^ ^ΟΗ^-ΝΗ^ΝΗί-ΝΗ-ΟΗ-ίΟΗ^^ (0Η®)3-ΝΗ-0(=ΝΗ)-ΝΗ₂, -<ΟΗ₂)4-ΝΗ-Ο(=Ο)-ΝΗ₂,

-(ΟΗ₂)₄-ΝΗ-Ο(=ΝΗ)-ΝΗ₂,

Особенно предпочтительными являются боковые цепи аргинина, лизина и орнитина, включая про изводные аргинина, лизина и орнитина.

К₃, который содержит по крайней мере один аминокислотный остаток по крайней мере с одним карбоциклическим ароматическим кольцом, может иметь любую из формул -А₁, -А₁-сОр, -А₁-А₂ или -А₁-А₁сОр, где А₁ представляет собой аминокислоту с ароматическим карбоциклическим кольцом, А₂ представляет собой Ь-аминокислоту и сОр представляет собой аминозащитную группу. Таким образом, можно, например, видеть, что следующие соединения, как предполагается, входят в объем настоящего изобретения:

- 18 012502

сОр Щ

В предпочтительном варианте А₁ представляет собой Ό-аминокислоту с ароматическим карбоциклическим кольцом. Таким образом, А₁ может представлять собой Ό-изомер РЬе, РЬе(2-С1), РЬе(4-С1), РЬе(2,4-б1С1), РЬе(2,4-б1Е), РЬе(3,4-б1С1), Ρ^(4-ΝΘ₂), РЬе(4-Ме), РЬе(4-фенил), 1 ПШе, РЬе(4-Е), РЬе(4-Вг), РЬе(4-СЕ₃), РЬе(3,4-б1Р), РЬе^П), РЬе(2-С1, 4-Ме), РЬе(2-Ме, 4-С1), РЬе(2-Е, 4-С1), РЬе(2,4-б1Ме), РЬе(2-С1,

4-СР₃) или РЬе(3,4-б1-ОМе). Альтернативно А! может представлять собой Ό-изомер Рд1, Тгр, Nа1 1, №11 2, Βίρ, Όίρ, Вра, 8ег(В/1), 8ег(2-нафтил), 8ег( фенил), 8ег(4-С1-фенил), 8ег(2-С1-фенил), Ьу8(2), Ьу8(2-2'Вг), Бук/Вх), ТЬг(В/1), Т1с, Т1д, СуДВ/Ц Ту^(2,6-^IС1-Βζ1) или Туг(Вх1). А₂, где предусмотрен, может представлять собой Ь-изомер АЬи, 2-АЬ/, З-ЛЬх, 4-АЬх, АсЬе, Асрс, А1Ь, АтЬ, Агд(То§), А§р(анилино), Акр(3С1-анилино), А8р(3,5-б1С1-анилино), 11-Аип, АУА, Бета-Шур(Вх1), СЬа, СЬд, Стр1, Ό№, Орг(бета-А1а), САА, СВхА, В-Сра, СУА(С1), Ηίδ, Ь8ег, 8ег(Вх1), Т1с, Шур, Щр^!), Шр, 2-нафтилацетил, Щ1у8)С1у, ОШх, Р1р, 4-фенилРго, 5-фенилРго, Руг, 8аг, Т1е, Т1д, АГс, Ηуρ(О-2-нафтил), Щр(О-фенил), 2-А1с, Шс, 1-А1с, бета-гомо8ег(В/1), 8ег(2-нафтил), 8ег(фенил), 8ег(4-С1-фенил), 8ег(2-С1-фенил), ТНг(Вх1), Т1с, бетагомоТМВхЦ ТЬг(2-нафтил), ТЬг(фенил), ТЬг(4-С1-фенил), ТЬг(2-С1-фенил), И1е, Ьеи, Не, Уа1 или бетаА1а. Аминозащитная группа сСр, когда предусмотрена, может представлять собой метил, диметил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, пентил, гексил, аллил, циклопропанметил, гексаноил, гептаноил, ацетил, пропионил, бутаноил, фенилацетил, циклогексилацетил, нафтилацетил, синнамоил, фенил, бензил, бензоил, 12-Або, 7'-аминогептаноил, 6-АЬх, Атс, 8-Аос или полиэтиленгликоль.

Модуляция функциональной активности соединений по настоящему изобретению.

Эффективность и функциональную активность соединений по настоящему изобретению можно модулировать выбором связывающих звеньев и других заместителей, таких как группы К₄ и/или К₅, которые влияют на конформационную смещаемость групп К₁ и К₃. Эффективность и функциональная активность могут быть определены любым из ряда способов, таким как количественное определение стимуляции аденилциклазы в анализе цАМФ, описанном далее.

Например, химическая природа одного или обоих связывающих звеньев Ь₁ или Ь₃ и введение заместителя в одно или более конкретных положений К_4а, К_4Ь, К_5а или К_5Ь могут изменять в других отношениях идентичные соединения от частичного агониста до полного агониста, как определено анализами аденилциклазы в системе ΗΕΚ клеток с внесенным ЬМСК-4. Природа и характер указанных изменений частично описаны далее.

Коммерчески доступная система программ компьютерного молекулярного моделирования, такая как А1сЬету (Тпрок), может быть использована для исследования конформационной динамики в соединениях по настоящему изобретению. Исследования с использованием указанной системы программ молекулярного моделирования могут частично прояснить действие изменений, таких как изменение химической природы одного или обоих связывающих звеньев Ь₁ или Ь₃ или введение заместителя в одно или более конкретных положений К_4а, К_4Ь, К_5а или К_5Ь, на биологическую активность.

Пиперазиновый цикл может проявлять конформационную динамику между конформациями кресла и ванны и в особых случаях конформациями скрученного кресла и скрученной ванны. В последующем описании для целей иллюстрации используют конформации кресла и ванны. Возьмем пиперазин, где X представляет собой СН₂ и традиционная система нумерации атомов в кольце является следующей:

Как можно легко видеть, оба атома азота в положениях 1 и 4 являются замещенными группой К. Непосредственным результатом этого является смещение конформации цикла к конформации кресла, потому что данная конформация предполагает очень низкую вероятность стерических взаимодействий с участием групп К₁ и К₃. Это можно видеть на следующей иллюстрации, где экваториальное расположение К и К₃ в форме, иллюстрирующей кресло, дает в результате конформационно предпочтительную структуру, в то время как тесная близость атомов азота в кольце, связанных с группами К! и К₃, в форме, иллюстрирующей ванну (показано двойной стрелкой), делает форму ванны конформационно неблагоприятной.

- 19 012502

Кроме того, характер атомов азота 1,4 в кольце и полученные валентные углы определяются характером связывающих звеньев Ь₁ и Ь₃. Например, оба атома азота находятся в состоянии зр³-гибридизации, если использованы Ь₁ и Ь₃ типа (СН₂)_у. В данном случае группы К₁ и К₃ ориентированы как экваториальные группы в конфигурации кресла и имеют высокую степень конформационной свободы в пространстве вследствие свободы вращения одинарных С-С связей в указанных группах, как показано

С другой стороны, оба атома азота существуют в состоянии зр²-гибридизации, если Ь₁ и Ь₃ содержат, например, исходную карбонильную группу, такую как связывающее звено типа -С(=0)-(СН₂)_у. В таком случае карбонильные группы амидных функциональных групп с атомами азота в кольце обязательно существуют в одной из двух жестких форм, подобных цис- или транс-амидным формам. Указанная конкретная ориентация карбонильных групп в свою очередь ограничивает ориентацию групп 1 и О. Таким образом, когда Ь₁ и Ь₃ содержат исходную карбонильную группу, групы Κι и К₃ имеют конформационные ориентации, отличные от конформационных ориентаций в соединениях без амидных функциональных групп с атомами азота в кольце, как показано ниже

Авторами неожиданно было обнаружено, что селективная ориентация группы Κι в соединениях по настоящему изобретению описанными выше способами вызывает изменение эффективности, такое как определенное в анализе функциональной активности на клеточной культуре с аденилциклазой, но без существенного влияния на способность связывания с рецептором. Например, описываемые здесь соединения, в которых группа Ь₁ присоединена к атому азота в кольце через амидную связь, являются полными агонистами с внутренней активностью по отношению к МС4-К в пределах от 80 до 100% (см. соединения примеров 38, 42, 43, 44 и 45). Однако описываемые здесь соединения, в которых группа Ь₁ присое динена через этиленовую группу, являются антагонистами или частичными агонистами со значительно более низкой внутренней активностью или не обладают внутренней активностью, причем или при потере, или без потери сродства к МС4-К (см. соединения примеров 1, 2, 3, 4, 7 и 8).

Заместители в положениях 5 и 6 пиперазинового цикла также оказывают значительное влияние на ориентацию групп Κ1 и Κ3. Например, группа Κ4 в общей структуре по настоящему изобретению влияет на пространственное предпочтение группы Κ3, и, аналогичным образом, группа Κ5 влияет на пространственное предпочтение группы Κι. Основное влияние указанных групп на биологическую активность проявляется стереоспецифически. Например, присутствие заместителя Κ5, такого как метил или изобутил, в (8)-конфигурации оказывает сильное стерическое ограничение на группу 1 в соединениях, где Ь₁ представляет собой связывающее звено типа -(СН₂)_у-. Это происходит потому, что и Т и (^-конфигурация группы Кз расположены в тесном химическом пространстве. Стерическое затруднение между указанными двумя группами вызывает нарушения в общей ориентации группы К_ь приводя к структуре, менее благоприятной для сродства к рецептору и для функциональной эффективности соединения. Обычно наблюдалось 5-15-кратное снижение сродства к МС4-К. Аналогичным образом, в соединениях, где Ь₁ представляет собой связывающее звено типа -С(=0)-(СН₂)_у- введение(8)-конфигурации группы К₅ заставляет карбонил амида располагаться вдали от группы К₅, но опять же с аналогичной возможностью стерического взаимодействия с группой 1. Однако расположение карбонила Ь₁ в сторону (8)- 20 012502 конфигурации группы К₅ невозможно из-за трудных стерических взаимодействий между указанными группами. Указанные три ситуации могут быть показаны следующим образом:

ΰ I. Стерическое	ϋ I. Стерическое Сч- / \ взаимодействие	У Трудное \ стерическое \ взаимодействие
		7Г
1 Аз	1 1¾	1 Нз

Наоборот, введение заместителя К₅, такого как метил или изобутил, в (К)-конфигурации заставляет группу К₅ располагаться вдали от группы Κι. Поскольку нет нарушения в расположении группы Κι, то это не вызывает изменения сродства и селективности к рецептору МС4-К. Указанные структуры показаны ниже:

Введение заместителя К₄, такого как метил или изобутил, в (К)- или (^-конфигурации в положение 6 пиперазинового цикла оказывает сильное стерическое ограничение на группу О в соединениях, где Ь₃ содержит карбонил, такой как связывающее звено -С(=О)-(СН₂)_у-. Это происходит потому, что на пространственную ориентацию О уже влияет присутстсвие группы К₂ в положении 2 пиперазинового цикла. Кроме того, группы К₂ (8)-конфигурации и К₄ (К)-конфигурации расположены аксиально. Данные группы имеют 1,3-двухосные стерические взаимодействия, что нарушает конформацию кресла пиперазинового цикла. Группа К₄ в форме экваториальной (^-конфигурации вызывает значительное стерическое взаимодействие с карбонилом связывающего звена Ь₃, а также группы О, когда Ь₃ является таким связывающим звеном, как -(СН₂)_у-. Таким образом, введение группы К! в ту или другую стереохимическую ориентацию дает соединения, которые имеют несколько более слабое сродство к рецептору (обычно наблюдали 5-7-кратное уменьшение). Указанные три ситуации можно представить следующим образом:

Стерические

взаимодействия

Из предшествующего описания очевидно, что введение групп К4 и/или К5 можно использовать для модификации функциональной эффективности указанных соединений с высоким сродством к меланокортиновым рецепторам. Выявленные закономерности можно использовать, как показано в данном описании, для разработки соединений, являющихся агонистами, слабыми частичными агонистами, смешанными агонистами-антагонистами, антагонистами или соединениями, не обладающими внутренней ак тивностью, и полезными в качестве средств для модулирования энергетического гомеостаза и ответных реакций на питание у млекопитающих.

Стерическое взаимодействие может быть проиллюстрировано ссылкой на фиг. 1, где показана структура гипотетического соединения, в котором каждый из К1 и К3 представляет собой фенилацетил, К₂ представляет собой (8)-3-аминопропил и К₅ представляет собой (8)-изобутил (фиг. 1А) или (К)изобутил (фиг. 1В). Как можно видеть из фиг. 1, существует значительное стерическое взаимодействие с (8)-изобутилом (фиг. 1 А), когда Ь₁ содержит карбонил, но не с (К)-изобутилом.

Соединения, которые связываются с высокой способностью, но имеют низкую внутреннюю активность или не обладают ею, проиллюстрированы раскрытыми в данном описании соединениями следующей общей структуры.

- 21 012502

Пр.		в.	МС1-К	МСЗ-Н	МС4-К	МС5-К	Отношение	Внутренняя
				Κι	(НМ)		{МС1-К/ МС4-К)	активность МС4-К
—	н	Н	1198	97	3	259	399	37%
1	н	(Ю-СЯз	1309	366	15	727	87	3%
4	н	(З)-СНз	3185	551	21	602	152	. 11%
2	(Н)-СН3	Н	1134	95	2	362	567	3%
3	(3)-СН3	н	673	362	14	723	48	6%
8	(К)изобутил	н	1364	87	4	160	341	0%
7	(3)изобутил	н	5895	4 95	46	695	123	4%

Исходное соединение, где В₅ и К₄ представляет собой Н, раскрыто в виде примера 129 в РСТ/ϋδ 02/25574 под названием Рерйбот1тейс8 о£ Вю1ощса11у Лейте Мо1еси1е8, поданной 12 августа 2002 г. и включенной в данное описание в виде ссылки. В показанной выше таблице внутренняя активность менее чем примерно 10% неотличима от нулевой внутренней активности. Так, например, соединение примера 8 связывается с высоким сродством (4 нМ) с МС4-В, но имеет нулевую внутреннюю активность. Соединение примера 8 является, таким образом, неактивным относительно МС4-В с точки зрения статуса агонист/антагонист по отношению к ΝΏΡ-α-ΜδΗ.

Схемы синтеза.

Для синтеза пиперазинов и кетопиперазинов требуются разные, отдельные друг от друга способы. На многих схемах синтеза молекулы пиперазина, как показано в данном описании, не могут быть получены из молекул кетопиперазина или по схемам синтеза, показанным в данном описании. Одним очевидным ограничением использования схем синтеза кетопиперазина для синтеза молекул пиперазина является то, что присутствие других реакционноспособных групп, таких как амидные, галогеновые и ароматические функциональные группы, может препятствовать процессу восстановления кетопиперазина до пиперазина. Поэтому в данном описании раскрыты отдельные, отличные от других способы, разработанные для синтеза пиперазинов. Аналогичным образом были также разработаны отдельные способы синтеза кетопиперазинов, раскрытые в данном описании.

Одна общая методика для того или иного класса соединений включает создание линейного промежуточного соединения с использованием хиральных строительных блоков, таких как производные аминокислот. Линейное промежуточное соединение может быть подвергнуто реакции циклизации по методу Мицунобо (МйкииоЬо, О. Тйе ике о£ б1е!йу1 а/об1сагЬоху1а1е аиб 1прйеиу1рйо8рЫие ίη куиШеык аиб 1гап5Готайои о£ иа!ига1 ргобисК §уи1йещ8 1:1-28(1981)) или произвольной циклизации через реакционноспособные группы, такой как реакция между амином и альдегидной функциональной группой или амином и сложноэфирной функциональной группой. В указанных реакциях циклизации движущей силой, делающей предпочтительной внутримолекулярную реакцию по сравнению с межмолекулярной реакцией является термодинамически благоприятная реакция образования шестичленной циклической структуры.

Схема 4, представленная далее, является примером циклизации по методике реакции Мицунобо. Данная методика предполагает условия, в которых не наблюдается инверсии или рацемизации хиральных центров иной, чем инверсия хирального центра у атома углерода, к которому присоединена группа ОН.

Раскрытые в данном описании способы позволяют, таким образом, синтез пиперазиновых, а также кетопиперазиновых молекул с использованием разных функциональных групп, раскрытых в данном описании. Некоторые из показанных далее схем дают легкий способ получения соединений, отличающихся по группе В₃, поскольку данную группу вводят после синтеза циклического промежуточного соединения.

Пиперазины по настоящему изобретению имеют три стереоцентра, в результате чего каждый из трех отдельных атомов углерода в молекуле может принимать любую допустимую стереохимическую конфигурацию, так что в настоящем изобретении возможны и ожидаемы восемь разных стереоконфигураций (2^и, где и равно 3). Таким образом, настоящее изобретение включает соединения со стереоконфигурациями, описанными ниже (где X представляет собой СН₂ или С=О). Понятно также, что для положений Р₂. В₄ и В₅, определенных выше, когда в таком положении предусмотрена группа, отличная от водорода, то данное положение содержит такую группу в одном из В_ха или В_хЬ и водород в другом из В_ха или В_хЬ. Так, например, В₂ может находиться в положении В_2а или В_2Ь, а в другом положении будет находиться водород. В одном из вариантов В_2а представляет собой -(ΌΗ2)_Υ-ΝΗ^(=ΝΗ)-ΝΗ2 и В_2Ь представляет собой водород или наоборот, и так далее. Можно, таким образом, видеть, что в объем настоящего изобретения включены все возможные стереохимические конфигурации.

- 22 012502

- 23 012502

Схема 1

Синтез тетра- и пентазамещенных пиперазинов

1. ВиОСОС|, ЕУЛ ТНР, -15^е С (или нвти, ϋΙΕΑ, ДОФА)

2. Ортогонально защищенное стартовое производное двухосновной аминокислоты

Синтез дипептида (1-2).

Для синтеза дипептида (1-2) использовали аминоспиртовое производное подходящей омегазащищенной омега-аминокислоты. Омегазащитная группа ортогональна к группе Ν-Ρτί, так что одна защитная группа может быть удалена в присутствии другой. К раствору 40 ммоль защищенной аминокислоты (1-1) в 200 мл безводного ТГФ при -20°С в атмосфере Ν₂ добавляли 7,8 мл (56 ммоль, 1,35 экв.) ТЕА с последующим медленным добавлением 7,2 мл (55 ммоль, 1,35 экв.) 1ВСЕ. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин. Добавляли 9,4 г (60 ммоль, 1,5 экв.) гидрохлорида сложного серинметилового эфира или производного аминоспирта с последующим добавлением 8,4 мл (60 ммоль, 1 экв.) ТЕА, поддерживая температуру ниже -20°С. Реакционную смесь перемешивали 30 мин при -10°С и затем давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли 50 мл 1н. хлористо-водородной кислоты и разделяли слои. Органический слой концентрировали, вновь растворяли в 150 мл Е1ОАс и промывали 2x50 мл 1н. хлористо-водородной кислоты и 1x50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Дипептид (1-2) очищали, когда необходимо, хроматографией на силикагеле.

Альтернативеый синтез дипептида (1-2).

Дипептид может быть также получен любым обычным способом синтеза пептидов, таким как, например, способ с использованием НВТи в качестве связывающего реактива. К раствору 14,3 ммоль защищенной аминокислоты (1-1) в 30 мл безводного диметилформамида (ДМФА) при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ добавляли 5,44 г (14,3 ммоль, 1 экв.) НВТи с последующим добавлением 7,5 мл (43,1 ммоль, 3 экв.) диизопропилэтиламина (ΌΙΕΑ). Раствор перемешивали в течение 5 мин и затем до

- 24 012502 бавляли одной порцией 2,5 г (16,1 ммоль, 1,1 экв.) гидрохлорида сложного серинметилового эфира. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, разбавляли 100 мл диэтилового эфира и промывали 2x50 мл 1н. хлористо-водородной кислоты. Органический слой сушили над сульфатом магния и дипептид (1-2) очищали, когда необходимо, хроматографией на силикагеле.

Синтез кетопиперазина (1-3).

К раствору 5,75 ммоль дипептида (1-2) в 40 мл безводного ЭСМ при -20°С в атмосфере Ν₂ добавляли 1,0 мл (7,5 ммоль, 1,3 экв.) ТЕА с последующим медленным добавлением 530 мкл (6,9 ммоль, 1,2 экв.) метансульфонилхлорида, поддерживая температуру ниже -10°С. Смесь перемешивали при -10°С в течение 15 мин и затем давали ей нагреться до комнатной температуры. Смесь перемешивали при комнатной температуре, пока ВЭЖХ не показывала, что реакция закончена. Затем реакционную смесь концентрировали и распределяли между 25 мл эфира и 25 мл воды. Органический слой промывали 1x25 мл воды, сушили над сульфатом магния и концентрировали. Продукт (1-3) очищали, когда необходимо, хроматографией на силикагеле.

Синтез пиперазина (1-4).

К раствору 2,9 ммоль кетопиперазина (1-3) в 7 мл диоксана при комнатной температуре в атмосфере Ν₂ добавляли 550 мг (14,5 ммоль, 5 экв.) борогидрида натрия с последующим медленным добавлением раствора 820 мл (14,3 ммоль, 5 экв.) уксусной кислоты в 2 мл диоксана и полученную суспензию затем кипятили с обратным холодильником в атмосфере Ν₂ в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем гасили медленным добавлением 1н. хлористо-водородной кислоты. Реакционную смесь разбавляли 25 мл ЕЮАс и 15 мл воды. Слои разделяли и органический слой сушили над сульфатом магния. Продукт (1-4) очищали, когда необходимо, хроматографией на силикагеле.

Синтез функционализированного пиперазина (1-5).

Функциональную группу вторичного амина пиперазина (1-4) подвергали взаимодействию с производным карбоновой кислоты по требуемой Κι группе Ц-СООН) для образования амидной связи. Могут быть использованы хорошо разработанные стандартные методы синтеза пептидов. Альтернативно Νфункционализация может быть также обеспечена обработкой бром- или иодпроизводного Κι группы ЦВг) функционализированным пиперазином.

Синтез функционализированного пиперазина (1-6).

Циклическую группу Ν-Ρή из соединения (1-5) удаляли и свободный амин обрабатывали Ц-СООН или соответствующим Ц-бромидом с получением соединения 1-6.

Синтез полностью функционализированного пиперазина (1-7 и 1-8).

Группу ΝΗ-Ρή' из функционализированного пиперазина (1-6) удаляли с получением 1-7. Аминовая функциональная группа соединения 1-7 может быть затем алкилирована, гуанидирована или ацетилирована по стандартным методикам с получением соединений общей структуры 1-8. Могут быть осуществлены алкилирование проведением реакции восстановительного аминирования с альдегидом (например, формальдегидом) в условиях, описанных для синтеза соединения 3-4, с использованием алкилбромида (например, СН₃-Вг), ацилирование с использованием карбоновой кислоты (СН₃-СООН) или гуанидирование с использованием в качестве реактивов трифенилфосфина, ΌΙΑΌ и 1,3-бис(третбутоксикарбонил)гуанидина и затем удаление Вос-групп в соответствии с описанием к схеме 5. Гуанидирование может быть также выполнено с использованием в качестве реактивов 1,3-бис(третбутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевины (1,1 экв.) и нитрата серебра (1,1 экв.) и ΝΜΜ (2,2 экв.) в ацетонитриле, как описано в соответствии со схемой 4.

- 25 012502

Схема 2

Синтез функционализированных кетопиперазинов (2-2 и 2-3).

Группу ΝΗ-Ρή' в кетопиперазине (1-3) удаляют и полученный амин затем обрабатывают для введения группы К₃, как в основном описано в отношении синтеза замещенного пиперазина (1-6) со ссылкой на схему 1. Для получения соединения 2-3 аминовая функциональная группа соединения 2-2 может быть введена по методике, подобной описанной для превращения 1-7 в 1-8 в соответствии со схемой 1.

Схема 3

Альтернативный синтез тетра- и пентазамещенных пиперазинов

Реактивы: (а) ί) ΗΘΆΐ, БОС, ΌΜΡ; ίί) ΝαΒΗ,,. НОАс, диоксан, кипячение с обратным холодильником; (Ь) ί) ΝΗΜθΟΜθ, НС1, ΤΒΤυ, ΝΜΜ; ίί) БАН, ΤΗΡ; (с) 4А молекулярные сита, соединение 3-1, NаΒСNΗ₃, НОАс/ΤΗΡ; (б) ί) 20% ЕЩН/ЕЮАс; ίί) ΡΗ₃Ρ, ΌΙΑΌ, ΤΗΡ; (е) ί) С-СООН, ΗΟΑί, 1Ш\ ΌΜΡ; ίί) ΤΡΑ/^СΜ.

К раствору ί-ί'ΌΟΗ (например, нафтилуксусной кислоты) и ΗОΑΐ (1 экв.) в безводном Ν,Νдиметилформамиде добавляли гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1 экв.).

- 26 012502

Затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение получаса, после чего добавляли хиральный аминоспирт (например, (Κ)- или (8)-1-амино-2-пропанол или (Κ)- или (8)-2-амино-1-пропанол с получением метильной группы у К₅ или К₄ соответственно) (1 экв.). Реакцию продолжали 16 ч. Реакционную смесь вливали в воду и экстрагировали Е!ОАс два раза. Органический слой промывали 1н. хлористо-водородной кислотой два раза, 1н. гидроксидом натрия два раза, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. После упаривания продукт очищали на колонке с силикагелем, используя 10% метанол в метиленхлориде.

К полученному продукту (1 экв.) и борогидриду натрия (5 экв.) в диоксане медленно добавляли уксусную кислоту (5 экв.) в диоксане. По окончании добавления смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцию гасили водой. Продукт экстрагировали 1н. хлористо-водородной кислотой. Значение рН полученного водного раствора доводили гидроксидом калия до примерно 11 и экстрагировали продукт эфиром три раза. Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали растворитель. Полученное соединение 3-1 использовали в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.

К Ν-защищенной аминокислоте (3-2) (1 экв.) и Ν-метилморфолину (1 экв.) в безводном ЭСМ добавляли ΤΒΤυ (1 экв.). смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь гидрохлорида ХО-диметилгидроксиамина (1,5 экв.) и №ММ (1,5 экв.) в ЭСМ перемешивали в течение 30 мин. Обе указанные смеси объединяли и перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Органический растворитель выпаривали и остаток загружали на колонку для флэш-хроматографии и элюировали смесью ЕЮАс/гексан (2/1) с получением ^О-диметилгидроксиамида. Полученный продукт растворяли в безводном ТГФ при 0°С и медленно добавляли ЬАН (1М в ТГФ, 1,2 экв.). Через 30 мин реакцию гасили водным гидросульфатом калия (1,2 экв.). Удаляли ТГФ и добавляли эфир. Раствор промывали 1н. НС1 (2 раза), водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия, удаляли в вакууме растворитель с получением соединения 3-3. Соединение 3-3 использовали в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь соединения 3-3 и соединения 3-1 перемешивали в присутствии активированных 4А молекулярных сит (1 г) в безводном ТГФ (10% уксусная кислота) в течение 1 ч. К полученной смеси добавляли цианборогидрид натрия (1 экв., 1М раствор в ТГФ). Через 2 ч выпаривали растворитель и требуемый продукт (3-4) очищали на колонке с силикагелем.

Соединение 3-4 обрабатывали 20% диэтиламином в Е!ОАс в течение 12 ч и затем выпаривали досуха растворитель.

Остаток и ТРР (3 экв.) растворяли в безводном ТГФ. К полученному раствору медленно добавляли ΟΙΛΟ (3 экв.) в ТГФ при 0°С. Реакцию продолжали 16 ч при комнатной температуре. Продукт 3-5 после выпаривания растворителя очищали на колонке с силикагелем.

В соединение 3-5 вводили группу К₃ связыванием ее с подходящей аминокислотой (2 экв.), такой как Э-РНе или ее замещенное в кольце производное или гомолог, с использованием НОА! (2 экв.) и О1С (2 экв.) в растворе Ν,Ν-диметилформамида в течение ночи при комнатной температуре. Флэшхроматография (ЕЮАс/гексан = 2) дала продукт с защитными группами. Когда это приемлемо для соединений, Гтос-группу удаляли обработкой 20% диэтиламином в ЕЮАс и Вос-группу удаляли обработкой 30% ТГА в метиленхлориде в течение 1 ч. Конечные чистые соединения (3-6) получали очисткой ВЭЖХ.

- 27 012502

Схема 4

Альтернативный синтез пиперазинов

1)|ВСННММ

РЫЬЫ

4-11

4-10

2-Бензилоксикарбониламино-5-фталимидопентановую кислоту (4-1) синтезировали из смеси Ζорнитина (1 экв.), Ν-карбэтоксифталимида (1 экв.) и ТЕА (1,2 экв.) в безводном ТГФ и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Выпаривали в вакууме растворитель, остаток растворяли в ЕЮАс и промывали последовательно 1н. НС1, водой, насыщенным раствором соли, сушили (Мд§0₄) и упаривали в вакууме с получением неочищенного продукта, который использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

Неочищенный продукт (4-1) растворяли в 5 мл ТГФ и к раствору добавляли NММ (1 экв.). Раствор охлаждали до -15°С на бане со льдом и солью и добавляли к нему 1ВСЕ (1 экв.). Через 10 мин реакционную смесь фильтровали для удаления образовавшейся твердой соли. Твердое вещество промывали дважды достаточными количествами ТГФ. Фильтрат охлаждали до -10°С и добавляли к нему NаВΗ₄ (1,5 экв.) в воде. Реакционную смесь перемешивали еще 15 мин и затем концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЕЮАс и промывали последовательно 10% лимонной кислотой, насыщенным NаΗС0з, Н₂0 и насыщенным №1С1 и затем сушили (Мд§0₄) и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с элюированием смесью (1:1) ЕЮАс/гексаны. Получали очищенный продукт (4-2), бензиловый эфир [4-фталимидо-1-гидроксиметилбутил]карбаминовой кислоты, в виде белого твердого вещества.

При -20°С в атмосфере Ν₂ к суспензии 4-2 и ТРР (1,5 экв.) в толуоле добавляли тетрабромуглерод (1,1 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией с элюированием смесью гексанов и ЕЮАс (2:1). Получали очищенный продукт (4-3), бензиловый эфир [1бромметил-4-фталимидобутил]карбаминовой кислоты, в виде белого твердого вещества.

Смесь 4-3 и аминоспирта (3-1), синтезированного по схеме 3 (2 экв.), в ЭСМ перемешивали при 65°С. Выпаривали растворитель и высушенную реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Образовавшийся неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гексаны/ЕЮАс (1:2), с получением 4-4.

При комнатной температуре в атмосфере азота смесь 4-4 (0,41 ммоль) и палладиевой черни (80 мг) в 21 мл 4% НСНО в метаноле энергично перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат нейтрализовали насыщенным NаΗС0з. Метанол выпаривали и остаток растворяли в ЕЮАс и промывали последовательно насыщенным NаΗС0з, водой и насыщенным №С1, после чего сушили (Мд§0₄) и упаривали. Собирали продукт 4-5 в виде белого твердого вещества.

- 28 012502

При 0°С в атмосфере азота к смеси 4-5 и ТРР (1,5 экв.) в безводном ТГФ добавляли диэтилазодикарбонат (1,1 экв.) в безводном ТГФ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч, реакционную смесь упаривали в вакууме и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией. Получали продукт 4-6.

К смеси 4-6 (1 экв.), требуемой карбоновой кислоты или подходящего защищенного остатка аминокислоты, включая, без ограничения, замещенные в кольце аналоги и гомологи Ό-Рйе (2 экв.), и ΗΟΑΐ (2 экв.) в ДМФА добавляли диизопропилкарбоимид (2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпаривали в вакууме растворитель и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией (элюирование смесью гексаны/ΕΐΟΑс, 1:2). Получали очищенный продукт 4-7 в виде белого твердого вещества.

Раствор 4-7 в 10 мл 0,2М гидразина в метаноле перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Масс-спектроскопия показала, что исходного вещества в реакционной смеси не осталось. Реакционную смесь упаривали и упаривали совместно три раза с метанолом и один раз с ΡΐΘΑ^ после чего сушили в высоком вакууме в течение 2 суток. Неочищенный продукт 4-8 использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.

мг неочищенного продукта 4-8 обрабатывали 3 мл 33% ΤΡΑ в ЭСМ при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Удаляли выпариванием растворитель и неочищенный продукт очищали ВЭЖХ (10-9060, в градиентном потоке смеси ацетонитрил-вода). После лиофилизации собранных фракций был получен продукт 4-9 в виде белого твердого вещества.

В альтернативном варианте неочищенный продукт 4-8 подвергали взаимодействию с 1,3-бис(третбутоксикарбонил)-2-метил-2-тиопсевдомочевиной (1,1 зкв.) и нитратом серебра (1,1 экв.) и №ММ (2,2 экв.) в 5 мл ацетонитрила при комнатной температуре в течение 24 ч с последующими упариванием реакционной смеси для удаления растворителя и очисткой колоночной хроматографией с получением продукта 4-10. Продукт 4-10 обрабатывали 33% ΤΡΑ в ЭСМ при комнатной температуре в течение 2 ч и реакционную смесь концентрировали и очищали ВЭЖХ с получением конечного соединения 4-11.

Схема 5

Альтернативный синтез тетразамещенных пиперазинов

К раствору соединения Ртос-глутамол (ОВи!) (5-1) в ЭСМ добавляли порциями 1,1,1-триацетокси1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он (1,1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре, раствор разбавляли эфиром с последующим добавлением 25% тиосульфата натрия в водном растворе, насыщенном бикарбонатом натрия. Смесь перемешивали еще 5 мин и требуемое соединение экстрагировали ΕΐΟΑ^ Органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и затем сушили над сульфатом магния. После выпаривания растворителя получали соединение 5-2

- 29 012502 для использования в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.

Смесь соединения 5-2, сложный метиловый эфир (К)- или (Б)-аминокислоты (1 экв.), или другого выбранного метилового эфира аминокислоты, такого как α-аминокислота с боковой цепью, появляющейся в виде К в конечном соединении 5-8, и ТЕА (1 экв.) в присутствии 4А молекулярного сита в безводном ТГФ перемешивали в течение 2 ч. После добавления триацетоксиборогидрида натрия (1,5 экв.) смесь перемешивали еще 16 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием и продукт экстрагировали Е1ОАс из воды. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток растворяли в Е1ОАс, содержавшем 20% диэтиламин. Реакцию проводили в течение 16 ч и удаляли в вакууме растворитель. После очистки хроматографией был получен продукт 5-3.

К раствору требуемой карбоновой кислоты (1 экв.) или родственной кислоты, образующей Κι в конечном соединении 5-8, и Ν-метилморфолина (1 экв.) в ЭСМ при -15°С медленно добавляли изопропилхлорформиат (1 экв.). Реакционную смесь перемешивали 30 мин и затем добавляли соединение 5-3. Через 30 мин температуру реакции повышали до комнатной температуры и смесь перемешивали 16 ч. Выпаривали растворитель и остаток очищали на колонке с получением соединения 5-4.

К раствору соединения 5-4 в ТГФ медленно добавляли ЬАН (в ТГФ, 4,5 экв.). Реакцию проводили при комнатной температуре в течение 2 ч и при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. После охлаждения реакционную смесь обрабатывали водой, 15% гидроксидом натрия и затем водой. Белые твердые частицы удаляли фильтрованием и выпаривали растворитель. Остаток содержал соединение 5-5, которое использовали в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.

Соединение 5-5 и №(бензилоксикарбонилокси)сукцинимид (1,5 экв.) растворяли в ацетонитриле. Смесь перемешивали 16 ч. Выпаривали растворитель и остаток опять растворяли в метаноле. К полученному раствору добавляли 1н. гидроксид натрия (1,5 экв.). Смесь перемешивали еще 16 ч. После выпаривания растворителя остаток очищали на колонке с получением соединения 5-6.

К смеси соединения 5-6, трифенилфосфина (3 экв.) и 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидина (3 экв.) в толуоле медленно добавляли при 0°С О1АЭ (3 зкв.). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток очищали на колонке с получением требуемого соединения. Полученное соединение подвергали обработке водородом в присутствии каталитического количества палладия на угле (10%) в метаноле. Через 16 ч растворитель выпаривали и остаток очищали на колонке с получением соединения 5-7.

Соединение 5-7 сочетали с требуемыми аминокислотами (2 экв.), используя НОА1 (2 экв.) и Э1С (2 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде, в течение ночи при комнатной температуре для введения требуемого К₃ фрагмента в молекулу. Флэш-хроматография дала продукт с защитными группами. Когда это приемлемо для соединений, Ртос-группу удаляли обработкой 20% диэтиламином в Е1ОАс и Вос-группу удаляли обработкой 30% ТРА в метиленхлориде в течение 1 ч. Конечное чистое соединение (5-8) получали очисткой ВЭЖХ.

Алкильные группы в аминогруппе Ό-4-СГфенилаланинового фрагмента в примерах 31, 32, 33 и 34 вводили восстановительным аминированием, как описано для синтеза соединения 3-4.

Схема 6

Альтернативный синтез тетразамещенных пиперазинов

- 30 012502

К раствору соединения 5-3 и ЗГА (1 экв.) в Ό'Μ при 0°С медленно добавляли бензилхлорформиат (1 экв.). Реакцию проводили в течение ночи. После выпаривания растворителя продукт очищали на колонке с получением 6-1.

Соединение 6-1 растворяли в безводном ТГФ и к раствору добавляли боран в ТГФ (1М раствор, суммарно 5 экв.). Раствор перемешивали 16 ч. Реакцию гасили 1н. Ηί'Ί и затем раствор нейтрализовали добавлением 1н. ΝαΟΗ. Продукт экстрагировали Е1ОАс и органический слой промывали водой, насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Выпаривали растворитель и высушенный продукт 6-2 использовали в реакции следующей стадии.

Соединение 6-2 связывали с требуемыми аминокислотами (1,5 экв.), используя ΗОΑΐ (1,5 экв.) и ΌΙί.' (1,5 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде, в течение ночи при комнатной температуре. Флэшхроматография дала продукт (6-3) с защитными группами.

К смеси соединения 6-3, трифенилфосфина (3 экв.) и 1,3-бис(трет-бутоксикарбонил)гуанидина (3 экв.) в толуоле медленно добавляли при 0°С Э1АО (3 экв.). Реакционную смесь перемешивали 16 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток очищали на колонке с получением требуемого соединения. Полученное соединение подвергали обработке водородом в присутствии каталитического количества палладия на угле (10%) в метаноле. Через 16 ч растворитель выпаривали и остаток очищали на колонке с получением соединения 6-4. Полученное соединение вводили во взаимодействие одним из двух следующих путей с получением конечного соединения:

(a) осуществление взаимодействия соединения 6-4 с ί-альдегидами: смесь соединения 6-4 и 1альдегида (1 экв.) в присутствии 4А молекулярного сита в безводном ТГФ перемешивали в течение 2 ч. После добавления триацетоксиборогидрида натрия (1,5 экв.) смесь перемешивали еще 16 ч. Твердое вещество удаляли фильтрованием и выпаривали растворитель. Остаток очищали на колонке с получением требуемого соединения с Вос-защитными группами;

(b) осуществление взаимодействия соединения 6-4 с 1-карбоновыми кислотами: соединение 6-4 связывали с 1-карбоновой кислотой (1,5 экв.), используя ΗОΑΐ (1,5 экв.) и Э1С (1,5 экв.) в Ν,Νдиметилформамиде, в течение ночи при комнатной температуре. Флэш-хроматография дала продукт с Вос-защитными группами.

В любом из предшествующих случаев соединения с Вос-защитными группами подвергали обработке ΤΕΆ/Ό'Μ (50/50) в течение 1 ч. После выпаривания растворителя конечное соединение 6-5 очищали ВЭЖХ.

Схема 7

Альтернативный синтез тетразамещенных пиперазинов

Соединение 7-1 синтезируют способами, описанными для соединения 5-3. Исходным материалом служит (В)- или (§)-изомер Ртос-аланинола. Полученный при этом альдегид затем подвергают взаимодействию с От(Вос)-ОМе в условиях восстановительного аминирования, а циклизация после удаления Ртос-группы дает соединение 7-1. Затем синтезируют соединение 7-2 способом, подобным описанному для соединения 6-1; соединение 7-3 синтезируют способом, подобным описанному для соединения 6-2; соединение 7-4 синтезируют способом, подобным описанному для соединения 6-5, и соединение 7-5 синтезируют способом, подобным описанному для соединения 4-10.

- 31 012502

Соединение 7-5 обрабатывают водородом в присутствии каталитических количеств палладия на углероде в подходящем растворителе в течение 16 ч. После фильтрования выпаривают растворитель и полученное соединение обрабатывают с получением соединения 7-6 способом. подобным описанному для синтеза соединения 5-8.

Полученное соединение 7-6 иллюстрирует альтернативный путь получения энантиомерной формы соединений. Однако в зависимости от выбора хиральных исходных веществ подобные результаты и другие стереоизомеры могут быть получены по любой из описанных схем синтеза.

Схема 8

К Εтос-Οт(Βос)-ОН и ΝΜΜ (1 экв.) в безводном ΌΟΜ добавляют ΤΒΤυ (1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Отдельно перемешивают в течение 30 мин смесь гидрохлорида Οт(Вос)-ΟΜе (1 экв.) и ΝΜΜ (1 экв.) в Ό0Μ. Указанные две смеси объединяют и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Органический растворитель выпаривают и остаток экстрагируют БЮАс.

Органический слой промывают 1н. ΝαΟΗ. водой. 1н. НС1. водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя соединение обрабатывают 20% диэтиламином в ΕΐΟАс в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и остаток очищают на колонке с получением соединения 8-1. Затем синтезируют соединение 8-2 способом. подобным описанному для соединения 6-2; соединение 8-3 синтезируют способом. подобным описанному для соединения 6-1; соединение 8-4 синтезируют способом. подобным описанному для соединения 4-10. и соединение 8-5 синтезируют способом. подобным описанному для соединения 7-6. Альтернативно 8-3 может быть переработано непосредственно в 8-6. как показано в отношении получения соединений. содержащих аминогруппы вместо гуанидинов.

Соединения 8-5 и 8-6. таким образом. содержат две одинаковые группы Κι или. альтернативно. содержат две одинаковые группы К₃. а также две одинаковые группы К₂. Соединения. получаемые по схеме 8. являются. таким образом. особыми случаями общей формулы. в которых группа. соответствующая

- 32 012502

Κ₅, одинакова с группой, соответствующей Κ₂.

Схема 9

К Ртос-С1и(Вос)-ОН и ЯММ (1 экв.) в безводном ЭСМ добавляют ТВТИ (1 экв.). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Отдельно перемешивают в течение 30 мин смесь гидрохлорида О1и(Вос)-ОМе (1 экв.) и ЯММ (1 экв.) в ЭСМ. Указанные две смеси объединяют и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Органический растворитель выпаривают и остаток экстрагируют ЕЮАс. Органический слой промывают водным бикарбонатом натрия, водой, 1н. НС1, водой и насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После удаления растворителя соединение обрабатывают 30% диэтиламином в ЕЮАс в течение 5 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в ДМФА и раствор нагревают при 60°С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и твердое вещество промывают ЕЮАс. Выделенное твердое вещество 9-1 высушивают в вакууме и используют в реакции следующей стадии.

К раствору 9-1 в ДМФА добавляют 4-диметиламинопиридин (2 экв.) и дибензилдикарбонат (2 экв.). Реакцию проводят в течение 16 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя остаток очищают на колонке с силикагелем с получением продукта 9-2.

Соединение 9-3 синтезируют способом, подобным описанному для соединения 6-2.

Соединение 9-4 синтезируют способом, подобным описанному для соединения 6-4.

Соединение 9-5 синтезируют способом, подобным описанному для соединения 7-6.

Альтернативно 9-3 может быть переработано способом, подобным синтезу соединения 9-5, из 9-4 с получением 9-6.

Соединения 9-5 и 9-6, таким образом, содержат две одинаковые группы Κι или, альтернативно, содержат две одинаковые группы Κ₃, в положениях Κι и Κ₃, а также содержат две одинаковые группы Κ₂, в положениях К₂ и Κ₅. Соединения, получаемые по схеме 9, являются, таким образом, особыми случаями

- 33 012502 общей формулы, в которых группа, соответствующая Κ₅, одинакова с группой, соответствующей Κ₂.

Схема 10

Альтернативный синтез кетопиперазинов з-соон + _Нгм-^°^н ---------- Υ Х^>0Н

10-1 о

(Η, ''“р 10-2	ΡγΙ·ΝΗ-ΟΗΚ2.ΟΟΟΗ	РП-ИИ он 10-3
О РЬзР, ΟΕΑϋ γΥ’ , ИГ А	о-соон	О Вг-у^ы-«1
10-4		10-5

К раствору карбоновой кислоты и НОА1 (1 экв.) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1 экв.). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение получаса, добавляют 1- или 2-замещенный этаноламин (15 экв.). Реакцию проводят в течение 16 ч. Реакционную смесь вливают в воду и экстрагируют ЕЮАс два раза. Органический слой промывают 1н. хлористо-водородной кислотой два раза, 1н. гидроксидом натрия два раза, насыщенным раствором соли и сушат над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя продукт 10-1 очищают на колонке с силикагелем 10% метанолом в метиленхлориде.

К соединению 10-1 (1 экв.) и борогидриду натрия (5 экв.) в диоксане медленно добавляют уксусную кислоту (5 экв.) в диоксане. По окончании добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакцию гасят водой. Из эфира продукт экстрагируют 1н. хлористо-водородной кислотой. Значение рН водного раствора доводят гидроксидом калия до примерно 11 и продукт экстрагируют эфиром три раза. Органический слой сушат над сульфатом натрия и выпаривают растворитель. Полученное соединение 10-2 используют в реакции следующей стадии без дополнительной очистки.

Ν-защищенную аминокислоту (1 экв.), НОА1 (1 экв.) и И1С (1 экв.) перемешивают в течение получаса. К полученному раствору добавляют соединение 10-2 и смесь перемешивают в течение ночи. После выпаривания растворителя получают соединение 10-3 очисткой на колонке с силикагелем.

Защитную группу Рг1 (Етос или СЬх) удаляют или 20% диэтиламином в ЕЮАс. или водородом, катализируемом 10% палладием на угле. Полученное соединение растворяют в безводном ТГФ с трифенилфосфином (3 экв.). К полученному раствору медленно добавляют ЭЕАЭ (3 экв.) в ТГФ. Реакционную смесь перемешивают еще 12 ч. После выпаривания растворителя продукт (10-4) очищают на колонке с силикагелем.

Соединение 10-4 связывают с требуемыми аминокислотами (2 экв.), используя НОА1 (2 экв.) и И1С (2 экв.) в Ν,Ν-диметилформамиде, в течение ночи при комнатной температуре. Флэш-хроматография дает продукт с защитными группами. Когда это приемлемо для соединений, Етос-группу удаляют обработкой 20% диэтиламином в ЕЮАс и Вос-группу удаляют обработкой 30% ТЕА в метиленхлориде в течение 1 ч. Конечное чистое соединение (10-5) получают очисткой ВЭЖХ.

Анализы и животные модели

Выбранные соединения испытывали в анализах для определения связывания и функционального статуса и испытывали на животных моделях эрекции полового члена, пищевого поведения и избежания вкусового условного рефлекса, как описано ниже. Были использованы следующие анализы и животные модели с модификациями, описанными в примерах.

Анализ конкурентного ингибирования.

Анализ конкурентного ингибирования связывания проводили на мембранах, приготовленных из БМС3-В, БМС4-Р, 11МС5-Е и В-16 мышиных клеток меланомы (содержащих МС1-К), с использованием 0,4 нМ ^|:51-НОР-(/.-М8Н (Νο\ν Еид1аиб №с1еаг, Войоп, МА, И8А) в 50 мМ НЕРЕ8 буфере, содержавшем 1 мМ МдС1₂, 2 мМ СаС1₂ и 5 мМ КС1, при рН 7,2. Пробирка для анализа содержала также выбранную

- 34 012502 концентрацию испытуемого соединения по настоящему изобретению, обычно концентрацию 1 мкМ, для определения ее эффективности в ингибировании связывания ¹²⁵1-№ОР-а-М8М с его рецептором. Неспецифическое связывание определяли по полному ингибированию связывания ¹²⁵1-№ОР-а-М8М в анализе в присутствии 1 мкМ а-М8И.

Инкубацию проводили 90 мин при комнатной температуре, после чего смесь для анализа фильтровали и мембраны промывали три раза буфером, охлаждаемым льдом. Фильтр сушили и считали в γсчетчике остаточную радиоактивность, связанную с мембранами. 100% специфическое связывание определяли как разницу в радиоактивности (отсчеты/мин), связанной с клеточными мембранами в отсутствие и в присутствии 1 мкМ а-М8И. Отсчеты/мин, полученные в присутствии испытуемых соединений, нормализовали по отношению к 100% специфическому связыванию для определения процентного ингибирования связывания ¹²⁵1-№ОР-а-М8М. Каждый анализ проводили троекратно и регистрировали действительные средние значения, причем результаты менее чем 0% считали как 0%.

Определение ЕС₅₀ в анализе функциональной активности.

Определяли Κι (нМ) некоторых соединений по настоящему изобретению. Функциональную оценку соединений при взаимодействии с меланокортиновыми рецепторами проводили измерением накопления внутриклеточного цАМФ в клетках НЕК-293, экспрессирующих МС3-К, МС4-К или МС5-К, и в В-16 мышиных клетках меланомы (содержащих МС1-К). Клетки, суспендированные в сбалансированном солевом растворе Эрла, содержащем 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,5, 5 мМ МдС1₂, 1 мМ глутамин, 0,1% альбумин и 0,6 мМ 3-изобутил-1-метилксантин, ингибитор фосфодиэстеразы, выращивали в 96-луночных планшетах с плотностью 0,5х10⁵ клеток на лунку. Клетки инкубировали вместе с испытуемыми соединениями в присутствии или в отсутствие а-М8Н в течение 1 ч при 37°С. Измеряли уровни цАМФ методом Е1А (АтсгкЬат) в клеточных лизатах. Анализ данных и определение значений ЕС₅₀ проводили методом нелинейного регрессивного анализа с использованием программного обеспечения Ргйш СгарН-Рай.

Функциональный статус.

Определяли статус агониста/антагониста по отношению к МС1-К, МС4-К и МС5-К некоторых соединений по настоящему изобретению.

Антагонистическую активность определяли измерением ингибирования а-М8Н- или ИЭР-а-М8Ниндуцированных уровней цАМФ после воздействия соединений, как в предшествующих описаниях.

Стимуляция эрекции полового члена.

Оценивали способность соединений стимулировать эрекцию полового члена (РЕ) у самцов крыс с использованием выбранных соединений. Самцов крыс 8ргадис-ОаМсу массой 200-250 г держали в условиях 12-часового цикла включения-выключения света с потреблением пищи и воды по желанию. Все поведенческие исследования проводили в интервале от 10 ч утра до 5 ч вечера. Группы из 4-8 крыс обрабатывали соединениями с разными дозами, вводимыми внутривенно (IV) или интрацеребровентрикулярно (1СУ). Сразу же после обработки крыс помещали в отдельные полистироловые клетки (длина 27 см, ширина 16 см и высота 25 см) для наблюдения за их поведением. Крыс наблюдали в течение 30 мин при IV введении или 90 мин при 1СУ введении и регистрировали число зеваний, попыток ухаживания и эрекций полового члена за 10-минутные отрезки времени.

Изменение потребления пищи и массы тела при 1СУ введении.

Оценивали изменение потребления пищи и массы тела для выбранных соединений. Крыс, снабженных интрацеребровентрикулярными канюлями (1СУ крысы), получали от Н111!ор ЬаЬ Ашта1§, 1ис. (8соййа1с, РА). Животных помещали по отдельности в обычные подвесные клетки из плексигласа и держали в контролируемых условиях цикла 12-часового включения и 12-часового выключения света. Воду и порошкообразную (ЬаЬО1с!, 5Р00 Рго1аЬ КМН 3000) или таблетированную (Наг1аи Тск1ай 2018 18% Рго!сш Койси! Э|с1) пищу давали до насыщения. За 1 неделю до обработки регистрировали изменение за 24 ч потребления пищи и массы тела для оценки базиса для группы при обработке носителем. Крысам вводили 1СУ дозы носителя или выбранных соединений (1-3 нмоль). Определяли изменения массы тела и потребления пищи за 24-часовой период после введения доз. Измеряли также изменения массы тела и потребления пищи за 48-часовой период и в некоторых случаях за 72 ч после введения доз для определения обратного хода изменений массы тела и потребления пищи к базису.

Изменение потребления пищи и массы тела при IV введении.

Оценивали изменение потребления пищи и массы тела для выбранных соединений. Самцов крыс 8ргадис-Оает1су получали от Тасошс (СсгтаЩо\уп. ΝΥ). Животных помещали по отдельности в обычные подвесные клетки из плексигласа и держали в контролируемых условиях цикла 12-часового включения и 12-часового выключения света. Воду и порошкообразную (ЬаЬО1с!, 5Р00 Рго1аЬ КМН 3000) или таблетированную (Наг1аи Тск1ай 2018 18% Рго!сш Койси! Эю!) пищу давали до насыщения. За 1 неделю до обработки регистрировали изменение за 24 ч потребления пищи и массы тела для оценки базиса для группы при обработке носителем. Крысам вводили IV дозы носителя или выбранных соединений (0,5-3 мг/кг). Определяли изменения массы тела и потребления пищи за 24-часовой период после введения доз. Измеряли также изменения массы тела и потребления пищи за 48-часовой период и в некоторых случаях за 72 ч после введения доз для определения обратного хода изменений массы тела и потребления пищи к базису.

- 35 012502

Поведенческая последовательность насыщения.

Самцов крыс 8ргадие-ОаМеу держали на ограниченном рационе, 20 г порошкообразной пищи в сутки. Пищу давали в одно и то же время в периоде включения света, вводя дозы солевого раствора или испытуемого соединения за 2 ч до выдачи еды и начала наблюдения. Ставили предварительно взвешенные чашки (содержавшие 20 г пищи) и наблюдали за поведением крыс в течение 1 ч. Наблюдаемое поведение разделяли на 3 категории: питание, активное поведение (включает ухаживание, питье и обнюхивание и исследование) и отдых (пониженная активность и сон). Регистрировали время, затраченное на каждую категорию поведения. После периода наблюдения определяли количество потребленной пищи.

Избежание вкусового условного рефлекса.

Самцов крыс 8ргадие-Эает1еу адаптировали к ограниченному питьевому периоду 30 мин/сутки при включенном освещении и снабжали таблетированной едой без ограничения. У лабораторных животных введение ЫС1 вырабатывает рефлекс отвращения к новому и приятному вкусу сахарина (8ее1еу КД., В1аке К., КикЫпд Р.А., Вепой 8., Епд I., Vооάк 8.С. апб О'А1екк1о Ό.: Тйе го1е о! ί’Ν8 д1исадопк-11ке рерйбе-1(7-36) апйбе гесерЮгк ш теФайпд Фе У1ксега1 Шпекк еГГес1к о! 1йЫит сЫопбе. I. №игокск 20(4): 1616-1621, 2000). Чтобы выработать условный рефлекс у животных, Ь1С1 или испытуемое соединение вводят сразу же после выдачи 0,1% раствора сахарина. Спустя два дня, опять дают раствор сахарина и определяют потребление жидкости. Уменьшение питья сахаринового раствора предполагает выработку вкусового рефлекса отвращения.

Определение массы и анализ методом ядерного магнитного резонанса.

Определяли значения массы с помощью устройства νη^ΓΚ МюгоМакк ΖΡ с положительной модой. Определенные значения массы сравнивали с расчетными значениями и выражали в форме массы плюс единица (М+1 или М+Н).

Данные протонного ЯМР получали с помощью спектрометра Вгикег при 300 МГц. Спектры получали после растворения соединений в подходящем дейтерированном растворителе, таком как хлороформ, ДМСО или метанол.

Пример 1. Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-Амино-3 -(2,4-дихлорфенил)пропионил]-6(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 3, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-СООН, (8)-(+)-1-амино-2-пропанола в качестве Ν^-ίΉ^)СН(Кд)-ОН, Ртос-Ь-Агд(Вос)₂-ОН в качестве Рг1^Н-С(К₂)-СООН и Вос-О-2,4-дихлор-Рйе-ОН в качестве Р-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 569,4 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС4-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 1 не проявило внутренней активности.

Пример 2. Ν-{ 3 -[ 1 -[2 (К)-Амино-3 -(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способами, показанными на схемах 3 и 5, с использованием 2-нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-СООН, (К)-(-)-2-амино-1-пропанола в качестве N^-04^5)СН(Кд)-ОН, Ртос-Ь-Агд(Вос)₂-ОН в качестве Р^ί-NН-С(Κ₂)-СООН, сложного метилового эфира Όаланина в качестве NН₂-СН(Κ5)-СООСН₃ и Вос-О-2,4-дихлор-Рйе-ОН в качестве Р-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 569,3 (М+Н).

- 36 012502

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было антагонистом по отношению к Μί.'4-Β

При исследованиях 1СУ питания с уровнями доз 1 нмоль наблюдали за 24 ч изменение потребления пищи 2,6 г и изменение массы тела -0,3 г.

Пример 3. №{3-[1-[2(В)-Амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(8)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 3, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве ΙΧΘΘΗ, (8)-(+)-2-амино-1-пропанола в качестве ΝΗ₂-0Η(Β₅)ί.Ή(Β·ι)-ΘΗ. Ρтос-^-Α^д(Вос)₂-ΟΗ в качестве Ρή-ΝΗΧΗ(Κ.₂)ΧΟΟΗ и Вос-Э-2,4-дихлор-РЬе-ОН в качестве Ο-ί,'ΘΘΗ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 569,3 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием Μί.'4-Β при концентрациях 1 мкМ соединение примера 3 не проявило внутренней активности.

Пример 4. №{3-[1-[2(В)-Амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-6(8)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 3, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве ΙΧΟΟΗ, (В)-(-)-1-амино-2-пропанола в качестве ΝΗ₂-0Η(Β₅)ΟΗ(Β4)-ΟΗ, Ρтос-^-Α^д(Вос)₂-ΟΗ в качестве Ρή-ΝΗΧΗ(Κ.₂)ΧΘΘΗ и Вос-Э-2,4-дихлор-РЬе-ОН в качестве 0-ί.ΌΟΗ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 569,0 (М+Н).

- 37 012502

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 4 не проявило внутренней активности с МС1-К и МС5-К и было частичным агонистом МС4-К.

Пример 5. Ν-{3-[ 1 -[2(К)-Амино-3-(2-хлор-4-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способами, показанными на схемах 3 и 5, с использованием 2-нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН, (К)-(-)-2-амино-1-пропанола в качестве ΝΗ₂-0Η(Κ₅)СЩКД-ОН, Ртοс-^-Α^д(Вοс)₂-ΟΗ в качестве Рй-ХН-СЩКД-СООН, сложного метилового эфира Όаланина в качестве ХН₂-СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-хлор-4-метил-Рйе-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 549,0 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС4-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 5 не проявило внутренней активности.

При исследованиях 1СУ питания с уровнями доз 1 нмоль наблюдали за 24 ч изменение потребления пищи -1,6 г и изменение массы тела -3,9 г.

Пример 6. Ν-{3-[ 1 -[2(К)-Амино-3-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способами, показанными на схемах 3 и 5, с использованием 2-нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН, (К)-(-)-2-амино-1-пропанола в качестве ΝΗ₂-0Η(Κ₅)СЩКД-ОН, Ртοс-^-Α^д(Вοс)₂-ΟΗ в качестве Рй-ХН-СЩКД-СООН, сложного метилового эфира Όаланина в качестве ХН₂-СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-4-хлор-2-метил-Рйе-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 549,0 (М+Н).

- 38 012502

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено. что соединение было частичным агонистом по отношению к ΜС4-Κ.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV и 1СУ введении с дозами в пределах от 0.3 до 30 мкг/кг при IV введении и от 0.01 до 10 нмоль при 1С'У введении эрекция полового члена не наблюдалась.

При исследованиях питания при 1С'У введении с уровнями доз 1 нмоль наблюдали изменение потребления пищи за 24 ч -5.5 г.

Проводили исследования питания так. как описано выше. с введением 1С'У дозы 1 нмоль. IV доз 1 и 3 мг/кг и 1Р (интраперитонеально) дозы 3 мг/кг. Самцам крыс 8ргадие-ОаМеу (8-12 в группе) давали порошкообразную еду и воду до насыщения и вводили 1С'У. IV или 1Р дозы или носителя. или выбранных соединений. получив следующие результаты:

Разница в потреблении пищи в зависимости от носителя

Грамин пищи ισν ιν ιν ιρ нмоль 1 мг/кг 3 мг/кг 3 мг/кг

-5,3 0,4 -3,5 -0,7

В исследованиях поведения при насыщении самцов крыс 8ргадие-Оает1еу держали на ограниченном пищевом рационе. При кормлении крысы демонстрировали последовательно активность в еде и затем продолжительный отдых. Соединение примера 6. введенное IV за 2 ч до кормления. вызывало сокращение потребления пищи. а пищевое поведение и более раннее начало отдыха соответсвовали эффекту насыщения (На1£огб ЕС.. ’№аптпауаке 8.С. апб В1ипбе11 Ι.Ε.: Ве11ауюга1 8а(1е1у кециепсе (Β88) £ог (Не б1адпо818 о£ бгид асбоп оп £ооб т!аке. РНагтасо1. Β^осНет. ΒеНаν. 61(2):159-168. 1998). как показано на фиг. 4. демонстрирующей поведение в сравнении с солевым раствором. и на фиг. 5. где показано общее потребление пищи в граммах за 1 ч. Аномального поведения не наблюдалось.

В исследованиях избежания вкусового условного рефлекса у крыс вырабатывали рефлекс взаимосвязи 0.1% раствора сахарина с дозой хлорида лития или соединения примера 6. Через два дня крысам опять давали 0.1% раствор сахарина. Сокращение потребления раствора говорило о развитии вкусового рефлекса отвращения. Как показано на фиг. 7. связанного с соединением примера 6 избежания вкусового условного рефлекса не было.

Проводили повторные исследования на мышах Ο'57ΒΒ/6 (п=10 на группу). которых помещали в условия реверсируемого цикла освещения (включение в 12 ночи. выключение в 12 дня) и ежедневно в 11:00 взвешивали. Соединение примера 6 разбавляли в стерильном физиологическом растворе. 0.6 мг/мл. и ГР вводили мышам дозу 5 мл/кг в 11:00 дня. При ΒΓΟ (двухразовом) введении дозы лекарства вводили в 11:00 дня и в 4:30 дня. Мышам вводили дозу соединения примера 6 (3 мг/кг) два раза в сутки в течение первых 3 суток и один раз в сутки в течение следующих 4 суток. Как показано на фиг. 8. где содержатся также данные о соединении примера 10. чистая масса мышей в фазе роста с введенным соединением примера 6 начинала расти после прекращения лечения (после 7 суток). но устойчиво держали среднюю массу меньшую. чем у контрольных животных. получавших физиологический раствор.

Пример 7. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-(2.4-дихлорфенил)пропионил]-5(8)-изобутил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом. показанным на схеме 3. с использованием 2- 39 012502 нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН, Ь-лейцинола в качестве ХН₂-СН(К₅)-СН(К₄)-ОН, Ртос-ЬАгд(Вос)₂-ОН в качестве Рг1-НН-СН(К₂)-СООН и Вос-Э-2,4-дихлор-Рйе-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 611,1 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 7 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС4-К и было частичным агонистом МС1-К и МС5-К.

Пример 8. Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-Амино-3 -(2,4-дихлорфенил)пропионил] -5(К)-изобутил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (§)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способами, показанными на схемах 3 и 5, с использованием 2-нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН, Ό-лейцинола в качестве ХН₂-СН(К₅)-СН(К₄)-ОН, сложного метилового эфира Ό-лейцина в качестве ХН₂-СН(К₅)-СООСН₃, Ртос-Ь-Агд(Вос)₂-ОН в качестве Рп-ХН-СН(К₂)-СООН и Вос-Э-2.4-дихлор-РНе-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 611,1 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 8 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС1-К и МС4-К и было частичным агонистом МС5-К.

Пример 9. Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-Амино-3 -(4-хлор-2-фторфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (§)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 3, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН, Ό-аланинола в качестве ХН₂-СН(К.5)-СН(К.₄)-ОН, Ртос-ЬАгд(Вос)₂-ОН в качестве Рг1-ХН-СН(К₂)-СООН и Вос-Э-4-хлор-2-фтор-Рйе-ОН в качестве О-СООН.

Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 552,9 (М+Н).

- 40 012502

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 9 было частичным агонистом МС1-К и МС4-К и агонистом МС5-К.

Пример 10. Ы-{3-[1-[2(К)-Амино-3-(2,4-диметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способами, показанными на схемах 3 и 5, с использованием 2-нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН. Ό-аланинола в качестве ХН₂-СН(К₅)-СН(К₄)-ОН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ХН₂-СН(К₅)-СООСН₃, Ртос-Ь-Агд(Вос)₂-ОН в качестве Рг1ХН-СН(К₂)-СООН и Вос-Э-2,4-диметил-РЬе-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 529,0 (М+Н).

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом по отношению к МС4-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV и 1СУ введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг при IV введении и от 0,01 до 10 нмоль при 1С'У введении эрекция полового члена не наблюдалась.

Проводили исследования питания так, как описано выше, с введением 1С'У дозы 1 нмоль, IV доз 1 и 3 мг/кг и 1Р (интраперитонеально) дозы 3 мг/кг. Самцам крыс 8ргадие-ОаМеу (8-12 в группе) давали порошкообразную еду и воду до насыщения и вводили Κν, IV или 1Р дозы или носителя, или выбранных соединений, получив следующие результаты:

- 41 012502

Разница в потреблении пищи в зависимости от носителя

ισν нмоль

-4,9

IV мг/кг

0,9

IV мг/кг

-6,0

ΙΡ мг/кг

-3,7

В исследованиях поведения при насыщении, как в примере 6, соединение примера 10, введенное IV за 2 ч до кормления, вызывало сокращение потребления пищи, а пищевое поведение и более раннее начало отдыха соответствовали эффекту насыщения, как показано на фиг. 2, демонстрирующей поведение в сравнении с солевым раствором, и на фиг. 3, где показано общее потребление пищи в граммах за один час. Аномального поведения не наблюдалось.

В исследованиях избежания вкусового условного рефлекса у крыс вырабатывали рефлекс взаимосвязи 0,1% раствора сахарина с дозой хлорида лития или соединения примера 10. Через два дня крысам опять давали 0,1% раствор сахарина. Сокращение потребления раствора говорило о развитии вкусового рефлекса отвращения. Как показано на фиг. 6, связанного с соединением примера 10 избежания вкусового условного рефлекса не было.

Проводили повторные исследования на мышах С57ВЬ/6 (п=10 на группу), которых помещали в условия реверсируемого цикла освещения (включение в 12 ночи, выключение в 12 дня) и ежедневно в 11:00 взвешивали. Соединение примера 6 разбавляли в стерильном физиологическом растворе, 0,6 мг/мл, и ΙΡ вводили мышам дозу 5 мл/кг в 11:00 дня. Мышам вводили дозу соединения примера 10 (3 мг/кг) один раз в сутки в течение 7 суток. Как показано на фиг. 8, где содержатся также данные о соединении примера 6, мыши в фазе роста с введенным соединением примера 10 имели значительное уменьшение массы тела в течение первоначальных 7 суток с постепенным нарастанием ее, но стабильно меньше, чем у контрольных животных, в течение двух недель после прекращения введения соединения примера 10.

Пример 11. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 3, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве 1-С00Н, Ό-аланинола в качестве NΗ₂-СΗ(Κ₅)-СΗ(Κ₄)-ОН, Ртос-ЬАгд(Вос)₂-0Н в качестве Рй^Н-СН(К₂)-СООН и Вос-0-2-хлор-4-трифторметил-Рйе-0Н в качестве РС00Н. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 549,0 (М+Н).

С1

Ингибирование при 1 мкМ

МС1-К МСЗ-К МС4-К МС5-Я

48 98 52

К! (нМ)

МС1-К МСЗ-Н МС4-К МС5-Я

6356 468 13 574

В анализе цАМФ с использованием МС4-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 11 не проявило внутренней активности.

Пример 12. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способами, показанными на схемах 3 и 5, с использованием

2-нафтилуксусной кислоты в качестве 1-С00Н, Ό-аланина в качестве NΗ₂-СΗ(Κ₅)-СΗ(Κ₄)-ОН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве NΗ₂-СΗ(Κ₅)-СООСНз, Ртос-Ь-Агд(Вос)₂-ОН в качестве Рй-ЖСН(К₂)-СООН и Вос-О-4-хлор-Рйе-ОН в качестве О-С00Н. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 534,9 (М+Н).

- 42 012502

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом по отношению к МС1-К, МС4-К и МС5-К.

При исследованиях питания при 1СУ введении с уровнями доз 1 нмоль наблюдали за 24 ч изменение потребления пищи -3,9 г и изменение массы тела -3,9 г. При исследованиях питания при IV введении с уровнем дозы 3 мг/кг наблюдали за 24 ч изменение потребления пищи -9,6 г и изменение массы тела -6,6 г.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV и ΙΟΥ введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг при IV введении и от 0,01 до 10 нмоль при ΙΟΥ введении эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 13. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ЫН₂СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-О-3,4-дихлор-Р1е-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 569,3 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 13 не проявило внутренней активности с МС1-К и было частичным агонистом МС4-К и МС5-К.

Пример 14. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-(2,4-диметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илметил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтойной кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве МН₂-СН(К₅)СООСН₃ и Вос-О-2,4-диметил-Рйе-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 515,4 (М+Н).

- 43 012502

Пример 15. Ν-{ 3 -[1 -[4-(4-Хлорфенил)пирролидин-3-карбонил]-5(В)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (§)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-'ΟΟΗ, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂СЩКЦ-СООСНз и 1-Вос-Э-4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбоновой кислоты в качестве Ο-'ΟΟΗ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 561,4 (М+Н).

Пример 16. Ν-{ 1(В)-(4-Хлор-2-диметилбензил)-2-[2(§)-(3-гуанидинопропил)-5(В)-метил-4-(2нафталин-2-илацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, где соединение примера 45 обрабатывали способом примера 36 для введения ацетильной группы в аминогруппу остатка Ό-4хлор-2-метил-Рйе. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 605,3 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием Μί'Ι-Κ, Μί.’3-Κ и ΜС5-В, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 16 не проявило внутренней активности при взаимодействии с ΜС3-В и было частичным агонистом ΜΟ1-Κ, Μί.’4-Ρ и ΜС5-В.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 17. №{3-[1-(2(В)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(В)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (§)-ил] пропил } гуанидин.

- 44 012502

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Σ-ΟΟΟΗ, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂СЩКЦ-СООСЩ и Вос-О-2-№11-ОМ в качестве 0-ΟΟΟΗ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 551,7 (М+Н).

Пример 18. Ν-{3-[1 -(2(К)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(3-фенилпропил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием гидроциннамальдегида в качестве Σ-альдегида, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂-0Η(Κ₅)СООСЫ₃ и Вос-О-2-№11-ОМ в качестве О-СООК Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 515,4 (М+Н).

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 19. Ν-{3-[1 -(2(К)-Амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(2-п-толилэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием метилфенилацетальдегида в качестве Σ-альдегида, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂СЩКЦ-СООСЫз и Вос-О-2-№11-ОМ в качестве О-СООЧ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 515,4 (М+Н).

- 45 012502

	Ингибирование при 1 мкМ
МС1-Я	МСЗ-К	МС4-К	МС5-К
32	61	95	65

К1(нМ)

МС1-Я МСЗ-Н МС4-К МС5-В

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС3-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 19 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС3-К и было частичным агонистом МС1-К, МС4-К и МС5-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 20. №{3-[1-(2(К)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3-илацетил)-5(К)метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанилин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием индол3-уксусной кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂-0Η(Κ₅)СООСН₃ и Вос-О-2-ΝαΙ-ΟΗ в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 554,4 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС3-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 20 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС1-К и МС3-К и было частичным агонистом МС4-К и МС5-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 21. Ν-{3-[1 -(2(К)-Амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3 -илпропионил)-5(К)метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием индол3-пропионовой кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-№11-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 568,5 (М+Н).

- 46 012502

	Ингибирование при 1 ыкМ
НЛС1-К	МСЗ-Н	МС4-К	МС5-К
14	34	74	6
	КЦнМ)
МС1-К	МСЗ-Н	МС4-К	МС5-К
123	1726	323	678

Пример 22. №{3-[1-(2(К)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3-илбутирил)-5(К)метилпиперазин-2 (§)- ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием индол3-масляной кислоты в качестве Ι-СООВ, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂-0Η(Κ₅)СООСШ и Вос-О-2-№11-ОИ в качестве О-СООИ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 582,6 (М+Н).

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг соединение примера 22 вызвало в среднем 0,5-0,8 эрекции на крысу, при Κ'ν введении доз от 0,01 до 10 нмоль эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 23. Ν-(3 -{1 -(2(В)-Амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-4-[2-(Ш-индол-3 -ил)этил] -5(В)метилпиперазин-2 (§)-ил } пропил) гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием индол3-ацетальдегида в качестве Ι-альдегида, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂-ί.Ή(Β₅)СООСН₃ и Βос-^-2-Nа1-ОΗ в качестве О-СООЧ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 540,5 (М+Н).

- 47 012502

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС3-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 23 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС1-К, МС3-К и МС5-К и было частичным агонистом МС4-К.

Пример 24. Ν-(3-{ 1-(2(К)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-[2-(2-метил-1Н-индол3-ил)этил]пиперадин-2(8)-ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием 2метилиндол-3-ацетальдегида в качестве 1-альдегида, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ХН₂-СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-Ыа1-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 544,5 (М+Н).

Ингибирование при 1 мкМ

МС1-К МСЗ-Н МС4-К МС5-Н

57 95 76

КЦнМ)

МС1-К МСЗ-К МС4-Я МС5-Н

148 451 26 293

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС3-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 24 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС3-К, было частичным агонистом МС1-К и было агонистом МС4-К и МС5-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг соединение примера 24 вызвало в среднем 0,5 зрекции на крысу, при ΙΟν введении доз от 0,01 до 10 нмоль эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 25. Ν-(3-{ 1-(2(К)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1-метил-1Н-индол3-ил)этил]пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием 1метилиндол-3-ацетальдегида в качестве 1-альдегида, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве NΗ₂-СΗ(К5)-СООСН₃ и Вос-Э-2-Ыа1-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 554,7 (М+Н).

- 48 012502

Пример 26. Ν-(3-{ 1-(2(К)-Амино-(4-хлорфенил)пропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1Н-индол-3ил)этил]пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием индол3-уксусной кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве N^-04(^5)СООСН₃ и Вос-Э-4-хлор-Рйе-ОН в качестве 0-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 524,5 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС3-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 26 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС3-К, было частичным агонистом МС1-К и МС5-К и агонистом МС4-К.

При исследованиях питания при IСV введении с уровнями доз 1 нмоль наблюдали за 24 ч изменение потребления пищи -6,0 г и изменение массы тела -8,8 г.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 27. Ν-(3-{ 1-(2(К)-Амино-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1Н-индол-3ил)этил]пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием индол3-уксусной кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве N^-04(^5)СООСН₃ и Вос-О-4-хлор-2-метил-Рйе-ОН в качестве 0-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 538,6 (М+Н).

- 49 012502

В анализе цАМФ с использованием Μί,'Ι-Κ, ΜС3-Β, Μί.’4-Ρ и МС5-В, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 27 не проявило внутренней активности при взаимодействии с ΜΟ-Β и ΜС3-Β и было частичным агонистом ΜС4-Β и ΜС5-Β.

При исследованиях питания при 1СУ введении с уровнями доз 1 нмоль наблюдали за 24 ч изменение потребления пищи -3,9 г и изменение массы тела -4,8 г.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV и 1СУ введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг при IV введении и от 0,01 до 10 нмоль при 1СХ введении эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 28. Ν-{ 3 -[ 1 -[2(В)-Амино-3 -(фенил)пропионил]-5(В)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве кСООИ, сложного метилового эфира Б-аланина в качестве ΝΗ₂СЫ^фСООСЫз и Βο^Ω-ΡΙκ-ΟΗ в качестве О-СООБ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 500,9 (М+Н).

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом ΜС4-Β и ΜС5-Β.

Пример 29. №{3-[1-[2(В)-Амино-3-(4-метилфенил)пропионил]-5(В)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве кСООМ, сложного метилового эфира Б-аланина в качестве ΝΗ₂СΗ(Β5)-СΟΟСΗ₃ и Βοс-^-4-метил-Ρйе-ОН в качестве О-СООБ. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 515,5 (М+Н).

- 50 012502

Пример 30. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-(4-метоксифенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-О-4-метоксил-Рйе-ОН в качестве Р-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 534,1 (М+Н).

Пример 31. Ν-{3-[1-[3 -(4-Хлорфенил)-2(Н)-диметиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂СН(К₅)-СООСН₃ и Ртос-Э-4-хлор-РНе-ОН в качестве Р-СООН. Метильные группы в аминогруппе Ό-4хлор-Рйе-ОН были присоединены восстановительным аминированием с использованием формальдегида в условиях, описанных для синтеза 5-3. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 563,2 (М+Н).

- 51 012502

Ингибирование при 1 мкМ

МС1-П МСЗ-К МС4-К МС5-Н

67 97 38

К) (нМ)

МС1-П МСЗ-а МС4-К МС5-К

161 174 7 1019

В анализе цАМФ с использованием Μί'Ι-Κ. ΜС3-Κ. ΜС4-Κ и МС5-К. при концентрациях 1 мкМ соединение примера 31 не проявило внутренней активности при взаимодействии с ΜС3-Κ. было частичным агонистом ΜΚΊ-Κ и ΜС4-Κ и агонистом ΜС5-Κ.

Пример 32. №{3-[1-[3-(4-Хлорфенил)-2(К)-метиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом. показанным на схеме 5. с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-ΟΌΟΗ. сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂СН(К₅)-СООСН₃ и Етос-О-4-хлор-РНе-ОН в качестве Ο-ΟΌΟΗ. Метильная группа в аминогруппе Ό-4хлор-РНе-ОН была присоединена восстановительным аминированием с использованием формальдегида в условиях. описанных для синтеза 3-4. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям. результаты которых показаны. Анализ массы дал 549.3 (М+Н).

ΝΗ

	Ингибирование при 1 мкМ
МС1-К	МСЗ-К	МС4-Я	МС5-К
63	59	96	22
	ΚΪ (нМ)
МС1-Н	МСЗ-К	МС4-Й	МС5-Я
78	212	6	863

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено. что соединение было частичным агонистом ΜС3-Κ и ΜС4-Κ и агонистом ΜΚΊ-Κ и ΜС5-Κ.

Пример 33. Ν-{3-[1-[3-(4-Хлорфенил)-2(К)-диэтиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом. показанным на схеме 5. с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-ΟΌΟΗ. сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ₂СН(К₅)-СООСН₃ и Етос-О-4-хлор-РНе-ОН в качестве Ο-ΟΌΟΗ. Этильные группы в аминогруппе Ό-4хлор-РНе-ОН были присоединены восстановительным аминированием с использованием ацетальдегида в условиях. описанных для синтеза 3-4. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям. результаты которых показаны. Анализ массы дал 591.3 (М+Н).

- 52 012502

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом МС1-К, МС3-К и МС4-К и агонистом и МС5-К.

Пример 34. №{3-[1-[3-(4-Хлорфенил)-2(К)-изопропиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин2-илэтил)пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΉ₂СН(К₅)-СООСН₃ и Етос-Э-4-хлор-Рйе-ОН в качестве О-СООН. Изопропильная группа в аминогруппе Ό4-хлор-Рйе-ОН была присоединена восстановительным аминированием с использованием ацетона в условиях, описанных для синтеза 3-4. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 577,0 (М+Н).

НзС^СНа

Ингибирование при 1 мкМ

МС1-К МСЗ-К МС4-Н МСб-К

71 98 81

КЦнМ)

МС1-К МСЗ-К МС4-К МС5-К

92 225 47

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом МС3-К и агонистом МС1-К, МС4-К и МС5-К.

Пример 35. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил]-5(К)-изобутил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН, Ό-лейцинола в качестве МН^-СН^КЦ-СЩКД-ОН, сложного метилового эфира Ό-лейцина в качестве МН₂-СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-№1-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 593,8 (М+Н).

- 53 012502

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС3-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 35 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС1-К, МС3-К и МС4-К и было частичным агонистом МС5-К.

Пример 36. №{2-[2(§)-(3-Гуанидинпропил)-5(К)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1ил]-1(К)-нафталин-2-илметил-2-оксоэтил}ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН, Ό-лейцинола в качестве ХН₂-СН(В₅)-СН(К₄)-ОН, сложного метилового эфира Ό-лейцина в качестве ХН₂-СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-Ыа1-ОН в качестве О-СООН, как описано в примере 35. Ацетильную группу присоединяли к аминогруппе Э-2-№11 осуществлением взаимодействия соединения примера 35 с Ас-Оки в ДМФА. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 635,9 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС3-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 36 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС1-К, МС3-К и МС4-К и было частичным агонистом МС5-К.

Пример 37. Ν-{ 1(В)-(2,4-Диметилбензил)-2-[2(§)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве 1-СООН, Ό-аланинола в качестве МН₂-СН(К.5)-СН(К₄)-ОН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ХН₂-СН(К.₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2,4-диметил-Рйе-ОН в качестве О-СООН. Ацетильную группу присоединяли к аминогруппе остатка П-2,4-диметил-Рйе способом, описанным в примере 36. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 571,9 (М+Н).

- 54 012502

В анализе цАМФ с использованием МС4-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 37 не проявило внутренней активности.

Пример 38. Ν-{3-[1-(2(Κ)- Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве .Т-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ЫН₂СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-Ыа1-ОН в качестве Ц-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 565,4 (М+Н).

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом МС3-К и агонистом МС1-К, МС4-К и МС5-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 39. №{3-[1-(2(В)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-4-(3Н-имидазол-4-илметил)-5(В)метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием 4(5)имидазолкарбоксиальдегида в качестве .Т-альдегида, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ХН₂-СН(В₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-Ыа1-ОН в качестве Ц-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 477,2 (М+Н).

К1 (НМ)

МСЗ-К МС4-Й

МС1-Я

МС5-Я >1000 >1000

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с до>1000 >1000

- 55 012502 зами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 40. Ν-{ 3 -[ 1 -(2(К)-Амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-4-(4-имидазол-1-ил-бензил)-5(К)метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием 4-(1Нимидазол-1-ил)бензальдегида в качестве 1-альдегида, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ИН₂-СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-Иа1-ОН в качестве О-СООН. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 553,2 (М+Н).

Пример 41. Х-{2-[2(8)-(3-Гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-1-ил]1(К) -нафталин-2-илметил-2-оксоэтил } ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6. Соединение примера 38 обрабатывали способом примера 36 для введения ацетильной группы в аминогруппу остатка Э-2-№1. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 607,7 (М+Н).

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом МС4-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV и IСV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг при IV введении и от 0,01 до 10 нмоль при IСV введении наблюдалась в среднем 1 эрекция на крысу при IV введении, а при IСV введении эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 42. И-{2-[4-(2(К)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(8)-(3-гуанидинпропил)-2(К)метилпиперазин-1-ил]-1 (К)-нафталин-2-илметил-2-оксоэтил}метансульфонамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием ЕтосЭ-2-№11-ОН в качестве 1-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ИН₂-СН(К₅)-СООСН₃ и Вос-Э-2-№11-ОН в качестве О-СООН. Фрагмент 1-СООН дополнительно модифицировали удалением Етос-группы и осуществлением взаимодействия с метансульфонилхлоридом с образованием сульфона

- 56 012502 мидного фрагмента. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 672,4 (М+Н).

В анализе цАМФ с использованием Μί'1-Κ, ΜС3-В, Μί.’4-Ρ и МС5-В, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 42 не проявило внутренней активности при взаимодействии с ΜС3-Κ, было частичным агонистом Μ01-Κ и агонистом ΜС4-В и ΜС5-В.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 43. №{2-[4-(2(В)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(§)-(3-гуанидинпропил)-2(В)метилпиперазин-1-ил]-1 (В)-нафталин-2-илметил-2-оксоэтил}ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием РтосΌ-2-Ν;·ι1-ΟΗ в качестве Ι-ΓΌΟΗ, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве NΗ₂-СΗ(Κ.5)-СООСН₃ и Вос-Э-2-ΝαΙ-ΟΗ в качестве 0-ΌΟΗ. Фрагмент Ι-ί'ΌΟΗ дополнительно модифицировали удалением Ртос-группы и осуществлением взаимодействия с уксусным ангидридом с образованием ацетамидного фрагмента. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 636,3 (М+Н).

ΝΗ

	Ингибирование при 1 мкМ
	МСЗ-К	МС4-К	МСБ-Н
27	69	95	61
	ΚΙ (нМ)
МС1-К	МСЗ-Н	МС4-Н	МС5-К
430	157	11	291

В анализе цАМФ с использованием ΜίΊ-Κ, ΜС3-В, Μί.’4-Ρ и МС5-В, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 43 не проявило внутренней активности при взаимодействии с ΜС3-Κ, было частичным агонистом ΜΟ1-Κ и агонистом ΜС4-В и ΜС5-В.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 44. Ы-{3-[1-[2(В)-Амино-3-(2,4-диметилфенил)пропионил]-5(В)-метил-4-(2-нафталин-2илацетил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

- 57 012502

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Σ-СООЫ, сложного метилового эфира Ь-От(Вос) в качестве ΝΗ₂СЫ(К₂)-СООСН₃ и Вос-Э-2,4-диметил-РЬе-ОН в качестве О-СОО! Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 543,4 (М+Н).

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом МС1-К, МС3-К и МС5-К и агонистом МС4-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг наблюдалось в среднем 0,5-0,7 эрекции на крысу.

Пример 45. Ы-{3-[1-[2(К)-Амино-3-(4-хлор-2-диметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин2-илацетил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Σ-СООЫ, сложного метилового эфира Ь-От(Вос) в качестве ΝΗ₂СЩКД-СООСЩ и Вос-О-4-хлор-2-метил-РЬе-ОН в качестве О-СОО! Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 543,4 (М+Н).

В анализе цАМФ для определения статуса агониста/антагониста было определено, что соединение было частичным агонистом МС1-К и МС3-К и агонистом МС4-К и МС5-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена при IV введении с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг наблюдалось в среднем 0,5-0,7 эрекции на крысу.

Пример 46. 11-{ 1(К)-(2,4-Диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2

- 58 012502 илацетил)пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7. Соединение примера 44 обрабатывали способом примера 36 для введения ацетильной группы в аминогруппу фрагмента Ό-2,4диметил-Рйе. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 585,4(М+Н).

В анализе цАМФ с использованием МС1-К, МС3-К, МС4-К и МС5-К, при концентрациях 1 мкМ соединение примера 46 не проявило внутренней активности при взаимодействии с МС1-К, МС3-К и МС5-К и было частичным агонистом МС4-К.

В экспериментах на крысиных моделях стимуляции эрекции полового члена с дозами в пределах от 0,3 до 30 мкг/кг эрекция полового члена не наблюдалась.

Пример 47. 2(§)-Амино-Ы-{1(К)-(2,4-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2нафталин-2-илацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэфил}-3 -(1Н-имидазол-4-ил)пропионамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, где после введения в соединение производного 2,4-диметил-Рйе присоединяли производное Н15 к Ν-концу способами, подобными описанным в связи с превращением 5-7 в 5-8. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 680,3 (М+Н).

Пример 48. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-(2,4-диметилфенил)пропионил]-6(К)-метил-4-(2-нафталин-2илацетил)пиперазин-3(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ц-С00Н, сложного метилового эфира Ь-0т(Вос) в качестве Ν^СН(К₂)-С00СН₃ и Вос-П-2,4-диметил-Рйе-ОН в качестве 1-С00Н. Данное соединение подвергали описанным выше испытаниям, результаты которых показаны. Анализ массы дал 543,2 (М+Н).

- 59 012502

Пример 49. №[2-[4-[2(К)-Ацетиламино-3-(4-хлорфенил)пропионил]-2(8),5(8)-бис-(3-гуанидинпропил)пиперазин-1-ил]-1(К)-(4-хлорбензил)-2-оксоэтил] ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 9, с использованием Э-4-С1Рйе в качестве Р-СООН и ацетильную группу присоединяли к аминогруппе фрагмента Э-4-С1-РНе обычным способом, таким как осуществление взаимодействия соединения с Ас-Оки в ДМФА.

Пример 50. №{3-[1-[2(К)-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)3-оксопиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 10, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве Ι-СООН, которую подвергали взаимодействию с производным аминопропанола с получением 10-1. В качестве Р-СООН использовали О-4-С1-Р11е.

Пример 51. Ν-(3-{ 1-[2(К)-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-3-оксо-4-фенетилпиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом примера 48 с использованием фенилуксусной кислоты в качестве 1-СООН.

Пример 52. Ν-(3-{ 1-[2(К)-Амино-3-(4-хлорфенил)пропионил]-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-5(К)метил-3-оксопиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанилин.

Следующее соединение синтезировали способом примера 48 с использованием 3-индолуксусной кислоты в качестве 1-СООН.

- 60 012502

Пример 53. №{3-[1-(2(К)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)3-оксопиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом примера 48 с использованием 2-Να1 аминокислоты в качестве О-СООН.

Пример 54. 2(8)-Амино-№{1(К)-(4-хлорбензил)-2-[2(8)-(3-руанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2нафталин-2-илэтил)-3-оксопиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионамид.

Следующее соединение синтезировали способом примера 48, где после введения в соединение Ό-4С1-РНе присоединяли производное Нщ к Ν-концу способами, подобными описанным в связи с превращением 10-4 в 10-5.

Пример 55. 2(§)-Амино-№{1(К)-(2,4-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2нафталин-2-илэтил) пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3-(1Н-имидазол-4-ил)пропионамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, где после введения в соединение П-2,4-диметил-РРе присоединяли производное Н18 к Ν-концу способами, подобными описанным в связи с превращением 5-7 в 5-8.

Пример 56. Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-(РЕО-Амино)-3 -(4-хлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил)-3-оксопиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом примера 48, где после введения в соединение Ό-4хлор-РРе присоединяли производное полиэтиленгликолевой (Р^ 100-10000) карбоновой кислоты к Νконцу способами, подобными описанным в связи с превращением 10-4 в 10-5.

- 61 012502

Пример 57. Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-(РЕ6-Амино)-3 -(4-хлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил)-3-пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, где после введения в соединение Ό-4-хлор-РНе присоединяли производное полиэтиленгликолевой (Р^ 100-10000) карбоновой кислоты к Ν-концу способами, подобными описанным в связи с превращением 5-7 в 5-8.

Пример 58. Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-Амино-3 -(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К),6(К)-диметил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способами, показанными на схемах 3 и 4, где НСООМ представляет собой 2-нафтилуксусную кислоту и О-СООЫ представляет собой П-2,4-дихлор-РНе.

Пример 59. Ν-{3-[ 1 -[2(К)-(РЕ6-Амино)-3-(4-хлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил)-3-пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 5, где после введения в соединение Ό-4-хлор-РНе присоединяли производное полиэтиленгликолевой (Р\У 100-10000) карбоновой кислоты к Ν-концу способами, подобными описанным в связи с превращением 5-7 в 5-8.

Пример 60. №{2-[4-(2(К)-Амино-3-(2,4-диметилфенил)-2-илпропионил)-5(§)-(3-гуанидинпропил)2(К)-метилпиперазин-1-ил]-1(Е)-бензил-2-оксоэтил}ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием РтосЭ-РНе-ОЕ в качестве Ι-СООЫ, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве NΗ₂-СΗ(Κ5)-СООСΗз и Вос-О-2,4-диметил-РНе-ОН в качестве О-СООЫ. Фрагмент Ι-СООЫ дополнительно модифицировали удалением Ртос-группы и осуществлением взаимодействия с уксусным ангидридом с образованием ацетамидного фрагмента.

- 62 012502

Пример 61. П-{2-[4-(2(К.)-Амино-3-(2,4-диметилфенил)-2-илпропионил)-5(8)-(3-гуанидинпропил)2(К)-метилпиперазин-1-ил]- 1(К)-(3 -метил-2,3-дигидро-1Н-индол-3 -илметил)-2-оксоэтил]ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием РтосЭ-Тгр(Вос)-ОН в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ΝΗ_;-ίΉ(Ρ₅)СООСН₃ и Вос-Э-2,4-диметил-РЬе-ОН в качестве Ц-СООН. Фрагмент Ι-СООН дополнительно модифицировали удалением Ртос-группы и осуществлением взаимодействия с уксусным ангидридом с образованием ацетамидного фрагмента.

Пример 62. 11-{ 1(К)-Бензил-2-[4-[3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(8)-(3-гуанидинпропил)-2(К.)метилпиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 6, с использованием РтосΌ-РБе-ОН в качестве Ι-СООН, сложного метилового эфира Ό-аланина в качестве ПН_;-СН(К₅)-СООСН₃, и 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты в качестве Ц-СООН. Фрагмент Ι-СООН дополнительно моди-

Пример 63. Ν-(3-{ 1-[2(В)-Амино-3-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-фенилацетилпиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием фенилуксусной кислоты в качестве Ι-СООН и Вос-О-4-хлор-2-метил-РБе-ОН в качестве Ц-СООН.

Пример 64. Ν-(3-{ 1-[2(К)-Амино-3-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил]-5(К.)-метил-4-(3-фенилпропионил)пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием 3фенилпропионовой кислоты в качестве Ι-СООН и Вос-О-4-хлор-2-метил-РБе-ОН в качестве Ц-СООН.

- 63 012502

Пример 65. Ν-(3-{ 1-[2(В)-Амино-3-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил]-5(В)-метил-4-(4-фенилбутирил)пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием 4фенилмасляной кислоты в качестве ТСООМ и Вос-Ο-4-хлор-2-метил-ΡЬе-ОН в качестве О-СООБ.

Пример 66. Ν-(3-{ 1-[3-(2,4-Дихлорфенил)пропионил]-5(В)-метил-4-фенилацетилпиперазин-2(8)ил}пропил)гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием фенилуксусной кислоты в качестве Ι-СООБ и 3-(2,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты в качестве О-СООБ.

ΝΗ

а

Пример 67. №{3-[1-(2(В)-Амино-2-фенилацетил)-5(В)-метил-4-(3-фенилпропионил)пиперазин-2(8)ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием 3фенилпропионовой кислоты в качестве ТСООМ и Вос-Э-фенилглицина в качестве О-СООБ.

Пример 68. №{3-[1-(2(В)-Амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(В)-изобутил-4-(2-нафталин-2илацетил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидин.

Следующее соединение синтезировали способом, показанным на схеме 7, с использованием 2нафтилуксусной кислоты в качестве •/-СООК Ртос-Э-лейцина в качестве Ρтοс-NΗ-СΗ(Β5)-ОН и Вос-Э2-Nа1-ΟΗ в качестве О-СООБ.

- 64 012502

Предшествующие примеры можно с аналогичным успехом повторить, заменив использованные в них в общем или конкретно описанные реагенты и/или рабочие условия другими.

Настоящее изобретение было подробно описано с конкретными ссылками на указанные предпочтительные варианты, но подобные результаты могут дать и другие варианты. Специалистам в данной области техники очевидно, что возможны различные модификации и эквиваленты настоящего изобретения в пределах объема изобретения, определенного прилагаемой формулой изобретения. Полные описания всех ссылочных материалов, заявок, патентов и публикаций включены в данное описание в виде ссылки.

Claims (42)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение, имеющее формулу структуры I его энантиомер, стереоизомер или диастереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, где X представляет собой СН₂ или С=О;

   Κι представляет собой -Щ-й;

   один из К_2а и К_2Ь представляет собой -Ь₂-№, а другой из К_2а и К_2Ь представляет собой водород;

   К₃ представляет собой -Б₃-0;

   Ь₁ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы -(СН2)2-, -(СН2)3 и -С(=О)-(СН2)1-3-;

   -СО-СН(ИН8О2СН3)-СН2-, -СО-СН(ИНСО СН3)-СН2-, -СО-СН(ИН2)-СН2-,

   1 представляет собой замещенную или незамещенную циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из и имидазолила, где в случае замещенной циклической структуры 1 замещено одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила или имидазолила, присоединенных непосредственно;

   Ь₂ представляет собой -(СН₂)₃-;

   V представляет собой звено -ХН-С(=ХН)-ИН₂;

   Ь₃ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы, состоящей из -С(=О)-(СН2)у-,

   -С(=О)-СН(ИК_баК₆Ь)-(СН2)у- и

   К6а и К6Ь, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из водорода и К7;

   К7 представляет собой гистидиновый остаток, метил, этил, изопропил, ацетил или полиэтиленгликоль с молекулярной массой 100-10000;

   О представляет собой нафтил или фрагмент где К_9а и К_9Ь являются необязательными заместителями кольца, одинаковыми или разными, когда при

   - 65 012502 сутствуют один из них или оба, и независимо представляют собой галоген или алкильные группы, присоединенные непосредственно или через простую эфирную связь;

   один или два из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь независимо представляют собой -Б₇-\У или метильную или изобутильную группу, а остальные из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь представляют собой водород; и у в каждом случае независимо представляет собой целое число от 1 до 6.

   2. Соединение по п.1, где X представляет собой СН₂.

   3. Соединение по п.1, где по меньшей мере один из К_9а или К₉ь представляет собой алкил, выбранный из группы, состоящей из -СН₃ и -ОСН₃.

   4. Соединение по п.1, где по меньшей мере один из К_9а или К₉ь представляет собой галоген, выбранный из группы, состоящей из -С1 и -СЕ₃.

   5. Соединение по любому из пп.1-4, где один из К_4а, К₄ь, К_5а и К₉ь представляет собой метил или изобутил.

   6. Соединение по п.1, где X представляет собой СН₂;

   Ь₁ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы, состоящей из -(СН₂)₃-, -(СН₂)₂-, -С(=О)-СН2-, -С(=О)-(СН2)2- и -С(=О)-(СН2)3-;

   I представляет собой циклическую структуру, выбранную из группы, состоящей из нафтила, фенила, замещенного фенила, индола и замещенного индола, где заместители определены в п.1;

   Ь₂ представляет собой (СН₂)₃;

   представляет собой -NΗ-С(=NΗ)-NΗ₂;

   Ь₃ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы, состоящей из -С(=Ο)-(С-NК_6аК₆ь)(СН2)у- и С(=О)-(СН2)у-;

   один из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь представляет собой метил или изобутил, а остальные из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь представляют собой водород;

   К_6а и К_6Ь независимо выбраны каждый из группы, состоящей из водорода и К₇; и

   К₇ выбран из группы, состоящей из ацетила, метила, диметила, этила, пропила, изопропила, бутила, изобутила, бензила, бензоила, гексаноила и полиэтиленгликоля с молекулярной массой 100-10000.

   7. Соединение по п.1 и его фармацевтически приемлемые соли, выбранные из группы, состоящей из (1) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-6(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
2. (2) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
3. (3) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(8)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
4. (4) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-6(8)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
5. (5) Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-амино-3-(2-хлор-4-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
6. (6) Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-амино-3-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
7. (7) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(8)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
8. (8) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
9. (9) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(4-хлор-2-фторфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
10. (10) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-диметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
11. (11) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(2-хлор-4-трифторметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
12. (12) Ν-{ 3 -[ 1 -[2(К)-амино-3 -(4-хлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
13. (13) №{3-[1-[2(К)-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
14. (15) №{3-[1-[4-(4-хлорфенил)пирролидин-3-карбонил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
15. (16) №{1(К)-(4-хлор-2-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинопропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2илацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамида;
16. (17) №{3-[1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
17. (18) Ν-{3-[1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(3-фенилпропил)пиперазин2(8)-ил]пропил}гуанидина;

    - 66 012502
18. (19) Ν-{3-[ 1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(2-п-толилэтил)пиперазин-2(8)ил]пропил}гуанидина;
19. (20) Ν-{ 3 -[ 1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3-илацетил)-5(К)-метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
20. (21) Ы-{3-[1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3-илпропионил)-5(К)-метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
21. (22) Ы-{3-[1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-4-(2-1Н-индол-3-илбутирил)-5(К)-метилпиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
22. (23) Ν-(3-{1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-4-[2-(1Н-индол-3 -ил)этил]-5(К)-метилпиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидина;
23. (24) Ы-(3-{1-(2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-[2-(2-метил-1Н-индол-3-ил) этил] пиперазин-2 (8)-ил } пропил) гуанидина;
24. (25) Ν-(3 -{1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1-метил-1Н-индол-3 -ил) этил] пиперазин-2 (8)-ил } пропил) гуанидина;
25. (26) Ы-(3-{1-(2(К)-амино-(4-хлорфенил)пропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидина;
26. (27) Ы-(3-{1-(2(К)-амино-(4-хлор-2-метилфенил)пропионил)-5(К)-метил-4-[2-(1Н-индол-3-ил)этил] пиперазин-2(8)-ил}пропил)гуанидина;
27. (28) Ы-{3-[1-[2(К)-амино-3-(фенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)ил]пропил}гуанидина;
28. (29) Ы-{3-[1-[2(К)-амино-3-(4-метилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
29. (30) Ы-{3-[1-[2(К)-амино-3-(4-метоксифенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
30. (31) Ы-{3-[1-[3-(4-хлорфенил)-2(К)-диметиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
31. (32) Ν-{ 3 -[ 1 -[3 -(4-хлорфенил)-2(К)-метиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
32. (33) Ы-{3-[1-[3-(4-хлорфенил)-2(К)-диэтиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
33. (34) Ы-{3-[1-[3-(4-хлорфенил)-2(К)-изопропиламинопропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
34. (35) Ы-{3-[1-[2(К)-амино-3-нафталин-2-илпропионил]-5(К)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
35. (36) Ν-{2-[2(8)-(3 -гуанидинпропил)-5(К)-изобутил-4-(2-нафталин-2-илэтил)пиперазин-1 -ил] -1 (К)нафталин-2-илметил-2 -оксоэтил } ацетамида;
36. (37) Ы-{1(К)-(2,4-диметилбензил)-2-[2(§)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илэтил) пиперазин-1 -ил]-2-оксоэтил}ацетамида;
37. (38) Ν-{ 3 -[ 1 -(2(К)-амино-3 -нафталин-2-илпропионил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
38. (41) Ν-{2-[2(8)-(3 -гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-1 -ил] -1 (К)нафталин-2-илметил-2-оксоэтил}ацетамида;
39. (44) Ы-{3-[1-[2(К)-амино-3-(2,4-диметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил) пиперазин-2 (8)-ил] пропил } гуанидина;
40. (45) Ы-{3-[1-[2(К)-амино-3-(4-хлор-2-диметилфенил)пропионил]-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-2(8)-ил]пропил}гуанидина;
41. (46) Ы-{1(К)-(2,4-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамида;
42. (47) 2(8)-амино-Н-{1(К)-(2,4-диметилбензил)-2-[2(8)-(3-гуанидинпропил)-5(К)-метил-4-(2-нафталин-2-илацетил)пиперазин-1-ил]-2-оксоэтил}-3 -(1Н-имидазол-4-ил)пропионамида.

    8. Соединение по п.1 формулы структуры II

    Ящ

    - 67 012502 где К₁₀ представляет собой Н или =О;

    Ζ представляет собой СН или, когда п равно 0 и К_п и К₁₂ вместе представляют конденсированное фенильное кольцо, Ζ может быть №Н или Ν-ί.Ή₃;

    К_п, К₁₂, К₁₃ и К₁₄ независимо представляют собой водород или алкильную группу, при условии что либо Иц и К1₂, либо К.|₂ и К1₃ могут составлять конденсированное фенильное кольцо;

    К15, К1₆ и К1₉ независимо представляют собой водород, галоген или алкильные группы, присоединенные непосредственно или через простую эфирную связь;

    К17 и К1₈ независимо представляют собой водород или галоген или алкильные группы, присоединенные непосредственно или через простую эфирную связь, или вместе образуют конденсированное фенильное кольцо;

    К₂₀ представляет собой водород;

    К₂1 необязательно присутствует;

    К_22а и К_22Ь независимо представляют собой водород, метил, этил или изопропропил;

    т представляет собой целое число от 1 или 2, когда К₁₀ представляет собой =О, т=3;

    п представляет собой 1 или, когда Ζ представляет собой ЫН или №СН₃, п=1; и пунктирные линии представляют собой двойную связь;

    К_2а представляет собой Н;

    у=3 и

    К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь, А, X определены в п.1.

    9. Соединение по любому из пп.1, 6 или 8, где один из К_5а и К_5Ь представляет собой метильную или изобутильную группу (К)-конфигурации, а остальные из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь представляют собой водород.

    10. Соединение по п.6, где один из К_5а и К_5Ь представляет собой (К)-метил или (К)-изобутил, а остальные из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь представляют собой водород.

    11. Соединение по п.9, где Ь₁ представляет собой связывающее звено, выбранное из группы, состоящей из -(СН2)2- и -(СН2)3-.

    12. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.9, 10 или 11 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

    13. Способ лечения ожирения или связанных с питанием расстройств, включающий введение терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.12.

    14. Соединение по любому из пп.1, 6 или 8, где один из К_5а и К_5Ь представляет собой метильную или изобутильную группу (К)-конфигурации, а остальные из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь представляют собой водород, и где Ь₁ выбран из группы, состоящей из -С(=О)-СН₂-, -С(=О)-(СН₂)₂- и -С(=О)-(СН₂)₃-.

    15. Соединение по п.6, где один из К_5а и К_5Ь представляет собой (К)-метил или (К)-изобутил, а остальные из К_4а, К_4Ь, К_5а и К_5Ь представляют собой водород, и где Ь₁ выбран из группы, состоящей из -С(=О)-СН2-, -С(=О)-(СН2)2- и -С(=О)-(СН2)3-.

    16. Способ лечения ожирения или связанных с питанием расстройств, включающий введение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1, 6 или 8, где соединение связывается с высокими сродством с МС4-К, но не обладает внутренней активностью при взаимодействии с МС4-К.