CN113301884A - 非水性化疗口服悬浮液 - Google Patents

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Abstract

公开了包含油作为载体，悬浮剂和表面活性剂的药物组合物，其与可溶于水、不溶于水或对水敏感但不溶于油的活性药物成分一起使用。这些活性药物成分可包括替莫唑胺、来那度胺、奥沙利铂、顺铂、卡铂、5‑氟尿嘧啶、伊立替康、拓扑替康、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、长春花碱、美法仑、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷、替尼泊苷、阿扎胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞、其衍生物或其组合。药物组合物以口服悬浮液的形式施用。其他的实施方式涉及这种制剂的使用方法和制备方法。

Description

非水性化疗口服悬浮液
优先权
本申请要求申请日为2018年9月13日，题目为“非水性化疗口服悬浮液”，申请号为IN201821034590的印度临时申请的优先权，其通过引用的方式并入本文。
发明内容
本发明的实施方式涉及悬浮液形式的药物组合物，用于可溶于水、不溶于水或对水敏感且不溶于油的活性药物成分。在一些实施方式中，悬浮液包含可溶于水、不溶于水或对水敏感的活性药物成分、载体和悬浮剂。在一些实施方式中，活性药物成分是化疗活性药物成分。在一些实施方式中，活性药物成分可选自以下物质：替莫唑胺、来那度胺、奥沙利铂、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、拓扑替康、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、长春花碱、美法仑、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷、替尼泊苷、阿扎胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞、其衍生物或其组合。在一些实施方式中，药物组合物不包含非化疗活性药物成分。在一些实施方式中，药物组合物不包含可溶于水、不溶于水或对水敏感的非化疗活性药物成分。
在一些实施方式中，载体可以是油。在一些实施方式中，载体可以是中链脂肪酸。在一些实施方式中，中链脂肪酸可以是具有6至12个碳原子的任何脂肪酸。例如，中链脂肪酸可以选自以下物质：己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、椰子油、花生油、大豆油、蓖麻油、玉米油、红花油、橄榄油、杏仁油、芝麻油、棉籽油、葵花籽油、棕榈油、菜籽油、矿物油或其组合。在一些实施方式中，中链脂肪酸可选自以下物质：己酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、月桂酸甘油三酯或其组合。在一些实施方式中，中链脂肪酸存在于中链甘油三酯(MCT)中，中链甘油三酯是甘油的中链(6至12个碳原子)脂肪酸酯。可用于本发明实施方式的MCT的实例包括MIGLYOL，其由椰子油、棕榈仁油、樟树核果或其组合的各种蒸馏馏分制成。在一些实施方式中，该油是Kollisolv MCT 70。
在一些实施方式中，表面活性剂可以是以下物质：脱水山梨糖醇酯(Span)，特别是来自饱和或不饱和的脂肪酸、聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯(Tween)，特别是来自饱和或不饱和的脂肪酸、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire 44/14)、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire 50/13)，特别是来自饱和或不饱和脂肪酸、聚乙氧基化和/或氢化蓖麻油，例如PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH
Figure BDA0003062646920000011
)、PEG-60氢化蓖麻油(Cremophor RH
Figure BDA0003062646920000012
)、PEG-35蓖麻油或聚乙二醇35蓖麻油(CremophorEL)、聚乙二醇(25)十六十八醇醚(鲸蜡硬脂醇聚醚-25，Cremophor A25)、聚乙氧基化醚，特别是饱和或不饱和的脂肪醇、聚乙二醇，例如PEG 200、泊洛沙姆(Lutrol F 127)、α-生育酚、聚氧乙烯月桂醚(Brji 30、Brji 35)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(如
Figure BDA0003062646920000021
)、PEG-35蓖麻油或其组合。
在一些实施方式中，悬浮剂可选自由以下物质组成的组：明胶、胶体二氧化硅、交联聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、壳聚糖、聚卡波非、果胶、右旋糖酐共聚物、聚丙烯酰胺、阿拉伯胶、己内酯与环氧乙烷共聚物、卡波姆934(carbopol 934)、黄芪胶、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯及聚丙烯酸酯共聚物树脂、纤维素及纤维素衍生物，例如甲基、乙基和丙基纤维素；羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素等等，包括黄原胶、聚乙烯树脂、聚乙二醇、聚环氧乙烷、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、右旋糖、果糖、麦芽糖醇、糖、海藻酸钠及其组合。
在一些实施方式中，药物组合物可以进一步包含增溶剂、抗氧化剂、甜味剂、调味剂、缓冲剂、甜度/风味增强剂、螯合剂、防腐剂或其任意组合。
一些实施方式涉及使用本发明实施方式的药物组合物治疗疾病或紊乱的方法。在一些实施方式中，疾病或紊乱包括癌症、多发性骨髓瘤、血液癌症、骨髓增生异常综合症、霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、实体瘤癌症、胰腺癌、B细胞慢性淋巴细胞白血病或其组合，其中活性药物成分是来那度胺。
在一些实施方式中，疾病或紊乱包括癌症、脑癌、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤、黑素瘤、脑转移癌、乳腺癌脑转移或其组合，其中所述活性药物成分为替莫唑胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗多发性骨髓瘤的方法包括向该受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是来那度胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗骨髓增生异常综合症的方法包括向该受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是来那度胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗星形细胞瘤的方法包括向该受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是替莫唑胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗多形性成胶质细胞瘤的方法包括向该受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是替莫唑胺。
在一些实施方式中，悬浮液包含约0.1％w/w至约50％w/w的活性剂，约0.01％w/w至约10％w/w的表面活性剂，约0.1％w/w至约20％w/w的悬浮剂以及约0.1％w/w至约95％w/w的载体。在一些实施方式中，悬浮液包含约0.1％w/w至约50％w/w的活性剂，约0.01％w/w至约10％w/w的表面活性剂，约0.1％w/w至约20％的悬浮剂以及约0.1％w/w至约95％w/w的中链甘油三酯。在一些实施方式中，悬浮液包含约0.1％w/w至约50％w/w的替莫唑胺，约0.01％w/w至约10％w/w的表面活性剂，约0.1％w/w至约20％w/w的悬浮剂以及约0.1％w/w至约95％w/w的中链甘油三酯。在一些实施方式中，悬浮液包含约0.1％w/w至约50％w/w的来那度胺，约0.01％w/w至约10％w/w的表面活性剂，约0.1％w/w至约20％w/w的悬浮剂以及约0.1％w/w至约95％w/w的中链甘油三酯。
具体实施方式
在描述本组合物和方法之前，应当理解的是，本发明不限于所描述的特定工艺、制剂、组合物或方法，因为这些可有所变化。还应理解的是，本说明书所使用的术语只是为了描述特定的版本或实施方式，而不是为了限制本发明实施方式的范围，本发明实施方式的范围将只受所附权利要求的限制。除非另有定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管任何与本文描述的方法和材料相似或等同的方法和材料都可以用于实践或测试本发明的实施方式，但现在描述的是优选的方法、装置和材料。本文提到的所有出版物都通过引用的方式将其整体纳入本文。本文的任何内容都不能被解释为承认本发明的实施方式无权凭借先前的发明而先于这些公开。
还必须注意的是，如在本发明和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代，除非上下文有明确的相反指示。因此，例如，对“表面活性剂”的指代是对本领域技术人员已知的一种或多种表面活性剂及其等效物的指代，等等。
如本发明所使用的，术语“约”是指与其一起使用的数值的正负10％。因此，约50％是指在45％-55％的范围内。
当“施用”与治疗手段一起使用时，是指将治疗剂直接施用到目标组织中或目标组织上，或将治疗剂施用到患者身上，从而使治疗剂对其目标组织产生积极影响。因此，如本发明所使用的，当术语“施用”与活性药物成分一起使用时，可以包括但不限于将活性药物成分提供到目标组织中或到目标组织上；将活性药物成分提供至患者全身，例如，通过静脉注射，从而使治疗剂到达目标组织；将活性药物成分以其编码序列的形式提供给目标组织(例如，通过所谓的基因治疗技术)。“施用”组合物可以通过注射、局部施用、口服或通过与其它已知技术相结合的任一方法来完成。在一些实施方式中，施用是通过口服的途径施用。
本发明使用的术语“受试者”包括但不限于人类和非人类脊椎动物，如野生、家养和养殖动物。在某些实施方案中，本发明所述的受试者是动物。在某些实施方式中，受试者是哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是人类。在某些实施方式中，受试者是非人类动物。在某些实施方式中，受试者是非人哺乳动物。在某些实施方式中，受试者是家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方式中，受试者是陪伴动物，如狗或猫。在某些实施方式中，受试者是家畜动物，如牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方式中，受试者是动物园动物。在另一个实施方式中，受试者是研究动物，如啮齿动物、狗或非人灵长类动物。在某些实施方式中，受试者是非人类转基因动物，如转基因小鼠或转基因猪。
术语“改善”用于表达本发明实施方式的化合物改变了提供、应用或施用其的组织的外观、形式、特征和/或物理属性。在一些实施方式中，包含替莫唑胺的本发明实施方式的药物组合物适合改善星形细胞瘤患者的结果。
术语“抑制”包括施用本发明实施方式的化合物以防止症状发作、减轻症状或消除疾病、病症或紊乱。在一些实施方式中，包含替莫唑胺的本发明实施方式的药物组合物适于抑制转移性去势抵抗性前列腺癌的症状。
本发明所使用的术语“药学上可接受的”是指有用于制备药物组合物，该组合物一般是无毒并且不是生物学上不可取的，包括供人类使用和/或兽医使用是可接受的。
本发明所使用的术语“相容性”是指那些与其他赋形剂或成分或添加剂或药学活性成分基本上不具有拮抗性的添加赋形剂或成分或添加剂。
本发明所使用的术语“化疗”是指用于治疗癌症或抗肿瘤的化合物、组合物和/或疗法。
本发明所使用的术语“非化疗”是指不用于治疗癌症且不具有抗肿瘤性的化合物、组合物和/或疗法。
本发明所使用的术语“治疗剂”是指用于治疗、对抗、抑制、减轻、预防或改善患者不期望的病症或疾病的药剂。部分地，本发明实施方式中的实施方式涉及转移性去势抵抗性前列腺癌的治疗。
组合物的“治疗有效量”或“有效量”是为达到所需效果所计算的预定量。本方法所设想的活性包括医疗治疗和/或预防治疗，视情况而定。当然，根据本发明施用化合物以获得治疗和/或预防效果的具体剂量将由围绕病例的特定情况决定，包括例如，施用的化合物、施用途径、伴随疗法和待治疗的病症。然而，应当理解的是，施用的有效量将由医生根据包括待治疗的病症、待施用化合物的选择和所选的施用途径在内的相关情况来确定，因此，上述剂量范围并不旨在以任何方式限制本发明实施方式的范围。本公开的化合物的治疗有效量通常是这样的量，即当其在生理上可耐受的赋形剂组合物中施用时，它足以在组织中达到有效的全身浓度或局部浓度。
本发明所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”是指治疗性治疗和预防或预防性措施，其目的是抑制、预防或减缓(减轻)不希望的生理病症、紊乱或疾病，或改善、抑制或以其他方式获得有益或期望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但不限于症状的改善或减轻；减弱病症、紊乱或疾病的程度；病症、紊乱或疾病状态的稳定化(即不恶化)；病症、紊乱或疾病发病的延迟发作或减缓发展的；病症、紊乱或疾病状态的改善；以及病症、紊乱或疾病的缓解(无论是部分或全部)，无论是可检测的或不可检测的，还是病症、紊乱或疾病的改进或改善。治疗包括引起临床上显著的反应，而无过多水平的副作用。治疗还包括不接受治疗时，与预期生存期相比，生存期延长。
本发明所使用的术语“其衍生物”是指其盐、其药学上可接受的盐、其酯、其游离酸形式、其游离碱形式、其溶剂、其氚化衍生物、其水合物、其氮氧化物、其包合物、其前药、其多晶型物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其互变异构体的混合物、其对映体、其非对映体、其外消旋体、其立体异构体的混合物、其同位素(如氚、氘)或其组合。在一些实施方式中，活性药物成分可以其衍生物的形式施用。
在使用术语“包含”作为过渡短语的实施方式或权利要求中，也可以设想这样的实施方式，用术语“由……组成”或“基本上由……组成”取代术语“包含”。
如本发明所使用的，术语“由……组成(consists of')”或“由……组成(consisting of')”是指组合物、制剂或方法仅包括特定的所要求保护的实施方式或权利要求中具体叙述的元素、步骤或成分。
如本发明所使用的，术语“基本上由……组成(consisting essentially of)”或“基本上由……组成(consists essentially of)”是指组合物、制剂或方法仅包括特定的所要求保护的实施方式或权利要求中具体叙述的元素、步骤或成分，并且可以任选地包括对特定实施方式或权利要求的基本和新颖特征没有实质性影响的附加元素、步骤或成分。例如，制剂或方法中唯一的治疗特定病症(例如，前列腺癌)的活性药物成分是特定实施方式或权利要求中具体叙述的治疗方法。
替莫唑胺因其烷基化抗肿瘤作用而闻名。替莫唑胺被批准作为星形细胞瘤的二线治疗和多形性成胶质细胞瘤的一线治疗。该化合物通过烷基化DNA起作用，通常是通过在基因组DNA中的鸟嘌呤上添加一个甲基基团，导致G2/M细胞周期的停滞，并引发肿瘤细胞的死亡。
替莫唑胺可在市场上购得，商标名为Temodar或Temodal，以含有5mg，20mg，100mg或250mg替莫唑胺的硬胶囊剂型提供。在替莫唑胺的胶囊制剂中，每个胶囊含有高剂量的活性成分，因此难以达到完整和均匀的含量。进一步地，对于所有患者来说，吞下固体剂量的药物可能是困难的。替莫唑胺是一种前药，在中性和碱性pH下均会迅速水解为5-(3-甲基三嗪-1-基咪唑-4-甲酰胺(MTIC)。该分子在酸性pH(<5)下会进一步水解。在市场上可购得注射用冻干粉。
本发明的实施方式涉及一种活性药物成分的药物组合物，其可溶于水、不溶于水或对水敏感且不溶于油。在一些实施方式中，该药物组合物是溶液。在一些实施方式中，该药物组合物是口服溶液。在一些实施方式中，该溶液包含可溶于水、不溶于水或对水敏感的活性药物成分、油、表面活性剂和增溶剂。在一些实施方式中，本发明实施方式的药物组合物不包括非化疗的活性药物成分。在一些实施方式中，活性药物成分是化疗药物成分。
在一些实施方式中，活性药物成分可选自以下物质：替莫唑胺、来那度胺、奥沙利铂、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、拓扑替康、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、长春花碱、美法仑、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷、替尼泊苷、阿扎胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞、其衍生物或其组合。在一些实施方式中，活性药物成分是可溶于水、不溶于水或对水敏感的。溶解度的定义按照美国药典的规定，如表1所示：
表1：溶解度
术语 溶解单质量份溶质所需的溶剂质量份数
极易溶 <1
易溶 1-10
可溶 10-30
难溶 30-100
微溶 100-1000
极微溶 1000-10000
几乎不溶或不溶 ≥10000
可选地，根据生物药剂学分类系统(BCS)，如果药物的最高剂量强度不溶于250mL或更少的pH值在1至7.5范围内的水介质，则认为该药物的水溶性差。在一些实施方式中，药物组合物可与任何BCS 2类或4类化疗剂一起使用。在一些实施方式中，药物组合物可与任何生物药剂学药物处置分类系统(BDDCS)2类或4类化疗剂一起使用。目前，90％的临床开发中的口服药物被归入BCS/BDDCS II或IV类，40％的药物因生物药性不足，如药物溶解度和敏感性差而失败。这强调了改善药物制剂以递送这些治疗剂的必要性。
在一些实施方式中，活性药物成分的量为约0.1mg/mL、约0.5mg/mL、约1mg/mL、约1.5mg/mL、约2mg/mL、约2.5mg/mL、约3mg/mL、约3.5mg/mL、约4mg/mL、约4.5mg/mL、约5mg/mL、约5.5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约12mg/mL、约14mg/mL、约16mg/mL、约18mg/mL、约20mg/mL、约22mg/mL、约25mg/mL、约27mg/mL、约30mg/mL、约40mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约150mg/mL、约200mg/mL、约250mg/mL、约300mg/mL、约350mg/mL、或这些值中任意两个值之间的范围。
在一些实施方式中，活性药物成分的量为约0.01％w/w、0.05％w/w、0.1％w/w、0.2％w/w、0.3％w/w、0.4％w/w、0.5％w/w、0.6％w/w、0.7％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、约1％w/w、约3％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、或这些值中任意两个值之间的范围。在一些实施方式中，活性药物成分的量为约0.01％w/w至约20％w/w。在一些实施方式中，活性药物成分的量为约0.01％w/w至约10％w/w。在一些实施方式中，活性药物成分的量为约0.01％w/w至约5％w/w。在一些实施方式中，活性药物成分的量为约3％w/w。
本发明实施方式的载体是以溶解或分散状态携带药物和其它赋形剂的液态基质，可选自非水性载体。合适的非水性载体的例子是但不限于植物油、矿物油、有机油性基质或乳化基质和甘油三酯。在一些实施方式中，载体是油。在一些实施方式中，载体是中链甘油三酯(例如，以商品名
Figure BDA0003062646920000071
MCT 70出售的)。
在不受限制的情况下，中链甘油三酯对于对水解敏感的烷化剂(例如替莫唑胺或来那度胺)表现出优异的稳定能力。
在一些实施方式中，载体是油。在一些实施方式中，载体可以是中链脂肪酸。在一些实施方式中，中链脂肪酸可以是具有6至12个碳原子的任何脂肪酸。例如，中链脂肪酸可选自己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、椰子油、花生油、大豆油、蓖麻油、玉米油、红花油、橄榄油、杏仁油、芝麻油、棉籽油、葵花籽油、棕榈油、菜籽油、矿物油或其组合。在一些实施方式中，中链脂肪酸可选自己酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、月桂酸甘油三酯或其组合。在一些实施方式中，中链脂肪酸存在于中链甘油三酯(MCT)中，它们是中链(6至12个碳原子)甘油的脂肪酸酯。可用于本发明实施方式的MCT的实例包括MIGLYOL，其由椰子油、Kollisolv、棕榈仁油、樟树核果或其组合的各种蒸馏馏分制成。在一些实施方式中，油是一种载体，并以补足定量的方式加入到制剂中。
载体的量可以是约0.1％w/w、约1％w/w、约3％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w。约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w、约93％w/w、约94％w/w、约95％w/w、约99％w/w、或这些值中任意两个值之间的范围。在一些实施方式中，载体的量可以是约0.1％w/w至约99％w/w。在一些实施方式中，载体的量可以是约3％w/w至约95％w/w。在一些实施方式中，载体的量可以是约10％w/w至约95％w/w。在一些实施方式中，载体的量可以是约90％w/w至约95％w/w。
在一些实施方式中，表面活性剂可以是脱水山梨糖醇酯(Span)，特别是来自饱和或不饱和的脂肪酸、聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯(Tween)，特别是来自饱和或不饱和的脂肪酸、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油酯(Labrasol)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire 44/14)、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯(Gelucire 50/13)，特别是来自饱和或不饱和脂肪酸、聚乙氧基化和/或氢化蓖麻油，例如PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH
Figure BDA0003062646920000072
)、PEG-60氢化蓖麻油(Cremophor RH
Figure BDA0003062646920000073
)、PEG-35蓖麻油或聚乙二醇35蓖麻油(Cremophor EL)、聚乙二醇(25)十六十八醇醚(Cremophor A25)、聚乙氧基化醚，特别是饱和或不饱和的脂肪醇、聚乙二醇，例如PEG 200、泊洛沙姆(Lutrol F/127)、α-生育酚、聚氧乙烯月桂醚(Brji 30、Brji 35)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(如
Figure BDA0003062646920000081
)、PEG-35蓖麻油或其组合。
在一些实施方式中，表面活性剂在药物组合物中的量为约0.5mg/mL、约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约100mg/mL、约150mg/mL、约200mg/mL。约250mg/mL、约300mg/mL、约350mg/mL、约400mg/mL、约450mg/mL、约500mg/mL、约550mg/mL、约600mg/mL、约650mg/mL、约700mg/mL、约750mg/mL、或这些值中任意两个值之间的范围。在一些实施方式中，表面活性剂在药物组合物中的量为约0.5mg/mL至约660mg/mL。在一些实施方式中，表面活性剂在药物组合物中的量为约1mg/mL至约660mg/mL。在一些实施方式中，表面活性剂在药物组合物中的量为约5mg/mL至约660mg/mL。在一些实施方式中，表面活性剂在药物组合物中的量为约30mg/mL。
在一些实施方式中，表面活性剂在药物组合物中的量为约0.01％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w、约95％w/w、或这些值中任意两个值之间的范围。在一些实施方式中，表面活性剂在药物组合物中的量为约0.01％w/w至约95％w/w。在一些实施方式中，表面活性剂在药物组合物中的量为约0.1％w/w至约10％w/w。
在一些实施方式中，悬浮剂可选自由以下物质组成的组：明胶、胶体二氧化硅、交联聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、壳聚糖、聚卡波非、果胶、右旋糖酐共聚物、聚丙烯酰胺、阿拉伯胶、己内酯与环氧乙烷共聚物、卡波姆934、黄芪胶、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯及聚丙烯酸酯共聚物树脂、纤维素及纤维素衍生物，例如甲基纤维素、乙基纤维素和丙基纤维素；羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素等，包括黄原胶、聚乙烯树脂、聚乙二醇、聚环氧乙烷、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、右旋糖、果糖、麦芽糖醇、糖、海藻酸钠及其组合。
在一些实施方式中，悬浮剂在药物组合物中的量为约0.01％w/w、约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、约70％w/w、约75％w/w、约80％w/w、约85％w/w、约90％w/w、约95％w/w、或这些值中任意两个值之间的范围。在一些实施方式中，悬浮剂在药物组合物中的量为约1％w/w至约20％w/w。
在一些实施方式中，悬浮液包含约0.1％w/w至约50％w/w的活性剂，约0.01％w/w至约10％w/w的表面活性剂，约0.1％w/w至约20％w/w的悬浮剂，以及约0.1％w/w至约95％w/w的中链甘油三酯。在一些实施方式中，悬浮液不包含水。在一些实施方式中，悬浮液进一步包含水。
在一些实施方式中，药物组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂，该一种或多种药学上可接受的赋形剂可选自由以下物质组成的组：一种或多种防腐剂/抗氧化剂、一种或多种增溶剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种螯合剂、一种或多种甜味剂、一种或多种调味剂、一种或多种甜度/风味增强剂或其组合。在一些实施方式中，药学上可接受的赋形剂的量为约0.1％w/w、约0.5％w/w、约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w、约10％w/w、或这些值中任意两个值之间的范围。
增溶剂是在液体药物制剂中用于增加溶解性差的物质的溶解度，提高药物的化学稳定性的有机溶剂。在一些实施方式中，增溶剂可选自乙醇、丙二醇、多元醇，如浓缩甘油、甘油、聚乙烯醇、丙二醇、乙二醇或其组合。在一些实施方式中，增溶剂是乙醇。在一些实施方式中，增溶剂是丙二醇。
在一些实施方式中，增溶剂的量可以为约0.1％w/w、约1％w/w、约3％w/w、约5％w/w、约10％w/w、约15％w/w、约20％w/w、约25％w/w、约30％w/w、约35％w/w、约40％w/w、约45％w/w、约50％w/w、约55％w/w、约60％w/w、约65％w/w、或这些值中任意两个值之间的范围，增溶剂的量可以为约0.1％w/w至约60％w/w。在一些实施方式中，增溶剂的量可以为约2％w/w。
防腐剂是包含在药物剂型中用于在产品的制造和保质期内防止微生物生长的化合物。合适的防腐剂的实例是但不限于苯甲醇、氯丁醇、氯甲酚、帕沙本(Paxaben)的烷基酯、苯酚、苯基乙醇、苯甲酸、山梨酸钾、苯甲酸钠和抗微生物溶剂如丙二醇、氯仿或其组合。
抗氧化剂是能够抑制氧化的物质，可以添加到药物产品中以防止由于氧化过程引起的变质。合适的抗氧化剂的实例是但不限于丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、α-生育酚、依地酸钠、或其任何组合。在一些实施方式中，抗氧化剂是BHT。
缓冲剂是为药物制剂提供稳定性和pH控制的化合物。合适的缓冲剂的实例是但不限于三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)、三乙醇胺、乙酸钠、柠檬酸钠、硫酸铵、磷酸钠、磷酸氢二钠、柠檬酸钾、柠檬酸一水合物、脱水柠檬酸三钠或其组合。
螯合剂是用于稳定药物、保持活性药物成分的效力和稳定颜色和风味的化合物。合适的螯合剂的实例是但不限于柠檬酸一水合物、依地酸二钠、依地酸二钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸、依地酸三钠或其组合。
甜味剂是通过掩味赋予甜味并改善患者依从性的化合物。合适的甜味剂的实例是但不限于三氯蔗糖、蔗糖、乙酰磺胺酸钾、葡萄糖浆、甘油、山梨糖醇、麦芽糖浆、糖精钠、阿斯巴甜或其组合。在一些实施方式中，甜味剂是三氯蔗糖。
调味剂是通过掩盖特定的味觉而增加患者对药物接受度的化合物。合适的调味剂的实例是但不限于包括薄荷油、橙油或柠檬油的精油、水果香料、薄荷香料、草莓香料、混合果味香料、薄荷香料或其组合。在一些实施方式中，调味剂是薄荷香料。
在一些实施方式中，本发明实施方式的药物组合物是悬浮液。在一些实施方式中，该悬浮液适合于口服施用。
在一些实施方式中，本发明实施方式的药物组合物可用于药物的制造。在进一步的实施方式之一中，本发明实施方式的药物组合物可用作药物。
在一些实施方式中，可以将该活性药物成分与一种或多种额外的活性药物成分组合施用。在一些实施方式中，本发明的实施方式的药物组合物可以包括额外的活性药物成分。在一些实施方式中，本发明的实施方式的药物组合物可以与额外的活性药物成分同时或依次地共同施用。
治疗方法
一些实施方式涉及使用本发明实施方式的药物组合物治疗疾病或紊乱的方法。在一些实施方式中，疾病或紊乱包括癌症、多发性骨髓瘤、血液癌症、骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、实体瘤癌症、胰腺癌、B细胞慢性淋巴细胞白血病或其组合，其中活性药物成分是来那度胺。
在一些实施方式中，疾病或紊乱包括癌症、脑癌、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤，黑素瘤，脑转移癌、乳腺癌脑转移或其组合，其中所述活性药物成分为替莫唑胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗癌症的方法包括向受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是替莫唑胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗多发性骨髓瘤的方法包括向该受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是来那度胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗骨髓增生异常综合症的方法包括向该受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是来那度胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗星形细胞瘤的方法包括向该受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是替莫唑胺。
在一些实施方式中，一种在有需要的受试者中治疗多形性成胶质细胞瘤的方法包括向该受试者施用本发明实施方式的药物组合物，其中活性药物成分是替莫唑胺。
所施用的活性药物成分的快速溶解是优选的，因为溶解越快，通常生物利用率会更大，并且起效更快。为了改善活性药物成分的溶解情况和生物利用率，增加所使用的活性药物成分的溶解度，使药物物质的溶解水平能够达到接近100％是有用的。
包含活性药物成分或其衍生物的本发明实施方式的液体药物组合物，与相同活性药物成分或其衍生物的市售或已知组合物相比，表现出改善或相当的药代动力学曲线。例如，在施用剂量相同的情况下，本发明所公开的液体药物组合物的Cmax和/或AUC可以大于或基本等于已知或市售组合物(例如固体制剂)的Cmax和/或AUC。此外，本发明的液体组合物的Tmax可以低于或基本等于以相同剂量施用的已知或市售的组合物。此外，与已知或市售组合物相比，本发明的液体组合物可以在Cmax、AUC和Tmax曲线的组合上表现出改善或与之相当。在进一步的方面，与空腹条件相比，当在进食情况下施用时，本发明的液体组合物可产生最小的不同吸收水平。
本发明实施方式的液体组合物在与市售或已知制剂的比较药代动力学测试中，以相同剂量施用时，本发明实施方式的Tmax与市售或已知制剂表现出来的Tmax相比不大于约90％、不大于约80％、不大于约70％、不大于约60％、不大于约50％、不大于约30％、不大于约25％、不大于约20％、不大于约15％、不大于约10％，或不大于约5％。
在一些实施方式中，本发明实施方式的液体组合物在与市售或已知制剂的比较药代动力学测试中，以相同剂量施用时，本发明实施方式表现出的Cmax比市售或已知制剂表现的Cmax大至少约50％、至少约100％、至少约200％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％。至少约700％、至少约800％、至少约900％、至少约1000％、至少约1100％、至少约1200％、至少约1300％、至少约1400％、至少约1500％、至少约1600％、至少约1700％、至少约1800％或至少约1900％。
在进一步的一个方面中，本发明实施方式的液体组合物在与市售或已知制剂的比较药代动力学测试中，以相同剂量施用时，本发明实施方式表现出的AUC比市售或已知制剂表现的AUC大至少约25％、至少约50％、至少约75％、至少约100％、至少约125％、至少约150％、至少约175％、至少约200％、至少约225％、至少约250％、至少约275％、至少约300％、至少约350％、至少约400％、至少约450％、至少约500％、至少约550％、至少约600％、至少约750％、至少约700％、至少约750％、至少约800％、至少约850％、至少约900％、至少约950％、至少约1000％、至少约1050％、至少约1100％、至少约1150％、或至少约1200％。
在一些实施方式中，当在哺乳动物受试者的血浆中检测时，用于制备本发明实施方式的液体组合物的活性药物成分或其盐的Tmax小于约6至约8小时。在本发明的其他方面，活性药物成分或其盐的Tmax在施用后小于约6小时、小于约5小时、小于约4小时、小于约3小时、小于约2小时、小于约1小时或小于约30分钟。
在某些方面，与已知或市售组合物相比，本发明实施方式的液体组合物表现出改善或相当的生物利用率。
制剂制备方法
上述实施方式的口服药物悬浮液可以通过以下不分添加顺序的步骤制备，包括但不限于以下步骤：
A)逐一加入悬浮剂、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、甜味剂、调味剂，直至其溶解或分散；
B)加入活性药物成分(API)，混合至分散；
C)使体积达到所需的批量大小。
通过参考以下非限制性实例，可以进一步理解说明方法和所用材料的实施方式。
实施例1：制备替莫唑胺悬浮液的方法
使用下述方法制备替莫唑胺的悬浮液：
a.将悬浮剂分散在载体中
b.将API分散在步骤a的混合物中
c.将抗氧化剂和甜味剂分别溶解在增溶剂中，然后加入步骤b的混合物中
d.加入调味剂，混合至分散
e.补足体积至最后体积
替莫唑胺的最终悬浮液制剂如下：
表4：替莫唑胺制剂
Figure BDA0003062646920000121
本领域的技术人员还应当理解的是，在本发明所述的制备本发明液体组合物的工艺中，可以采用一些变化，这些变化完全在技术人员的能力范围内。出于适应性和便利性的目的，可以改变上述过程中的步骤顺序，而不会影响所得产品的质量和特性。
本领域合理的技术人员应当很容易地理解，使用其他活性化疗剂，包括但不限于上述段落中提到的带有其他合适的赋形剂的类似的液体制剂，也可以使用上述制备工艺在上述配方中制备。这样的其他组合物及其制备工艺的实例也在本申请所公开和要求保护的发明范围内。
实施例2：制备来那度胺悬浮液的方法
使用下述方法制备来那度胺的悬浮液：
a.将悬浮剂分散在载体中
b.将API分散在步骤a的混合物中
c.将抗氧化剂和甜味剂分别溶解在增溶剂中，然后加入步骤b的混合物中
d.加入调味剂，混合至分散
e.补足体积至最后体积
来那度胺的最终悬浮液制剂如下：
表5：来那度胺制剂
Figure BDA0003062646920000131
本领域的技术人员还应当理解的是，在本发明所述的制备本发明的液体组合物的工艺中，可以采用一些变化，这些变化完全在技术人员的能力范围内。出于适应性和便利性的目的，可以改变上述过程中的步骤顺序，而不会影响所得产品的质量和特性。
本领域合理的技术人员应当很容易地理解，使用其他活性化疗剂，包括但不限于上述段落中提到的带有其他合适的赋形剂的类似的液体制剂，也可以使用上述制备工艺在上述配方中制备。这样的其他组合物及其制备工艺的实例也在本申请所公开和要求保护的发明范围内。
实施例3：稳定性和溶解度
根据实施例1制备的口服液体药物组合物在40℃0的口服液体和25℃/40RH条件下测试三(3)个月后，表现出意想不到的稳定性曲线。根据本公开的液体组合物具有低量的杂质和最高的纯度。所进行的稳定性试验的结果总结在下表中：
表6：稳定性和溶解度
Figure BDA0003062646920000141
尽管已经参考本发明某些优选实施方式相当详细地描述了本发明的实施方式，但是其他版本也是可能的。因此，所附权利要求的精神和范围不应限于说明书以及本说明书中包含的优选版本。

Claims (16)

1.一种口服悬浮液形式的药物组合物，包含可溶于水、不溶于水或对水敏感的化疗活性药物成分；悬浮剂；表面活性剂；和油。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化疗活性药物成分选自替莫唑胺、来那度胺、奥沙利铂、顺铂、卡铂、5-氟尿嘧啶、伊立替康、拓扑替康、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、长春花碱、美法仑、苯丁酸氮芥、达卡巴嗪、柔红霉素、表阿霉素、米托蒽醌、依托泊苷、替尼泊苷、阿扎胞苷、阿糖胞苷、吉西他滨、长春瑞滨、培美曲塞、其衍生物或其组合。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化疗活性药物成分是替莫唑胺。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述悬浮剂是明胶、交联聚丙烯酸、胶体二氧化硅、聚甲基丙烯酸、聚羟乙基甲基丙烯酸、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、透明质酸、壳聚糖、聚卡波非、果胶、右旋糖酐共聚物、聚丙烯酰胺、阿拉伯胶、己内酯与环氧乙烷共聚物、卡波姆934、黄芪胶、丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯及聚丙烯酸酯共聚物树脂、纤维素及纤维素衍生物，例如甲基、乙基和丙基纤维素；羟烷基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基烷基纤维素等等，包括黄原胶、聚乙烯树脂、聚乙二醇、聚环氧乙烷、山梨糖醇、蔗糖、木糖醇、右旋糖、果糖、麦芽糖醇、糖、海藻酸钠或其组合。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，进一步包括增溶剂、抗氧化剂、甜味剂、调味剂、缓冲剂、甜度/风味增强剂、螯合剂、防腐剂或其任意组合。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中表面活性剂选自脱水山梨糖醇酯、聚乙氧基化脱水山梨糖醇酯、辛酰己酰聚乙二醇-8甘油三酯、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯、硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯、聚乙氧基化和/或氢化蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-35蓖麻油或聚乙二醇35蓖麻油、聚乙二醇(25)十六十八醇醚、聚乙氧基化醚、聚乙二醇、泊洛沙姆、α-生育酚、聚氧乙烯月桂醚、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物、PEG-35蓖麻油、聚乙二醇35蓖麻油或其组合。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述油选自己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、椰子油、花生油、大豆油、蓖麻油、玉米油、红花油、橄榄油、杏仁油、芝麻油、棉籽油、葵花籽油、棕榈油、菜籽油、矿物油、植物油、己酸甘油三酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、月桂酸甘油三酯、甘油的中链(6至12个碳原子)脂肪酸酯、椰子油、Kollisolv、棕榈仁油、樟树核果或其组合。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化疗活性药物成分的用量为治疗有效量。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述化疗活性药物成分的量为约1％w/w至约30％w/w。
10.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述悬浮剂的量为约0.1％w/w至约40％w/w。
11.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述表面活性剂的量为约30％w/w至约90％w/w。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述油的量为约0.1％w/w至约99％w/w。
13.一种在有需要的受试者中治疗疾病或紊乱的方法，所述方法包括施用口服悬浮液形式的药物组合物，所述药物组合物包含替莫唑胺；悬浮剂；表面活性剂；和油。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自由以下项组成的组：癌症、脑癌、星形细胞瘤、成胶质细胞瘤、多形性成胶质细胞瘤、间变性星形细胞瘤、黑素瘤、脑转移癌、乳腺癌脑转移或其组合。
15.一种在有需要的受试者中治疗疾病或紊乱的方法，所述方法包括施用口服悬浮液形式的药物组合物，所述药物组合物包含来那度胺；悬浮剂；表面活性剂；和油。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述疾病或紊乱选自由以下项组成的组：癌症、多发性骨髓瘤、血液癌症、骨髓增生异常综合症、霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、实体瘤癌症、胰腺癌、B细胞慢性淋巴细胞白血病或其组合。
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