TWI397413B - 那布扶林（ｎａｌｂｕｐｈｉｎｅ）新給藥途徑、新口服劑型及新使用劑量 - Google Patents

Description

那布扶林(Nalbuphine)新給藥途徑、新口服劑型及新使用劑量

本發明係關於用以治療哺乳動物急性或慢性疼痛之組合物，亦即係關於一種合併那布扶林(Nalbuphine)及藥學上可接受之醫藥組合物，並將該組合物製備為供直接口服之使用於經腸胃道投藥的口服劑型。本發明亦有關於將該組成物製備成口服劑型及該藥劑之使用方法，藉之提供Nalbuphine新的給藥途徑、新口服劑型及新使用劑量。

疼痛為一種感覺，由在身體末稍的痛覺受器(nociceptors)接受外來對動物體的機械、溫度及化學刺激，或身體內在的化學或電刺激，而引發痛覺神經衝動。這些衝動經由化學或神經痛覺路徑(nociceptive pathways)刺激大腦皮質或中樞神經，繼而造成疼痛的感覺。所有的脊椎動物甚至某些非脊椎動物如烏賊都有感知疼痛的能力，並從而產生對應的退縮及規避反應。疼痛若未加以控制或解除，則會對動物產生相當程度的緊迫(stress)，造成諸如促腎上腺皮質激素(ACTH)，皮質醇(cortisol)，抗利尿激素(ADH)，兒茶酚胺(catecholamine)，血糖(glucose)血液中濃度的上升，以及胰島素(insulin)與睾酮(testosterone)的下降，進而影響心血管、呼吸、代謝，甚至組織癒合等生理功能的表現。疼痛反應是種保護性的反射系統，以警告個體正處於惡劣情況及組織受傷的狀態下。當病人有長期的疼痛時，長效止痛劑是有需求的，一長效作用鎮痛效果是特別為蒙受急性或慢性疼痛的病患所需要的。這些疼痛可能持續數天至數個月之久。舉例來說，急性疼痛，諸如手術後疼痛、外傷疼痛與燒傷疼痛，可能會持續4至6天；慢性疼痛，例如非惡性疼痛與癌症疼痛，可能持續數星期至數個月。類抗痛史，抗痛藥物的一大突破始於十九世紀末，科學家純化出阿斯匹靈(aspirin)與嗎啡(morphine)，它們都是文獻記載中有效的鎮痛藥物。但是阿斯匹靈鎮痛效力不強，又有造成胃潰瘍、胃出血以及抑制血小板凝集之危險；而嗎啡止痛效果良好，可是副作用的餘慮造成使用上的諸多限制，因此兩者都需要於嚴密監控下謹慎使用。二十世紀研發出的新藥，基本上仍然走阿斯匹靈、非類固醇抗發炎藥物(針對消炎止痛)與嗎啡(針對中樞神經系統中的嗎啡受體)的路線。那布扶林(Nalbuphine)屬於作用於鴉片類受器的止痛劑，然與傳統鴉片類止痛劑(如嗎啡)有不同的藥理機轉，其作用於κ鴉片類受器，拮抗μ鴉片類受器(Schmidt,W.K. et al.,1985 )。臨床上用於解除中度到嚴重疼痛、也可作為平衡麻醉的輔助劑。

術後立即期間最常使用治療疼痛的方法是以口服或非經腸胃道(例如靜脈內、肌肉內或皮下方式)重複投用鴉片止痛劑，諸如類鴉片劑。所有類鴉片劑的效價是可以粗估比較，且一般認為在適當間隔時間內投予適當劑量類鴉片劑在對抗嚴重疼痛是有效的，如手術前後之麻醉、及在分娩陣痛過程中的產科麻醉，然而，類鴉片劑具有各種的副作用，會減低其有效性。

類鴉片劑之副作用與藥理機轉相關，Nalbuphine沒有嗎啡的呼吸抑制副作用且成癮性極低。截至目前為止Nalbuphine只能以針劑注射於靜脈、肌肉與皮下，無法口服攝取。Nalbuphine是一種半合成的麻醉性致效-拮抗止痛劑(narcotic agonist-antagonist analgesic)，Nalbuphine臨床上的使用非常廣泛，根據過去的文獻記載，Nalbuphine可解除中度到嚴重疼痛、也可作為平衡麻醉的補助劑，如手術前後之麻醉，及在分娩陣痛過程中的產科麻醉，此外對於偏頭痛、齒痛及癌症病患疼痛解除也都具有良好的止痛效果(Beaver et al.,1981;Errick and Heel,1983;Kay et al.,1988;Hoskin and Hanks,1991 )。

此藥物最大特色，為同時具有鴉片感受體的致效性及拮抗性雙重作用，分別為μ-receptor之拮抗劑及κ-receptor之致效劑。在臨床使用時，Nalbuphine的強度及效期和嗎啡相當，將其製成前驅藥物，尤其是在皮膚吸收方面，由於脂溶性增加，可以明顯促進Nalbuphine的皮膚穿透能力；進一步輸移至皮膚內微血管，而至全身循環系統，最終到中樞神經系統而產生藥理活性。

Nalbuphine在體內的代謝主要是經由腸道及肝臟的酵素Uridinyl Diphosphate Glucuronosyl Transferases 2B7(UGT2B7)催化進行二相接合反應(phase II conjugation)，主要使Nalbuphine形成親水性的nalbuphine-3-glucuronide(N3G)，再經由膽汁或尿液排出體外(Schmidt et al.,1985;Coffman et al.,1998)，然而，近期本實驗室在Nalbuphine代謝研究的發現顯示，Nalbuphine在人體及動物體內的代謝模式並非僅由UGT2B7的phase II conjugation形成N3G而作為唯一的代謝途徑，包含其他亞型之UGTs酵素，諸如：UGT1A3及UGT1A9也都能形成N3G代謝產物，除此之外，體內最廣泛影響藥物代謝的細胞色素P450也同樣影響了Nalbuphine在體內的代謝反應，由初步的研究結果顯示，CYP2C9及CYP2C19所代謝形成的hydroxynalbuphine也占有相當比例(如圖一所示)，因此第一相(phase I)氧化還原反應的代謝模式也不容忽視，藉此，調控酵素代謝活性以增加Nalbuphine生體可用率(bioavailibility)的策略，除了UGT2B的活性調控以外，同樣也必須調整P450酵素的代謝能力，此發現也一改過去對於Nalbuphine代謝途徑的瞭解，並增加其改變生體可用率的複雜度，因此在增加Nalbuphine口服吸收的作用機轉上，本發明案所提及之口服劑型組合物可能在體內不同器官同時影響多種代謝酵素之作用活性，而非僅有針對UGTs系統進行調控，並綜合達到提升Nalbuphine口服生體可用率之效果。

Nalbuphine在體內所產生的嚴重初次代謝(first-pass metabolism)，限制了Nalbuphine口服劑型的使用，Beaver等人的報導指出，104位術後病患給予Nalbuphine口服及肌肉注射作比較：單劑量口服Nalbuphine所得到的最大止痛效果僅有肌肉注射劑型的十分之一(Beaver et al .,1981 )，而依據Goodman & Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics以及三組臨床試驗(Lo et al.,1987;Aitkenhead et al.,1988;Jaillon et al.,1989)資料顯示，Nalbuphine口服與靜脈注射相比較，口服Nalbuphine之絕對生體可用率(F)大約為11~17%。由於此藥具有低口服生體可用率的影響，使得目前臨床上僅能藉由Nalbuphine注射劑型給予病患進行疼痛控制，因而在臨床應用上嚴重限制Nalbuphine的使用價值。

藥物製成長效製劑之目的，是為了使治療效果能比服用單劑量者維持更長的時間。其優點為可減少投藥次數，同時降低了病人忘記服藥的機率，且由於投藥後可保持血中濃度之穩定而改善療效。需長期使用止痛藥劑之病人，希冀能夠脫離醫療機構有機會重回家庭或人群，若以注射的方式給藥需定期回醫療機構，以口服方式給藥則是最理想的方式,。即使是注射給藥，若病人每天每四個小時肌肉注射、或是靜脈注射乙次，長期下來將因過度注射造成傷口紅腫發炎，而找不到可注射的部位。

本案發明人承襲本實驗室先前中華民國專利證書號第I226239(新穎含那布扶林酯前驅藥(Nalbuphine ester prodrug)口服醫藥組成物)之發明，鑑於傳統上無法將Nalbuphine以口服攝取，僅能使用靜脈注射所衍生的各項缺點，乃亟思加以改良創新，並經多年苦心孤詣潛心研究後，終於成功研發本案以Nalbuphine與Isorhamnetin、PEG 400、Tween 20、BHA、SLS、Propyl paraben、Methyl paraben等物質搭配口服使用之組合及用途。

另外，在本案發明人先前專利申請案-PCT申請案號PCT/CN2005/002167(INHIBITORS AND ENHANCERS OF URIDINE DIPHOSPHATE-GLUCURONOSYLTRANSFERASE 2B(UGT2B))之發明中雖已揭示了morphine-like analgesic agents與PEG400及Tween20等常用賦形劑的藥學組合物，但後續發明人之研究，以Nalbuphine與PEG400及Tween20併用於人體時發現並不是任意的劑量組合都可以增加Nalbuphine的口服身體可用率，例如，口服Nalbuphine 66 mg合併使用PEG 400 240mg/person及Tween 20 240mg/person(n=8)，可增加C_max 2倍並提升1.5倍口服絕對生體可用率(F%)，然而合併使用賦型劑PEG 400及Tween 20，當個別劑量為120mg/person(n=8)、180mg/person(n=4)及360mg/person(n=4)時，Nalbuphine最高血中濃度及口服生體可用率均未達240mg/person之劑量組合所獲得之成效；又如在動物體內實驗也發現Nalbuphine 20mg/kg合併使用常用賦型劑PEG 400 1.2mg/rat及Tween 20 1.2mg/rat之劑型劑量組成(n=6)，最高血中濃度C_max 及口服生體可用率AUC_t 及AUC_∞ 也都有獲得4倍以上的改善，然而當賦型劑使用劑量調整後，個別劑量分別為0.5mg/rat(n=6)、1.0mg/rat(n=6)、1.4mg/rat(n=6)及3.6mg/rat(n=6)時，Nalbuphine最高血中濃度及口服生體可用率均未達1.2mg/rat之劑量組合所獲得之成效；由以上人體及動物試驗結果可知當合併使用常用賦型劑PEG 400及Tween 20對於改善低生體可用率藥物Nalbuphine之口服吸收確實具有改善效果，但必須限定其使用劑量，口服Nalbuphine合併賦型劑於生物體內所發揮之成效並非與賦型劑服用量呈現劑量依賴性結果，因此基於實驗結果，本發明著重於賦型劑使用劑量的決定，因此本案實具有新穎性及進步性之發現。

本發明之目的即在於提供一種發展適當Nalbuphine口服劑型組合。所使用之天然物純物質或常用賦型劑Isorhamnetin、PEG 400、Tween 20、BHA、SLS、Propyl paraben、Methyl paraben對於改善低生體可用率藥物Nalbuphine之口服吸收確實具有改善效果。

本發明之另一目的係在於提供一種發展適當Nalbuphine口服劑型之劑型、劑量組合，此劑型、劑量組合可使用於人體做為止痛使用，然而內含之常用賦型劑或天然物純成分為一限定劑量，在常用賦型劑PEG 400(EXC010)及Tween 20(EXC001)對於改善低生體可用率藥物Nalbuphine口服吸收之人體及動物實驗發現：(一)人體試驗方面，已完成50人次之臨床試驗，試驗結果發現，與控制組(n=11)進行比較，口服Nalbuphine 66 mg合併使用PEG 400(EXC010) 240mg/person及Tween 20(EXC001) 240mg/person(n=8)，可增加C_max 2倍並提升1.5倍口服絕對生體可用率(F%)，然而合併使用賦型劑PEG 400(EXC010)及Tween 20(EXC001)，當個別劑量為120mg/person(n=8)、180mg/person(n=4)及360mg/person(n=4)時，Nalbuphine血中濃度未達止痛有效濃度。(二)動物試驗方面，Nalbuphine 20mg/kg合併使用常用賦型劑PEG 400(EXC010) 1.2mg/rat及Tween 20(EXC001) 1.2mg/rat之劑型、劑量組成(n=6)，最高血中濃度C_max 及口服生體可用率AUC_t 及AUC_∞ 也都有獲得4倍以上的改善，然而當賦型劑使用劑量調整後，個別劑量分別為0.5mg/rat(n=6)、1.0mg/rat(n=6)、1.4mg/rat(n=6)及3.6mg/rat(n=6)時，Nalbuphine最高血中濃度及口服生體可用率均未達1.2mg/rat之劑量組合所獲得之成效。本發明經人體試驗並佐以動物實驗結果證實，當合併使用常用賦型劑PEG 400(EXC010)及Tween 20(EXC001)對於改善低生體可用率藥物Nalbuphine之口服吸收確實具有改善效果，但必須限定其使用劑量，口服Nalbuphine合併賦型劑於生物體內所發揮之成效並非與賦型劑服用量呈現劑量依賴性結果，因此基於實驗結果，本發明著重於賦型劑使用劑量之決定，可為新穎及進步性發現。

本發明之次一目的即在於提供一種發展適當Nalbuphine口服劑型組合，對於中度至重度疼痛口服給藥之止痛療效效果可持續4小時以上。

本發明之另一目的係在於提供一種發展適當Nalbuphine口服劑型組合，其副作用發生情形與一般臨床注射使用劑量並無差異，為安全合理之用藥範圍。

本發明之目的即在於可達成上述發明目的之口服合併使用的多組常用賦型劑及食品純成分之劑量。本發明所提供之發展Nalbuphine新給藥途徑、新口服劑型及新使用劑量新複方，亦可加入一藥學上可接受之賦形劑至該複方，該賦形劑可為稀釋劑、填充劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等至口服劑型中，並且其口服劑型可為錠劑、膠囊劑、糖漿劑、乳劑、膠漿液、溶液劑及懸浮劑。

本發明將就下列實施例作進一步說明，然該等實施例僅為例示說明之用，而不應被解釋為實施本發明之限制。

實施例一　體外篩選Nalbuphine代謝抑制劑試驗 材料及方法 1.Nalbuphine代謝抑制劑的配製：

在下面的實驗中，本發明共採用27種中藥藥引以及43種賦形劑個別來作為Nalbuphine代謝抑制劑的實驗，其中該中藥藥引皆為商品化的純質化合物，分別購自於Sigma Chemical Co.、Nacalai Tesque(Kyoto,Japan)及INDOFINE Chemical Co.,Inc.(Somerville,New Jersey)。此等中藥藥引的種類、名稱、生藥來源和化學式係如下列表一所示。將該等中藥藥引以甲醇分別配製成1、10、100μM之濃度，俾以進行隨後的實驗。

另外，賦形劑部分亦皆為商品化的純質化合物，並根據WHO所規範每日人體可用安全劑量推算之體外濃度，將該等賦形劑以水或甲醇分別配製成推算之體外濃度，俾以進行隨後的實驗。[註：BRIJ為ICI Americas,Inc.之註冊商標名；Pluronic為BASF Corporation之註冊商標名]。

2.肝微粒體(liver microsomes)製備：

本實驗係選用體重範圍在250-300公克的雄性大鼠(Sprague-Dawley rat)作為模式動物。本實驗依照下列步驟來製備微粒體：

i.　將禁食12-16小時的大鼠犧牲之後，取出肝臟，將肝臟表面的水分吸乾並秤重，

ii.　接著加入2倍體積的冰冷0.1M磷酸鹽溶液(PBS,pH=7.4)，並以均質機將肝臟磨碎，

iii.　在4℃下，將磨碎後的肝均質液於9000rpm之轉速下進行離心(KS-800,Kubota,日本)歷時20分鐘，取出上清液，

iv.　在4℃下，將取出的上清液以40000rpm之轉速下進行超高速離心(L8-60M,Beckman,美國)歷時120分鐘，

v.　將上清液移除，加入等體積的0.1M磷酸鹽溶液(PBS,pH=7.4)，再次用均質機磨碎。磨碎後的肝均質液，稱為微粒體(microsomes)，存放於-80℃的環境冷藏。

3.肝微粒體蛋白質含量測定：

此一實驗係依照下列步驟來進行蛋白質含量的測定：

i.　將0.1 ml微粒體以0.85% NaCl稀釋至5ml(50倍體積稀釋)，由其中取出0.2 ml並置於一個有蓋試管中(進行三重複)；另外，使用0.2 ml NaCl來替代微粒體以作為本實驗的空白對照組，

ii.　分別於每試管中加入2.2 ml Biuret試劑(SIGMA,690-A)，混合均勻之後，於室溫下靜置10分鐘，

iii.　分別於每試管中加入0.1 ml folin試劑(SIGMA,690-A)，立即地混合均勻，於室溫下並靜置30分鐘，於30分鐘內，測定在550 nm波長下的吸光密度，以及利用一根據蛋白質(牛血清蛋白Bovine albumin)濃度-吸光值之標準曲線來計算所測試的微粒體中蛋白質含量。

4.體外抑制Nalbuphine代謝活性的測定方法：

(1)以天然物純物質作為Nalbuphine代謝抑制劑之測定方法：

i.　將127.5μl的0.1M磷酸鹽緩衝溶液、12.5μl的50mM MgCl₂ 水溶液、62.5μl的60mM UDPGA水溶液、12.5μl的20μg/ml那布扶林水溶液、25μl的微粒體(含0.25μl的30% w/v Brij35)與10μl的待測抑制劑經充分混合後，置於37℃的水浴中，在125 rpm的振盪速度下進行反應歷時60分鐘，

ii.　當時間終止時，加入250μl ACN中止反應，

iii.　於4℃下，在13,000×g之轉速下離心歷時10分鐘，以及

iv.　取出上清液400μl，以氮氣於50℃下吹乾歷時20分鐘，再以200μl的75%氰甲烷水溶液回溶，並注入高效能液相層析儀(HPLC)來分析那布扶林的濃度。

(2)以賦型劑作為Nalbuphine代謝抑制劑之測定方法：

i.　將200μl的0.1M磷酸鹽緩衝溶液、50μl的50mM MgCl₂ 水溶液、25μl的500μg/ml alamethicin水溶液、25μl的微粒體、25μl的75mM UDPGA水溶液、50μl的20mM NADP水溶液、50μl的40IU/ml G6PD水溶液、50μl的0.2M G6P水溶液、20μl的1mg/ml那布扶林水溶液與10μl的待測抑制劑經充分混合後，置於37℃的水浴中，在125 rpm的振盪速度下進行反應歷時60分鐘，

ii.　當時間終止時，加入2ml ACN中止反應，

iii.　於4℃下，在3,000 rpm之轉速下離心歷時10分鐘，以及取出上清液2ml，以氮氣於50℃下吹乾歷時30分鐘，

iv.以1ml的水回溶後以固相萃取匣純化過濾樣品，以氮氣於50℃下吹乾歷時10分鐘，加入1ml的84%氰甲烷水溶液回溶，並注入高效能液相層析儀(HPLC)或高效能液相層析串聯式質譜儀(LC-MS² )來分析那布扶林的濃度。

5.那布扶林濃度的測定：

(1)　高效能液相層析儀的分析條件：

A.以天然物純物質作為Nalbuphine代謝抑制劑之分析條件：

移動相(mobile phase)是由15%醋酸鈉緩衝液(5毫莫耳/公升，pH 3)及75%ACN組成，使用的流速為每分鐘1.0毫升，紫外光偵測器(SPD-10A,Shimadzu,Kyoto,日本)所使用的波長為210 nm。

B.以賦型劑作為Nalbuphine代謝抑制劑之分析條件：

移動相(mobile phase)是由含2mM甲酸銨及2%甲酸的氰甲烷，以及含2mM甲酸銨及2%甲酸的水溶液組成，以有機相84%、水相16%比例混合，使用的流速為每分鐘1.2毫升，紫外光偵測器(SPD-10A,Shimadzu,Kyoto,日本)所使用的波長為210 nm。

(2)　高效能液相層析串聯式質譜儀的分析條件：

移動相(mobile phase)是由含2mM甲酸銨及2%甲酸的氰甲烷，以及含2mM甲酸銨及2%甲酸的水溶液組成，以有機相84%、水相16%比例混合，使用的流速為每分鐘1毫升，串聯式直譜儀(API-3000,Applied biosystens,美國)分析Nalbuphine選用的母離子是358.3 amu、子離子是340.3 amu；分析第一相CYP酵素代謝系統所形成之代謝物2’-hydroxynalbuphine及3’-hydroxynalbuphine選用的母離子均為374.1 amu、子離子均為356.1 amu；而分析第二相UGT代謝系統所形成之代謝物nalbuphine-3-glucuronide及nalbuphine-6-glucuronide選用的母離子均為534.2 amu、子離子均為340.1 amu。

6.標準溶液之配製：

將各濃度的標準溶液依照上文「於體外抑制nalbuphine代謝活性的測定方法」的步驟進行，除了將「UDPGA水溶液、NADP水溶液、G6PD水溶液、G6P水溶液」替代為「去離子水」之外。

經HPLC分析後，以層析圖譜中那布扶林之波峰高度值與其相對濃度作圖，可得一校正曲線，並以標準偏差(standard deviation,SD)、變異係數(% CV)及誤差(% error)來驗證精確性及準確性。

實驗結果 1.天然物純物質體外測定

上述實驗的結果中，有關天然物純成分對於鼠肝微粒體代謝nalbuphine的抑制效果部分，係被顯示於表二中，其中抑制率欄內括號中表示為人體使用劑量，而人體使用劑量計算方式是以體外反應濃度乘以人體肝腸體積3公升乘以分子量計算得到。觀察母藥代謝量以作為抑制程度推算，桑葉素(Morin)及金聖草素(Chrysoeriol)對於肝微粒體代謝Nalbuphine的抑制效果最好，在100μM反應濃度下，可達到70%以上的抑制效果；而其它天然物純物質，(-)表兒茶素-3-沒食子酸酯((-)-Epicatechin-3-gallate)、(+)紫杉葉素((+)-Taxifolin)、檉柳素(Tamarixetin)在高濃度環境下亦可達到至少30%以上的抑制率。

2.常用賦型劑體外測定

上述實驗的結果中，有關一般藥學常用賦型劑對於肝微粒體代謝nalbuphine的抑制效果部分，係被顯示於表三中，其中反應濃度(reaction concentration)欄內括號中表示為人體使用劑量，而人體使用劑量計算方式是以體外反應濃度乘以人體肝腸體積3公升計算得到。同時觀察母藥代謝量及四種主要代謝物的生成量，月桂硫酸納(SLS)對於肝微粒體代謝Nalbuphine的抑制效果最好，在0.0166%(w/v)幾乎都可達到100%的抑制效果；而其它的常用賦型劑，包括聚山梨酯20(Tween 20)、聚山梨酯80(Tween 80)、聚氧乙烯10硬酯基醚(Brij76)、羥苯丙酯(propyl paraben)，亦可達到至少50%以上的抑制率。

實施例二　發展適當Nalbuphine口服劑型組合 試驗材料

目前已對14種賦型劑或天然物純物質，分別測試其不同劑量、不同比例之組成，並嘗試作為開發Nalbuphine口服劑型之基劑。Nalbuphine 20 mg/kg口服合併使用的20組常用賦型劑及天然物純物質之劑量組合如下：

1.　PEG 400(EXC010)_1.2 mg/rat+Tween 20(EXC001)_1.2 mg/rat(n=6)

2.　【55% Sesame oil(EXC063)+45% Benzyl Benzoate(EXC064)】_0.1 ml/rat(n=6)

3.　【55% Sesame oil(EXC063)+45% Benzyl Benzoate(EXC064)】_0.1 ml/rat+PEG 400(EXC010)_1.2 mg/rat+Tween 20(EXC001)_1.2 mg/rat(n=6)

4.　Sodium lauryl sulfate(EXC040)_8mg/rat(n=6)

5.　PEG 400(EXC010)_1.4mg/rat+Tween 20(EXC001)_1.4mg/rat(n=6)

6.　Isorhamnetin(CHE011)_0.87mg/rat+PEG 400(EXC010)_1.2 mg/rat+Tween 20(EXC001)_1.2mg/rat(n=10)

7.　Sodium lauryl sulfate(EXC040)_1.3mg/rat(n=4)

8.　PEG 400(EXC010)_1.0mg/rat+Tween 20(EXC001)_1.0mg/rat(n=6)

9.　Tween 20(EXC001)_2.4mg/rat(n=3)

10. Tween 20(EXC001)_3.6mg/rat(n=3)

11. PEG 400(EXC010)_0.5mg/rat+Tween 20(EXC001)_0.5mg/rat(n=6)

12. Cremophor RH40(EXC044)_12.75mg/rat(n=4)

13. PEG 400(EXC010)_3.6mg/rat+Tween 20(EXC001)_3.6mg/rat(n=4)

14. Hesperetin(CHE025)_8mg/rat(n=4)

15. Hesperidin(CHE023)_8mg/rat(n=4)

16. α-Naphthoflavone(CHE044)_7.2mg/rat(n=3)

17. β-Naphthoflavone(CHE055)_0.72mg/rat(n=3)

18. Capillarisin(CHE035)_1.3mg/rat(n=12)

19. Capillarisin(CHE035)_1.3mg/rat+【PG(EXC0 61)+PEG 300(EXC0 62)】_0.3ml/rat(n=6)

20. Isorhamnetin(CHE011)_5.3mg/rat(n=3)

Nalbuphine 100 mg/kg口服合併使用4種天然物純物質之劑量組合如下：

1. Capillarisin(CHE035)_4mg/kg(n=5)

2. Tamarixetin(CHE070)_4mg/kg(n=5)

3. Isorhamnetin(CHE011)_4mg/kg(n=6)

4. Quercetrin(CHE032)_4mg/kg(n=6)

實驗設計及內容：

已利用17種不同賦型劑及天然物純物質(24種劑量組合)與Nalbuphine合併口服使用，在不同賦型劑劑量及組成下，進行小型動物試驗。小型動物以SD(Sprague-Dawley)大鼠為動物模式，體重為250-300公克之雄性大鼠，購自國家實驗動物中心(台灣)，動物實驗係遵照國防醫學院動物中心實驗指南進行，所有的大鼠均置於空氣/濕度調節環境下，光照與黑暗各12小時，水及飼料的供給不限。

SD大鼠禁食12小時後，隨機分派為實驗組及控制組，控制組SD大鼠單純以餵食管給予Nalbuphine注射液；實驗組SD大鼠則以Nalbuphine注射液合併賦型劑或食品純成分作為口服劑型投予，兩組試驗個體數至少為n=3，然依據不同賦型劑，可能執行劑量調整而改變試驗個體數。實驗過程中利用頸動脈採血方式，分別於5、10、20、40、60、120、180、240、360、480分鐘共計10個時間點採血250 μL，血液樣本經離心後，取上清液(血漿層)分裝到微量小管(eppendorf tube)中並置於-80℃環境儲存。

實驗結果

綜合上述口服Nalbuphine HCl合併賦型劑或天然物純物質之小型動物體內試驗結果，血中濃度高於控制組之劑型組合視為具有潛力開發之口服劑型，在各種賦型劑或天然物純物質合併Nalbuphine 20 mg/kg的口服劑型中(圖二及圖三)，CHE011(Isorhamnetin)_0.87mg/rat+EXC010(PEG 400)_1.2 mg/rat+EXC001(Tween 20)_1.2mg/rat之組成，對於改善Nalbuphine低生体可用率之效果最為顯著，其C_max 、AUC_t 及AUC_∞ 都有獲得5倍以上的改善，而單純使用常用賦型劑Nalbuphine HCl_20mg/kg+EXC010_1.2mg/rat+EXC001_1.2mg/rat之劑型組成，C_max 、AUC_t 及AUC_∞ 也都有獲得4倍以上的改善，口服吸收最佳的六種劑型組合所獲得之藥動學參數列於表四，因此在後續的研究中，將依據此兩種賦型劑及食品純成分進行劑量調整，以尋找最佳比例而具有最大改善效果之口服劑型組成。

口服給予大鼠Nalbuphine 100 mg/kg合併食物純成分4 mg/kg之體內試驗也可發現，CHE011異鼠李素(Isorhamnetin)、CHE035茵陳色原酮(Capillarisin)及CHE070檉柳素(Tamarixetin)均可有效提升Nalbuphine口服吸收(圖四)，異鼠李素可增加C_max 8倍，而AUC_t 及AUC_∞ 獲得3倍以上的改善；茵陳色原酮約可增加C_max 6倍，而AUC_t 及AUC_∞ 也都有獲得3倍以上的改善；聖柳素則增加C_max 約7倍，並提升AUC_t 及AUC_∞ 達5倍之多，此外CHE032槲皮苷(Quercetrin)則無顯著提升Nalbuphine在大鼠的口服生體可用率，僅C_max 約可提升達2倍，此四類天然物純物質均不影響Nalbuphine排除半衰期(t_1/2 )、排除速率常數(Ke)及到達最高血中濃度時間(T_max )，彼此間差異均未達統計顯著，各項參數如表五。

實施例三　Nalbuphine口服劑型於健康受試者之人體臨床試驗 實驗設計及內容： (一)受試者數目、分組方法： 受試者數目：

參與試驗者最多60人次，可評估人數50人次。

分組方法：

本試驗為單中心、開放標示及單一劑量給藥之口服Nalbuphine臨床試驗，受試者在每一試驗階段將會接受單一劑量或Nalbuphine口服劑型且不重複給藥，試驗全程於三軍總醫院臨床研究中心執行。

研究Nalbuphine口服劑型對於Nalbuphine藥物動力學性質的影響試驗中，所有受試者在篩選體檢時，除一般項目外，另需給予半乳糖並抽血以檢測肝剩餘功能。試驗開始時受試者在給藥前先抽一次血，約24毫升，之後服藥一次，且必須留在三軍總醫院臨床研究中心24小時，從早上8點起，固定時間間隔抽血，分別於給藥後5、10、15、20、30、45分鐘、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12及24小時抽取血液檢體，每次抽取血液檢體8毫升，在抽完第12小時的血液後，受試者即可返家休息，直到隔天早上8點，受試者必須自行返回三軍總醫院臨床研究中心抽取第24小時的血液檢體。

受試者參與Nalbuphine口服劑型之發展的臨床試驗，總計單階段試驗所需時間約為2天。所有血液檢體將以高效液相層析質譜儀(LC/MS/MS)分析其中Nalbuphine之濃度，並以獲得之數據計算相對生體可用率、濃度時間曲線下面積、最高血中濃度、達到最高濃度的時間以及排除半衰期等藥物動力學參數。

(二)研究用藥及給藥方式： 對照組：

1.藥名：

2.劑型：口服溶液劑(10mg/ml,1ml ampuls)

3.劑量：66 mg

4.用法：口服

5.藥物作用機轉：一種致效-拮抗(Agonist-antagonist)類鴉片藥物，結構式與類鴉片親和劑-Oxymorphine及類鴉片拮抗劑-naloxone相似

6.藥理分類：類鴉片藥物

研究組：

1.藥名：Nalbuphine

2.劑型：口服溶液劑

3.劑量：66 mg

4.用法：口服

5.藥物作用機轉：一種致效-拮抗(Agonist-antagonist)類鴉片藥物，結構式與類鴉片親和劑-Oxymorphine及類鴉片拮抗劑-naloxone相似

6.藥理分類：類鴉片藥物

(三)臨床評估：

受試者的試驗數據及統計分析結果將會作一個整合性概述，藥物動力學數據以平均值及標準差描述，下列藥動學參數將會以Nalbuphine血中濃度計算而得。

(四)統計分析：

相對吸收速率將會以Nalbuphine最高血中濃度(Cmax)作比較，而吸收量則是利用Nalbuphine血中濃度對時間作圖後之曲線下面積(AUC)估算。試驗中所得到的藥動學參數及數據上的顯著差異，以95% confidence interval及ONE WAY ANOVA進行分析。

實驗結果

人體試驗方面，目前已完成50人次之探索性試驗，口服66mg或Nalbuphine HCl 66mg為試驗控制組，而試驗組則合併口服賦型劑EXC001(Tween 20)、EXC010(PEG 400)、CHE011(Isorhamnetin)或CHE033(Quercetin)等配方組成，各組服用劑量及組合方式如表六，試驗過程中並未出現任何副作用，藥物動力學參數比較表則標示於表七，平均血中濃度圖則如(圖四、圖五及圖六)，受試者血中濃度經時曲線則個別標示於附圖。由人體試驗結果，相較於控制組，各組試驗結果相互比較顯示，口服Nalbuphine 66mg合併使用EXC001 240mg、EXC010 240mg及CHE011 50mg，為目前最佳化之劑量組成，C_max 大約可增加2.5倍、AUC可提昇大約2倍。

綜上所述，本案不但在賦型劑或天然物純物質合併Nalbuphine的口服劑型中，PEG 400、Tween 20之組成，對於改善Nalbuphine低生體可用率之效果顯著。應已充分符合專利新穎性及進步性之法定發明專利要件，爰依法提出申請，懇請　貴局核准本件發明專利申請案，以勵發明，至感德便。

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圖一、Nalbuphine 20 mg/kg合併口服各種不同劑量、組合之常用賦型劑在大鼠血中濃度經時曲線圖(n>3)。(A)笛卡兒座標圖(B)半對數座標圖。

圖二、Nalbuphine 20 mg/kg合併口服各種不同劑量、組合之天然物純成分在大鼠血中濃度經時曲線圖(n>3)。(A)笛卡兒座標圖(B)半對數座標圖。

圖三、Nalbuphine 100 mg/kg合併口服各種不同劑量、組合之天然物純成分在大鼠血中濃度經時曲線圖(n>5)。(A)笛卡兒座標圖(B)半對數座標圖。

圖四、臨床人體試驗口服Nalbuphine 66 mg(IV/IM注射劑型6.6ml，對照組n=11)合併不同劑量組合之常用賦型劑Tween 20(EXC001)及PEG 400(EXC010)之平均血中濃度經時曲線圖。(A)笛卡兒座標圖(B)半對數座標圖。

圖五、臨床人體試驗口服Nalbuphine 66 mg(IV/IM注射劑型6.6ml，對照組n=11)合併常用賦型劑[Tween 20(EXC001) 240mg+PEG 400(EXC010) 240mg，n=8]及合併常用賦型劑及天然物純成分[Tween 20(EXC001) 240mg+EXC010 240mg+Isorhamnetin(CHE011) 50mg，n=7]之平均血中濃度經時曲線圖。(A)笛卡兒座標圖(B)半對數座標圖。

圖六、臨床人體試驗口服Nalbuphine 66 mg(IV/IM注射劑型6.6ml，對照組n=11)、Nalbuphine HCl 66 mg(粉末裝填膠囊，對照組n=4)及Nalbuphine HCl 66 mg合併天然物純成分Quercetin(CHE033) 500mg(粉末裝填膠囊，實驗組n=4)之平均血中濃度經時曲線圖。(A)笛卡兒座標圖(B)半對數座標圖。

Claims (13)

1. 一種用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，其包含(a)一藥學有效量之那布扶林(Nalbuphine)化合物(b)一藥學上可接受之賦型劑。
2. 如申請專利範圍第1項所述之用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，其包含該化合物在藥學上可接受之鹽類、溶劑合物。
3. 如申請專利範圍第1項所述之用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，其中該賦型劑係選自下列群組中之一種或其任意組合：聚山梨酯40(Polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate；Tween 40)、聚氧乙烯23月桂基醚(Brij 35)、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)、乙鮮舒泛鉀(Acesulfame potassium)、膠態二氧化矽(Aerosil 200)、丁烴茴醚(Butylated hydroxylaniso；BHA)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 2 Na)、單水合乳糖(Lactose monohydrate)、低取代烴丙纖維素(Low-substituted hydroxypropyl cellulos)、麥芽糖糊精(Maltodextrin)、甘露醇(Mannitol)、薄荷腦(Menthol)、羥苯丙酯(Propyl paraben)、羥苯甲酯(Methyl paraben)、聚維酮(Povidone K-30)、月桂硫酸納(Sodium lauryl sulfate)、羥糖氯(Sucralose)、聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol H15)、聚氧乙烯烷基醚(Cremophor RH40)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)、羥丙甲纖維素酞酸酯(Hydroxypropyl methylcellulose)、櫻桃香料(Cherry)、檸檬油(Lemon oil)、山梨酸(Sorbic acid)、苯甲酸(Benzyl alcohol)、山梨糖醇(Sorbitol)、歐巴代白色膜衣原料(Opadry white)、聚丙烯酸樹酯E90(Eudragit E90)、聚乙烯咯烷酮VA64(kollidon VA64)、羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose)、甲基纖維素(Methyl cellulose)。
4. 如申請專利範圍第3項所述之用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，其中該賦型劑係選自下列群組中之一 種或其任意組合，並限定其組合物之有效使用劑量：聚山梨酯40(Polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate；Tween 40)其中含量為0.3~1.2克、聚氧乙烯23月桂基醚(Brij 35)其中含量為0.3~1.2克、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)其中含量為038~1.5克、乙鮮舒泛鉀(Acesulfame potassium)其中含量為0.23~0.9克、膠態二氧化矽(Aerosil 200)其中含量為0.125~0.5克、丁烴茴醚(Butylated hydroxylaniso；BHA)其中含量為7.5~30毫克、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 2 Na)其中含量為37.5~150毫克、單水合乳糖(Lactose monohydrate)其中含量為0.38~1.5克、低取代烴丙纖維素(Low-substituted hydroxypropyl cellulos)其中含量為0.125~0.5克、麥芽糖糊精(Maltodextrin)其中含量為0.125~0.5克、甘露醇(Mannitol)其中含量為0.125~0.5克、薄荷腦(Menthol)其中含量為6~24毫克、羥苯丙酯(Propyl paraben)其中含量為0.15~0.6克、羥苯甲酯(Methyl paraben)其中含量為0.15~0.6克、聚維酮(Povidone K-30)其中含量為0.03~0.12克、月桂硫酸納(Sodium lauryl sulfate)其中含量為0.125~0.5克、羥糖氯(Sucralose)其中含量為0.23~0.9克、聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol H15)其中含量為0.125~0.5克、聚氧乙烯烷基醚(Cremophor RH40)其中含量為0.125~0.5克、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)其中含量為0.38~1.5克、羥丙甲纖維素酞酸酯(Hydroxypropyl methylcellulose)其中含量為0.125~0.5克、櫻桃香料(Cherry)其中含量為0.125~0.5克、檸檬油(Lemon oil)其中含量為0.125~0.5克、山梨酸(Sorbic acid)其中含量為0.0375~0.15克、苯甲酸(Benzyl alcohol)其中含量為0.075~0.3克、山梨糖醇(Sorbitol)其中含量為0.125~0.5克、歐巴代白色膜衣原料(Opadry white)其中含量為0.125~0.5克、聚丙烯酸樹酯E90(Eudragit E90)其中含量為0.03~0.12克、聚乙烯咯烷酮VA64(kollidon VA64)其中含量為0.125~0.5克、羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose)其中含量為0.125~0.5克、甲基纖 維素(Methyl cellulose)其中含量為0.125~0.5克。
5. 如申請專利範圍第1項所述之那布扶林(Nalbuphine)口服醫藥組合物，其進一步包括加入天然物純物質，其中該天然物純物質係選自於下列群組中之一種或其任意組合：(-)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯((-)-Epigallocetechin-3-gallate)、桑葉素(Morin)、(+)紫杉葉素((+)-Taxifolin)、金聖草素(Chrysoeriol)、檉柳素(Tamarixetin)、金鬆雙黃酮(Sciadopitysin)、棉花素(Gossypin)、異櫻花素(Isosakuranetin)、櫻花素(Sakuranetin)、。
6. 如申請專利範圍第5項所述之那布扶林(Nalbuphine)口服醫藥組合物，其中可加入天然物純物質，其中該天然物純物質係選自於下列群組中之一種或其任意組合，並限定其組合物之有效使用劑量：(-)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯((-)-Epigallocetechin-3-gallate)其中含量為1.38~138毫克、桑葉素(Morin)其中含量為0.91~91毫克、(+)紫杉葉素((+)-Taxifolin)其中含量為0.91~91毫克、金聖草素(Chrysoeriol)其中含量為0.9~90毫克、檉柳素(Tamarixetin)其中含量為0.95~95毫克、金鬆雙黃酮(Sciadopitysin)其中含量為1.74~174毫克、棉花素(Gossypin)其中含量為1.44~144毫克、異櫻花素(Isosakuranetin)其中含量為0.86~86毫克、櫻花素(Sakuranetin)其中含量為0.86~86毫克、。
7. 一種用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，其包含(a)一藥學有效量之那布扶林(Nalbuphine)化合物(b)一藥學上可接受之載賦型劑(c)一天然物純物質。
8. 如申請專利範圍第7項所述之用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，其包含該化合物在藥學上可接受之鹽類、溶劑合物。
9. 如申請專利範圍第7項所述之用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，其中該賦型劑係選自下列群組中之一 種或其任意組合：聚山梨酯40(Polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate；Tween 40)、聚氧乙烯23月桂基醚(Brij 35)、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)、乙鮮舒泛鉀(Acesulfame potassium)、膠態二氧化矽(Aerosil 200)、丁烴茴醚(Butylated hydroxylaniso；BHA)、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 2 Na)、單水合乳糖(Lactose monohydrate)、低取代烴丙纖維素(Low-substituted hydroxypropyl cellulos)、麥芽糖糊精(Maltodextrin)、甘露醇(Mannitol)、薄荷腦(Menthol)、羥苯丙酯(Propyl paraben)、羥苯甲酯(Methyl paraben)、聚維酮(Povidone K-30)、月桂硫酸納(Sodium lauryl sulfate)、羥糖氯(Sucralose)、聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol H15)、聚氧乙烯烷基醚(Cremophor RH40)、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)、羥丙甲纖維素酞酸酯(Hydroxypropyl methylcellulose)、櫻桃香料(Cherry)、檸檬油(Lemon oil)、山梨酸(Sorbic acid)、苯甲酸(Benzyl alcohol)、山梨糖醇(Sorbitol)、歐巴代白色膜衣原料(Opadry white)、聚丙烯酸樹酯E90(Eudragit E90)、聚乙烯咯烷酮VA64(kollidon VA64)、羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose)、甲基纖維素(Methyl cellulose)。
10. 如申請專利範圍第9項所述之用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，其中該賦型劑係選自下列群組中之一種或其任意組合，並限定其組合物之有效使用劑量：聚山梨酯40(Polyoxyethylene 20 sorbitan monopalmitate；Tween 40)其中含量為0.3~1.2克、聚氧乙烯23月桂基醚(Brij 35)其中含量為0.3~1.2克、硬脂酸聚氧乙烯四十酯(Myri 52)其中含量為038~1.5克、乙鮮舒泛鉀(Acesulfame potassium)其中含量為0.23~0.9克、膠態二氧化矽(Aerosil 200)其中含量為0.125~0.5克、丁烴茴醚(Butylated hydroxylaniso；BHA)其中含量為7.5~30毫克、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA 2 Na)其中含量為37.5~150毫克、單水合乳糖(Lactose monohydrate)其中含量為0.38~1.5 克、低取代烴丙纖維素(Low-substituted hydroxypropyl cellulos)其中含量為0.125~0.5克、麥芽糖糊精(Maltodextrin)其中含量為0.125~0.5克、甘露醇(Mannitol)其中含量為0.125~0.5克、薄荷腦(Menthol)其中含量為6~24毫克、羥苯丙酯(Propyl paraben)其中含量為0.15~0.6克、羥苯甲酯(Methyl paraben)其中含量為0.15~0.6克、聚維酮(Povidone K-30)其中含量為0.03~0.12克、月桂硫酸納(Sodium lauryl sulfate)其中含量為0.125~0.5克、羥糖氯(Sucralose)其中含量為0.23~0.9克、聚乙二醇硬脂酸酯15(Solutol H15)其中含量為0.125~0.5克、聚氧乙烯烷基醚(Cremophor RH40)其中含量為0.125~0.5克、聚氧乙烯40氫化蓖麻油(PVP K90F)其中含量為0.38~1.5克、羥丙甲纖維素酞酸酯(Hydroxypropyl methylcellulose)其中含量為0.125~0.5克、櫻桃香料(Cherry)其中含量為0.125~0.5克、檸檬油(Lemon oil)其中含量為0.125~0.5克、山梨酸(Sorbic acid)其中含量為0.0375~0.15克、苯甲酸(Benzyl alcohol)其中含量為0.075~0.3克、山梨糖醇(Sorbitol)其中含量為0.125~0.5克、歐巴代白色膜衣原料(Opadry white)其中含量為0.125~0.5克、聚丙烯酸樹酯E90(Eudragit E90)其中含量為0.03~0.12克、聚乙烯咯烷酮VA64(kollidon VA64)其中含量為0.125~0.5克、羥丙基纖維素(Hydroxypropyl cellulose)其中含量為0.125~0.5克、甲基纖維素(Methyl cellulose)其中含量為0.125~0.5克。
11. 如申請專利範圍第7項所述之那布扶林(Nalbuphine)口服醫藥組合物，其進一步包括加入天然物純物質，其中該天然物純物質係選自於下列群組中之一種或其任意組合：(-)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯((-)-Epigallocetechin-3-gallate)、桑葉素(Morin)、(+)紫杉葉素((+)-Taxifolin)、金聖草素(Chrysoeriol)、檉柳素(Tamarixetin)、金鬆雙黃酮(Sciadopitysin)、棉花素(Gossypin)、異櫻花素(Isosakuranetin)、櫻花素(Sakuranetin)、。
12. 如申請專利範圍第11項所述之那布扶林(Nalbuphine)口服醫藥組合物，其進一步包括加入天然物純物質，其中該天然物純物質係選自於下列群組中之一種或其任意組合，並限定其組合物之有效使用劑量：(-)表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯((-)-Epigallocetechin-3-gallate)其中含量為1.38~138毫克、桑葉素(Morin)其中含量為0.91~91毫克、(+)紫杉葉素((+)-Taxifolin)其中含量為0.91~91毫克、金聖草素(Chrysoeriol)其中含量為0.9~90毫克、檉柳素(Tamarixetin)其中含量為0.95~95毫克、金鬆雙黃酮(Sciadopitysin)其中含量為1.74~174毫克、棉花素(Gossypin)其中含量為1.44~144毫克、異櫻花素(Isosakuranetin)其中含量為0.86~86毫克、櫻花素(Sakuranetin)其中含量為0.86~86毫克、。
13. 一種用以改善那布扶林(Nalbuphine)低口服生體可用率特性之口服醫藥組合物，包含一藥學有效量之那布扶林(Nalbuphine)，其中那布扶林含量為10至300毫克；一藥學有效量之異鼠李素(Isorhamnetin)，其中異鼠李素(Isorhamnetin)含量為12.5至50毫克；一藥學上可接受之賦型劑PEG400，其中PEG400含量為120毫克至10克及一藥學上可接受之賦型劑Tween 20，其中Tween 20含量為120毫克至2.5克。