BRPI0615032A2 - composição farmacêutica, processo para a preparação da mesma, e, uso de uma composição - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO FARMACêUTICA, PROCESSO PARA A PREPARAçãO DA MESMA, E, USO DE UMA COMPOSIçãO São apresentadas composições farmacêuticas homogêneas para o tratamento, por exemplo, de rinite, asma, e/ou doença pulmonar obstrutiva crónica, compostas de um corticosteróide e uma anti-histamina, um lipossoma de lipídio polar e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável.

Description

"COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DA MESMA, E, USO DE UMA COMPOSIÇÃO"

Campo da invenção

Esta invenção refere-se a composições para uso em métodospara o tratamento de certos distúrbios inflamatórios, como rinite, asma edoença pulmonar obstrutiva (COPD), e a processos para a preparação de taiscomposições.

Fundamentos e técnica anterior

Existem várias doenças/distúrbios que são inflamatórios na suanatureza. As doenças inflamatórias que afetam a população incluem asma,rinite, COPD, doença inflamatória do intestino grosso, artrite reumatóide,osteoartrite, conjuntivite e dermatite.

A asma é uma doença das vias aéreas que contém elementos,tanto de inflamação como de bronco-constrição. Os regimes de tratamentopara a asma são baseados na severidade da condição. Os casos suaves não sãotratados ou são tratados somente com agonistas-β inalados, que afetam oelemento de bronco-constrição, enquanto que os pacientes com asma maissevera tipicamente são tratados regularmente com corticosteróides inaladosque em larga escala são antiinflamatórios na sua natureza.

Rinite alérgica e não alérgica são distúrbios comuns queafetam cerca de 30% da população. A rinite tem um impacto considerável naqualidade de vida. De fato, geralmente considera-se que a rinite, afeta mais aqualidade de vida do que, por exemplo, a asma.

A febre de feno e a rinite alérgica perenial são caracterizadaspor espirros, rinorréia, congestão nasal, prurido, conjuntivite e faringite. Narinite perenial, a obstrução nasal crônica, com freqüência, é preponderante epoderá se estender à obstrução do tubo eustaquiano.As anti-histaminas orais ou locais são tratamentos de primeiralinha, e os esteróides nasais são tratamentos de segunda linha para a rinite.Para a maioria dos pacientes, os corticosteróides tópicos e os agentes anti-histaminicos de ação prolongada produzem um alívio significativo desintomas. As anti-histaminas poderão também afetar as reações nãoimunologicamente mediadas de hipersensibilidade (não-IgE) como a rinitenão alérgica, asma induzida por exercício, urticária de resfriado, ehiperatividade específica dos brônquios.

A cetirizina, ácido [2-{4-[(4-clorofenil)fenilmetil]-1-piperazinil} etoxi] acético, é um antagonista receptor oralmente e localmenteativo, de histamina periférica Hl de longa atuação, potente. A cetirizina (naforma de sal de dicloridreto) é uma das anti-histaminas de segunda geraçãomais largamente utilizadas para o tratamento de rino-conjuntivite e deurticária. Ela é efetiva, bem tolerada e segura, quando utilizada oralmente emuma dose de 10 mg por dia. A sedação e a boca seca, no entanto, aparecemcomo efeitos colaterais em pacientes tratados oralmente. A cetirizina étambém aprovada para o tratamento de rinite em crianças.

Os efeitos clínicos principais das anti-histaminas incluemespirros e rinorréia reduzidos. No entanto, o bloqueio nasal parece ser menosresponsivo. A administração local de anti- histaminas (como azelastina elevobastina) tem vantagens, incluindo um início rápido de ação e poucosefeitos colaterais.

A administração local de anti-histaminas (tais como azelastinae levocabastina) tem vantagens, incluindo um início rápido de ação e poucosefeitos colaterais. No momento, no entanto, o dicloridreto de cetirizina não éum medicamento aprovado para a administração local, apesar de ter sidoadministrado daquela forma em tentativas clínicas.

Em uma experiência (Francillon C, Pécoud A. Effect of nasalspray of cetirizina in a nasal provocation test with allergen. J. Allergy Clin.Immunol. 1993: 91, Suppl. 2: 258 (resumo)), verificou-se que a aspersãonasal de cetirizina reduz os sintomas e aumenta o fluxo nasal de pico após umdesafio de alergeno. Além disso, na asma induzida por exercício, um bomefeito protetor foi visto quando a nebulização de cetirizina foi administradapara o pulmão com um nebulizador (Ghosh SK, De Vos C, Mcllroy I, PatelKR. Effect of cetirizina on exercize induced asthma, Thorax 1991 Apr; 46(4),242 - 4).

Foi visto algum efeito nos sintomas quando a cetirizina(presumivelmente como o dicloridreto) foi administrada como uma aspersãonasal em pacientes com rinite alérgica perenial. Concentrações de 0,625, 1,25,e 2,5 mg/ml de cetirizina foram aspergidas três vezes por dia durante duassemanas (Clement P, Roovers MH, Francillon C, Dodion P. Dose-ranging,placebo-controlled study of cetirizina nasal spray in adults with perenialallergic rhinitis, Allergy 1994 Sep; 49(8), 668 - 72). Os efeitos colaterais maiscomuns eram relacionados com eventos nasais, apesar de não ter sido vistanenhuma diferença na incidência entre o placebo e os grupos tratados porcetirizina. No entanto, os autores deste artigo especularam que a irritaçãolocal tinha um efeito adverso na eficácia do tratamento.

Na realidade, devido à irritação da mucosa nasal pelacetirizina, verificou-se ser necessário reduzir-se a sua exposição imediata naadministração nasal. Na patente européia de número EP 605 203 BI, foirelatado que isto pode ser feito fornecendo-se a cetirizina na forma de umacomposição contendo ciclodextrina.

Os lipossomas (também conhecidos como vesículas delipídios) são partículas coloidais que são preparadas a partir de moléculas delipídios polares derivados de fontes naturais e ou de síntese química. Taisestruturas esféricas, fechadas, compostas de camadas duplas de lipídiocurvado, são tipicamente utilizadas para reterem fármacos, que comfreqüência são citotóxicos, para reduzir a toxidez e/ou aumentar a eficácia. Aspreparações de fármacos contendo lipossoma, com freqüência, são produzidasna forma seca (por exemplo, secadas por congelamento), que posteriormentesão reconstituídas com uma solução aquosa imediatamente antes daadministração. Isto é feito para minimizar a possibilidade de vazamento, porexemplo, de fármaco citotóxico na solução aquosa e dessa forma reduzir oefeito de retenção do lipossoma.

Os lipossomas também têm sido utilizados para encapsularemvários compostos de fármacos para administração através da rota nasal, paramelhorar a biodisponibilidade ou como um auxiliar. Os fármacos que podemser mencionados, incluem a vacina toxóide de tétano, insulina, desmopressinae cloridreto de difenildramina (ver Türker et al, Review Article: Nasal Routeand Drug delivery Systems, Pharm, World Sci., 2004; 26, 137 - 142 e asreferências citadas no mesmo), assim como ciprofloxacina, CM3 e salbutamol(ver Desai et al, A Facile Method of Delivery of Liposomes by Nebulization,J. Control. Release, 2002; 84, 69 - 78).

Exemplos de formulações compostas, entre outras, deingredientes ativos com lipossoma encapsulado são discutidos na US4.427.649, US 4.839.175, US 5.569.464, EP 249 561, WO 00/38.681, WO88/01862, WO 98/58.629, WO 98/00111, WO 03/105.805, US 5.049.388, US5.141.674, US 5.498.420, US 5.422.120, WO 87/01586, WO 2005/039533,US 2005/0112199 e US 6.228.393.

Terapias combinadas compostas da administração conjunta deanti-histaminas e corticosteróides são descritas na WO 97/01337, WO97/46.243, WO 98/48.839 e na WO 03/049770.

A cetirizina com retenção de lipossoma foi administradatopicamente para avaliar a atividade anti-histaminica periférica e a absorçãosistêmica em um modelo de coelho (Elzainy et al, Cetirizina from TopicalPhosphatidylcholine-Hydrogenated Liposomes, The AAPS Journal, 2004; 6,1-7, ver também Drug Development and Industrial Pharmacy, 2005; 31, 281 -291).

O comportamento lipofílico das formas catiônicas (onde oanion é cloreto), zwitteriônica, e aniônica de cetirizina em sistemas aquosostamponados de lipossomas fosfatidilcolina contendo cerca de 1 a 33,5 mg/mlde fosfolipídios também foi estudado (Plemper van Balen G et al.,Lipophilicity behaviour of the zwitterionic antihistamine cetirizina inphosphatidylcholine liposomes/water systems, Pharm Res. 2001; 18, 694 -701). O objetivo do estudo, no qual soluções separadas de lipossomas defosfatidilcolina de ovo diluídas em PBS foram colocadas em compartimentosseparados de células de diálise, era ganhar conhecimento do mecanismo deinteração das várias espécies elétricas de cetirizina e outros fármacos commembranas de lipossomas. A forma zwitteriônica de cetirizina, que édominante na faixa de pH de cerca de pH 4 a cerca de pH 7, e mesmo decerca de pH 3 a cerca de pH 8, foi considerada pelos autores deste artigocomo sendo impedidas de entrar na membrana de lipossomas fazendo comque a formação de conformas dobradas lipofílicas de cetirizina sejam maisdifíceis. Com relação a isto, a cetirizina não foi retida nas membranaslipossomais para a administração do fármaco a pacientes.

As composições farmacêuticas homogêneas contendocetirizina e um lipossoma de lipídio polar foram apresentadas na solicitaçãointernacional de patente WO 2005/107711.

No entanto, nenhuma das referências mencionadas acimaapresenta ou sugere qualquer composição farmacêutica de lipossomacomposta de uma combinação de corticosteróide e anti-histamina.

Com surpresa, foi verificado que a irritação que poderá estarassociada com a administração (por exemplo, nasal) de certos ingredientesativos anti-histamínicos, incluindo a cetirizina, poderá ser reduzida através douso de composições farmacêuticas homogêneas, compostas desse ingredienteativo, um lipossoma de lipídio polar e um veículo farmaceuticamenteaceitável.

De acordo com a invenção atual, é apresentada umacomposição farmacêutica adequada para o tratamento, por exemplo, de rinite,composta, como ingredientes ativos, de uma anti-histamina e umcorticosteróide, assim como lipossomas de lipídio polar, e um veículo aquosofarmaceuticamente aceitável, cujas composições são referidas, daqui pordiante, como "composições da invenção".

A pessoa versada verificará que os ingredientes ativosrelevantes são utilizados em composições da invenção em quantidadesfarmacologicamente efetivas (ver infra). O termo "quantidadefarmacologicamente efetiva" refere-se a uma quantidade de ingrediente ativorelevante, que é capaz de produzir o efeito terapêutico desejado sobre umpaciente tratado, se administrado sozinho ou em combinação com o outro, ouum outro ingrediente ativo. Tal efeito poderá ser objetivo (i.e. mensurávelatravés de algum teste ou marcador) e subjetivo (i.e. o indivíduo da umaindicação, ou sente um efeito).

"Composições farmacêuticas" são incluídas por nós comosendo adequadas para uso na administração direta para mamíferos, eespecialmente, para seres humanos. A este respeito, o termo se destina aincluir formulações que incluem somente componentes que são consideradosna arte como adequados para a administração a mamíferos, e especialmente, apacientes humanos. No contexto da invenção atual, o termo poderá tambémsignificar que as composições da invenção estão em uma forma de um líquidoque está pronto para ser utilizado, diretamente da prateleira, e não é umaformulação na qual os fármacos são encapsulados dentro de lipossomas,requerendo reconstituição imediatamente antes da administração, para evitarvazamentos de fármacos dos lipossomas em um veículo aquoso.

"Homogêneos" são incluídos por nós, não somente ascomposições da invenção, que são compostas de lipossomas dispersadoshomogeneamente em todo o veículo aquoso, mas ainda os ingredientes ativosque são distribuídos em toda a composição. Isto significa que não é executadanenhuma etapa do processo que poderá servir para aumentar a retenção, ou oencapsulamento, eficiência do ingrediente ativo nos lipossomas, como ocarregamento remoto (um método de carregamento "ativo" no qual oslipossomas formados previamente e os ingredientes ativos são incubados sobum gradiente de transmembrana, como por exemplo, pH, resultando em umaeficiência elevada de encapsulamento), e/ou que, após a formação de umamistura composta de lipossomas e ingredientes ativos em meio aquoso, osingredientes ativos que não são encapsulados dentro dos lipossomas não sãoremovidos após a formação do lipossoma. Isto poderá, no caso de certascomposições da invenção, resultar em uma concentração substancialmentesemelhante a de um ou mais ingredientes ativos no meio aquoso relevante, seo meio é localizado dentro ou fora das estruturas lipossomais."Substancialmente semelhante", são incluídos por nós a concentração quepoderá variar em torno de ± 50%, como em torno de ± 40%, de preferência,cerca de ± 30%, mais de preferência, cerca de ± 20%, e especialmente, cercade ± 10% (quando comparando concentrações dentro e fora das estruturaslipossomais) na temperatura ambiente e na pressão atmosférica. Os perfis deconcentração de fármacos poderão ser medidos através de técnicas standardconhecidas pela pessoa versada, como 31P-NMR.

Por exemplo, poderá serutilizada uma técnica standard de sonda in situ, ou uma técnica que envolve aseparação da fração de lipossoma do veículo aquoso livre e a medição daquantidade/concentração de ingrediente ativo associado com cada fração. Aseparação poderá ser feita através de centrifugação, diálise, ultrafiltração, oufiltração por gel.

É preferível que as composições da invenção incluam aindaum tampão farmaceuticamente aceitável capaz de produzir um pH em tornode pH 4 a cerca de pH 8, de preferência, de cerca de pH 5 a cerca de pH 7. Assoluções tampão apropriadas incluem aquelas que não interferem com aformação de lipossomas, tais como tampão de fosfato (por exemplo, fosfatode di-sódio, fosfato de di-potássio, di-hidrogeno fosfato de potássio, ou ácidofosfórico e mais uma base), citrato (por exemplo, citrato de sódio, ou ácidocítrico mais uma base), ou acetato (por exemplo, acetato de sódio ou ácidoacético mais uma base), que seja capaz de manter um pH dentro das faixasespecificadas acima. As soluções tampão poderão ser utilizadas em umaquantidade que é adequada para produzir os efeitos mencionados acima, e issoserá visto pela pessoa versada sem recorrer ao auxílio da invenção. Asquantidades apropriadas estão, por exemplo, na faixa de cerca de 1 mg/ml acerca de 30 mg/ml.

As composições da invenção encontram uma utilidadeespecifica no tratamento de distúrbios alérgicos, tais como asma e rinite,assim como COPD.

As composições da invenção encontram utilidade especifica notratamento de rinite. O termo "rinite" será entendido como incluindo qualquerirritação e/ou inflamação do nariz, seja alérgico ou não alérgico, incluindorinite sazonal (por exemplo, causada por agentes externos, tais como pólen;febre do feno) e/ou rinite perenial (por exemplo, causada por acarinos de pódomésticos, mofos domésticos, etc.) assim como sintomas dos mesmos.

Os corticosteróides que podem ser mencionados incluemalclometasona, beclometasona, betametasona, budesonida, ciclesonida,clobetasol, clobetasona, seflazacorte, deprodone, dexametasona,diflucortolona, fluocinolona, etiprednol, flunisolide, fluocinonede,fluocortolone, fluprednidene, flurometolone, fluticasone, halcinonide,hidrocortisona, KSR592, loteprednol, metilprednisolone, mometasone,prednisolone, rimexolone e triamcinolone e os sais comumente utilizados dosmesmos.

Mais de preferência, os corticosteróides incluem budesonida,ciclesonide, fluticasone, triamcinolone e mometasone e os sais comumenteutilizados dos mesmos, e especialmente, budesonida e fluticasone (porexemplo, o último na forma de um sal, como um sal de propionato).

As anti-histaminas poderão ser compostas de antagonistasreceptores de H1. Os antagonistas receptores de histamina Hl que podem sermencionados incluem acrivastina, alimemazina, anatazolina, astemizola,azatadina, azelastina, bamipina, bepotastina, bromazina, bromofeniramina,buclizina, carbinoxamina, cetirizina, clorociclizina, cloroiramine,clorofenamina, cinarizina, clemastina, clemizola, clocinizina, ciclizina,ciproheptadina, deptropina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenidrinate,dimetindene, dimetotiazina, difenidramina, pifenilpiralina, doxilamina,ebastina, efletirizina, embramina, emedastina, epinastina, fexofenadina,flunarizina, homoclorociclizina, hidroxizina, isotipendil, levocarbastina,levocetirizina, loratadina, mebidrolina, meclozina, mepiramina, mequitazina,metidilazina, mizolastina, niaprazina, olopatadina, oxatomida, oxomemazina,pemirolast, fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, pimetixene,pipinidrinate, prometazina, propiomazina, quifenadina, rupatadina, setastina,terfenadina, tenildiamina, tietilpiperazina, tonzilamina, tolpropamina,trimetobenzamina, tripelenamina, triprolidina e tritoqualina e os saiscomumente utilizados dos mesmos.

As anti-histaminas mais preferidas incluem loratadina, maisespecialmente, azelastina, fexofenadina, mais de preferência, levocetirizina,mais de preferência, cetirizina e os sais comumente utilizados dos mesmos.

A não ser que os ingredientes ativos mencionados acima jásejam produzidos na forma diasteromericamente ( ou enanciomericamente)enriquecida, os diastereoisômeros e enanciômeros individuais de ingredientesativos, e misturas de tais diastereoisômeros/enanciômeros poderão serutilizadas nas composições da invenção.

Além disso, qualquer sal farmaceuticamente aceitável de umingrediente ativo, assim como a forma de base livre do mesmo, poderá serutilizado na fabricação de composições da invenção. Os sais preferidosincluem sais de acetato, sais de acetonato, sais de alumínio, sais de amônio,sais de arginina, sais de brometo, sais de butirato, sais de cálcio, sais decloreto, sais de colina, sais de citrato, sais de dietanolamina, sais dedietilamina, sais de dipropionato, sais de embonato, sais de etanolamina, saisde etilenodiamina, sais de formiato, sais de fumarato, sais de fluorato, sais dehidrobrometo, sais de cloridreto, sais de imidazola, sais de lactato, sais delisina, sais de magnésio, sais de malato, sais de maleato, sais de malonato, saisde meglumine, sais de mesilato, sais de morfolina, sais de nitrato, sais defosfato, sais de piperazina, sais de potássio, sais de propionato, sais de sódio,sais de succinato, sais de sulfato, sais de tartarato, sais de teoclato, sais depara-toluenosulfonato, sais de trietanolamina, sais de trietilamina, sais devalerato, etc, e/ou conforme descrito no "Handbook of Pharmaceutical Salts",Eds. Stahl and Wermuth, Wiley, 2002, Chapter 12.

Quando o ingrediente ativo de anti-histaminas que é utilizado éa cetirizina, os sais preferidos incluem sais de cloreto, sais de cloridreto (porexemplo dicloridreto) e sais de nitrato (por exemplo, dinitrato) de cetirizina.Os sais mais preferidos incluem o dinitrato de cetirizina, e especialmente, odicloridreto de cetirizina.

As quantidades absolutas e relativas de ingredientes ativos quepoderão ser utilizadas na preparação de composições da invenção poderão serdeterminadas pelo médico, ou a pessoa versada, em relação a qual será maisadequado para um paciente individual. Isto provavelmente variará com anatureza dos ingredientes ativos que são utilizados, a severidade da condiçãoque está sendo tratada, assim como a espécie, idade, peso, sexo, função renal,função hepática e respostas do paciente específico a ser tratado. É preferível,no entanto, que as composições da invenção sejam compostas de ingredientesativos (ou sais) em uma quantidade total de cerca de 0,1 mg/ml a cerca de 200mg/ml, calculado nas formas de base livre.

As quantidades totais de ingredientes ativos que estãopresentes poderão ser suficientes para produzirem uma dose diária porunidade de dosagem que é apropriada para os respectivos ingredientes ativosa serem utilizados. Por exemplo, isto poderá estar na faixa de cerca de 20 μg acerca de 200 mg.

As concentrações individuais e os regimes de dosagem paraanti-histaminas estão nas faixas de cerca de 0,5 (como cerca de 0,7, porexemplo, cerca de 1 mg/ml) a cerca de 150 mg/ml, e cerca de 0,2 mg a cercade 200 mg, respectivamente. As concentrações individuais e os regimes dedosagem para a corticosteróides estão nas faixas de cerca de 50 μg a cerca de1500 μ§/ιη1, e cerca de 20 (como por exemplo, cerca de 50) μg a cerca de1600 μg, respectivamente.

A pessoa versada verificará que as composições da invençãopoderão ser dosadas uma ou mais vezes diariamente em uma ou maisadministrações, para produzir a dose diária mencionada anteriormente.

Quando o ingrediente ativo de anti-histamina aqui utilizado é acetirizina, as composições da invenção são compostas de cetirizina ou de umsal da mesmo em uma quantidade de cerca de 1 mg/ml a cerca de 30 (porexemplo, cerca de 25, como cerca de 23) mg/ml, calculado na formazwitteriônica, de preferência, em uma quantidade de cerca de 5,5 mg/ml acerca de 22 mg/ml. Uma outra faixa preferida é entre cerca de 6 mg/ml ecerca de 15 mg/ml, como cerca de 8 mg/ml a cerca de 12 mg/ml. Em tal caso,a quantidade total de cetirizina por unidade de dosagem está na faixa de cercade 4 mg a cerca de 20 mg, como cerca de 5 mg a cerca de 15 mg, mais depreferência, cerca de 7 mg a cerca de 12 mg, e mais de preferência, cerca de 8mg a cerca de 10 mg.

As dosagens de ingredientes ativos mencionadas acima são umexemplo de uma média de casos; é claro que poderá acontecer, em ocasiõesespeciais, recomendações de faixas de dosagem maiores ou menores, e essasestão dentro do escopo desta invenção.

O termo "lipossoma" será bem entendido por aqueles versadosna arte, como incluindo uma estrutura consistindo de uma ou mais esferasconcêntricas de camadas duplas polares de lipídio separadas por água ou porcompartimentos aquosos de tampão.

Os lipossomas poderão ser preparados através de váriosmétodos utilizando solventes, pressão reduzida, sistemas em duas fases,secagem por congelamento, sonicação, etc, descritos, por exemplo, emLiposome Drug Delivery Systems, Betageri G V et al., Technonic PublishingAG, Basel, Switzerland, 1993, as apresentações relevantes nesse documentosendo incorporadas aqui como referência.

O termo "lipídio polar" será bem entendido pela pessoaversada na arte como incluindo qualquer lipídio com um grupo cabeça polar edois resíduos de ácido graxo, que são capazes de formar lipossomas.

Os lipídios polares, como aqueles descritos aquiposteriormente, poderão ser de origem natural e/ou sintética/semi-sintética.Misturas de lipídios polares naturais e sintéticos/semi-sintéticos poderãotambém ser utilizadas nas composições da invenção.

Os lipídios polares que poderão ser utilizados nas composiçõesda invenção poderão portanto ser baseados, por exemplo, em fosfolipídios, eespecialmente em fosfatidil- colina (PC), fosfatidilglicerol (PG),fosfatidilinositol (PI), ácido fosfatídico (PA), fosfatidilserina (PS), oumisturas dos mesmos.

Os fosfolipídios que poderão ser utilizados nas composiçõesda invenção são compostos de grupos polares e não polares ligados a umaentidade de estrutura básica contendo grupos hidroxila, como glicerol.

Os fosfolipídios poderão também ser representados pelafórmula geral I,<formula>formula see original document page 14</formula>

Onde R1 e R2, independentemente, representam um grupo

alquila saturado ou insaturado (por exemplo, alquenila), de cadeia ramificadaou linear tendo entre 7 e 23 átomos de carbono, de preferência, entre 11 e 19átomos de carbono; e R3 representa uma amida ou grupo de ligação a éster,como

-CH2-CH(OH)-CH2OH (fosfatidilglicerol),

-CH2-CH2-N(CH3)3 (fosfatidilcolina),

-CH2-CH2-NH2 (fosfatidil etanolamina),

-H (ácido fosfatídico),

-Ch2-CH(NH2)-COOH (fosfatidilserina).

O fosfolipídio poderá ser de origem natural. Os fosfolipídiosnaturais, de preferência, são lipídios de membrana derivados de várias fontes,tanto de origem vegetal (por exemplo, óleo de colza, girassol, etc, ou, depreferência, de soja) e de origem animal (por exemplo, gema de ovo, leitebovino, etc). Os fosfolipídios de soja, uma grande fonte de fosfolipídiosvegetais, são normalmente obtidos dos subprodutos (i.e. lecitinas) no refinode óleo de soja bruto, através do processo de desengomação. As lecitinas sãoadicionalmente processadas e purificadas utilizando-se outras operaçõesunitárias físicas, como fracionamento e/ou cromatografia. Outros fosfolipídiospoderão ser obtidos, por exemplo, através de prensagem de várias sementes egrãos adequados, seguido por extração por solvente e então processamentoadicional, conforme descrito acima. Os fosfolipídios de origem natural quepoderão ser mencionados, incluem, por exemplo, aqueles que são disponíveiscom as marcas Lipoid S75, Lipoid SlOO e Lipoid S75-3N (Lipoid GmbH,Germany), que são todos misturas de diversos fosfolipídios diferentes que sãoencontrados na soja.

Os fosfolipídios, alternativamente, poderão ser de origemsintética e ou semi-sintética (i.e. preparados através de síntese química). Porexemplo, poderá ser utilizada uma estratégia de processamento sintéticaquímica de múltiplos estágios para obter-se os intermediários principais defosfolipídios, 1,2-diacilglicerol, a partir de (S)-1,2- isopropilidenoglicerol, oúltimo produzindo a estrutura básica de glicerol que é característica defosfolipídios. Os fosfolipídios 1,2-diacetilados poderão então ser obtidosquando o grupo cabeça polar correspondente é ligado através de síntesequímica no intermediário de 1,2-diacilglicerol. Geralmente, no entanto, aorigem do glicerol e dos ácidos graxos usados nas várias etapas poderá ser,tanto de origem natural como sintética. Os fosfolipídios sintéticos e/ou semi-sintéticos que poderão ser mencionados incluem dilauril- fosfatidilcolina(DLPC), dimiristolfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilcolina(DPPC), dilaurilfosfatidilglicerol (DLPG), dimiristolfosfatidilglicerol(DMPG), dioleoil- fosfatidilcolina (DOPC) e dioleoilfosfatidilglicerol(DOPG). São preferidos o DOPC e o DMPC, por exemplo, em combinaçãocom um ou mais dos fosfolipídios de Lipoid mencionados aqui anteriormente.

O lipídio polar, alternativamente, poderá ser composto ou,mais de preferência, consistir de um glicolipídio. No contexto da invençãoatual, o termo "glicolipídio" designa um composto contendo um ou maisresíduos de monossacarídeos ligados através de uma ligação glicosídica a umradical hidrófobo, como um acil glicerol, um esfingoide ou um ceramida (N-acilesfingoide).

Um glicolipídio poderá ser um glicoglicerolipídio. Nocontexto da invenção atual, o termo "glicoglicerolipídio" designa umglicolipídio contendo um ou mais resíduos de glicerol. De acordo com umaspecto preferido da invenção, o glicoglicerolipídio é composto, ou consistede, galactoglicerolipídio, mais de preferência, um digalactosildiacilglicerol dafórmula geral II,

<formula>formula see original document page 16</formula>

onde R1 e R2 são conforme definido aqui anteriormente.

O glicolipídio, alternativamente, poderá ser um glicoesfingo-lipídio. No contexto da invenção atual, o termo " glicoesfingolipídio" designaum lipídio contendo pelo menos um resíduo de monossacarídeos e umesfingoide ou um ceramida. O termo poderá portanto ser composto deglicoesfingolipídios, como mono- e oligoglicosilesfingoides assim comooligo- e, mais de preferência, mono glicosil- ceramidas. O termo,adicionalmente, é composto de glicoesfingolipídios, tais comosialoglicoesfingolipídios, uronoglicoesfingolipídios, sulfoglicoesfingolipídios,fosfo- glicoesfingolipídios, e fosfonoglicoesfingolipídios. O glico-esfingolipídio pode ser ceramida, monoexosilceramida, diexosilceramida,esfingomielina, lisoesfingomielina, esfingosine, ou uma mistura dos mesmos.De preferência, o glicoesfingolipídio é esfingomielina ou um produtoderivado do mesmo. O teor de esfingomielina, de preferência, é estabelecidoatravés de métodos cromatográficos. A esfingomielina poderá ser extraída deleite, de preferência, de leite bovino, miolos, gema do ovo ou eritrócitos desangue animal, de preferência, de ovelhas. Para evitar dúvidas, osesfingolipídios sintéticos e semi-sintéticos são incluídos na invenção.

O glicolipídio, alternativamente, poderá ser um glico-fosfatidilinositol. No contexto da invenção atual, o termo"glicofosfatidilinositol" designa um glicolipídio contendo sacarídeos ligadosglicosidicamente no radical inositol de fosfatidilinositois.

Os glicolipídios preferidos incluem o digalactosildiacil-glicerol (DGDG).

É preferível que o lipídio polar seja baseado em umfosfolipídio, mais especialmente, um fosfolipídio derivado de soja (porexemplo, Lipoid SlOO ou Lipoid S75-3N).

Lipídios polares preferidos (tais como fosfolipídios) sãoaqueles que se intumescem até um grau mensurável em água e/ou aqueles quesão capazes de formação espontânea de lipossomas.

Se o lipídio polar (por exemplo fosfo-) não se intumesceespontaneamente em água, a pessoa versada verificará que no entanto, épossível obter-se lipossomas, adicionando-se mais lipídios polares,intumescíveis (por exemplo, fosfo-) tais como um lipídio aniônico (porexemplo fosfo-) (por exemplo, fosfatidilglicerol).

A formação do lipossoma poderá ser executada acima de cercade 0 ° C (por exemplo, na temperatura ambiente) se a temperatura detransição de fase das cadeias acila (fusão de cadeia; cristais gel-a-líquido) estáabaixo do ponto de congelamento da água.

Qualquer que seja a substância de lipídio polar (oucombinação dos mesmos) utilizada, as quantidades/concentrações totaisadequadas de lipídios que poderão ser utilizadas na preparação de umacomposição da invenção, estão na faixa de cerca de 10 mg/ml a cerca de 120mg/ml. As composições da invenção que poderão ser mencionadas incluemaquelas nas quais, quando o lipídio polar é composto de fosfolipídios (emcombinação com outro lipídio ou de outro jeito), a quantidade de fosfolipídiosna composição é de cerca de 10 (por exemplo, cerca de 17, como cerca de 20)mg/ml a cerca de 120 mg/ml, mais de preferência, cerca de 25 (por exemplo,cerca de 35) mg a cerca de 100 (por exemplo, cerca de 70, como cerca de 50,por exemplo cerca de 40) mg/ml. As faixas típicas que poderão sermencionadas, incluem cerca de 25 (por exemplo, 27) mg/ml a cerca de 50mg/ml (por exemplo, 45 ou, mais especialmente, 35 mg/ml). Além disso, aquantidade total de fosfolipídios (quando o lipídio polar é composto defosfolipídios), de preferência, está na faixa de cerca de 10 mg a cerca de 80mg (como cerca de 17 (por exemplo 20) mg a cerca de 70 (por exemplo,40) mg).

As composições da invenção poderão também ser compostasde um antioxidante, como alfa-tocoferol, ácido ascórbico, hidroxianisolabutilada, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico,monotioglicerol, ácido propiônico, gaiato de propila , ascorbato de sódio,bisulfito de sódio, metabisulfito de sódio, e metabisulfito de potássio, sulfitode sódio, ácido tartárico ou vitamina E. Antioxidantes preferidos incluemhidroxitolueno butilado, α-tocoferol, ácido ascórbico, e hidroxianisolabutilada.

De acordo com a invenção, poderá ser utilizado um agente dequelação para reduzir a oxidação catalisada por íon metálico de fosfolipídiose/ou ingredientes ativos. Exemplos de agentes de quelação úteis são ácidoetilenodiaminatetracético (EDTA) e sais dos mesmos (por exemplo, EDTA desódio ou potássio), ácido etilenodiaminatriacético e ácidodietilenotriaminopentacético (STPA). Também é possível utilizar-se outrosagentes que protegem a composição da invenção e, especialmente, quaisquerresíduos de ácidos graxos insaturados que poderão estar presentes no mesmo,resultantes da oxidação. Agentes de quelação preferidos incluem EDTA e saisdos mesmos.

A composição da invenção pode ser composta de um ou maisconservantes. Exemplos de conservantes comuns para composiçõesfarmacêuticas líquidas são cloreto de benzalcônio, ácido benzóico,hidroxianisola butilada, butil parabeno, clorobutanol, etil parabeno, metilparabeno, propil parabeno, fenoxietanol ou álcool fenil etílico. Conservantespreferidos incluem o cloreto de benzalcônio. Outros conservantes que poderãoser mencionados incluem ácido sórbico.

Para reter a composição da invenção no seu local de aplicaçãoela também poderá ser composta de um agente de aumento de viscosidade,como por exemplo, polímeros hidrófilos, tais como polietileno glicol, oupolivinil pirrolidona reticulada e/ou derivados de celulose comohidroxipropilmetil celulose. Os agentes de aumento de viscosidade poderãotambém funcionar como colóides protetores para estabilizarem fisicamente acomposição da invenção antes da administração. Os colóides protetorespreferidos incluem hidroxipropilmetil celulose e, mais especialmente,polietileno glicol.

As composições da invenção poderão também ser compostasde sabores (por exemplo, limão, mentol ou pó de hortelã pimenta) e/ouadoçantes (por exemplo, neorespedina).

As composições da invenção também poderão ser compostasde agentes de modificação de tonicidade, como cloreto de sódio, cloreto depotássio, glicerol, glicose, dextrose, sacarose, manitol, etc.

Aditivos opcionais, incluindo agentes de tampão,conservantes, agentes de aumento de viscosidade, antioxidantes, agentes demodificação de tonicidade e agentes de quelação devem ser escolhidos, emtermos da sua identidade e das quantidades utilizadas, tendo-se em mente queo seu efeito prejudicial sobre a estabilidade da lipossoma deve ser mantido emum mínimo. Para um determinado agente, isto pode ser feito através deexperiências simples, que são bem dentro do conhecimento de pessoa versada.Quantidades adequadas de tais ingredientes, no entanto, estão na faixa decerca de 0,01 mg/ml a cerca de 10 mg/ml. É preferível que as composições dainvenção contenham pelo menos um conservante, antioxidante, agente dequelação, agente de tampão e/ou agente de aumento de viscosidade. Asquantidades adequadas de qualquer/todos estes aditivos opcionais incluemcerca de 0,02 a cerca de 5 (por exemplo, cerca de 3) mg/ml (por exemplo,cerca de 0,1 a cerca de 2 mg/ml).

Também é apresentado um processo para a preparação dascomposições da invenção. Com surpresa, foi verificado que os lipossomaspoderão ser preparados através do intumescimento direto dos lipídios polaresem um meio aquoso sem a adição de quaisquer outros excipientes, tais comolipídios e/ou tensoativos com carga, etc, que normalmente são requeridos.

De acordo com um outro aspecto da invenção, é apresentadoum processo para a preparação de uma composição da invenção, cujoprocesso é composto de:

(a) mistura em conjunto, em um meio aquoso, de umcorticosteróide, uma anti-histamina e um lipídio polar, ou uma mistura delipídios polares, que é/são intumescíveis em meio aquoso; e

(b) homogeneização da preparação.

A etapa (a) do processo mencionado acima, de preferência, éexecutada na presença de agitação adequada (por exemplo, agitaçãomecânica).

O meio aquoso poderá ser composto de água, solução salina oude preferência, um tampão. O lipídio polar, o corticosteróide e a anti-histamina (e excipientes, se e quando utilizados) poderão ser adicionados nomeio aquoso em qualquer ordem durante a etapa (a).

De preferência, o pH da preparação é ajustado, por exemplo,antes da etapa de homogeneização (b) acima, até um valor desejado dentro dafaixa de cerca de pH 4 a cerca de pH 8, de preferência, de cerca de pH 5 acerca de pH 7, adicionando-se um ácido ou uma base (por exemplo, ácidoclorídrico e/ou hidróxido de sódio em uma concentração apropriada (porexemplo, IM)).

Água, solução salina ou solução tampão, poderão seradicionados, por exemplo, antes da etapa de homogeneização (b) acima e/oudepois da etapa de ajuste do pH mencionada acima, para que a preparaçãoobtenha um volume final desejado de batelada.

As soluções/líquidos poderão ser purgadas com nitrogênio ouargônio em um estágio adequado do processo acima, se e quando forapropriado.

No contexto da invenção atual, um lipídio poderá serconsiderado como sendo intumescível em meio aquoso se, quando colocadoem contato com esse meio, ele se intumesce até um grau mensurável.

A formação de lipossomas da invenção poderá ser facilitadapelo intumescimento espontâneo do lipídio polar em água, formando uma fasecristalina líquida lamelar tendo um teor máximo de água em torno de 35% empeso ou maior, dependendo da natureza do lipídio polar. Dependendo dolipídio ou da mistura de lipídio usada e outras condições, a formaçãoespontânea de lipossoma poderá ser obtida quando é adicionado excesso deágua nesta fase lamelar. Se não é obtida uma formação espontânea, aformação de lipossoma poderá ser feita pela etapa de dispersão mecânica (i.e.,a etapa de homogeneização (b) do processo acima) da fase cristalina liquidalamelar em excesso de água.

Os métodos de homogeneização/dispersão incluem misturamecânica vigorosa ou homogeneização em alta velocidade, por exemplo, porintermédio de um ultra Turrax® (Jankel & Kühnke, Germany). Agitação,centrifugação e rolagem poderão também ser executadas, como parte da etapade homogeneização do processo acima.

Uma distribuição homogênea de tamanho dos lipossomas dainvenção poderá ser desejável, e poderá ser obtida através de extrusão atravésde um filtro de membrana, como um feito de policarbonato, com um tamanhode poros em torno de 100 nm. Os filtros de membrana poderão serencontrados na Avestin Inc., Canadá.

Um tamanho médio reduzido de lipossoma e uma distribuiçãoestreita de tamanhos de lipossoma poderão, de preferência, ser obtidos quandoa dispersão lipossomal é submetida a uma homogeneização em alta pressãocom um homogeneizador adequado (Rannie APV, tipo 7.30 VH, Rannie AS,Denmark), por exemplo, entre cerca de 300 bar e cerca de 1000 bar (30.000 a100.000 kPa), como entre cerca de 400 bar e cerca de 900 bar (40.000 a90.000 kPa), como por exemplo, cerca de 500 a cerca de 800 bar (50000 a80000 kPa) para entre cerca de 4 e cerca de 8 (por exemplo 7, como 6) ciclos.

Foi verificado que a presença de certos ingredientes ativos (porexemplo, cetirizina) poderá resultar em uma redução do tamanho dolipossoma. Lipossomas menores geralmente são vantajosos, porque eles sãomais estáveis fisicamente e, devido à sua relação área superficial/volumemaior, são mais facilmente reabsorvidos pela mucosa.

A requerente prefere que o diâmetro dos lipossomas nascomposições da invenção seja menor do que cerca de 200 nm (por exemplo,entre cerca de 40 a cerca de que 100 nm), conforme medido, por exemplo,através de difração a leiser ou dispersão de luz dinâmica.

Além disso, o processo mencionado acima para a preparaçãode composições da invenção normalmente não requer um tratamentoconvencional com solventes orgânicos, como clorofórmio ou diclorometano.

No entanto, poderá ser apropriado e/ou necessário tratar-se lipídios e/oucorticosteróides com solvente orgânico antes da adição, ou a adição deles nosolvente aquoso. Por exemplo, os lipídios e/ou os corticosteróide poderão serdissolvidos em qualquer solvente orgânico ou mistura de solvente. A soluçãopoderá então ser depositada nas superfícies de um frasco de fundo redondoquando o solvente é removido através de evaporação rotativa sob pressãoreduzida. Um volume em excesso de fármaco contendo o tampão aquosopoderá então ser adicionado no filme fino seco de lipídios, os quais poderãoentão ser liberados para serem intumescidos para formar lipossomas. Emoutros casos, se qualquer ingrediente ativo é significativamente insolúvel emágua e/ou no fosfolipídio, poderá ser necessário dissolver-se o mesmo e ofosfolipídio em um solvente orgânico antes da adição da fase aquosa. Outravez, o solvente orgânico poderá ser removido (por exemplo, a vácuo) antes daadição da fase aquosa.

As composições da invenção são úteis no tratamento dequalquer indicação para a qual o ingrediente ativo relevante é/são conhecidoscomo sendo efetivos, por exemplo, aqueles especificamente listados paraaqueles ingredientes em questão em Martindale "The Complete DrugReference", 34th Edition, Royal Pharmaceutical Society (2005).

De acordo com um outro aspecto da invenção, é apresentadoum método para o tratamento de rinite, asma e/ou COPD, composto daadministração de uma quantidade farmacologicamente efetiva de umacomposição da invenção para uma pessoa sofrendo de, ou suscetível daquele distúrbio.

Para evitar dúvidas, "tratamento" inclui o tratamentoterapêutico, assim como o tratamento sintomático, a profilaxia, ou odiagnóstico de um distúrbio.

Apesar das composições da invenção poderem seradministradas por qualquer rota conhecida, incluindo parenteralmente,topicamente e/ou pela boca, elas normalmente poderão ser administradatransmucosamente e, mais especialmente, nasalmente, ocularmente epulmonarmente. Por exemplo, as composições da invenção poderão seradministradas através de uma aspersão nasal, gotas nasais e/ou gotas para osolhos. Também é possível administrar-se as composições da invenção comouma nebulização fina para os pulmões através de nebulização. Para aadministração nasal, poderá ser usado qualquer dispositivo do estado da arteadequado para a produção de aspersões de dispersões lipossomais aquosas.

Tais formulações poderão ser preparadas de acordo com aprática farmacêutica standard e/ou aceita.

Sempre que a palavra "cerca de" é utilizada aqui no contextode dimensões (por exemplo, valores de pH, tamanhos, temperaturas, pressões,etc) e quantidades (por exemplo, quantidades, pesos e/ou concentrações deconstituintes individuais e em uma composição ou um componente de umacomposição, proporções de ingrediente ativo dentro/fora das estruturaslipossomais, doses absolutas de ingrediente ativo, etc), será visto que taisvariáveis são aproximadas e como tal, poderão variar em ± 10%, por exemplo, ± 5%, ede preferência, ± 2% (por exemplo, ± 1%) dos números especificados aqui.

As composições da invenção, e o processo mencionado acimaque poderá ser utilizado para a sua preparação, têm as vantagens de teremsido mencionadas aqui anteriormente. Especialmente, as composições dainvenção poderão reduzir a incidência de efeitos colaterais inconvenientes (especialmente irritação) que, com freqüência, são observados com, porexemplo, formulações administradas nasalmente.

As composições da invenção são fáceis de serem fabricadas epermitem a produção de formulações com base em lipossoma que estão na forma de"prontas para uso", evitando a necessidade de reconstituição antes da administração.

As composições da invenção poderão também ter a vantagemde que poderão ser preparadas utilizando-se métodos de processamentofarmacêutico que utilizam materiais que são aprovados para uso em alimentosou produtos farmacêuticos ou do mesmo status regulatório.

As composições da invenção poderão também ter a vantagemde serem mais eficazes do que, serem menos tóxicas do que, serem de atuaçãomais longa do que, serem mais potentes do que, produzirem menos efeitoscolaterais, serem mais facilmente absorvidas do que, e/ou terem um perfilfarmacocinético melhor do que, e/ou terem outras propriedadesfarmacológicas, físicas ou químicas úteis em relação, às composiçõesfarmacêuticas conhecidas na arte anterior, seja para uso no tratamento dedistúrbios inflamatórios, tais como rinite, asma e/ou COPD, ou outros.

A invenção é ilustrada por intermédio dos seguintes exemplos.Procedimento geral. Para os pesos e volumes é feita referênciaàs tabelas abaixo. Um tampão é preparada dissolvendo-se os sais aplicáveis detampão em 160 ml de água (80% do volume total da batelada) em um frascocom 200 ml de volume. As quantidades pesadas de excipientes aplicáveis sãoadicionadas e são dissolvidas por agitação com um agitador magnético. Aquantidade pesada de anti-histamina relevante é adicionada e dissolvida poragitação. Fosfolipídios apropriados, como Lipoid S100 (e DMPC (serutilizado) são pesados em separado, misturados e adicionados na solução.Finalmente, é adicionada a quantidade pesada do corticosteróide relevante, e aagitação é continuada até que seja formada uma suspensão bem dispersada; opH desejado é ajustado com 1,0 M NaOH e/ou 1,0 M HCl. O volume dapreparação e é então completado até o volume final da batelada de 200 ml. Apreparação é transferida para um homogeneizador de alta pressão (RannieAPV, tipo 7.30 VH, Rannie AS, Denmark) que é homogeneizado a 800 bar(80.000 kPa) durante 7 ciclos. Porções da composição assim obtida sãoremovidas do vaso coletor e transferidas para frascos de vidro.

O procedimento acima foi utilizado para se preparar ascomposições finais, conforme apresentado nos exemplos 1 a 4 abaixo.Quando apropriado, as quantidades dos componentes foram ampliadas deforma apropriada (por exemplo, no caso dos exemplos 1 a 4, forammultiplicadas por 200). Os procedimentos para os exemplos 5 e 6 sãodescritos em separado abaixo.

Exemplo 1

<table>table see original document page 25</column></row><table>Exemplo 2

<table>table see original document page 26</column></row><table>

A anti-histamina nasal disponível comercialmente, azelastina(marcas registradas incluindo Azelvin®, Azosin®, Astelin®, Lastin® eRhinolast®) foi formulada utilizando as quantidades e etapas mencionadasabaixo.

Exemplo 5

1. 160 ml de solução de azelastina para administração nasal(Lastin®) contendo 0,9 mg/ml de azelastina foram transferidos para umfrasco com volume de 200 ml.

2. Foram adicionadas 7 g de fosfolipídio de feijão de soja(Lipoid S100, Lipoid GmbH, Germany)

3. Foram adicionadas 64 mg de budesonida e a agitação foicontinuada até que foi formada uma suspensão bem dispersada (durante anoite).

4. O volume foi completado até 200 ml através da adição demais solução de azelastina (ver a etapa 1 acima).

5. Foi verificado o pH.

6. A solução foi homogeneizada durante 7 ciclos a 800 bar(80.000 kPa) conforme descrito no procedimento geral acima.

Exemplo 6

Foi seguido o procedimento geral descrito no exemplo 5acima, exceto que, no lugar da etapa (3), foram adicionados 25 mg depropionato de fluticasona no lugar de budesonida.

Claims (72)

1. Composição farmacêutica homogênea, caracterizada pelofato de ser composta por uma anti-histamina, um corticosteróide, umlipossoma de lipídio polar e um veículo aquoso farmaceuticamente aceitável.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de incluir ainda um tampão farmaceuticamente aceitável, capaz defornecer um pH entre cerca de pH 4 a cerca de pH 8.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato da faixa de pH ser em torno de pH 5 a cerca de pH 7.

4. Composição de acordo com a reivindicação 2 ou 3,caracterizada pelo fato do tampão ser um tampão de fosfato, citrato ouacetato.

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizadapelo fato do tampão ser fosfato de di-sódio, fosfato de di-potássio, di-hidrogeno fosfato de sódio, di-hidrogeno fosfato de potássio, ácido fosfóricomais uma base, citrato de sódio, ácido cítrico mais uma base, acetato de sódioou ácido acético mais uma base.

6. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 2 a 5, caracterizada pelo fato da quantidade de tampão estar nafaixa de cerca de 1 mg/ml a cerca de 30 mg/ml.

7. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de que a anti-histamina éescolhida de acrivastina, alimemazina, anatazolina, astemizola, azatadina,azelastina, bamipina, bepotastina, bromazina, bromofeniramina, buclizina,carbinoxamina, cetirizina, clorociclizina, cloropiramina, clorofenamina,cinarizina, clemastina, clemizola, clocinizina, ciclizina, ciproheptadina,deptropina, desloratadina, dexclorfeniramina, dimenidrinate, dimetindene,dimetotiazina, difenidramina, pifenilpiralina, doxilamina, ebastina,efletirizina, embramina, emedastina, epinastina, fexofenadina, flunarizina,homoclorociclizina, hidroxizina, isotipendil, levocarbastina, levocetirizina,loratadina, mebidrolina, meclozina, mepiramina, mequitazina, metidilazina,mizolastina, niaprazina, olopatadina, oxatomida, oxomemazina, pemirolast,fenindamina, feniramina, feniltoloxamina, pimetixene, pipinidrinate,prometazina, propiomazina, quifenadina, rupatadina, setastina, terfenadina,tenildiamina, tietilpiperazina, tonzilamina, tolpropamina, trimetobenzamina,tripelenamina, triprolidina, tritoqualina e um sal farmaceuticamente aceitávelde qualquer destes compostos.

8. Composição de acordo com a reivindicação 7, caracterizadapelo fato da anti-histamina ser escolhida de loratadina, azelastina,fexofenadina, levocetirizina, cetirizina e um sal farmaceuticamente aceitáveldos mesmos.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato da anti-histamina ser cetirizina e o sal ser um sal de cloreto, um salde cloridreto ou um sal de nitrato.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9,caracterizada pelo fato do sal ser dinitrato de cetirizina ou dicloridreto decetirizina.

11. Composição de acordo com a reivindicação 9 ou 10,caracterizada pelo fato da quantidade de cetirizina ou do sal utilizado napreparação da composição é de cerca de 1 mg/ml a cerca de 30 mg/ml,calculado sob a forma zwitteriônica.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11,caracterizada pelo fato da quantidade ser em torno de 5,5 mg/ml a cerca de 22mg/ml.

13. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato do corticosteróide serescolhido de alclometasona, beclometasona, betametasona, budesonida,ciclesonida, clobetasol, clobetasona, deflazacorte, deprodone, dexametasona,diflucortolona, fluocinolona, etiprednol, flunisolide, fluocinonide,fluocortolona, flupredinidene, flurometolona, fluticasona, ralcinonida,hidrocortisona, KSR 592, lotepredinol, metilpredinisolona, mometasona,predinisolona, rimexolona, triamcinolona e um sal farmaceuticamenteaceitável destes compostos.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato do corticosteróide ser escolhido de budesonida,ciclesonida, fluticasona, triamcinolona, mometasona e um salfarmaceuticamente aceitável de qualquer destes compostos.

15. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato do lipídio polar ser deorigem natural, ser de uma origem sintética/semi-sintética, ou ser compostode uma mistura dos dois.

16. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato do lipídio polar sercomposto ou consistir de um fosfolipídio ou uma mistura de fosfolipídios.

17. Composição de acordo com a reivindicação 16,caracterizada pelo fato do fosfolipídio ser composto de um que é baseado emfosfatidilcolina, fosfatidilglicerol, fosfatidilinositol, ácido fosfatídico,fosfatidilserina ou uma mistura dos mesmos.

18. Composição de acordo com a reivindicação 16 ou nareivindicação 17, caracterizada pelo fato do fosfolipídio ser composto de umque é representado pela fórmula geral I, <formula>formula see original document page 30</formula> onde R1 e R2 representam independentemente um grupoalquila de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, tendo entre 7 e- 23 átomos de carbono, e R3 representa um grupo de ligação de amida ou éster.

19. Composição de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato do grupo de ligação com amida ou éster é -CH2-CH(OH)-CH2OH, -CH2-CH2-N(CH3)3, -CH2-CH2-NH2, -H ou -CH2-CH(NH2)-COOH.

20. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 19, caracterizada pelo fato do fosfolipídio ser compostode um lipídio de membrana derivado de soja.

21. Composição de acordo com a reivindicação 20,caracterizada pelo fato do fosfolipídio ser composto de Lipoid S75, LipoidS100 e/ou Lipoid S75-3N.

22. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 16 a 21, caracterizada pelo fato do fosfolipídio ser compostode dilaurilfosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, dilaurilfosfatidilglicerol,dimiristolfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilglicerol, dioleoilfosfatidilcolinaou dimiristolfosfatidilcolina.

23. Composição de acordo com a reivindicação 22,caracterizada pelo fato do fosfolipídio ser composto de dioleoilfosfatidilcolinaou dimiristolfosfatidilcolina.

24. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato do lipídio polar ser composto ouconsistir de um glicolipídio ou uma mistura de glicolipídios.

25. Composição de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato do glicolipídio ser composto de um glicoglicerolipídio.

26. Composição de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato do glicoglicerolipídio ser composto de umgalactoglicerolipídio.

27. Composição de acordo com a reivindicação 25,caracterizada pelo fato do glicoglicerolipídio ser composto de umdigalactosildiacilglicerol da fórmula geral II,onde R1 e R2 são conforme definido na reivindicação 18.

28. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 24 a 27, caracterizada pelo fato do glicolipídio ser composto dedigalactosildiacilglicerol.

29. Composição de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato do glicolipídio ser composto de umglicoesfingolipídio.

30. Composição de acordo com a reivindicação 29,caracterizada pelo fato do glicoesfingolipídio ser composto de ummonoglicosilesfingoide, um oligoglicosilesfingoide, umoligoglicosilceramida, um monoglicosilceramida, um sialoglicoesfingolipídio,um uronoglicoesfingolipídio, um sulfoglicoesfingolipídio, umfosfoglicoesfingolipídio, um fosfonoglicoesfingolipídio, uma ceramida, umamonoexosilceramida, uma diexosilceramida, uma esfingomielina, umalisoesfingomielina uma esfingosina ou uma mistura dos mesmos.

31. Composição de acordo com a reivindicação 30,caracterizada pelo fato do glicoesfingolipídio ser composto de esfingomielinaou um produto derivado do mesmo.

32. Composição de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato do glicolipídio ser composto de umglicofosfatidilinositol.

33. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato da quantidade de substânciade lipídio polar que é utilizada estar na faixa de cerca de 10 mg/ml a cerca de-120 mg/ml.

34. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 22 ou 33, caracterizada pelo fato da quantidade defosfolipídio na composição ser de cerca de 17 mg/ml a cerca de 70 mg/ml.

35. Composição de acordo com a reivindicação 34,caracterizada pelo fato da quantidade ser em torno de 20 mg/ml a cerca de 40mg/ml.

36. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser ainda composta de umantioxidante.

37. Composição de acordo com a reivindicação 36,caracterizada pelo fato de que o antioxidante é α-tocoferol, ácido ascórbico,hidroxianisola butilada, hidroxitolueno butilado, ácido cítrico, ácido fumárico,ácido málico, monotioglicerol, ácido propiônico, gaiato de propila, ascorbatode sódio, bisulfito de sódio, metabisulfito de sódio, metabisulfito de potássio,sulfito de sódio, ácido tartárico e/ou vitamina E.

38. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser ainda composta de umagente de quelação.

39. Composição de acordo com a reivindicação 38,caracterizada pelo fato do agente de quelação ser ácidoetilenodiaminatetracético (e/ou um sal do mesmo), ácidoetilenodiaminatriacético e/ou ácido dietilenotriaminopentacético.

40. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser ainda composta de umconservante.

41. Composição de acordo com a reivindicação 40,caracterizada pelo fato do conservante ser cloreto de benzalcônio, ácidobenzóico, hidroxianisola butilada, butil parabeno, clorobutanol, etil parabeno,metil parabeno, propil parabeno, fenoxietanol e/ou álcool fenil etílico.

42. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato de ser ainda composta de umagente de aumento de viscosidade.

43. Composição de acordo com a reivindicação 42,caracterizada pelo fato do agente de aumento de viscosidade ser polietilenoglicol, polivinilpirrolidona reticulada e/ou hidroxipropilmetil celulose.

44. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações anteriores, caracterizada pelo fato do diâmetro dos lipossomasser menor do que cerca de 200 nm.

45. Composição de acordo com a reivindicação 44,caracterizada pelo fato do diâmetro ser entre cerca de 40 nm e cerca de 100nm.

46. Processo para a preparação de uma composição comodefinida em qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato deque compreende:(a) mistura em conjunto, em um meio aquoso, de umcorticosteróide, uma anti-histamina e um lipídio polar, ou uma mistura delipídios polares, que é/são intumescíveis em meio aquoso; e(b) homogeneização da preparação.

47. Processo de acordo com a reivindicação 46, caracterizadopelo fato do meio aquoso ser um tampão.

48. Processo de acordo com a reivindicação 46 ou 47,caracterizado pelo fato de, antes da etapa de homogeneização, o pH serajustado para o valor desejado, adicionando-se um ácido ou uma base.

49. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações- 46 a 48, caracterizado pelo fato de, antes da etapa de homogeneização, seremadicionados na preparação água, solução salina ou solução tampão, para aobtenção de um volume final desejado da batelada.

50. Processo de acordo com a reivindicação 49 (dependente deacordo com a reivindicação 48), caracterizado pelo fato da adição de água, desolução salina ou de tampão acontecer após a etapa de ajuste de pH.

51. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 50, caracterizado pelo fato de pelo menos uma das soluções/líquidos serpurgada com nitrogênio e/ou argônio.

52. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 51, caracterizado pelo fato do lipídio e/ou corticosteróide serpreviamente tratado com o solvente orgânico.

53. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 52, caracterizado pelo fato da etapa de homogeneização (b) ser compostade uma mistura mecânica vigorosa, homogeneização em alta velocidade,agitação, centrifugação e/ou rolagem.

54. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 53, caracterizado pelo fato de ser composto de uma etapa adicional deredução de tamanho do lipossoma.

55. Processo de acordo com a reivindicação 54, caracterizadopelo fato da etapa de redução de tamanho ser composta de extrusão através deum filtro de membrana.

56. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 46 a 52, 54 ou 55, caracterizado pelo fato da etapa de homogeneização e/ouda etapa de redução de tamanho ser composta de uma homogeneização emalta pressão.

57. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de serobtenível através de um processo compreendendo ou consistindoessencialmente de:(a) mistura em conjunto, em um meio aquoso, de umcorticosteróide, uma anti-histamina e um lipídio polar, ou uma mistura delipídios polares, que é/são intumescíveis em meio aquoso; e(b) homogeneização da preparação.

58. Composição de acordo com a reivindicação 57,caracterizada pelo fato do meio aquoso ser uma solução tampão.

59. Composição de acordo com a reivindicação 57 ou 58,caracterizada pelo fato do processo, antes da etapa de homogeneização, ter opH ajustado para o valor desejado, através da adição de um ácido ou uma base.

60. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57 a 59, caracterizada pelo fato do processo, antes da etapa dehomogeneização, consistir da adição na preparação de água, de solução salinaou de tampão, para obter-se um volume final desejado de batelada.

61. Composição de acordo com a reivindicação 60(dependente de acordo com a reivindicação 59), caracterizada pelo fato daadição de água, de solução salina ou de tampão acontecer após a etapa deajuste de pH.

62. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57 a 61, caracterizada pelo fato de, durante o processo, pelomenos uma das soluções/líquidos é/são purgadas com nitrogênio e/ou argônio.

63. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57 a 62, caracterizada pelo fato de, durante o processo, olipídio e/ou o corticosteróide é/são previamente tratados com solventeorgânico.

64. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57 a 63, caracterizada pelo fato de, durante o processo, a etapade homogeneização (b) ser composta de mistura mecânica vigorosa,homogeneização em alta velocidade, agitação, centrifugação e/ou rolagem.

65. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57 a 64, caracterizada pelo fato de ser composta, durante oprocesso, de uma etapa adicional de redução de tamanho de lipossoma.

66. Composição de acordo com a reivindicação 65,caracterizada pelo fato de ser composta de uma etapa de redução de tamanhocompreende extrusão, através de um filtro de membrana.

67. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 57 a 63, 65 ou 66, caracterizada pelo fato de durante oprocesso, a etapa de homogeneização e/ou a etapa de redução de tamanho sercomposta de homogeneização em alta pressão.

68. Composição de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 45, ou 57 a 67, caracterizada pelo fato de ser adequada paraa administração nasal, ocular e/ou pulmonar a um paciente.

69. Composição de acordo com a reivindicação 68,caracterizada pelo fato do modo de administração ser nasal.

70. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, ou 57 a 67, caracterizada pelo fato de ser para uso em medicina.

71. Uso de uma composição como definida em qualquer dasreivindicações 1 a 45, ou 57 a 67, caracterizado pelo fato de ser para fabricarum medicamento para o tratamento de rinite, asma e/ou doença pulmonarobstrutiva crônica, cujo tratamento é composto da administração daquelacomposição a uma pessoa sofrendo de, ou suscetível de ter aquele distúrbio.

72. Uso de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelofato do distúrbio ser rinite.