JP5890951B2 - 不快味マスキング剤を有する水性薬物送達システム - Google Patents

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本出願書類では、２０１０年９月１３日に提出された米国出願第６１／３８２，０９８号および２０１１年９月１３日に提出された第１３／２３１，１５０号の利益を請求し、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

発明分野
本発明は、耐水性医薬組成物、その液体投薬形態、およびその調製方法に関する。より具体的には、本発明は、不快味マスキング剤および耐水性の薬学的に許容される基質の存在下、治療薬を有する医薬組成物、およびその水性投薬形態に関する。さらに具体的には、本発明は、不快味マスキング剤および耐水性の薬学的に許容される基質の存在下、感水性治療薬およびその水性投薬形態を有する医薬組成物に関する。一部は、本発明の薬学的システムの感水性治療薬は水性環境に曝露すると反応性が低下するため、これらの組成はとりわけ、治療薬の液体送達システムで使用される。

現在、薬剤は乳児、小児、および成人の３患者群を対象にデザインされている。乳児に必要なものは２〜１２歳の小児とは異なり、小児に必要なものは成人とは異なる。さらに、高齢集団に必要なものはその他の成人とは異なる。別の薬物送達形態を必要とするもう１つの患者カテゴリーは、長期的な投与を受ける患者である。錠剤または丸薬を繰り返し投与する場合、毎日投与が必要な患者では問題となる可能性がある。従って、様々な患者集団で代わりの投与形態が必要である。

小児患者は、およそ１０〜１６歳に達するまで嚥下が困難である。低年齢の小児患者はチュアブル錠を服用するか、通常の錠剤を粉砕し、食品／ジュースと混合するか、または液体投薬形態を服用する。チュアブル錠は優れた投薬形態であるが、必ずしも活性薬物の味を十分に隠すとは限らない。通常の錠剤を粉砕し、食品またはジュースと混合する方法には時間がかかり、散らかり、必ずしも実用的ではない。液体投薬形態、例えばシロップ剤の困難な点は、かさばり、必ずしも味が良いとは限らず、錠剤などの固体投薬形態と比較して不安定となる可能性があることである。実用的な新規投薬形態は上述の患者に価値があるだろう。

医学が進歩し、健康な生活様式に関心が集まると、米国および海外で高齢集団が増加することが予想された。現在、６５歳以上の米国集団が処方薬の約３０％を受け取っている。さらに、高齢者による薬物の需要は増加することが予想される。高齢者では処方薬の需要が過度に高いにもかかわらず、この年齢群の独特な薬物療法学的必要性を満たすことに向けられる注目は比較的少なかった。

多くの高齢患者は錠剤またはカプセルを嚥下することに困難を生じているが、この高齢者に投与される投薬形態の大部分が錠剤またはカプセルである。非コーティング錠は製造する上で簡便で経済的であるが、嚥下が困難であることが多く、喉に「引っかかる」と不快感を生じることが多い。コーティング錠およびカプセルはいくぶん嚥下しやすいが、加齢に伴い、また１人の患者に投与される薬剤の数が多くなるため、ここから不安が生じる。液体投薬形態は比較的投与しやすいが、費用が高く、こぼしやすく、味も良くないことが多く、投与単位あたりに占めるスペースが大きく、安定性の問題を有する。

固体投薬形態と比較し、液体製剤は投与の柔軟性があり、嚥下しやすいという明らかな利点がある。数種類のカプセルまたは錠剤に相当する単位用量を、わずか１種類の液量で投与することができる。さらに、簡便で取り扱いやすい液体投薬形態で製剤を利用するという必要性が認識されている。しかし、化学的安定性を提供し、そのため水性製剤の感水性治療薬において商業的に十分な有効期間を提供する、先行技術の液体経口懸濁液製剤は、今まで限定的な成功しかみられてこなかった。商業的に実現可能な液体製剤、特に水性液体製剤では、液体分散系に存在する治療薬の安定性を維持し、前記治療薬が吸収された時点での分散相からの放出プロフィールを同等とするか改善し、また、分散媒中の遊離薬物濃度を制限する必要がある。

感水性治療薬の製剤を取り囲む困難は周知である。一般に、水分または水が接触すると、前記製剤の治療効果にとって少なくとも部分的に重要な、前記製剤の１若しくはそれ以上の化学的特性または機能性に影響する。例えば、アスピリン（アセチルサリチル酸）は、おそらく世界中でもっとも広く使用されている薬物であるが、その感水性と同時にエステル加水分解は、アスピリンが患者に投与される方法を制限してきた。水の存在下でのアセチルサリチル酸のサリチル酸および酢酸への加水分解は、比較的急速に起こる。加水分解中に生成するいくつかの他の不純物は、アセチルサリチル酸無水物およびアセチルサリチルサリチル酸などであることが報告された。水によるアスピリンの分解では、薬理活性の大部分が消失すると言われている。この分解は、特に心筋梗塞の予防に有用な製剤に関して、アセチルサリチル酸の固体製剤としてのマーケティングを制限する傾向があった。一般に、固体アスピリン製剤は経口投与しかできず、胃粘膜および肝臓で吸収される際に主に胃の酸性環境で急速に分解／加水分解が起こる。経口投与により、アセチルサリチル酸のおよそ半分が、その加水分解型で血流に到達するような状況になると報告された（Ｂｕｒｇｈａｒｔ、米国特許第６，３０６，８４３号）。患者によるアスピリンの吸収時に生成した加水分解生成物（サリチル酸）は、例えば、胃出血などの副作用の一因として指摘されており、吸収時にアスピリンが急速に分解するために必要となる過剰投与が、患者にとってかなりの追加負担になっている。

一部の研究者は、感水性治療用化合物を加水分解に対して安定化しようと試みた。例えば、Ｇａｌａｔ（米国特許第５，７７６，４３１号）は、水の水和に不安定性を示す他の先行技術による固体組成と比較し、粉末の形態では加水分解に安定であることが報告されている特定のアルカリ化合物と併用し、特定のアスピリン固体組成について開示している。Ｇａｌａｔも、彼の固体組成は水に安定であると報告したが、この組成は経時的に水性媒質中でも安定であるか否かを検討または言及することができなかった。

他に、前記治療薬をコーティングまたはカプセル化することで、固体組成中の加水分解を抑制しようとした者もいる。例えば、Ｂｕｒｇｇｕｉｅｒｅら（米国特許第５，８４６，５６６号）は、特定のコーティングアスピリン粒子について開示し、前記コーティング剤は、少なくとも１つの胃腸環境で不溶性の膜形成ポリマー、少なくとも１つの水溶性ポリマー、少なくとも１つの固体潤滑賦形剤、および少なくとも１つの疎水性可塑剤を有する、コーティング組成から成る。ＶａｃｈｏｎおよびＮａｉｒｎ（Ｊ． Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ， １４（３）， ２８１−３０１， １９９７）は、非水溶液中で特定のアクリルポリマーから調製した一部のアスピリンミクロスフェア製剤およびアスピリンが、２４時間かけて前記ミクロスフェアから放出されることを報告している。

その他、治療薬の送達に基質を使用することについて指摘した者もいる。例えば、Ｍａｌｍｓｔｅｎ（Ｓｏｆｔ Ｍａｔｔｅｒ ２， ７６０−７６９， ２０００）は、患者に治療薬を提供するため、ポリマーおよび／または多糖類ゲルを含むソフトドラッグ送達系の使用について開示している。

Ｈａｒｅｌ（米国特許第２００８／００４４４８１号）は、オイルが結合した生物活性化合物を含む特定のマイクロビーズおよびその製造法および使用法について開示している。前記マイクロビーズは非消化性ポリマーと乳化剤の水溶性複合体で構成され、消化性ポリマー基質にオイルが結合した生物活性化合物が埋め込まれている。

Ａｇｎｉｈｏｔｒｉ（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６３， ２４９−２６１ （２００６））は、ｐＨ、治療薬の負荷量など、特定の製剤パラメーターに基づき、カルシウムおよび亜鉛対イオンの特定の混合物存在下、ジェランガムビーズからセファレキシンの放出制御について研究した。

Ｋｅｄｚｉｅｒｅｗｉｃｚら（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， １７８， １２９−１３６ １９９９）は、親水性耐水性治療薬である塩酸プロプラノロールの調整および特定ジェランガムビーズからの放出について開示した。

ＭｃＧｕｒｋら（米国特許第７，７１３，５５１号）は、少なくとも１つのナノ粒子活性医薬組成物、および固体または半固体ゼラチン形態に過剰の水分を保持するために十分なゲル化を示す、少なくとも１つのゲル形成物質を有する、固体または半固体ゼラチンナノ粒子活性薬物の投薬形態について開示した。前記薬剤組成物は、少なくとも１つの特定粒子サイズの活性薬物および前記活性薬物の表面で吸収されるか薬剤表面に結合する、少なくとも１つの表面安定剤が必要であるといわれている。これらの投薬形態は、投与しやすいことと組合せ、投与後の前記活性薬物の崩壊が急速であるという利点を有すると報告されている。

ただ送達媒体として非水性液体を利用するだけで、感水性治療薬の加水分解を排除しようとする試みは、限定的な成功しか得られていなかった。例えば、Ｂｕｒｇｈａｒｔ（米国特許第６，３０６，８４３号）は、例えば、プロピレングリコール、エチルアルコール、グリセリン、またはポリエチレングリコールなど、薬学的に許容される非水性有機溶媒に溶解した特定先行技術の安定アセチルサリチル酸溶液について述べており、これは感水性化合物の加水分解を回避する試みとして調製された。Ｂｕｒｇｈａｒｔは、これらの溶媒の中でも、微量の水分とこれに伴う脱エステル化は完全に排除することはできないと報告した。

Ｈｏｌｌｅｎｂｅｃｋ（米国特許第２００６／０１３４１４８号）は、高溶解性薬物の放出を制御することができ、水性分散媒に入った水溶性薬物を含むビーズを有する、薬物送達系の特定水性懸濁液について開示している。さらに、Ｈｏｌｌｅｎｂｅｃｋの薬物送達系を利用した製剤は、前記薬物が前記分散相に閉じ込められ、機能的コーティングがそのまま残るため、有効期間が長いことが報告されている。これらの組成は、
（ａ）分散相であって、イオン交換基質と薬物の複合体を有し、この複合体が薬学的に許容されるイオン交換基質およびイオン交換基質と結合した水溶性電解薬物を有し、前記イオン交換基質の表面電荷が前記電解薬物および非電解、水溶性、低分子量の賦形剤と反対である分散相と、
（ｂ）分散媒
を有すると言われている。

Ｌｉｖｎｅｙ（２０１１／００３８９４２）は、β−ラクトグロブリンおよび多糖類を有し、とりわけ、疎水性栄養補給食品および脂溶性ビタミンの送達媒体として有用であることが報告されている水性媒質に希釈されると透明になる、特定のコロイド的に安定なナノ粒子の分散系について開示している。

Ｌｅｅ（米国特許第２００９／０１０４２５１号）は、タンパク質、ポリアニオン系ポリマー、および味覚マスキング剤を含む耐熱性であることが報告されているマイクロカプセル組成について開示している。Ｌｅｅはさらに、タンパク質およびジェランガムを含むことのできるカプセル化について開示している。

Ｙｏｋｏｙａｍａ， Ｈｉｄｅａｋｉｒａら（米国特許第２００５００８９５７７号）は、ｉｎ ｖｉｖｏで相間移動することが報告されている特定の液体基質、および薬物が容易に可溶化、分散、または懸濁し、嚥下することができる液体経口剤について開示している。前記液体基質は、殺菌状態で好ましい作業特性を有し、液体であるという性質のため非常に安定であると言われている。Ｙｏｋｏｙａｍａは、前記基質は苦味をマスキングする効果、および前記薬物の放出速度をコントロールするためｉｎ ｖｉｖｏでゲルも示すと指摘している。

若年、高齢、および／または長期投与患者を標的とし、十分な安定性および／または生物学的利用能を示す薬物送達システム、特に前記標的群に好ましいこのようなシステムを用い、投与しやすくすることはさらに有益であろう。先行技術のゼラチン投薬形態は、生物学的利用能と活性薬物の安定性とを組み合わせるというこの二重の必要性を解決することはできなかった。

例えば、ナノソール（ｎａｎｏｓｏｌ）製剤を含むこれまでの液体製剤には、後で蒸発させるためだけに基質中で難溶性治療薬を最初に可溶化させる溶媒が必要となることもある。代わりに、前記基質のｐＨを調製し、前記治療薬をより溶解させる。前記活性薬物の可溶化状態（すなわち、前記活性薬物がアモルファスであるか、結晶形であるか）、含水状態での前記活性薬物の安定性、どの程度の活性薬物が前記固体状態に戻るかなど、可溶化は前記活性薬物の様々な特性に影響する可能性があるため、そのような活性薬物の可溶化は望ましくないものとして開示されている。ＭｃＧｕｒｋらの米国特許第７，７１３，５５１号を参照。さらに、活性薬物の可溶化は前記活性薬物の薬理学的および薬物動態学的特徴を変化させる可能性がある。

これらの製剤システムのいくつかの別の欠点は、過剰の水を保持しないことであり、これは効果的な再分散性を得るために重要であり、従って、そのような製剤を採用したすべての投薬形態は低い薬剤の生物学的利用能を示す可能性がある。液体分散系では治療薬に安定性（例えば、感水性）があるが、前記分散系からの放出プロフィール、および前記分散媒中での遊離薬物濃度は、すべて商業的成功にとって重要であり、その顧客への嗜好性も市場で受け入れられる程度の要因である。治療薬は苦味のプロフィールを持つことが多く、マスキングをしないと不快となる。前記苦味のプロフィールも他の医薬組成物成分、食品および飲料成分、および充填剤の範囲を拡大する可能性があり、さらに薬物の製剤化を複雑にする。１若しくはそれ以上のこれらの成分を含む製剤の嗜好性を改善したいという要求から、特に前記製剤が小児患者に投与される応用において、最終使用者への苦味の影響を軽減する研究努力が促された。薬剤において苦味のプロフィールを克服することは、液体投与製剤では特に問題となる。妥当な有効性を持たせるため、受容体に同様に作用する、および／または、例えば発明された格納システム内で溶解性および／または浸出が同様の挙動を示すように、味覚マスキング剤と治療薬は好ましくは同等の物理的特性を有しているべきである。固体経口組成で味覚のマスキングを達成する一般的な方法には、調味料の利用、ポリマーコーティング、シクロデキストリンとの包接錯体の形成、イオン交換樹脂の利用、溶解性を限定する方法、リボソーム、複数の乳剤、麻酔剤の利用が含まれる。Ｅｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．， "Ｒｅｄｕｃｉｎｇ ｔｈｅ Ｂｉｔｔｅｒｎｅｓｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ，" Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ & Ｑｕａｌｉｔｙ， Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ２００６を参照。

Ｍｉｙａｚａｋｉら（Ｉｎｔ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ２９７， ３８−４９ （２００５））は、アセトアミノフェンおよびアンブロキソールの経口持続性送達について、特定の多価アルコール味覚マスキング剤がｉｎ ｓｉｔｕのゲル化ペクチン製剤に与える影響について報告した。特定の治療薬を含むペクチンゾルは、ラット胃においてｉｎ ｓｉｔｕでゲル化することが報告され、前記ゲルから作成した治療薬の生物学的利用能および持続放出を評価することができた。

先行技術の研究者は、経口薬物送達において苦味マスキング剤として作用する可能性について、シクロデキストリンを検討した。（Ｊ． Ｓｚｅｊｔｌｉ ｅｔ ａｌ．， Ｅｕｒｏ． Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ， ６１， １１５−１２５， ２００５を参照）。味覚マスキング能に加え、シクロデキストリンは、薬物の溶解性を高めることで薬物の生物学的利用能を改善し、吸収部位での薬物の分解速度および安定性を向上させ、および／または薬物により誘導された刺激を抑制するのに役立つ可能性がある、と研究者は報告した（例えば、Ｐｈａｒｍｉｎｆｏ．ｎｅｔ．で２００８年３月１日に投稿されたＰａｎｄｙａ， Ｊ．， "Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ ｕｓｅｄ ａｓ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｓｉｚｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ ｉｎ ｖａｒｉｏｕｓ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ"を参照）。

シクロデキストリンは、典型的には２種類の方法のうち１種類で医薬組成物に導入され、苦味マスキングを助ける。場合によっては、プリフォームしておいた治療薬の複合体または包接化合物を前記組成で利用する。しかし、Ｆｒｉｅｓｅｎは、このアプローチに固有の欠点は、プリフォームしておいた薬物とシクロデキストリンの複合体が投薬形態に組み込まれるためには、前記複合体を調製、単離、および精製する必要がある、と述べた。（Ｆｒｉｅｓｅｎら、米国特許公開第２００８／００７５７８４号を参照）。代わりに、一部の治療薬をシクロデキストリンと乾燥混合し、プリフォーム複合体ではなく、物理的混合物として前記医薬組成物に加えることもできる。このアプローチにも欠点はある可能性がある。この点を証明するため、不快な味の薬物とシクロデキストリンとの一部の物理的混合物（乾燥混合物など）は十分に味覚マスキングを提供しない。例えば、セチリジンとβ−シクロデキストリンとの単純混合物は、まだセチリジンの苦味があり、ほぼ直ちに味がすることが報告されている。（Ｆｒｉｅｓｅｎら、米国特許公開第２００８／００７５７８４号を参照）。

代わりに、Ｆａｎａｒｒａは米国特許第ＵＳ ２００２／００３２２１７ Ａ１において、（前記シクロデキストリンとセチリジンを混合するのではなく）薬物とシクロデキストリンの複合体をプリフォームし、後で前記プリフォーム複合体を投薬形態に組み込む方法について開示している。Ｆａｎａｒｒａは、セチリジンとβ−シクロデキストリンの溶液を形成し、薬物とシクロデキストリンの複合体がプリフォームされているため、苦味が軽減したことを開示している。

シクロデキストリンは薬学的応用分野で利用されてきたが、Ｈｌａｄｏｎは、複合体を形成していない治療薬と比較し、イブプロフェン／β−シクロデキストリン複合体の安定性は高温で経時的に上昇すると報告した（Ｈｌａｄｏｎら（Ｊ． Ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ ａｎｄ Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３６， １−８， ２０００）を参照）。他の報告では、シクロデキストリンの複合体生成が不利益となり、薬学的使用に適さなくなる化合物も多数ある。Ｊ． Ｓｚｅｊｔｌｉ， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， １９９１， ２４ ３８および米国特許第５，３６２，８６０号を参照。従って、複数の特性に対する有益および／または有害作用を検討する必要がある。例えば、ＴｅｅおよびＴａｋａｓａｋｉ（Ｃａｎ． Ｊ． Ｃｈｅｍ． ６３， ３５４０−３５４４ １９８５）は、シクロデキストリンと複合体を形成した場合の感水性治療薬アスピリンの安定性を再検討し、水溶液中でのアスピリンの溶解性はα−およびβ−シクロデキストリン錯化剤を使用することで上昇するが、「薬学的目的でこれらの試薬を使用する試みでは、シクロデキストリンが水溶液中でのアスピリンの脱アセチル化を促す能力を考慮する必要がある」と結論付けた。（ＴｅｅおよびＴａｋａｓａｋｉは３５４０ページを参照）。従って、場合によっては、生物学的利用能など１若しくはそれ以上の特性がシクロデキストリン複合体を利用するだけで改善する可能性があるが、保存時の安定性、有効性、および／または副作用が増加する可能性など他の特性が、このような同じシクロデキストリンを使用することで、気付かずに悪影響を受けることもある。

耐水性医薬組成物およびそれに由来する液体投薬形態を提供し、水が前記治療薬またはその作用様式に与える影響を最小限にする治療薬を利用することは有益であろう。これは特に、感水性治療薬に当てはまり、特に保存中、および水性薬物送達システムの加水分解により副生成物が生成し、全体的な効率を低下させ、および／または副作用を増加させる可能性がある。

さらに、患者にとって錠剤よりも経口摂取しやすいだけでなく、味も良い、耐水性医薬組成物およびそれに由来する保存しても安定な水性液体投薬形態が必要である。水質のため、水溶液にそのような感水性治療薬を入れて提供することが制限されている世界の特定地域では、安全に摂取することのできる、これらの薬物の組成および／または液体投薬形態をさらに提供することは有用と考えられる。そのようなものとして、水質が問題ではない、遠く離れた場所で、前もって適切な投与量の治療用組成を調製できれば、特定の疾患、病態、または状態に罹患している患者の治療を容易にすることができる。前記分散相に薬学的活性成分を含み、前記分散媒の遊離薬物濃度が低く、患者への投与後、前記分散相から速放性または持続性に薬物を放出することができる、薬学的に許容される懸濁液体投薬形態を達成することはまだ困難である。複合体を単離および精製する必要がなく、製薬会社がプリフォームされた薬物とシクロデキストリンとの複合体を投薬形態として提供できるようになる改善も望ましい。本発明は、このような重要な目的に関する。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある（国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む）。
（先行技術文献）
（特許文献）
（特許文献１） 米国特許出願公開第２００９／２１５７３５号明細書
（非特許文献）
（非特許文献１） ＯＳＷＡＬＤ Ｓ．ＴＥＥ ＥＴ ＡＬ："Ｔｈｅ ｃｌｅａｖａｇｅ ｏｆ ａｓｐｉｒｉｎ ｂｙ［ａｌｐｈａ］−ａｎｄ［ｂｅｔａ］−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ ｉｎ ｂａｓｉｃ ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ"，ＣＡＮＡＤＩＡＮ ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ，ｖｏｌ．６３，ｎｏ．１２，１ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９８５（１９８５−１２−０１），ｐａｇｅｓ ３５４０−３５４４
（非特許文献２） ＣＨＯＵＤＨＵＲＹ Ｓ ＥＴ ＡＬ："Ｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ａｓｐｉｒｉｎ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ａｎｄ ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｓｅｎｃｅ ｏｆ ２−ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ−ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．"，ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＪＡＮ １９９３ ＬＮＫＤ−ＰＵＢＭＥＤ：８４３００５５，ｖｏｌ．１０，ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９９３（１９９３−０１），ｐａｇｅｓ １５６−１５９

それ故、本発明は、一部は、薬学的に許容された基質中に治療薬、および不快味マスキング剤を有する耐水性医薬組成物に関する。

他の実施形態では、本発明は、耐水性医薬組成物、および薬学的に許容された水性液体媒質を有する液体経口医薬組成物に関し、前記耐水性医薬組成物は、薬学的に許容された基質中に治療薬と不快味マスキング剤を有する。

さらに他の実施形態では、本発明は、耐水性の薬学的に許容される基質、好ましくはゲル基質中、治療薬、および不快味マスキング剤を有する耐水性医薬組成物を調製する方法に関し、前記方法は、水性媒質中、一定時間、薬学的に許容される基質、好ましくはゲル基質中、耐水性医薬組成物を提供するために効果的な条件下、前記治療薬、前記不快味マスキング剤、および薬学的に許容される基質前駆体、好ましくはゲル基質前駆体を接触させる工程を有する。

一部の実施形態では、本発明はキットに関し、このキットは、
ａ．１若しくはそれ以上の容器に含まれる液体経口医薬組成物と、
ｂ．前記液体経口医薬組成物を投与するための使用説明書と
を有し、
前記液体経口医薬組成物は耐水性医薬組成物、および薬学的に許容される水性液体媒質を有し、
前記耐水性医薬組成物は、薬学的に許容される基質中に治療薬および不快味マスキング剤を有する。

一部の実施形態では、本発明は再水和飲料組成物に関し、この再水和飲料組成物は、
耐水性医薬組成物と、
選択的に、ミネラルまたは非ミネラル栄養剤と、
薬学的に許容される水性液体媒質と
を有し、
前記耐水性医薬組成物は、耐水性の薬学的に許容される基質中に治療薬および不快味マスキング剤を有し、
前記水性液体媒質は等張液を有する。

一部の実施形態では、本発明がその疾患、病態、状態、または症状を予防および／または治療する方法に関し、それを必要とする患者に、耐水性医薬組成物および薬学的に許容される水性液体媒質を有する液体経口医薬組成物を投与する工程を有し、前記耐水性医薬組成物は薬学的に許容される基質中に治療薬および味覚マスキング剤を有する。特定の好ましい実施形態では、本発明は、一部は本開示全体で開示されているとおり、そのような予防および／または治療方法に関し、前記許容される水性液体媒質は等張液であり、さらに選択的に、ミネラルまたは非ミネラル栄養剤を有することができる。

他の実施形態では、本発明は商業的に許容される有効期間を有する液体経口医薬組成物に関し、そのような有効期間は当業者に理解されるとおりである。

特定の実施形態では、本発明は耐水性医薬組成物、およびそのような耐水性組成を含むその液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物に関し、前記組成およびキットは熱に安定で、約１２１℃、約１５ ＰＳＩで約６０分間レトルト加工するか、または約１０４℃で高温充填殺菌することができる。

本発明の前述の他の目的、特徴、および利点は、以下の本発明の詳細な説明を考慮すると、より容易に理解できる。

図１は、ジェラン−βＣＤ製剤を５５℃で４０日保存後のＡＳＡ安定性を示した、３つのＨＰＬＣクロマトグラムを示している。最初のクロマトグラムはＡＳＡ標準品の解析であり、次のクロマトグラムは本発明のジェラン−βＣＤ「ビーズ部分」内でのＡＳＡの安定性解析を示しており、後のクロマトグラムは安定性試験の最後に水性送達媒体に含まれるＡＳＡの解析である。 図２は、本発明のジェラン／βＣＤ製剤のＡＳＡの安定性と水中のＡＳＡの安定性を比較したグラフを示している。 図３は、ＡＳＡを含むアルギン酸製剤におけるＡＳＡの安定性を示したＨＰＬＣクロマトグラムである（２０℃で６４週間保存した場合に相当）。 図４は、５５℃で４０日間の加速保存条件で保存した、本発明システムのジェラン−βＣＤ組成におけるＡＳＡの安定性を示したグラフを示している。 図５は、模擬胃放出試験における本発明のβＣＤ／ジェランビーズ組成からのＡＳＡの放出を示したグラフを示している。 図６ａは、ジェラン−ＨＰβＣＤ製剤を５５℃で２１日間保存後のイブプロフェンの安定性を示したＨＰＬＣクロマトグラムを示している。最初のクロマトグラムはケトプロフェンの内部標準およびイブプロフェンの標準品の解析であり、次のクロマトグラムは本発明のジェラン−βＣＤ「ビーズ部分」内でのイブプロフェンの安定性解析を示している。 図６ｂは、加速保存条件で保存した本発明のジェラン−ＨＰβＣＤ組成におけるイブプロフェンの安定性を示したグラフである。 図７は、加速保存条件で保存した本発明のジェラン−ＨＰβＣＤ組成におけるアセトアミノフェンの安定性を示したグラフである。 図８は、加速保存条件で保存した本発明のジェラン−ＨＰβＣＤ組成におけるナプロキセンナトリウムの安定性を示したグラフである。 図９は、４５℃で３週間後の蒸留水中でのＡＳＡの安定性を示した３つのＨＰＬＣクロマトグラムを示している。最初のクロマトグラムはＡＳＡ標準品の解析であり、次のクロマトグラムは蒸留水中でのＡＳＡの安定性解析を示しており、後のクロマトグラムは蒸留水中でのＡＳＡ−βＣＤ包接錯体の安定性解析である。

上記および本発明の開示の中で使用したとおり、他に指示がない限り、以下の用語は以下の意味を有するものと理解される。

本明細書で使用するとおり、「耐水性」の用語は、水の存在下、化合物、薬物、基質、または組成が、水と接触する前に前記化合物、薬物、基質、または組成と関連していた、必要な治療学的、化学的、および／または物理的特性の実質的にすべてを保持する能力を指す。必要な特性を保持することについて、「実質的にすべて」は、水と接触する前に前記化合物、薬物、基質、または組成と関連していた、必要な特性の少なくとも約７５％、好ましくは８０、より好ましくは８５、さらに好ましくは９０、まださらに好ましくは９５、なお一層好ましくは９７、また少なくとも約９９％を指す。例えば、耐水性医薬組成物は、前記化学的および／または物理的特性の完全性、従って、前記耐水性医薬組成物の１若しくはそれ以上の成分と関連した有効性、特に前記治療薬の有効性が、前記医薬組成物の送達に利用される水溶液と前記組成との接触後も実質的に保持される医薬組成物を指す。

本明細書で使用するとおり、「約」は当業者により理解され、それが使用される文脈によってある程度変化する。それが使用される文脈を考慮しても当業者に明白ではない用語が使用されている場合、「約」は特定の用語のプラスまたはマイナス１０％までを意味する。

本明細書で使用するとおり、「感水性」の用語は、ある期間にわたって、化合物、薬物、または組成と物理的に接触した場合の水の能力、または少なくとも１つの化学的または治療学的特性または機能性を変化させる前記化合物、薬物、または組成の機能性を指す。例えば、アセチルサリチル酸（アスピリン）は感水性治療薬であり、そのアセチル基はある期間、つまり、前記水および化合物（例えば、アスピリン）、薬物、または組成が曝露する温度など、条件に依存した前記期間にわたって水と反応しやすい。ある期間にわたって、アスピリンは水と接触することでサリチル酸に変換される。アセチルサリチル酸の治療学的および／または化学的特性は、水−反応生成物のサリチル酸および／または酢酸の特性とは異なることが知られている。従って、経時的に接触すると前記アスピリンの１若しくはそれ以上の治療学的および／または化学的特性が変化するため、アスピリンは感水性であると言える。

本明細書で使用するとおり、「耐熱性組成」の用語は、前記治療薬の実質的にすべてが前記基質、好ましくは前記耐水性医薬組成物のゲル基質に留まり、前記化学的および／または物理的特性の完全性、従って、前記耐水性医薬組成物の１若しくはそれ以上の成分と関連した有効性、特に前記治療薬の有効性が、レトルトまたは高温充填殺菌条件下、前記組成を加熱後も実質的に保持される組成を指す。ジェラン基質は、ＵＨＴおよびＨＴＳＴの加工条件で熱に安定であるとウェブ上では説明されている。Ｋｅｌｃｏｇｅｌ Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ Ｂｏｏｋ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｕｎｅ ２００７を参照。

本明細書で使用するとおり、「商業的に許容される有効期間」という用語は、本発明の組成を有する商品が、典型的な保存条件（約２０℃）で少なくとも約６ヵ月、好ましくは約９ヵ月、より好ましくは少なくとも約１２ヵ月の期間、活性治療薬の実質的な分解に対して安定性を保つことができることを指す。組成は典型的に乾燥機保存温度の５５℃とし、サンプルを定期的に取り出して、経時的にアセチルサリチル酸の安定性閾値を確認した。有効期間および関連する分析法についての一般的議論は、有効期間試験の速度論およびＱ１０の概念に関するセクションを含め、Ｍｅｄａｌｌｉｏｎｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国ミネソタ州Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ）のＭａｒｋ ＳｅｗａｌｄおよびＪｏｎ Ｄｅ Ｖｒｉｅｓによる論文「Ｆｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｓｈｅｌｆ Ｌｉｆｅ」に見られる。Ｑ１０の２を用い、この中で説明されている手順を利用し、より典型的な保存条件（２０℃）での保存時の安定性を推定した。

本明細書で使用するとおり、「ゲル」という用語は、化学的または物理的架橋を有する三次元親水性網状構造を指し、前記網状構造は大量の水または水性体液を吸収することができる。本明細書で定義するとおり、ゲルは水和するため、ある程度の水がゲルに取り込まれて含まれている。ゲルを形成することのできる多数の高分子の限定されない例には、例えば、アルギン酸、カラギナン、デストラン、ジェラン、グアーガム（ｇｕｒａ ｇｕｍ）、ヒアルロン酸、プルラン、スクレログルカン、キサンタン、キシログルカン、ペクチン、キトサンなどの多糖類が含まれる。「ゲル前駆体」または「ゲル化剤」は、水がない場合または水和前であっても、典型的には同じ高分子を指す。これらのゲル前駆体は、好ましくは、水および特定イオンまたは水溶液ｐＨの変化がある状態で、ゲルを形成する。

本明細書で使用するとおり、「イオン特異的ゲル」の用語は、二価陽イオンにより開始されるゲル形成、および／または一価陽イオン存在下でのゲル化逆転を引き起こすことができるゲル化剤を指す。限定されない例には、アルギン酸、キトサン、ペクチン、およびその誘導体を含む。

本明細書で使用するとおり、「非イオン特異的ゲル」の用語は、一価または二価陽イオンまたはその組合せによりゲル化を開始することができるすべてのゲル化剤を指す。限定されない例には、ジェラン、およびその誘導体を含む。

本明細書で使用するとおり、「環状オリゴ糖」の用語は、囲まれた管状空間のため、ゲスト分子を受け取り、キレートを形成する環に配置した、約５〜約１０単糖類残基の結合により形成した化合物を指す。

本明細書で用いるとおり、「シクロデキストリン」の用語は、囲まれた管状空間のため、ゲスト分子を受け取り、キレートを形成する、約５〜約１０グルコース残基を含む環状オリゴグルコシドを指す。典型的な例には、α−、β−、および／またはγ−シクロデキストリン、またはその誘導体、またはその混合物を含む。

本明細書で使用するとおり、「治療薬とシクロデキストリンの複合体」という用語は、前記治療薬と前記シクロデキストリンとの物理的結合を指し、好ましくは、これがキレート型複合体の形態を取り、前記治療薬は前記シクロデキストリンホストの囲まれた管状空間内でゲスト分子として作用する。

本明細書で使用するとおり、治療薬または不快味マスキング剤の量に関する文脈で使用した場合の「少なくとも一部」の用語は、前記治療薬および／または不快味マスキング剤の重量でそれぞれ少なくとも約５％、好ましくは、約１０％、より好ましくは約１５％、まださらに好ましくは約２０％を個別に指し、前記治療薬および／または不快味マスキング剤の総重量に基づく重量で少なくとも約２５％がさらに好ましい。

本明細書で使用するとおり、「かなりの部分」という用語は、本方法で利用される治療薬および／または前記シクロデキストリンと複合体を形成した組成の少なくとも約３０％、好ましくは約３５％、より好ましくは約４０％を指し、利用される前記治療薬の総重量に基づく重量で少なくとも約４５％がさらに好ましい。

本明細書で使用するとおり、「実質的にすべて」の用語は、本方法で利用される治療薬の重量で約５０％以上が前記シクロデキストリンと複合体を形成し、好ましくは前記シクロデキストリンと化合物との複合体重量で約６０％以上、より好ましくは重量で約７５％以上、さらに好ましくは重量で９０％以上、まださらに好ましくは重量で９５％以上、および最も好ましくは重量で約９９％以上となることを意味する。水性液体媒質に含まれる水と共に使用される場合、「実質的にすべて」の用語は、本方法で利用される水性媒質の容量で約５０％以上が水であり、好ましくは前記水性媒質の容量で約６０％以上、より好ましくは容量で約７５％以上、さらに好ましくは容量で約９０％以上、まださらに好ましくは容量で約９５％以上、および最も好ましくは容量で約９９％以上が水であることを意味する。

本明細書で使用するとおり、「液体経口投薬形態」の用語は、前記治療薬が薬学的に許容される水性媒質に含まれる、好ましくは懸濁している投薬形態を指す。

本明細書で使用するとおり、「水性媒質」および「水性液体媒質」の用語は、それぞれ、単位容量あたりの液体媒質を基にかなりの量の水を含む液体媒質を指す。好ましくは、前記水性媒質は、本明細書に定義するとおり、実質的にすべてが水である。

治療薬は、前記薬物の中性型およびその薬学的に許容される形態を含むことは理解されるものとする。「薬学的に許容される」とは、健全な医学的判断の範囲内で、患者への投与に適し、妥当な利益／リスク比と釣り合い、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症がない、これらの化合物、物質、組成、塩、および／または投薬形態を指す。その「薬学的に許容される形態」により、立体異性体、立体異性体混合物、鏡像異性体、溶媒和物、水和物、同形体、多形体、仮晶、塩型、およびプロドラッグを含む、すべての薬学的に許容される誘導体または変形形態を意味する。好ましくは、一部の実施形態では、前記薬学的に許容される形態が塩型を含む。他の好ましい実施形態では、前記薬学的に許容される形態が、前記治療薬の立体異性体または立体異性混合物を含む。

本明細書で使用するとおり、「水中での限定的溶解性」の用語は、２５℃で水１ｍＬあたり治療薬約０．５グラム未満、好ましくは約０．２ｇ未満、より好ましくは約０．１ｇ未満、まださらに好ましくは約０．０５ｇ未満、その上まだ好ましくは０．０２ｇ未満程度まで溶解する治療薬を指し、水１ｍＬあたり約０．０１ｇ未満がさらに好ましい。

「副作用」は、特にその投与による利益を受けることが求められている以外の組織または臓器系に対し、治療薬が使用された場合以外の結果、例えば薬物によって生じる副作用を指す。例えば、アスピリンの場合、「副作用」の用語は、とりわけ、胃の不快感、炎症、胸やけ、悪心、および疼痛などの状態を指す。

「投与単位」は、投与される特定個人にとって単位投与量として適した、物理的不連続単位を指す。各単位は、必要な薬学的担体と関連して望みの治療効果を生じるように計算された、活性化合物の所定量を含む。本発明の投与単位形態の詳述は、（ａ）前記活性化合物の独特な特徴および達成される特定の治療効果、および（ｂ）そのような活性化合物を配合する技術に固有の制限の影響を受ける可能性がある。

本明細書で使用するとおり、「防腐システム」または「防腐剤」の用語には、制限なく、安息香酸ナトリウム、カルシウム、およびカリウムを含む安息香酸塩、ソルビン酸ナトリウム、カルシウム、およびカリウムを含むソルビン酸塩、クエン酸ナトリウムおよびカリウムを含むクエン酸塩、ヘキサメタリン酸ソーダ（ＳＨＭＰ）を含むポリリン酸塩、およびその混合物、およびアスコルビン酸、ＥＤＴＡ、ＢＨＡ、ＢＨＴ、ＴＢＨＱ、デヒドロ酢酸、ジメチルジカーボネート、エトキシキン、ヘプチルパラベン、およびその組合せなどの抗酸化物質などの既知の化学防腐剤を含む、食品および飲料組成物での使用が承認された、すべての防腐剤を含む。防腐剤は、義務的最大濃度を超えない量で使用することができる。

本明細書で用いるとおり、「果実風味」の用語は、種子植物の食用生殖部分、特に種子と関連した甘い果肉を有する部分に由来するこのような風味を指す。自然源に由来する果実風味をまねて作られた合成風味も、前記「果実風味」の用語に含まれる。果実風味の限定されない例には、柑橘類風味のオレンジ、レモン、ライム、およびグレープフルーツ、およびリンゴ、ブドウ、サクランボ、パイナップル風味のような風味など、またはその混合物が含まれる。

本明細書で使用されるとおり、「植物風味」の用語は、前記果実以外の植物部分に由来する風味を指す。植物風味はそれ自体、精油および木の実、樹皮、根、および葉の抽出物に由来するこれらの風味を含む可能性がある。自然源に由来する植物風味をまねて作られた合成風味も、前記「植物風味」の用語に含まれる。そのような風味の例には、コーラ風味、お茶の風味など、およびその混合物が含まれる。

本発明は、とりわけ、水性液体送達媒体で患者に投与することのできる新規耐水性医薬組成物の驚くべき、予期せぬ発見に関する。本発明の前は、多くの理由でゲル投与形態が望ましかったが、前記活性薬物の再分散を増加させるために前記投薬形態により多くの水を望むことと、水が高割合で存在すると送達すべき前記活性薬物が分解する可能性があることを知ることとの間に、内在する矛盾がある。従って、薬物の再分散を促すために水が導入された先行技術の系では、前記治療薬の保存時の安定性は大きく損なわれていた可能性がある。本発明の投薬形態では、水が存在しても前記治療薬が不安定化または分解しないことが予想外に発見された。

前記組成、および／または本発明のそのような組成を含む投薬形態、および／または本発明のそのような組成を含むキットの利益には、これに限定されるものではないが、（１）前記活性薬物の送達が速く、治療薬の吸収が速いことと関連している可能性があること、（２）前記活性薬物が安定で、これには前記活性薬物が化学的に安定であることが含まれること、（３）投与時または生物学的に関連のある媒質中で前記活性薬物の再分散性が優れていること、（４）同じ投与量で投与される、同じ活性薬物の微粒子または安定型と比較し、前記活性薬物の生物学的利用能は同等または改善していること、（５）同じ投与量で投与される、同じ活性薬物の微粒子または可溶化型と比較し、前記ゼラチン投薬形態に存在する活性薬物の粒子サイズはより一貫しているため、前記活性薬物では生物学的利用能のプロフィールがより一貫しており、投与量の決定を助けていること、（６）投与しやすく、前記組成を含む水性送達媒体は少量の嚥下しか必要ないこと、（７）治療薬の不快な味がかなり軽減されていること、（８）前記投薬形態は乳児、小児、および高齢患者集団、また、丸薬または他の固体投薬形態の嚥下が困難である他の患者集団に特に有用であること、（９）前記投薬形態は従来の固体投薬形態と比較して摂取および消化しやすいため、患者の服薬順守が改善すること、（１０）感水性治療薬の保護が改善していること、および、（１１）水性送達媒体中に前記組成を有する投薬形態の有効期間が改善することが含まれる。

従って、特定の実施形態では、本発明は耐水性医薬組成物を提供し、この医薬組成物は、薬学的に許容される基質中に
治療薬と、
不快味マスキング剤と
を有し、
また、前記耐水性医薬組成物を調整する方法も提供する。

本発明の特定の好ましい実施形態において、前記耐水性医薬組成物は、５５℃で約２０日以上（推定のため、Ｑ１０の２を用いて２０℃で約２４０日間と同等）、前記水性液体媒質の存在下、実質的に安定である。好ましくは、前記耐水性医薬組成物は、５５℃で約２５日以上（Ｑ１０の２を用いて２０℃で約３００日間と同等）、より好ましくは５５℃で約３０日以上（Ｑ１０の２を用いて２０℃で約３６０日間と同等）前記水性液体媒質の存在下、実質的に安定であり、５５℃で約４０日以上（Ｑ１０の２を用いて２０℃で約４８０日間と同等）はさらに好ましい。本明細書で使用するとおり、「実質的に安定」という用語は、耐水性医薬組成物に関するこれらの実施形態を指し、ここで、前記治療薬は、例えば、前記水性液体媒質を有する水などの水と接触する前に前記治療薬が関連していた、必要な治療学的、化学的、および／または物理的特性の実質的にすべてを保持し、前記「実質的にすべて」という用語は、本明細書に定義したとおりである。

本発明の一部の好適な実施形態では、前記耐水性医薬組成物が液体経口投薬形態、好ましくは、単位液体経口投薬形態で提供される。

特定の好ましい実施形態では、本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物が優れた熱安定性を有する（すなわち、これらは典型的な加工条件で熱に安定である）。好ましくは、前記組成は、水溶液系で加熱した場合、前記基質の分解を抑制または防止する。他の好ましい実施形態では、本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物が約１２１℃および約１５ ＰＳＩのレトルト加工条件または約１０４℃の高温充填殺菌条件で約６０分以上、安定性および構造の完全性を保持する。つまり、前記耐水性医薬組成物を、約６０分間、約１２１℃および約１５ ＰＳＩのレトルト加工条件または約１０４℃の高温充填殺菌条件に曝露した場合、前記治療薬、不快味マスキング剤、または複合体、またはその組合せの実質的にすべてが前記耐水性医薬組成物の基質に残る。

あるいは、すべての耐水性治療薬の化学的および／または物理的特性は、実質的に、そのようなレトルト加工または高温充填殺菌条件とし、これに曝露させた水溶液系の影響を受けない。レトルト加工については、例えば２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．セクション１１３（密閉容器にパッケージングし、熱処理した酸度の低い食品）に説明されている。高温充填殺菌については、２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．セクション１１４（酸性食品）および２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ．セクション１３１（牛乳およびクリーム）に説明されている。このように、前記耐水性医薬組成物は、水性液体媒質存在下、加水分解を受けやすいアスピリンなどの治療薬も保護する。さらに好ましい実施形態では、前記組成が熱に安定で、感水性治療薬を保護する。

他の好ましい実施形態では、本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物はＵＨＴ（約１３５℃を超える温度で１〜２秒前後）またはＨＴＳＴ殺菌（組成は約１５秒以上、約７２℃に加熱する）処理条件に対して安定である。

特定の実施形態では、本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物は、液体経口医薬組成物、より好ましくは水性液体経口医薬組成物で哺乳類宿主に提供できる治療薬の範囲を拡大し、感水性および／または有効ではない味覚マスキングのため、これまで効果的に利用することのできなかった治療薬を含めることで、先行技術に伴う欠点を克服している。

一部の好ましい実施形態では、本発明の耐水性医薬組成物が相当量に満たないβ−ラクトグロブリンを含み、好ましくは、多くて僅少量のβ−ラクトグロブリンを含み、β−ラクトグロブリンを含まないことがさらに好ましい。

いくつかの他の好ましい実施形態において、本発明の耐水性医薬組成物は相当量に満たない一般式Ｅ１０６ Ｐ７０ Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含み、好ましくは多くて重量で１５％の前記耐水性組成、より好ましくは多くて重量で５％、まださらに好ましくは多くて僅少量の一般式Ｅ１０６ Ｐ７０ Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含み、一般式Ｅ１０６ Ｐ７０ Ｅ１０６のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレントリブロックコポリマーを含まないことがさらに好ましい。

他の好ましい実施形態では、前記耐水性医薬組成物および／または液体経口医薬組成物に含まれる前記治療薬が実質的に胃腸管に放出され、より好ましくは、前記組成から、前記治療薬の実質的にすべてが前記胃腸管に放出される。

特定の好ましい実施形態では、本発明が耐水性医薬組成物および／または液体経口医薬組成物を提供し、前記基質がゲル、より好ましくは非イオン特異的ゲルを有し、まださらに好ましくは、多糖類を有する非イオン特異的ゲルを有し、ジェランを有する非イオン特異的ゲルがまださらに好ましい。

特定の他の好ましい実施形態では、ゲル成分形状保持化合物、好ましくはキサンタンゴムを前記組成に加えることができる。典型的に、この化合物は、ゲル基質前駆体、好ましくはジェランの追加前、追加中、または追加後、ただし、本発明の耐水性医薬組成物の調製時、前記ゲルの硬化前に選択的に前記組成に追加され、一度硬化した前記ゲル基質の形状保持、好ましくはビーズ形状の保持を補助する。ゲル成分保持化合物の他の限定されない例には、ローカストビーンガムおよびグアーガムが含まれる。

本発明は一部、不快味マスキング剤を有する耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物にも関する。不快味マスキング剤を利用し、薬学的に許容される基質またはここに含まれる１若しくはそれ以上の治療薬による有害な風味の影響を軽減することができる。薬学的応用で有用な不快味マスキング剤の限定されない例には、例えば、アスパルテーム、圧縮糖、デキストレイト、ラクトース、マンニトール、スクロース、マルトース、サッカリンナトリウム、ソルビトール、およびキシリトール、ナノ脂質粒子、環状オリゴ糖、および香味料などの甘味料が含まれる。好ましくは、前記不快味マスキング剤は前記薬学的に許容される基質に化学的に結合しない。

不快味マスキング剤として有用と考えられる香味料の例には、これに限定されるものではないが、食品等級香味料を含む。食品等級香味料は合成または人口香味料、天然香味料、またはその何らかの混合物とすることができる。適切な香味料の例には、これに限定されるものではないが、アーモンド、アマレット、リンゴ、青リンゴ、アップル−チェリー−ベリー、アップル−ハニー、アプリコット、ベーコン、ボールズ・オブ・ファイヤー、バナナ、バーベキュー、月桂樹、ビーフ、ローストビーフ、ビーフステーキ、ベリー、ベリーブルー、バーチビール／スプルスビール、ブラックベリー、ブラッディマリー、ブルーベリー、ボイゼンベリー、ブランデー、風船ガム、バター、バターピーカン、バターミルク、バタースコッチ、キャンディコーン、カンタロープメロン、カンタロープライム、キャラメル、人参、桂皮、キャビア、セロリ、シリアル、シャンパン、サクランボ、チェリーコーラ、チェリーマラスキーノ、ワイルドチェリー、ブラックチェリー、レッドチェリー、チェリーコーラ、チキン、チョコレート、チョコレートアーモンド、シナモンスパイス、柑橘類、シトラスブレンド、シトラス・ストロベリー、アサリ、ココア、ココナッツ、トーストココナッツ、コーヒー、コーヒーアーモンド、コーラ、コーラ・バニラ、クッキー・アンド・クリーム、クール、綿菓子、クランベリー、クランベリー・ラズベリー、クリーム、クリームソーダ、乳製品タイプクリーム、クレームドマント、キュウリ、クロフサスグリ、ドゥルセ・デ・レチェ、エッグ・ノグ、豚油、タイプファット、カタクチイワシ、ニシン、イワシ、フランクフルトソーセージ、ファイアリーホット、フライドガーリック、ガーリックソテー、ジン、ジンジャーエール、ジンジャービール、グラハムクラッカータイプ、ブドウ、ブドウグレープフルーツ、グレープフルーツ−レモン、グレープフルーツ−ライム、グレナディンシロップ、グリル、ガラナ、グァバ、ハーゼルナッツ、ハニー、ホット、ローストハニー、アイスクリームコーン、ハラペニョ、キーライム、キウイ、キウイ−バナナ、キウイ−レモン−ライム、キウイ−いちご、コーラ・シャンパン、豚脂タイプ、レモン、レモンカスタード、レモネード、ピンクレモネード、レモン−ライム、ライム、モルト、麦芽乳、マンゴー、マンゴー−パイナップル、メープル、マルガリータ、マシュマロ、ミートタイプ、コンデンスミルク、ホットミルク、ミント、ミルポワ、モカ、モカシナ（ｍｏｃｈａｃｉｎｎａ）、モラス、マッシュルーム、マッシュルームソテー、マスクメロン、ネクタリン、ナポリタン、ネギ、オニオンソテー、オレンジ、オレンジコーディアル、オレンジクリームシクル（ｏｒａｎｇｅ ｃｒｅａｍｓｉｃｌｅ）、オレンジクレーム、オレンジピーチマンゴー、オレンジイチゴバナナ、クリーミーオレンジ、マンダリンオレンジ、オレンジ−パッション−グァバ、オレンジ−パイナップル、パパイア、パッションフルーツ、ピーチ、ピーチ−マンゴー、ピーナッツ、ローストピーナッツ、西洋ナシ、ピーカンデニッシュタイプ、ピーカンプラリーヌ、ペッパー、ペパーミント、ピメント、ピニャコラーダ、ピニャコラーダ／パイナップル−ココナッツ、パイナップル、パイナップル−オレンジ、ピスタチオ、ピザ、ザクロ、豚油タイプ、ベークドポテト、プルーン、ポンチ、シトラスポンチ、トロピカルポンチ、チェリーフルーツポンチ、グレープポンチ、ラズベリー、ブラックラズベリー、ブルーラズベリー、レッドラズベリー、ラズベリー−ブラックベリー、ラズベリー−ジンジャーエール、ラズベリー−ライム、ローストタイプ、ルートビール、ラム、サングリア、サルサパリラ、ササフラス、ソーセージ、ソーセージピザ、こく味、シーフード、エビ、ヒッコリースモーク、メスキートスモーク、サワー、サワークリーム、サワークリーム・アンド・オニオン、スペアミント、スパイシー、イチゴ、ストロベリーマルガリータ、ジャムタイプイチゴ、イチゴ−キウイ、焦がし砂糖、スイート、スーパースイート、スイート・アンド・サワー、獣脂、タマリンド、タンジェリン−ライム、タンジェリン、ティー、テキーラタイプ、タイム、タフィー、トリプル・セック、トロピカルフルーツミックス、ターキー、トゥッティフルッティ、バニラ、バニラクリーム、バニラカスタード、フレンチバナナ、ベジタブル、ベルモット酒、酢、バルサミコ酢、スイカ、ウィスキー、ワイルドベリー、ワイン、イチャクソウ、およびヨーグルトを含む他の香味料の例は、２１ Ｃ．Ｆ．Ｒ． §§ １７２．５１０、１７２．５１５、１７２．５２０、１７２．５３０、１７２．５３５、１７２．５７５、１７２．５８０および１７２．５８５に見ることができ、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。様々な食品等級の香味料が、例えばＳｅｎｓｉｅｎｔ Ｆｌａｖｏｒｓ Ｉｎｃ．（米国インディアナ州Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ）、Ｇｉｖａｕｄａｎ ＳＡ（米国オハイオ州Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ）、およびＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｌａｖｏｒｓ & Ｆｒａｇｒａｎｃｅｓ（米国ニューヨーク州Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）から市販されている。

他の好ましい実施形態では、本発明は耐水性医薬組成物および／または液体経口医薬組成物を提供し、前記不快味マスキング剤は環状オリゴ糖を有し、より好ましくは、前記環状オリゴ糖が約５〜約１０個の単糖単位を含み、まださらに好ましくは、前記環状オリゴ糖がシクロデキストリンまたは誘導体またはシクロデキストリンまたはその誘導体の混合物であり、まださらに好ましくは、前記シクロデキストリンがα−、β−、またはγ−シクロデキストリン、またはその誘導体または混合物を有し、シクロデキストリンがα−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン、またはその誘導体または混合物を有することがさらに好ましい。特定のさらに好ましい実施形態では、前記環状オリゴ糖がα−シクロデキストリンまたはその誘導体を有するシクロデキストリンである。代わりに、他のさらに好ましい実施形態では、前記環状オリゴ糖がβ−シクロデキストリンまたはその誘導体を有するシクロデキストリンである。

本発明で有用なシクロデキストリンの例には、α−、β−、またはγ−シクロデキストリン、および／またはアルキルおよびそのヒドロキシアルキル誘導体が含まれ、β−シクロデキストリンおよびβ−シクロデキストリンの誘導体は特定の実施形態において、とりわけ、利用可能性と費用の観点では最も好ましい形態であり、またはα−シクロデキストリンおよびα−シクロデキストリンの誘導体は特定の実施形態において、とりわけ、現在ＦＤＡから認可されている許容可能な消費レベルの観点では最も好ましい形態である。

典型的なシクロデキストリン誘導体には、モノ−またはポリアルキル化α−またはβ−シクロデキストリン、モノ−またはポリヒドロキシアルキル化α−またはβ−シクロデキストリン、モノ−、テトラ−、またはヘプタ−置換α−またはβ−シクロデキストリン、およびスルホアルキルエーテルシクロデキストリン（ＳＡＥ−ＣＤ）が含まれる。本明細書で使用する特定のシクロデキストリン誘導体には、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン、ヒドロキシエチル−γ−シクロデキストリン、ジヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グルコシル−α−シクロデキストリン、グルコシル−β−シクロデキストリン、ジグルコシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン、マルトトリオシル−β−シクロデキストリン、マルトトリオシル−γ−シクロデキストリン、ジマルトシル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテルシクロデキストリン（ＳＢＥ−ＣＤ）、およびマルトシル−β−シクロデキストリン、またはイジマルトシル−β−シクロデキストリン（ｉｄｉｍａｌｔｏｓｙｌ−ｂｅｔａ−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）など、その混合物が含まれる。いくつかの実施形態では、前記好ましいシクロデキストリンがβ−シクロデキストリンである。他の実施形態では、前記好ましいシクロデキストリンがα−シクロデキストリンである。

一般的に言えば、環状オリゴ糖、好ましくはシクロデキストリンはホスト分子の役割を果たし、様々なゲスト分子と容易に包接錯体を形成する。包接を成功させるために唯一必要な条件は、前記ゲスト分子が少なくとも部分的に前記環状オリゴ糖の空洞にはまらなければならないということである。それぞれの環状オリゴ糖には空洞があるため、そこに入れるゲスト分子のサイズは、とりわけ前記環を一緒に形成する単糖の数によって決まる。従って、当業者は、含まれる空洞内部の既知の寸法および望ましいゲスト分子の三次元形状に基づき、ゲスト分子（本発明で利用される前記治療薬など）との包接錯体の候補分子として、１若しくはそれ以上の環状オリゴ糖を選択することができる。

典型的には、前記環状オリゴ糖の空洞、つまりポケットは外側部分よりも疎水性である。従って、より疎水性の性質を持つ治療薬などのゲスト分子が、前記環状オリゴ糖の空洞により容易に取り込まれる傾向がある。

環状オリゴ糖、好ましくはシクロデキストリンとゲスト化合物との錯体形成で得られる利点には、前記ゲスト化合物の溶解度の変化、有害な照明効果および／または熱および酸化による分解に対して安定化、望まない生理的作用のマスキング、および揮発性の低下が含まれる。前記環状オリゴ糖は部分的に、様々な反応分子（本発明の一部の実施形態では水など）による攻撃から前記薬物分子を保護することができる。

本発明の耐水性医薬組成物に関する特定の実施形態では、前記シクロデキストリンの少なくとも一部および前記治療薬の少なくとも一部が治療薬とシクロデキストリンとの複合体として前記医薬組成物に存在し、より好ましくは、前記治療薬のかなりの部分が前記シクロデキストリンと錯体を形成し、まださらに好ましくは、前記治療薬の実質的にすべてが前記シクロデキストリンと錯体を形成する。

特定の他の好ましい実施形態では、本発明が耐水性医薬組成物および／または液体経口医薬組成物を提供し、前記治療薬は感水性治療薬、より好ましくは、アスピリン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンから成る群から選択される。他の好ましい実施形態では、本発明が耐水性医薬組成物および／または液体経口医薬組成物を提供し、前記治療薬はイバンドロン酸ナトリウムである。

本発明は、一部、不快な味および／またはある程度水に溶解する経口投与可能な感水性治療薬を有する、耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物に関する。好ましくは、前記治療薬が水に対して限定的な溶解性を有する。本発明では医薬組成物の特に好ましい応用を見出し、前記治療薬は不快な味であり、および／または感水性である。また、本発明は、薬物が水にゆっくりとしか溶けず、および／または味覚閾値が低い、すなわち、薬物が少ししか溶解していない薬物濃度で味覚により検出することができる、特定の事例において有用であることも分かっている。市販（ＯＴＣ）製剤にみられるこれらの治療薬も代わりに好ましい。また、多種多様なＯＴＣ薬内で有用なすべての治療薬も好ましく、現在、丸薬、錠剤、またはカプセル型、またはアルコールベースのシロップに見られる。これらのＯＴＣ治療薬に関連した適応症には、これに限定されるものではないが、すべての咳、風邪、および／またはインフルエンザ薬、すべてのタイプの鼻炎薬、抗ヒスタミン薬、および／またはアレルギー薬、特異的または全身痛治療薬、小児用飲料薬、植物ステロールおよび植物ステノールを含む製剤などの抗ガス製剤、胃のむかつき用製剤、および下痢用製剤、抗コレステロール製剤、および／またはニコチンを含む禁煙製剤を含む。

今回の発明により使用することのできる経口投与可能な典型的な治療薬は、これに限定されるものではないが、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、神経系、骨格筋、心血管平滑筋、血管系、シナプス部位、神経効果器接合部、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖器系、オータコイド系、消化器および排泄系、オータコイドおよびヒスチジン系の阻害因子に作用する無機および有機化合物を含む。治療薬の好ましいクラスには、これに限定されるものではないが、制酸薬、鎮痛剤、抗狭心症薬、抗不安薬、抗不整脈薬、抗細菌薬、抗生剤、止痢薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、抗真菌薬、抗ヒスタミン薬、降圧薬、抗炎症薬、抗ウイルス薬、強心剤、避妊薬、鎮咳薬、細胞毒性薬、充血除去剤、利尿薬、泌尿生殖器疾患治療薬、パーキンソニズムおよび関連疾患で使用される薬物、リウマチ障害で使用される薬物、睡眠薬、ミネラルおよびビタミン、脂質低下薬、および性ホルモンを含む。獣医用医薬品も本発明での使用に適している。特定の好ましい実施形態では、前記治療薬がヌクレオシドまたはヌクレオチド以外である。

不快な味を持つ治療薬の具体的な例には、アセトアミノフェン、アルブテロール、塩酸アミノグアニジン、アミノフィリン、アミトリプチリン、アモキシシリン三水和物、アンピシリン、ベシル酸アムロジピン、アスピリン、アジスロマイシン、バルビツール酸塩、塩化ベルベリン、カフェイン、炭酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、セファロスポリン、セチリジン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド、クロロキン、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、シメチジン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、コデイン、デメロール、デキストロメトルファン、ジギトキシン、ジゴキシン、塩酸ジルチアゼム、ジフェンヒドラミン、ジフェニルヒダントイン、メシル酸ドキサゾシン、コハク酸ドキシラミン、エレトリプタン、エノキサシン、エピネフリン、エリスロマイシン、塩酸エチルエフリン、エチニジン（ｅｔｉｎｉｄｉｎｅ）、ファモチジン、フルコナゾール、グリピジド、グアイフェネシン、イブプロフェン、塩酸インデロキサジン、リドカイン、ロモチル、ロラタジン、ルピチジン、酸化マグネシウム、メクリジン、メタコリン、モルヒネ、ナプロキセン、ネオスチグミン、ニフェンチジン（ｎｉｆｅｎｔｉｄｉｎｅ）、ニペロチジン、ニザチジン、オフロキサシン、パラセタモール、ペフロキサシン、ペニシリン、フェノバルビタール、フェノチアジン、フェニルブタゾン、フェニルプロパノールアミン、ピペミド酸、塩酸ピルブテロール、ピロキシカム、プレドニゾロン、塩酸プロプラノロール、プソイドエフェドリン、ピリドンカルボン酸抗菌薬、ラニチジン、ロキサチジン、サリチル酸、塩酸セルトラリン、シルデナフィル、スピロノラクトン、スルバクタムナトリウム、スルホンアミド、スルファチド、スルピリン、トシル酸スルタミシリン、テニダップ、テルフェナジン、テオフィリン、トリメトプリム、ツバチジン、バルデコキシブ、ザルチジン、およびゾニサミドが含まれる。別の限定されない例は、イバンドロネートナトリウムである。

本発明の方法および組成に利用される治療薬は、プロドラッグの形態で存在することができる。本明細書で使用するとおり、「プロドラッグ」は、そのようなプロドラッグが哺乳類被験者に投与される場合、本発明および組成で利用される活性親治療薬をｉｎ ｖｉｖｏで放出する、すべての共有結合担体を含むことを意図している。「プロドラッグ」の用語は、望みの反応部位に到達する活性種の量を最大限にするため、特別にデザインされた治療薬を含み、それ自体は典型的に望みの活性に対して不活性であるか最小限の活性しか示さないが、生体内変換により生物学的に活性な代謝物に変換される。プロドラッグは多数の望ましい医薬品の質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造など）を高めることが知られているため、本組成および／または方法で利用される治療薬は望ましい場合は、プロドラッグの形態で送達される。従って、本発明はプロドラックの組成およびその送達方法を意図する。本発明で利用される治療薬のプロドラッグは、ルーティンな操作またはｉｎ ｖｉｖｏで修飾部位が開裂して、前記親化合物となるような方法で、前記化合物にある官能基を修飾することで調製する。

従って、プロドラッグには、例えば、前記プロドラッグを哺乳類被験者に投与した場合、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が、開裂してそれぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、またはカルボン酸を形成する官能基に結合した、本明細書で説明される治療薬が含まれる。例には、これに限定されるものではないが、アルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、および安息香酸誘導体、およびメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルエステルなどのアルキル、炭素環、アリール、およびアルキルアリールエステルを含む。

他の実施形態では、本発明は耐水性医薬組成物を有する液体経口医薬組成物、および薬学的に許容される水性液体媒質、薬学的に許容される基質中に治療薬および不快味マスキング剤を有する前記耐水性医薬組成物、および前記液体経口医薬組成物を調製する方法に関する。特定の好ましい実施形態では、前記薬学的に許容される基質、好ましくはゲル基質、つまり、前記治療薬および前記不快味マスキング剤を有する前記基質は、前記液体経口医薬組成物において不連続相を形成し、前記不連続相はより好ましくはゲルビーズの形態で提供される。ビーズは典型的には円形または回転楕円形であり、この形状は正常に基質をゲルに加工した結果である。本発明と一致し、前記ゲル成分の形状および／またはサイズは、前記ゲル成分が前記治療作用に実質的に干渉していない、または前記耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物の望ましい特性に有害な影響を与えない限り、重要ではない。

特定の好ましい実施形態では、前記液体経口医薬組成物はキットの形態で提供される。

他の実施形態では、本発明はキットに関し、
ａ．上文で説明するとおり、本発明の液体経口医薬組成物を有する容器と、
ｂ．前記液体経口医薬組成物を投与するための使用説明書と
を有する。

特定の好ましい実施形態では、前記キット容器中の液体経口医薬組成物が単一投与量の治療薬を提供する。

例えば、疼痛の治療に有用な医薬品キットも、１若しくはそれ以上の滅菌容器に、本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、または飲料に含まれ、疼痛治療の適応となる治療上有効な量の治療薬を有し、本発明の範囲内である。前記容器の滅菌は、当業者に周知の従来の滅菌法を用いて行うことができる。望ましい場合は、物質の入った前記滅菌容器は、ＵＮＩＶＩＡＬ（商標）２分容器（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、米国イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）に例示されるとおり、別の容器、または１若しくはそれ以上の複数に分かれた容器を含む。前記本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、または飲料組成の複数投与量は、単位投薬形態に個別にパッケージングするか、単一のパッケージ形態にまとめることができる。投与すべき前記成分の量、投与ガイドライン、および／または前記成分を混合するためのガイドラインを示した、添付文書またはラベルとしての使用説明書も、キットに含めることができる。

さらに他の実施形態では、前記耐水性医薬組成物が、等張性、再水和、または補助栄養飲料組成物の形態で、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、甘味料、香味料、および／または保存料と組み合わせて提供される。本発明の耐水性医薬組成物を含むそのような等張性、再水和、または補助栄養飲料組成物に関する特定の好ましい実施形態では、前記耐水性医薬組成物の薬学的に許容される基質、好ましくはゲル基質、前記治療薬および前記不快味マスキング剤を含む前記基質が、前記液体経口医薬組成物に不連続相を形成し、前記不連続相はより好ましくは、ゲルビーズの形態で提供される。ビーズは典型的には円形または回転楕円形であり、この形状は正常に基質をゲルに加工した結果である。本発明と一致し、前記ゲル成分の形状および／またはサイズは、前記ゲル成分が前記治療作用に実質的に干渉していない、または前記耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および再水和飲料組成物の望ましい特性に有害な影響を与えない限り、重要ではない。

特定の実施形態では、米国特許第７，０５２，７２５号または第７，１６０，５６５号明細書において、本発明の前記組成が当該分野で既知の等張性、補助栄養、または再水和飲料の一部として提供され、その開示は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明の液体経口医薬組成物および／または飲料組成物は、精製水、甘味料、食用酸、風味組成、防腐系、カフェイン、カラメル、着色料、染料、消泡剤、およびミネラルまたは非ミネラル栄養剤などの追加成分を含んでもよい。前記飲料に使用される甘味料は、再水和飲料に、通常の濃度で有用であることが知られている複合糖質を含む、食用組成物または再水和飲料、またはその混合物に有用であることが知られ、容易に利用できる天然および人口の甘味料を有することができる。運動する人の多くは過剰なカロリーを摂取したくないため、使用する糖濃度は低濃度、好ましくは前記飲料の重量で約２〜４％に維持する。しかし、特に、筋肉のグリコーゲンを置き換えるために炭水化物（グルコース）が必要な、長時間の運動からの回復時には、運動に伴い、高濃度の炭水化物を摂取する必要があることが多い。ダイエット飲料では、飲料で使用する場合に安定な人工甘味料を、典型的な甘味料で完全または部分的に置き換えることができる。本発明の前記液体経口医薬組成物および／または飲料組成物に有用な人工甘味料にも、ペプチドおよび非ペプチドベースの人工甘味料およびその混合物を含めることができる。ペプチドペースの甘味料には、例えば、アスパルテーム、ネオターム、およびアリタームを含む。非ペプチドベースの甘味料には、例えば、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、アセスルファムカリウム、シクラミン酸ナトリウム、シクラミン酸カルシウム、ネオヘスペリジン、ジヒドロカルコン、およびスクラロースを含む。カラメル含有飲料など、一部の応用では、アリタームが沈殿物（いくぶん望ましくない）を形成し、これが最終製剤の全体的な風味の印象を阻害する可能性がある。特定の好ましい実施形態では、前記人工甘味料がアスパルテームを有する。他の好ましい実施形態では、前記甘味料がアスパルテームおよびアセサルフェームカリウムを有する。さらに他の好ましい実施形態では、前記甘味料がスクラロースを有する。

本発明の液体経口医薬組成物および／または飲料組成物には、１若しくはそれ以上の風味組成、例えば、果実風味組成、植物風味組成、またはその混合物も含む。前記風味組成に酸が含まれる場合、前記風味組成は前記人工甘味料の添加前に安定化した溶液に添加される。酸を含む風味組成の例には、コーラ風味および柑橘類風味が含まれる。

本発明の飲料に風味の特徴を与えるために有用な風味組成の特定量は、選択した風味、望みの風味の印象、前記風味組成の形態に依存する。当業者は、望みの風味の印象を達成するために使用する、特定の風味組成の量を容易に決定することができる。

本発明の液体経口医薬組成物および／または飲料組成物には、典型的に飲料組成物にみられる追加成分を含んでもよい。そのような追加成分の限定されない例には、これに限定されるものではないが、カフェイン、カラメル、着色料または染料、消泡剤、ガム、乳化剤、茶固形物、ジュース、雲成分、およびミネラルおよび非ミネラル栄養剤を含む。

非ミネラル栄養剤成分の例は当業者に既知であり、制限なく、アミノ酸、オリゴペプチド、抗酸化剤、およびビタミンＡ、Ｄ、Ｅ（トコフェロール）、Ｃ（アスコルビン酸）、Ｂ１（チアミン）、Ｂ２（リボフラビン）、Ｂ６、Ｂ１２、およびＫ、ナイアシン、葉酸、ビオチン、およびその組合せなどのビタミンを含む。選択的な非ミネラル栄養剤は、典型的には、優良医薬品製造基準で一般に受け入れられている量で存在し、好ましくは、約１％〜約１００％ ＲＤＶの量で存在し、そのようなＲＤＶは確立されている。存在する場合、前記非ミネラル栄養剤は、好ましくは確立されている約５％〜約２０％ ＲＤＶの量で存在する。特定の好ましい実施形態では、本発明の前記飲料組成物が選択的にビタミンＣと、ビタミンＥを含む。適切なアミノ酸には、これに限定されるものではないが、リジン、イソロイシン、ロイシン、トレオニン、バリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、およびＬ−セレノメチオニンを含む。

ナトリウムおよびカリウムなど等張飲料に典型的にみられるミネラルに加え、他の適切なミネラルには、これに限定されるものではないが、カルシウム、鉄、亜鉛、バナジウム、セレニウム、クロム、ホウ素、カリウム、マンガン、銅、およびマグネシウムを含む。

他の選択的な従来型液体投薬形態および／または飲料組成物は、一度本発明の教示を身につければ、当業者の１人に容易に明らかとなるだろう。

他の実施形態では、本発明が、本明細書に説明される本発明の耐水性医薬組成物を調製する方法を提供し、
この方法は、一定時間、前記治療薬および前記不快味マスキング剤を含む薬学的に許容される基質を提供するために有効な条件下、治療薬と不快味マスキング剤および薬学的に許容される基質、好ましくゲル基質、より好ましくは非イオン特異的ゲル基質の前駆体とを水性媒質中で接触させる工程を有する。好ましくは、前記治療薬および不快味マスキング剤を含む基質はビーズの形態で存在する。他の好ましい実施形態では、例えばろ過または遠心分離、好ましくはろ過など、当業者に既知の方法のいずれかにより、前記基質が前記水性媒質から単離、分離、または除去される。前記基質は一度前記水性媒質から単離、分離、または除去されると、選択的に洗い流すか、そうでない場合は洗浄し、前記基質表面に存在する残留水性媒質を減少および／または最小限にすることができる。

従って、特定の他の実施形態では、本発明が経口医薬組成物から液体を調製する方法に関し、この方法は、
一定時間、前記液体経口医薬組成物を提供するために有効な条件下、
耐水性医薬組成物と、
薬学的に許容される水性液体媒質と
を接触させる工程を有し、
前記耐水性医薬組成物は、薬学的に許容される基質に治療薬および不快味マスキング剤を有する。

液体経口医薬組成物を調製する方法に関する特定の好ましい実施形態では、前記耐水性医薬組成物が、
一定時間、前記耐水性医薬組成物を提供するために有効な条件下、水性媒質中、治療薬、不快味マスキング剤、および薬学的に許容されるゲル基質の前駆体を接触させる工程により調製される。

本発明の特定の好ましい実施形態では、一定時間、前記複合体を提供するために有効な条件下、水性媒質中で前記治療薬と前記不快味マスキング剤を接触させることで、治療薬および不快味マスキング剤の複合体が形成する。他の好ましい実施形態では、水性媒質中の治療薬および不快味マスキング剤の複合体が、一定時間、前記水性媒質中、前記治療薬と前記不快味マスキング剤を含む、薬学的に許容される基質、より好ましくはゲル基質を形成するために有効な条件下、薬学的に許容される基質、より好ましくはゲル基質と接触する。特定のより好ましい実施形態では、治療薬および不快味マスキング剤の前記複合体が、前記基質前駆体との接触前に単離または精製されていない。

本発明の耐水性医薬組成物および／または液体経口医薬組成物は、当業者に既知の多数の方法で調整することができる。前記化合物は、当業者が理解するとおり、例えば、以下に説明する方法、またはその変法により合成することができる。本発明と関連して開示されるすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、または商業産業規模を含むいかなる規模でも実施されることが意図される。

本発明の耐水性医薬組成物および／または液体経口医薬組成物を調製する方法では、前記治療薬、前記不快味マスキング剤、および前記薬学的に許容される基質前駆体の追加順序は重要ではない。従って、前記治療薬、前記不快味マスキング剤、および前記薬学的に許容される基質前駆体は、いかなる順序でも、水性環境中で接触させることができる。簡単にするため、これらは調製のために使用される容器に連続してまたは同時に追加することができる。いくつかの好ましい実施形態では、水性環境中、前記治療薬と前記不快味マスキング剤を最初に接触させ、好ましくは、少なくとも少量の治療薬と不快味マスキング剤との複合体を形成することは好都合である。互いに接触させた後、前記治療薬／不快味マスキング剤の混合物を単離および／または精製する必要はない。これらの試薬は結合するか、複合体を形成するか、または部分的または完全に結合しないこともある。治療薬／不快味マスキング剤の水性混合物は一度混合したら、一定時間、薬学的に許容される基質中、前記耐水性医薬組成物を提供するために効果的な条件下、薬学的に許容される基質前駆体と接触させることができる。当業者に明らかなように、本発明の耐水性の薬学的に許容される組成中での薬学的に許容されるゲル基質のゲル化は、ｉｎ ｖｉｖｏでの前記組成の投与後ではなく、患者への前記組成の投与前に起こるものであることが明白に分かる。

以上に述べたとおり、耐水性医薬組成物および／または液体経口医薬組成物に関する特定の好ましい実施形態では、前記不快味マスキング剤が環状オリゴ糖を有する。いくつかの好ましい実施形態では、前記環状オリゴ糖が前記治療薬と複合体またはキレートを形成する。典型的には、これらの複合体は１：１のホスト−ゲスト型複合体として表すことができる。本発明の前記組成に形成した前記複合体の少なくとも一部を提供するためには、一部の一般的ガイドラインが有用である。本組成中での治療薬（つまりゲスト分子）に対する環状オリゴ糖（つまり他のホスト分子）のモル比または前記環状オリゴ糖と治療薬との複合体の製造法は重要ではないが、ホスト：ゲストのモル比は約２０：１〜１：２０が典型的に利用される。好ましい比として約１：１０〜約１０：１、より好ましくは約１：５〜約５：１であり、約２：１〜約１：２はさらに好ましく、前記組成および／またはその調製法に利用される。理論上は、環状オリゴ糖：治療薬のモル比１：１は、調製用溶液に前記治療薬の実質的にすべてが含まれる複合体を調製するために十分であるが、一部の実施形態では、実質的にすべての前記ゲスト治療薬が複合体を形成する可能性を上昇させるため、少なくともわずかに過剰な前記ホスト分子を追加することが好ましい。本明細書で説明するとおり、そのような複合体形成は、前記治療薬の安定性、溶解性、および／または味覚マスキングの改善に役立つ。一般的指針とする目的で、モルベースで治療薬に対して前記環状オリゴ糖が約１０％、２０、３０、５０、７５、またさらには１００％モル過剰であると、典型的には前記環状オリゴ糖中の実質的にすべての前記治療薬が複合体を形成するのに十分となる。特定の別の実施形態では、環状オリゴ糖：治療薬のモル比約１．８：１〜約１：１．８、より好ましくは約１．５：１〜約１：１．５、まださらに好ましくは１．２５：１〜約１：１．２５を利用することが好ましく、約１．１：１〜約１：１．１はさらに好ましい。

代わりに、前記治療薬、好ましくは感水性および／または苦味のある治療薬、および不快味マスキング剤、好ましくはシクロデキストリンは、本発明の耐水性医薬組成物の調製方法において、前記水性環境に導入する前に、当該分野で既知のいかなる方法によっても一緒に乾燥混合することができる。一部の好ましい実施形態では、一度本発明の教示を身につければ当業者が理解できるとおり、この乾燥混合により、前記治療薬と前記不快味マスキング剤、好ましくはシクロデキストリンとの間で、ある程度の複合体形成または結合、好ましくは複合体形成を起こすことが可能である。

操作のいかなる理論にも縛られることは意図しないが、治療薬の加水分解副生成物が投与されることによる副作用は、耐水性治療薬と水との望まない相互作用の結果であると考えられる。従って、本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、または再水和飲料組成物を使用することで、医薬組成物から出る水性液体中での前記治療薬と水との相互作用を最小限とし、それによって、先行技術の治療薬送達システムと比較し、副作用につながる加水分解副生成物の濃度を低下させることができる。前記治療薬と水の相互作用を最小限にすることで、有効期間が改善し、前記治療薬の有効性は維持されるか、またはそれを必要とする患者においてその疾患、疾病、状態、または症状を予防または治療する一部の先行技術の方法よりも減少が少ない可能性がある。

液体経口医薬組成物または飲料組成物を形成するために有用であることが知られているいずれかの方法を利用し、望みの組成を作成することができる。

本発明の飲料に風味の特徴を与えるために有用な風味組成の特定量は、選択した風味、望みの風味の印象、前記風味組成の形態に依存する。当業者は、望みの風味の印象を達成するために使用する、特定の風味組成の量を容易に決定することができる。

本発明の液体経口医薬組成物および／または飲料組成物には、典型的に飲料組成物にみられる追加成分を含んでもよい。そのような追加成分の限定されない例には、これに限定されるものではないが、カフェイン、カラメル、着色料または染料、消泡剤、ガム、乳化剤、茶固形物、ジュース、雲成分、および栄養補給食品および栄養補助食品を含むミネラルおよび非ミネラル栄養剤を含む。

典型的な栄養補給食品および栄養補助食品は、例えば、Ｒｏｂｅｒｔｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌｓ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔｓ， Ｈｅｒｂｓ， Ｖｉｔａｍｉｎｓ， ａｎｄ Ｈｅａｌｉｎｇ Ｆｏｏｄｓ （Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ， ２００１）に開示されており、この参照により具体的に組み込まれる。栄養補給食品または栄養補助食品は植生化学物質または機能性食品としても知られ、一般に、栄養補助食品、ビタミン、ミネラル、薬草、または身体に対して医学的または薬学的作用を有する治癒食品クラスのいずれか１つである。典型的な栄養補給食品または栄養補助食品には、これに限定されるものではないが、ルテイン、葉酸、脂肪酸（例えば、ＤＨＡおよびＡＲＡ）、果物および野菜抽出物、ビタミンおよびミネラル補助剤、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエベラ、グッグル、グルタミン、アミノ酸（例えば、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トレオニン、トリプトファン、およびバリン）、緑茶、リコペン、自然食品、食品添加物、薬草、植物栄養素、抗酸化剤、果物のフラボノイド成分、月見草油、亜麻、魚および海産動物油、およびプロバイオティクスを含む。栄養補給食品および栄養補助食品には、「ファーマフーズ（ｐｈａｒｍａｆｏｏｄｓ）」としても知られ、望みの特性を有するように遺伝子組み換えされたバイオ食品も含まれる。非ミネラル栄養剤成分の例は当業者に既知であり、制限なく、アミノ酸、オリゴペプチド、抗酸化剤、およびビタミンＡ、Ｄ、Ｅ（トコフェロール）、Ｃ（アスコルビン酸）、Ｂ１（チアミン）、Ｂ２（リボフラビン）、Ｂ６、Ｂ１２、およびＫ、ナイアシン、葉酸、ビオチン、およびその組合せなどのビタミンを含む。選択的な非ミネラル栄養剤は、典型的には、優良医薬品製造基準で一般に受け入れられている量で存在し、好ましくは、約１％〜約１００％ ＲＤＶの量で存在し、そのようなＲＤＶは確立されている。存在する場合、前記非ミネラル栄養剤は、好ましくは確立されている約５％〜約２０％ ＲＤＶの量で存在する。特定の好ましい実施形態では、本発明の前記飲料組成物が選択的にビタミンＣと、ビタミンＥを含む。適切なアミノ酸には、これに限定されるものではないが、リジン、イソロイシン、ロイシン、トレオニン、バリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン、およびＬ−セレノメチオニンを含む。

ナトリウムおよびカリウムなど等張飲料に典型的にみられるミネラルに加え、他の適切なミネラルには、これに限定されるものではないが、カルシウム、鉄、亜鉛、バナジウム、セレニウム、クロム、ホウ素、カリウム、マンガン、銅、およびマグネシウムを含む。

本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、および／または飲料組成物は、例えば、咳、風邪、および／またはインフルエンザ症状、ガス、胃のむかつき、および下痢製剤、副鼻腔アレルギーおよび／または疼痛を含むその様々な疾患、疾病、病状、および／または症状の予防および／または治療に有用と考えられる。さらに、前記組成は、丸薬、錠剤、またはカプセルの形態では、薬物を実際上投与することができない（例えば、患者が丸薬を嚥下することができない）１若しくはそれ以上の状況で、付加的使用が見出される。別の投与法は、小児患者にとって特に重要である。従って、本発明の耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物および／または飲料組成物は、例えば、小児に対する嗜好性が改善した形態の薬物を投与し、全身健康状態の一部の態様を改善し（プロバイオティック、栄養補給食品、ＯＰＣ（オリゴマープロシアニジン）、漢方薬などと有効成分を含む、様々な健康関連飲料）、身体のコレステロールレベル低下を促し、および／または喫煙衝動を抑制し、および／または喫煙者がタバコ、葉巻、またはパイプ喫煙の習慣に対抗する役に立つ可能性のあるニコチンなどの治療薬を送達するため、親に円滑な方法を提供する飲料で使用できるかもしれない。

本明細書に説明する化合物は、選択された経口投与経路に適応する様々な形態で、ヒト宿主または患者などの哺乳類宿主または「患者」に投与することができる。

前記耐水性医薬組成物または液体経口医薬組成物は、例えば不活性希釈剤とともに経口投与することができる。治療上経口投与するためには、前記活性化合物には賦形剤を取り入れ、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤などの形態で使用することができる。そのような治療上有用な組成における活性な治療薬の量は、好ましくは、そのような適切な投与量であり、より好ましくは、典型的に推奨される市販薬の推奨用量と同等の量が投与される。例えば、典型的な市販薬の単位投与量は、イブプロフェンで４〜６時間ごとに２００ｍｇである。従って、本発明の特定の実施形態では、適切な投与量が単回投与で２００ｍｇを含む、またはこれを提供する。本発明に従って好ましい組成または製剤は、経口投与単位が約０．１〜約１０００ｍｇの活性治療薬、およびその活性化合物の範囲および特定量のすべての組合せおよび下位の組合せを含むように調製することができる。

シロップ剤またはエリキシル剤は、前記耐水性医薬組成物、および例えば、甘味料としてのスクロース、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料およびサクランボまたはオレンジ風味などの香味料を含む、上文に示した任意の他の選択的成分を含む。当然、すべての投与単位形態の調製に用いた物質は、好ましくは、利用する量で薬学的に純粋で、実質的に非毒性である。さらに、前記活性化合物は持続放出製剤および剤形に組み込むことができる。

前記耐水性医薬組成物、液体経口医薬組成物、キット、および／または飲料組成物を有する前記治療薬の投与量は、例えば、前記特定薬物の薬力学的特徴およびその投与方法および経路、患者の年齢、健康状態、および体重、症状の性質と程度、併用治療の種類、投与頻度、望みの作用など、様々な要因によって変化する可能性がある。一般に、最初は少量を使用し、必要であれば、その状況で望みの効果が得られるまで、少しずつ増量する。

治療で使用するために必要な前記治療薬、またはその活性な塩または誘導体の量は、選択した特定薬物またはその塩だけでなく、投与経路、適応症、治療する状態の性質、および患者の年齢および状態によって変化し、最終的には主治医または臨床医の判断とすることはさらに理解される。

望みの用量は、単回投与量または適切な間隔、例えば１日２回、３回、４回、またはそれ以上の投与回数で投与される分割投与量で都合良く示すことができる。

前記投与量は、当業者に周知の技術により、前記化合物の放出制御により提供することもできる。

前述の各文書の全開示内容は、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

本発明はさらに、以下の例について説明される。具体的に述べられているところで予想されるが、この例は実例である。これらの例は説明の目的のみで提供され、添付の請求項を制限するものとして解釈されるものではない。

実験項
飲料の試作品は、一般的な実験用ガラス製品および装置を利用し、実験室規模の条件で準備した。すべてのＧＲＡＳ化学物質および原材料は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、ＣＰ Ｋｅｌｃｏ、およびＧｏｌｄ Ｃｏａｓｔ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓなどの認定供給者から購入した。材料：すべての化学物質は試薬級であり、それ以上精製せずに使用した。

耐熱性検査プロトコール
レトルト加工
レトルトの条件（１５ ＰＳＩで１２１℃）で液体経口医薬組成物または再水和飲料組成物いずれかの用途で前記耐水性医薬組成物の安定性を検討するため、８０グラムの前記組成をアルミニウムのレトルト缶に加え（２１１×３００ ｍｍ、Ｆｒｅｕｎｄ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ ｃｏｍｐａｎｙ、米国イリノイ州Ｃｈｉｃａｇｏ）、８０℃で水を充填する。前記缶はベンチトップ缶密封機（Ｄｉｘｉｅ Ｃａｎｎｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ジョージア州Ａｔｈｅｎｓ）により密封し、予備的規模のレトルトに入れ（Ｄｉｘｉｅ Ｃａｎｎｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、米国ジョージア州Ａｔｈｅｎｓ）、１２１℃および１５ ＰＳＩで５５分間加工する。前記レトルト加工後に前記缶を開封する。過剰な水を取り除き、ビーズを顕微鏡下で観察する。前記ビーズのゲル基質がレトルト条件に対して耐熱性である場合、前記ビーズは無変化に見える。前記ビーズおよび／または媒質のさらなるＨＰＬＣ解析では、前記治療薬が感水性の場合、耐熱性であることがさらに示される可能性がある。

高温充填加工
高温充填条件（１０４℃、１５ ＰＳＩ）での前記ゲル基質の安定性を検討するため、前記液体経口医薬組成物または再水和飲料組成物を、ＭｉｃｒｏＴｈｅｒｍｉｃｓの予備的規模熱処理ユニットを用いて熱処理（高温充填）する。前記混合物は、毎分５００ｍＬの流量で加工し、１０４℃で６０秒間の保持時間に設定する。充填口での製剤温度は約８２℃とし、２５０ｍｌの媒質ボトルに確保した。充填されたら、前記ボトルは気密性ねじ蓋で密閉し、３分間逆さまにして蓋を殺菌する。この後、環境水道水入りタンクに沈めて、前記ボトルを冷却する。前記高温充填プロセス終了後、前記ボトルを開封する。過剰な水を取り除き、ビーズを顕微鏡下で観察する。前記ビーズのゲル基質が高温充填加工条件に対して耐熱性である場合、前記ビーズは無変化に見える。前記ビーズおよび／または媒質のさらなるＨＰＬＣ解析では、前記治療薬が感水性の場合、耐熱性であることがさらに示される可能性がある。

加速安定性試験手順
各組成のサンプルは、２５ｍＬのガラスバイアルに入れ、これを今度は５５℃の乾燥機に入れた。ビーズを含んでいなかった試作品（「液体基質」型の組成、または流動床型の組成など）については、前記ガラスバイアルを前記液体サンプルで完全に充填した。ゲルビーズを含む組成については、（一緒に前記ガラス容器を充填していた）ビーズ−液体基質は５０／５０（ｗ／ｖ）であった。前記バイアルを充填するためには、液体基質１２．５ｍＬ中にビーズは約１２．５ｇ必要であった。

加速安定性試験手順のＨＰＬＣ解析条件
ＡＳＡ ＨＰＬＣ法
ＰＤＡ検出器（フォトダイオードアレイ、検出器の波長２２４ｎｍ）を備え、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｃ１８−２カラム（２５ｃｍ×０．３９ｃｍ ｉ．ｄ．、粒子サイズ５μｍ）を組み込んだＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズのＨＰＬＣを用い、ＡＳＡ分解生成物の解析を行った。溶媒系Ａ）Ｈ_２Ｏ、アセトニトリル、リン酸（９５．４５：４．５：０．０５）、およびＢ）Ｈ_２Ｏ、アセトニトリル、リン酸（４９．９５：５０：０．０５）。溶媒Ｂは２０分かけて１０％〜８０％で勾配をかけた。安定性はピーク面積により確認し、このピーク面積を用いてＡＳＡのサリチル酸への全分解率を決定した。検討した各サンプルの注入量は５マイクロリットルであった。ＡＳＡピーク（ＲＴ＝１７．７〜１８．２分）の面積パーセントとその加水分解生成物であるサリチル酸（ＲＴ＝１９．３〜１９．４にピーク）の比を比較し、経時的に加水分解の程度を決定した。

イブプロフェンのＨＰＬＣ法
ダイオードアレイ検出器、冷蔵オートインジェクター、カラム乾燥機、４組の溶媒ポンプ、およびＡｇｉｌｅｎｔ（米国バージニア州Ｒｉｃｈｍｏｎｄ）から入手したＣｈｅｍｓｔａｔｉｏｎオペレーティングソフトウェアを含むＭｏｄｅｌ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＨＰＬＣシステムとともに、Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８ ４．６×１５０ｍｍ ５ μｍカラムを用いた。溶媒はアセトニトリルと０．２％（ｖ／ｖ）トリエチルアミンであり、リン酸によりｐＨ ３．２に調製し、流量１．５ｍｌ／分とした。注入量は５μｌであった。安定性はピーク面積により確認し、このピーク面積を用いて薬物（イブプロフェン）の全分解率を決定した。特定の薬物ピークの面積率の一貫性により、経時的な安定性の程度を決定した。

アセトアミノフェンおよびナプロキセンのＨＰＬＣ法
アセトアミノフェンおよびナプロキセンナトリウムの分析それぞれは、フォトダイオードアレイ（ＦＤＡ）検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２６０高速液体クロマトグラフを用いて行った。アセトアミノフェンの検出波長は２４８ｎｍ、ナプロキセンナトリウムは３３０ｎｍであった。ＨＰＬＣ装置には、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｃ１８（２）カラム（２５ｃｍ×０．３９ｃｍ ｉｄ、粒子サイズ５μｍ）が含まれた。溶媒系は２０分かけて９０％ Ａから２０％ Ａに勾配をかけた（溶媒Ａ：水、アセトニトリル、Ｏ−リン酸９５．４５：４．５：０．５、溶媒Ｂ：水、アセトニトリル、Ｏ−リン酸４９．９５：５０：０．０５）。注入量は５μｌであった。安定性はピーク面積により確認し、このピーク面積を用いて薬物（アセトアミノフェンまたはナプロキセン）の全分解率を決定した。特定の薬物ピークの面積率の一貫性により、経時的な安定性の程度を決定した。

サンプルは一定時間で（乾燥器に入った）バイアルから取り出し、ＨＰＬＣ解析の準備をした。液体基質のみを含む（すなわち、ビーズなし）試作品の分析、または組成を含むビーズの液体媒質を分析する場合、以下の手順を用い、前記液体サンプルのＨＰＬＣ解析準備を行う。

液体基質の一部（１ｍＬ）を前記バイアルから取り出し、ガラス製遠心分離管に加えた。次に、メタノール（ＭｅＯＨ、１ｍＬ）を前記遠心分離管に加え、振盪し（ボルテックス）、１時間放置した。ＭｅＯＨを使用し、使用したカプセル化成分（すなわち、βＣＤ、アルギン酸、ゼラチン、またはそのいずれかの組合せ）のいずれかからＡＳＡを除去および／または抽出するのに役立てた。前記サンプルは１５分間遠心分離し、すべての粒子を沈降させ、さらにＨＰＬＣ解析を行うため最上層を取り除いた。

ＨＰＬＣ解析用ビーズサンプルの調製は、以下の方法で行った。ビーズ物質（１ｍＬ）を前記バイアルから取り出し、ガラス製遠心分離管に加えた。メタノール（１ｍＬ）を前記遠心分離管に加え、前記ビーズが非常に細かい粒子になるまで（ヒトの目には完全に混合されたように見える）、小さな金属へらで（ＭｅＯＨを用い）前記管内で前記ビーズを細かくした。得られたビーズは１時間放置した。前記サンプルは１５分間遠心分離し、すべての粒子を沈降させ、さらにＨＰＬＣ解析を行うため液体最上層を取り除いた。

本発明の実施例

ステップＩ．蒸留水中β−シクロデキストリンおよびＡＳＡ複合体
スターラープレートに５００ｍＬのビーカーを置いた。蒸留水（ＤＨ２Ｏ）８７．６５ｍＬを前記ビーカーに注いだ。β−シクロデキストリン（βＣＤ、１．８ｇ）およびアセチルサリチル酸（ＡＳＡ、１４３ｍｇ）を前記水に追加し、β−シクロデキストリンとＡＳＡのモル比をおよそ２：１とした。前記混合物を約３０分間（かき混ぜ棒を用いて）素速く攪拌した。

ステップＩＩ．βＣＤ−ＡＳＡ複合体を含むジェランマイクロビーズの生成
クエン酸ナトリウム（クエン酸３ナトリウム二水和物）０．２５ｇを上述のステップＩで生成したβＣＤ−ＡＳＡ複合体を含む水性混合物に溶解した。

ＫＥＬＣＯＧＥＬ Ｆジェランガム粉末０．５０ｇ、ＫＥＬＴＲＯＬ Ｔキサンタンガム粉末０．０１ｇ、および砂糖４ｇを一緒に乾燥混合した。得られた混合物を前記クエン酸含有水性混合物に加え、すべての固体が水和する（つまり、目立つ固体がなくなる）まで素速く攪拌した。次に、ソルビン酸カリウム０．１０ｇおよび砂糖７．５０ｇを前記混合物に加えた。得られた混合物を完全に水和するまで連続的に攪拌した。１０ｇの無水クエン酸を９０ｍＬのＤＨ２Ｏに溶解してゲル凝固槽を準備した。同様のゲル調製手順はＫｅｌｃｏｇｅｌ Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ Ｂｏｏｋ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｕｎｅ ２００７にみられ、この参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。粘稠液の性状を有する完全に水和した混合物を２０ゲージの針を付けた５０ｍＬシリンジに入れ、比較的小さなビーズ液滴を生成させた。前記粘性混合物は、約１ｍＬ／分の速度で前記シリンジから前記凝固槽に滴下した。前記液滴は、前記凝固槽と接触すると、直ちに固体ゲルビーズを形成した。新たに形成したゲルビーズは１時間前記凝固槽に入れたままとし、その後、前記凝固槽の内容物からろ過により単離し、ＤＨ２Ｏで洗い流した。

ステップＩＩＩ．液体経口医薬組成物
１００ｍＬのＤＨ２Ｏに、１２ｇの砂糖、０．２ｇのクエン酸、０．４ｍＬの天然有機レモン風味、０．１ｇの天然マスキング剤、および０．１ｇの安息香酸ナトリウムを加え、素速く攪拌して完全に溶解させ、試作品液体経口医薬組成物の液体基質（水性液体媒質）を形成した。（上述のパートＩＩの）前記ジェランガムゲルビーズを１００ｍＬの液体基質に加えた。前記ジェランマイクロビーズを得られた組成の液体基質に懸濁した。

実施例１の加速保存試験
重複サンプルを４０日間５５℃で保存した（Ｑ_１０＝２に基づき、２０℃で４００日超に相当）。保存期間内に前記試作品の「ビーズ部分」と「水部分」の両方についてＨＰＬＣ解析を行った。ビーズ部分からメタノール１：１（ｗ：ｖ）の比でＡＳＡを抽出した。４０日後、ジェラン−βＣＤビーズを用いたＡＳＡ製剤の加速保存に関するＨＰＬＬ解析の結果（図１）からは、新しい製剤がこれらの条件下で著しくＡＳＡを安定化することが明らかとなった（図２）。

実施例１の感覚評価
本組成の感覚評価では、ＡＳＡ由来の不快味はないことが示された。このアプローチは、明らかな不快味がない、非常に安定なＡＳＡ溶液の水性製剤を提供する。感覚検査でも、酢酸臭がないことが示された。

１００ｍＬのＤＩＨ２Ｏ中、０．１４３ｇ ＡＳＡを１．８ｇ βＣＤと複合体形成させた。２ｇアルギン酸粉末を前記ＡＳＡ／βＣＤ混合物に追加した。得られた混合物を前記アルギン酸が完全に水和するまで攪拌した。次に、前記凝固槽が塩酸カルシウム溶液（１００ｍＭ）（７．３５ｇ塩化カルシウムを５００ｍＬの蒸留水に加えて作成した）であることを除き、ジェランビーズについて上述したものと同じ方法で、ビーズをこの溶液から作成した。次に、前記ビーズを前記液体基質に加え、実施例１のジェランビーズと類似の方法で調製した。前記ジェラン（ビーズ）試作品と同様の方法で、保存安定性試験を行った。

実施例２の加速保存試験
図３は実施例２で示された手順により作成したビーズのＨＰＬＣクロマトグラムを示している。前記ビーズは加速保存試験の期間中安定であった。図４のグラフでは、アルギン酸／βＣＤビーズ組成中のＡＳＡ製剤の安定性を水中のＡＳＡの安定性と比較している。

実施例２の感覚評価
ＡＳＡおよび他の類似薬物に由来する固有の不快味のため、実施例２の組成の感覚の特徴を評価した。前記製剤は未確認の不快味を有することが分かった。

サイズを小さくしたジェランビーズ
商業用製剤に使用するため推定された範囲により近似している、粒子サイズの小さなビーズを調製し、小さなビーズ（ミクロンサイズ）と初期に調製した２〜３ｍｍサイズのビーズの放出速度を比較した。この実験で利用したジェラン製剤は、実施例１に説明したものと同様の手順で作成した。

より小さなビーズを調製するため、空気吸引装置を用い、前記ジェランをクエン酸溶液に噴霧した。ＮＩＳＣＯ装置では噴霧する溶液を送達するためにポンプを使用しているが、我々が使用したシステムはベンチュリー効果により運転されているという点を除き、ＮＩＳＣＯにより提供されるような製造装置を利用した商業的調製に近づけるため、この設定が考案された。

前記ビーズ（ゲル化の前に赤色食用着色料を塗ったビーズになる前の組成）の顕微鏡検査を行い、Ｎｉｋｏｎ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｅ４００顕微鏡とカバーガラスを用い、４００倍で検討した。球面ではないという性質のため、また粒子サイズが様々であるため、直径の平均を求めることはできなかった。

Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ消化試験−模擬胃内消化
胃における刺激状態を検討し、本発明の水性送達システム中の治療薬の放出率を評価した。これらの条件は、以下の方法でシミュレートした。ペプシンを含む溶液（１ｍｇ／ｍｌペプシン）に４Ｎ ＨＣｌを滴下し、最終ｐＨを２．０とした。前記ペプシン溶液（４０ｍｌ）を、実施例１で説明したものと類似のプロセスにより調製したα−ＣＤ−ＡＳＡ−ジェランまたはβ−ＣＤ−ＡＳＡ−ジェランビーズいずれか５ｇを含む５０ｍｌのねじ蓋付き試験管に加えた。前記ビーズを攪拌して前記ペプシン溶液に分散した後、サンプルおよびペプシン溶液の混合物のｐＨを４Ｎ ＨＣｌで２．０に調節し、胃の状態を模倣した。前記混合物は１２０ｒｐｍ、３７℃で１時間、攪拌水槽で消化した。５、１０、４０、および６０分で、サンプルの水性成分を取り出し、水性サンプルを４℃、２０００×ｇで１０分間遠心分離し、上清の遊離ＡＳＡをＨＰＬＣにより、上述の方法を用いて分析した。

図５は、ジェラン−βＣＤのｉｎ ｖｉｔｒｏ消化モデル系からのＡＳＡの放出速度（３７℃で６０分間消化）を示している。この結果は、増量したＡＳＡが前記ジェラン−βＣＤビーズ製剤から２０分間かけて放出されたことを示している。

（イブプロフェン）
ステップＩ．蒸留水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）およびイブプロフェン複合体
スターラープレートに５００ｍＬのビーカーを置いた。蒸留水（ＤＨ２Ｏ）８７．６５ｍＬを前記ビーカーに注いだ。ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、２．１８ｇ）およびイブプロフェン（１６３．７ｍｇ）を前記水に追加し、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとイブプロフェンのモル比をおよそ２：１とした。前記混合物を約３０分間（かき混ぜ棒を用いて）素速く攪拌した。

ステップＩＩ．ＨＰβＣＤ−イブプロフェン複合体を含むジェランマイクロビーズの生成
クエン酸ナトリウム（クエン酸３ナトリウム二水和物）０．２５ｇを上述のステップＩで生成したＨＰβＣＤ−イブプロフェン複合体を含む水性混合物に溶解した。

ＫＥＬＣＯＧＥＬ Ｆジェランガム粉末０．５０ｇ、ＫＥＬＴＲＯＬ Ｔキサンタンガム粉末０．０１ｇ、および砂糖４ｇを一緒に乾燥混合した。得られた混合物を前記クエン酸含有水性混合物に加え、すべての固体が水和する（つまり、目立つ固体がなくなる）まで素速く攪拌した。次に、ソルビン酸カリウム０．１０ｇおよび砂糖７．５０ｇを前記混合物に加えた。得られた混合物を完全に水和するまで連続的に攪拌した。１０ｇの無水クエン酸を９０ｍＬのＤＨ２Ｏに溶解してゲル凝固槽を準備した。同様のゲル調製手順はＫｅｌｃｏｇｅｌ Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ Ｂｏｏｋ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｕｎｅ ２００７にみられる。粘稠液の性状を有する完全に水和した混合物を２０ゲージの針を付けた５０ｍＬシリンジに入れ、比較的小さなビーズ液滴を生成させた。前記粘性混合物は、約１ｍＬ／分の速度で前記シリンジから前記凝固槽に滴下した。前記液滴は、前記凝固槽と接触すると、直ちに固体ゲルビーズを形成した。新たに形成したゲルビーズは１時間前記凝固槽に入れたままとし、その後、前記凝固槽の内容物からろ過により単離し、ＤＨ２Ｏで洗い流した。

ステップＩＩＩ．液体経口医薬組成物
１００ｍＬのＤＨ２Ｏに、１２ｇの砂糖、０．２ｇのクエン酸、０．４ｍＬの天然有機レモン風味、０．１ｇの天然マスキング剤、および０．１ｇの安息香酸ナトリウムを加え、素速く攪拌して完全に溶解させ、試作品液体経口医薬組成物の液体基質（水性液体媒質）を形成した。（上述のパートＩＩの）前記ジェランガムゲルビーズを１００ｍＬの液体基質に加えた。前記ジェランマイクロビーズを得られた組成の液体基質に懸濁した。

実施例３の加速保存試験
重複サンプルを２１日間５５℃で保存した（Ｑ_１０＝２の場合は、２０℃で３６週間に相当）。保存期間内に前記試作品の「ビーズ部分」についてＨＰＬＣ解析を行った。前記ビーズ部分からメタノール１：１（ｗ：ｖ）の比でイブプロフェンを抽出した。２１日後、ジェラン−ＨＰβＣＤビーズを用いたイブプロフェン製剤の加速保存に関するＨＰＬＬ解析の結果（図６ａ）からは、新しい製剤がこれらの条件下で著しくイブプロフェンを安定化することが明らかとなった。前記保存期間中、イブプロフェンの分解は観察されなかった。安定性はピーク面積により確認し、このピーク面積を用いて薬物（イブプロフェン）の全分解率を決定した。特定の薬物ピークの面積率の一貫性により、経時的な安定性の程度を決定した。図６ｂは、保存期間にわたり、イブプロフェンの一貫した安定性を示している。

実施例３の感覚評価（イブプロフェン）
本組成の感覚評価では、イブプロフェン由来の不快味はないことが示された。このアプローチは、明らかな不快味がない、非常に安定なイブプロフェン溶液の水性製剤を提供する。

（アセトアミノフェン）
ステップＩ．蒸留水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）およびアセトアミノフェン複合体
スターラープレートに５００ｍＬのビーカーを置いた。蒸留水（ＤＨ２Ｏ）８７．６５ｍＬを前記ビーカーに注いだ。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、２．１８ｇ）およびアセトアミノフェン（１２０ｍｇ）を前記水に追加し、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンとアセトアミノフェンのモル比をおよそ２：１とした。前記混合物を約３０分間（かき混ぜ棒を用いて）素速く攪拌した。

ステップＩＩ．ＨＰβＣＤ−アセトアミノフェン複合体を含むジェランマイクロビーズの生成
クエン酸ナトリウム（クエン酸３ナトリウム二水和物）０．２５ｇを上述のステップＩで生成したＨＰβＣＤ−アセトアミノフェン複合体を含む水性混合物に溶解した。
ＫＥＬＣＯＧＥＬ Ｆジェランガム粉末０．５０ｇ、ＫＥＬＴＲＯＬ Ｔキサンタンガム粉末０．０１ｇ、および砂糖４ｇを一緒に乾燥混合した。得られた混合物を前記クエン酸含有水性混合物に加え、すべての固体が水和する（つまり、目立つ固体がなくなる）まで素速く攪拌した。次に、ソルビン酸カリウム０．１０ｇおよび砂糖７．５０ｇを前記混合物に加えた。得られた混合物を完全に水和するまで連続的に攪拌した。１０ｇの無水クエン酸を９０ｍＬのＤＨ２Ｏに溶解してゲル凝固槽を準備した。同様のゲル調製手順はＫｅｌｃｏｇｅｌ Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ Ｂｏｏｋ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｕｎｅ ２００７にみられる。粘稠液の性状を有する完全に水和した混合物を２０ゲージの針を付けた５０ｍＬシリンジに入れ、比較的小さなビーズ液滴を生成させた。前記粘性混合物は、約１ｍＬ／分の速度で前記シリンジから前記凝固槽に滴下した。前記液滴は、前記凝固槽と接触すると、直ちに固体ゲルビーズを形成した。新たに形成したゲルビーズは１時間前記凝固槽に入れたままとし、その後、前記凝固槽の内容物からろ過により単離し、ＤＨ２Ｏで洗い流した。

ステップＩＩＩ．液体経口医薬組成物
１００ｍＬのＤＨ２Ｏに、１２ｇの砂糖、０．２ｇのクエン酸、０．４ｍＬの天然有機レモン風味、０．１ｇの天然マスキング剤、および０．１ｇの安息香酸ナトリウムを加え、素速く攪拌して完全に溶解させ、試作品液体経口医薬組成物の液体基質（水性液体媒質）を形成した。（上述のパートＩＩの）前記ジェランガムゲルビーズを１００ｍＬの液体基質に加えた。前記ジェランマイクロビーズを得られた組成の液体基質に懸濁した。

実施例４の加速保存試験（アセトアミノフェン）
重複サンプルを２１日間５５℃で保存した（Ｑ_１０＝２の場合は、２０℃で３６週間に相当）。保存期間内に前記試作品の「ビーズ部分」についてＨＰＬＣ解析を行った。前記ビーズ部分からメタノール１：１（ｗ：ｖ）の比でアセトアミノフェンを抽出した。２１日後、ジェラン−ＨＰβＣＤビーズを用いたアセトアミノフェン製剤の加速保存に関するＨＰＬＬ解析の結果（図６ａ）からは、新しい製剤がこれらの条件下で著しくアセトアミノフェンを安定化することが明らかとなった（図７）。前記保存期間中、アセトアミノフェンの分解は観察されなかった。安定性はピーク面積により確認し、このピーク面積を用いて薬物（アセトアミノフェン）の全分解率を決定した。特定の薬物ピークの面積率の一貫性により、経時的な安定性の程度を決定した。

実施例４の感覚評価（アセトアミノフェン）
本組成の感覚評価では、アセトアミノフェン由来の不快味はないことが示された。このアプローチは、明らかな不快味がない、非常に安定なアセトアミノフェン溶液の水性製剤を提供する。
実施例５（ナプロキセンナトリウム）
ステップＩ．蒸留水中ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）およびナプロキセンナトリウム複合体
スターラープレートに５００ｍＬのビーカーを置いた。蒸留水（ＤＨ２Ｏ）８７．６５ｍＬを前記ビーカーに注いだ。ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ、２．１８ｇ）およびナプロキセンナトリウム（２００．２ｍｇ）を前記水に追加し、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンとナプロキセンナトリウムのモル比をおよそ２：１とした。前記混合物を約３０分間（かき混ぜ棒を用いて）素速く攪拌した。
ステップＩＩ．ＨＰβＣＤ−ナプロキセンナトリウム複合体を含むジェランマイクロビーズの生成
クエン酸ナトリウム（クエン酸３ナトリウム二水和物）０．２５ｇを上述のステップＩで生成したＨＰβＣＤ−ナプロキセンナトリウム複合体を含む水性混合物に溶解した。
ＫＥＬＣＯＧＥＬ Ｆジェランガム粉末０．５０ｇ、ＫＥＬＴＲＯＬ Ｔキサンタンガム粉末０．０１ｇ、および砂糖４ｇを一緒に乾燥混合した。得られた混合物を前記クエン酸含有水性混合物に加え、すべての固体が水和する（つまり、目立つ固体がなくなる）まで素速く攪拌した。次に、ソルビン酸カリウム０．１０ｇおよび砂糖７．５０ｇを前記混合物に加えた。得られた混合物を完全に水和するまで連続的に攪拌した。１０ｇの無水クエン酸を９０ｍＬのＤＨ２Ｏに溶解してゲル凝固槽を準備した。同様のゲル調製手順はＫｅｌｃｏｇｅｌ Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ Ｂｏｏｋ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｕｎｅ ２００７にみられる。粘稠液の性状を有する完全に水和した混合物を２０ゲージの針を付けた５０ｍＬシリンジに入れ、比較的小さなビーズ液滴を生成させた。前記粘性混合物は、約１ｍＬ／分の速度で前記シリンジから前記凝固槽に滴下した。前記液滴は、前記凝固槽と接触すると、直ちに固体ゲルビーズを形成した。新たに形成したゲルビーズは１時間前記凝固槽に入れたままとし、その後、前記凝固槽の内容物からろ過により単離し、ＤＨ２Ｏで洗い流した。

ステップＩＩＩ．液体経口医薬組成物
１００ｍＬのＤＨ２Ｏに、１２ｇの砂糖、０．２ｇのクエン酸、０．４ｍＬの天然有機レモン風味、０．１ｇの天然マスキング剤、および０．１ｇの安息香酸ナトリウムを加え、素速く攪拌して完全に溶解させ、試作品液体経口医薬組成物の液体基質（水性液体媒質）を形成した。（上述のパートＩＩの）前記ジェランガムゲルビーズを１００ｍＬの液体基質に加えた。前記ジェランマイクロビーズを得られた組成の液体基質に懸濁した。

実施例５の加速保存試験（ナプロキセンナトリウム）
重複サンプルを２１日間５５℃で保存した（Ｑ_１０＝２の場合は、２０℃で３６週間に相当）。保存期間内に前記試作品の「ビーズ部分」についてＨＰＬＣ解析を行った。前記ビーズ部分からメタノール１：１（ｗ：ｖ）の比でナプロキセンナトリウムを抽出した。２１日後、ジェラン−ＨＰβＣＤビーズを用いたナプロキセンナトリウム製剤の加速保存に関するＨＰＬＬ解析の結果からは、新しい製剤がこれらの条件下で著しくナプロキセンナトリウムを安定化することが明らかとなった（図８）。前記保存期間中、アセトアミノフェンの分解は観察されなかった。安定性はピーク面積により確認し、このピーク面積を用いて薬物（ナプロキセンナトリウム）の全分解率を決定した。特定の薬物ピークの面積率の一貫性により、経時的な安定性の程度を決定した。

実施例５の感覚評価（ナプロキセンナトリウム）
本組成の感覚評価では、ナプロキセンナトリウム由来の不快味はないことが示された。このアプローチは、明らかな不快味がない、非常に安定なナプロキセンナトリウム溶液の水性製剤を提供する。

比較例
蒸留水中のＡＳＡ、酸性化した（１％クエン酸）蒸留水中のＡＳＡ、および（蒸留水中）ＡＳＡ−βＣＤの分子包接錯体の安定性を検討するため、加速保存試験を行った。蒸留水８ｏｚ中にＡＳＡ １４３ｍｇ含むサンプルを投与１回につき２検体作成した。前記ＡＳＡ−βＣＤ複合体を含む投与については、上記に概要を述べた試作品製剤の手順パートＩに述べたとおり、βＣＤとＡＳＡの比を２：１とした。前記投与は３週間４５℃で保存し、ＡＳＡの分解生成物サリチル酸への加水分解速度を決定した。ＰＤＡ検出器（フォトダイオードアレイ）を備え、Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ Ｃ１８−２カラム（２５ｃｍ×０．３９ｃｍ ｉ．ｄ．、粒子サイズ５μｍ）を組み込んだＡｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００シリーズＨＰＬＣを用い、分解生成物の解析を行った。溶媒系Ａ）Ｈ_２Ｏ、アセトニトリル、リン酸（９５．４５：４．５：０．０５）、およびＢ）Ｈ_２Ｏ、アセトニトリル、リン酸（４９．９５：５０：０．０５）。溶媒Ｂは２０分かけて１０％〜８０％で勾配をかけた。安定性はピーク面積により確認し、このピーク面積を用いてＡＳＡのサリチル酸への全分解率を決定した。図９は、蒸留水中でのＡＳＡのサリチル酸へのほぼ定量的な分解および加速保存試験中の蒸留水に含まれるβ−シクロデキストリンで分子的にカプセル化されたＡＳＡの結果を示している。クエン酸で酸性化した水についても同様の結果が得られた。βＣＤ−ＡＳＡ溶液の感覚プロフィールを評価した。前記複合体は不快な味を有さないことが分かった。

比較例（ＡＳＡ−ジェラン製剤、ｗ／ｏシクロデキストリン）
ステップＩ．蒸留水中ＡＳＡ
スターラープレートに５００ｍＬのビーカーを置く。蒸留水（ＤＨ２Ｏ）８７．６５ｍＬを前記ビーカーに注ぐ。アセチルサリチル酸（ＡＳＡ、１４３ｍｇ）を水に加える。ＡＳＡが完全に溶解するまで前記混合物を（かき混ぜ棒を用いて）素速く攪拌する。
ステップＩＩ．ＡＳＡを含むジェランマイクロビーズの生成
クエン酸ナトリウム（クエン酸３ナトリウム二水和物）０．２５ｇを上述のステップＩで生成したＡＳＡを含む水性混合物に溶解する。

ＫＥＬＣＯＧＥＬ Ｆジェランガム粉末０．５０ｇ、ＫＥＬＴＲＯＬ Ｔキサンタンガム粉末０．０１ｇ、および砂糖４ｇを一緒に乾燥混合する。得られた混合物を前記クエン酸含有水性混合物に加え、すべての固体が水和する（つまり、目立つ固体がなくなる）まで素速く攪拌した。次に、ソルビン酸カリウム０．１０ｇおよび砂糖７．５０ｇを前記混合物に加えた。得られた混合物を完全に水和するまで連続的に攪拌する。１０ｇの無水クエン酸を９０ｍＬのＤＨ２Ｏに溶解してゲル凝固槽を準備する。同様のゲル調製手順はＫｅｌｃｏｇｅｌ Ｇｅｌｌａｎ Ｇｕｍ Ｂｏｏｋ， ５ｔｈ Ｅｄ．， Ｊｕｎｅ ２００７にみられる。粘稠液の性状を有する完全に水和した混合物を２０ゲージの針を付けた５０ｍＬシリンジに入れ、比較的小さなビーズ液滴を生成させる。前記粘性混合物は、約１ｍＬ／分の速度で前記シリンジから前記凝固槽に滴下する。前記液滴は、前記凝固槽と接触すると、直ちに固体ゲルビーズを形成する。新たに形成したゲルビーズは１時間前記凝固槽に入れたままとし、その後、前記凝固槽の内容物からろ過により単離し、ＤＨ２Ｏで洗い流す。前記ビーズの解析は、前記ＡＳＡがサリチル酸に加水分解されたことを示している。

ステップＩＩＩ．液体経口医薬組成物
１００ｍＬのＤＨ２Ｏに、１２ｇの砂糖、０．２ｇのクエン酸、０．４ｍＬの天然有機レモン風味、０．１ｇの天然マスキング剤、および０．１ｇの安息香酸ナトリウムを加え、素速く攪拌して完全に溶解させ、試作品液体経口医薬組成物の液体基質（水性液体媒質）を形成する。（上述のパートＩＩの）前記ジェランガムゲルビーズを１００ｍＬの液体基質に加える。前記ジェランマイクロビーズを得られた組成の液体基質に懸濁する。前記組成は苦味がある。

実施形態１：耐水性医薬組成物であって、
治療薬と、
不快味マスキング剤と
を耐水性の薬学的に許容されるゲル基質中に有し、
前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質は非イオン特異的ゲルを有するものである
耐水性医薬組成物。

実施形態２：実施形態１の前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬は感水性である耐水性医薬組成物。

実施形態３：実施形態１または２の前記耐水性医薬組成物において、前記非イオン特異的ゲルは多糖類を有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態４：実施形態３の前記耐水性医薬組成物において、前記多糖類はジェランを有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態５：実施形態１、２、３、および４いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記不快味マスキング剤が環状オリゴ糖を有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態６：実施形態５の前記耐水性医薬組成物において、前記環状オリゴ糖は約５〜約１０個の単糖類単位を含むものである耐水性医薬組成物。

実施形態７：実施形態６の前記耐水性医薬組成物において、前記環状オリゴ糖はシクロデキストリンを有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態８：実施形態７の前記耐水性医薬組成物において、前記シクロデキストリンはα−、β−、またはγ−シクロデキストリン、またはその誘導体または混合物を有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態９：実施形態７または８の前記耐水性医薬組成物において、前記シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン、またはその誘導体を有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態１０：実施形態７または８の前記耐水性医薬組成物において、前記シクロデキストリンはα−シクロデキストリン、またはその誘導体を有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態１１：実施形態１〜１０いずれかの前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬はアスピリン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンから成る群から選択されるものである耐水性医薬組成物。

実施形態１２：実施形態１〜１０いずれかの前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬はイバンドロン酸ナトリウムである耐水性医薬組成物。

実施形態１３：実施形態７〜１２いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記シクロデキストリンの少なくとも一部および前記治療薬の少なくとも一部が治療薬とシクロデキストリンの複合体として前記医薬組成物中に存在するものである耐水性医薬組成物。

実施形態１４：実施形態７〜１３いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬のかなりの部分が前記シクロデキストリンと複合体を形成しているものである耐水性医薬組成物。

実施形態１５：実施形態７〜１４いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬の実施的にすべてが前記シクロデキストリンと複合体を形成しているものである耐水性医薬組成物。

実施形態１６：実施形態１〜９および１１、および１３〜１５いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、
前記治療薬はアスピリン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンから選択され、
前記不快味マスキング剤はβ−シクロデキストリンであり、
前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質がジェランを有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態１７：実施形態１〜８、１０、１１、および１３〜１５いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、
前記治療薬はアスピリン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンから選択され、
前記不快味マスキング剤はα−シクロデキストリンであり、
前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質がジェランを有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態１８：実施形態１〜９、１１、および１３〜１５いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、
前記治療薬はアスピリン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンから選択され、
前記不快味マスキング剤はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、
前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質がジェランを有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態１９：実施形態１〜１１および１３〜１８のいずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬がアスピリンである耐水性医薬組成物。

実施形態２０：実施形態１〜１１および１３〜１８のいずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬がナプロキセンナトリウムである耐水性医薬組成物。

実施形態２１：実施形態１〜１１および１３〜１８のいずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬がアセトアミノフェンである耐水性医薬組成物。

実施形態２２：実施形態１〜１１および１３〜１８のいずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記治療薬がイブプロフェンである耐水性医薬組成物。

実施形態２３：実施形態１〜９、および１２〜１５いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、
前記治療薬がイバンドロネートナトリウムであり、
前記不快味マスキング剤はβ−シクロデキストリンであり、
前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質がジェランを有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態２４：実施形態１〜８、１０、および１２〜１５いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、
前記治療薬がイバンドロネートナトリウムであり、
前記不快味マスキング剤はα−シクロデキストリンであり、
前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質がジェランを有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態２５：実施形態１〜９、および１２〜１５いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、
前記治療薬がイバンドロネートナトリウムであり、
前記不快味マスキング剤はヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、
前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質がジェランを有するものである耐水性医薬組成物。

実施形態２６：実施形態１〜２５いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記ゲル基質がビーズの形態で提供されるものである耐水性医薬組成物。

実施形態２７：液体経口投薬形態の実施形態１〜２６いずれか１つの前記耐水性医薬組成物。

実施形態２８：液体経口医薬組成物であって、
実施形態１〜２７いずれか１つの前記耐水性医薬組成物と、
薬学的に許容される水性液体媒質と
を有する耐水性医薬組成物。

実施形態２９：再水和飲料組成物であって、
実施形態１〜２７いずれか１つの前記耐水性医薬組成物と、
選択的に、ミネラルまたは非ミネラル栄養剤と、
薬学的に許容される水性液体媒質と
を有し、
前記水性媒質は等張液を有する
耐水性医薬組成物。

実施形態３０：キットであって、
ａ．１若しくはそれ以上の容器に含まれる実施形態２８の液体経口医薬組成物と、
ｂ．前記液体経口医薬組成物を投与するための使用説明書と
を有するキット。

実施形態３１：耐水性医薬組成物を調製する方法であって、
治療薬と、
不快味マスキング剤と
を、耐水性の薬学的に許容されるゲル基質に有し、
前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質は非イオン特異的ゲルを有し、
前記方法は、
前記治療薬と、
前記不快味マスキング剤と、
薬学的に許容されるゲル基質前駆体と
を、一定時間、実施形態１〜２７いずれか１つの前記耐水性医薬組成物を提供するために有効な条件下、水性媒質中で接触させる工程を有する方法。

実施形態３２：実施形態３１の耐水性医薬組成物を調製する方法において、前記シクロデキストリンは水溶液中、前記治療薬と最初に接触させ、シクロデキストリンと治療薬の複合体を形成するものである方法。

実施形態３３：実施形態３１または３２の耐水性医薬組成物を調製する方法において、水溶液中の前記シクロデキストリンと治療薬の複合体を前記薬学的に許容されるゲル基質前駆体と接触させ、前記前駆体はジェランを有し、水性媒質中、前記複合体の前記薬学的に許容される耐水性ゲル基質を形成するものである方法。

実施形態３４：実施形態３０のキットにおいて、前記キット容器に入った前記液体経口医薬組成物は治療薬の個別投薬単位を提供するものであるキット。
実施形態３５：実施形態１〜２７いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記耐水性医薬組成物を、約６０分間、約１２１℃および約１５ ＰＳＩのレトルト加工または約１０４℃の高温充填殺菌条件に曝露した後、前記治療薬はそのレトルト加工前または高温充填前の治療効果の実質的にすべてを保持しているものである耐水性医薬組成物。

実施形態３６：実施形態１〜２７いずれか１つの前記耐水性医薬組成物において、前記耐水性医薬組成物を約１〜約２秒間、１３５℃を超える温度のＵＨＴ加工条件、または少なくとも１５秒間、約７２℃のＨＴＳＴ殺菌条件に曝露した後、前記治療薬はＵＨＴ加工前の治療効果またはＨＴＳＴ加工前の治療効果の実質的にすべてを保持しているものである耐水性医薬組成物。

いずれかの成分またはいずれかの処方で一回以上変化が起こる場合、変化した場合それぞれの定義は他に変化した場合すべての定義とは独立している。置換および／または変化の組合せは、そのような組合せで安定な組成となる場合にのみ許容される。

本明細書で使用される化学式、略語、および名称は、基本的な化合物試薬および／または成分を正確および的確に反映していると考えられる。ただし、全体または一部において、本発明の性質および価値はこれらの化学式の理論的正確さに依存しない。従って、本明細書で使用される化学式、および対応する表示された化合物に帰属する化学名および／または略語は、いかなる特定の形態またはいかなる特定の異性体に制限することも含め、いかなる方法でも本発明を制限する意図はないことは理解される。

本明細書で分子量などの物理的性質、または化学式などの化学的性質について範囲が用いられている場合、その中の範囲および具体的な実施形態の組み合わせおよび下位の組み合わせは、すべて含まれることとする。

各特許の開示、特許出願資料および本書で引用または説明されている文献は、この参照により全体が本明細書に組み込まれている。

本明細書で実例として開示される発明は、本明細書で具体的に開示されていない要素がない状態でも、適切に実行することができる。本明細書で実例として開示される発明は、本明細書で具体的に開示されていない、また請求されている発明の基本的および新規の特徴に物質的に影響しない要素がない状態でも、適切に実行することができる。

本発明の好適な実施形態には多数の変更および修正を行うことができ、本発明の精神から離れずに、そのような変更と修正を行うことができることは、当業者が理解することであろう。従って、本発明の真の精神と範囲にある場合、付記された請求項はすべて、そのような同等のバリエーションを網羅することとする。

Claims (29)

1. 耐水性医薬組成物であって、
   アスピリン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンから成る群から選択される治療薬と、
   環状オリゴ糖を有する不快味マスキング剤と
   を耐水性の薬学的に許容されるゲル基質中に有し、
   前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質は、多糖類を有する非イオン特異的ゲルを有するものである、耐水性医薬組成物。
2. 請求項１記載の耐水性医薬組成物において、前記治療薬は感水性である耐水性医薬組成物。
3. 請求項１記載の耐水性医薬組成物において、前記多糖類はジェランを有するものである耐水性医薬組成物。
4. 請求項３記載の耐水性医薬組成物において、前記環状オリゴ糖はシクロデキストリンを有するものである耐水性医薬組成物。
5. 請求項４記載の耐水性医薬組成物において、前記シクロデキストリンはα−、β−、またはγ−シクロデキストリン、またはその誘導体または混合物を有するものである耐水性医薬組成物。
6. 請求項５記載の耐水性医薬組成物において、前記シクロデキストリンはβ−シクロデキストリン、またはその誘導体を有するものである耐水性医薬組成物。
7. 請求項５記載の耐水性医薬組成物において、前記シクロデキストリンはα−シクロデキストリン、またはその誘導体を有するものである耐水性医薬組成物。
8. 請求項５記載の耐水性医薬組成物において、前記シクロデキストリンの少なくとも一部および前記治療薬の少なくとも一部が治療薬とシクロデキストリンとの複合体として前記医薬組成物中に存在するものである耐水性医薬組成物。
9. 請求項１記載の耐水性医薬組成物において、
   前記不快味マスキング剤はβ−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンであり、
   前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質はジェランを有するものである、耐水性医薬組成物。
10. 請求項１記載の耐水性医薬組成物において、
    前記不快味マスキング剤はα−シクロデキストリンであり、
    前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質はジェランを有するものである、耐水性医薬組成物。
11. 請求項９記載の耐水性医薬組成物において、前記治療薬はアスピリンである耐水性医薬組成物。
12. 請求項９記載の耐水性医薬組成物において、前記治療薬はナプロキセンナトリウムである耐水性医薬組成物。
13. 請求項９記載の耐水性医薬組成物において、前記治療薬はアセトアミノフェンである耐水性医薬組成物。
14. 請求項９記載の耐水性医薬組成物において、前記治療薬はイブプロフェンである耐水性医薬組成物。
15. 請求項９記載の耐水性医薬組成物において、前記ジェラン基質はビーズの形態で提供されるものである耐水性医薬組成物。
16. 液体経口医薬組成物であって、
    請求項１記載の耐水性医薬組成物と、
    薬学的に許容される水性液体媒質と
    を有する液体経口医薬組成物。
17. 請求項１６記載の液体経口医薬組成物において、前記多糖類はジェランを有するものである、液体経口医薬組成物。
18. 請求項１７記載の液体経口医薬組成物において、前記環状オリゴ糖はシクロデキストリンを有するものである液体経口医薬組成物。
19. 請求項１８記載の液体経口医薬組成物において、前記シクロデキストリンの少なくとも一部および前記治療薬の少なくとも一部が治療薬とシクロデキストリンとの複合体として前記医薬組成物中に存在するものである液体経口医薬組成物。
20. 請求項１記載の耐水性医薬組成物を調製する方法であって、この方法は、
    前記治療薬と、
    前記不快味マスキング剤と、
    薬学的に許容されるゲル基質前駆体とを、
    一定時間、且つ請求項１記載の耐水性医薬組成物を提供するために有効な条件下で、水性媒質中で接触させる工程を有する方法。
21. 請求項２０記載の耐水性医薬組成物を調製する方法において、前記環状オリゴ糖はシクロデキストリンを有するものであり、前記シクロデキストリンは水溶液中で前記治療薬と最初に接触し、シクロデキストリンと治療薬との複合体を形成するものである方法。
22. キットであって、
    ａ．１若しくはそれ以上の容器に含まれる請求項１６記載の液体経口医薬組成物と、
    ｂ．前記液体経口医薬組成物を投与するための使用説明書と
    を有するキット。
23. 請求項２２記載のキットにおいて、前記キットの容器に入った前記液体経口医薬組成物は治療薬の個別投薬単位として提供されるものであるキット。
24. 再水和飲料組成物であって、
    請求項１記載の耐水性医薬組成物と、
    薬学的に許容される水性液体媒質と、
    選択的に少なくとも１つのミネラルまたは非ミネラル栄養剤と
    を有し、前記水性媒質は等張液を有するものである、再水和飲料組成物。
25. 請求項１記載の耐水性医薬組成物において、前記治療薬は抗炎症薬である、耐水性医薬組成物。
26. 耐水性医薬ゲル組成物であって、
    耐水性の薬学的に許容されるゲル基質中において、
    アスピリン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、およびイブプロフェンから成る群から選択される治療薬と、
    シクロデキストリンを有する不快味マスキング剤と
    から本質的に成り、
    前記耐水性の薬学的に許容されるゲル基質は、ジェランを有する非イオン特異的ゲルを有するものである耐水性医薬組成物。
27. 請求項８記載の耐水性医薬組成物において、前記治療薬の重量で５０％以上が治療薬とシクロデキストリンとの複合体として前記医薬組成物中に存在するものである耐水性医薬組成物。
28. 請求項１記載の耐水性医薬組成物において、治療薬とシクロデキストリンのモル比は、１：２〜２：１である耐水性医薬組成物。
29. 請求項２８記載の耐水性医薬組成物において、治療薬とシクロデキストリンのモル比は、１：１．５〜１．５：１である耐水性医薬組成物。

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