ES2266288T3 - Pulverizador nasal tixotropico. - Google Patents
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Abstract
El uso de una preparación tixotrópica, libre de sustancias activas, para la fabricación de un producto farmacéutico sin la adición de sustancias farmacéuticamente activas, para el tratamiento terapéutico de trastornos nasales, en el que la expresión ¿tratamiento terapéutico¿ también incluye la profilaxis, en el que la preparación tixotrópica consiste en: (A) una base acuosa, con lo que la fase acuosa puede contener uno o más aditivos en forma de uno o más di- o polioles; (B) un componente oleoso; y (C) uno o más formadores de gel para geles tixotrópicos; con o sin la presencia de otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes, tensioactivos, agentes conservantes, agentes colorantes, sustancias aromatizantes, reguladores del pH, y reguladores de la actividad osmótica, con lo que, si hay grupos formadores de sales en los componentes, estos también pueden estar presentes totalmente o en parte como sales.
Description
Pulverizador nasal tixotrópico.
La invención se refiere al uso de una
preparación tixotrópica libre de ingredientes activos (sustancias
activas), para la fabricación de un producto para el tratamiento
terapéutico de trastornos nasales, como se describe en la
reivindicación 1 y bajo la "Descripción detallada de la
invención" a continuación.
Numerosos compuestos orgánicos, en particular
con una masa molar grande, y muchos compuestos inorgánicos, en
medios de dispersión adecuados y, si se requiere, con el uso de
métodos específicos, forman disoluciones coloidales conocidas como
soles. La estabilidad de los soles orgánicos en particular, pero
también de una serie de soles inorgánicos, depende principalmente
de la cubierta de solvato, que está unida firmemente a la
superficie de la partícula del coloide y la mantiene en disolución.
Estos soles se denominan como hidrófilos o lipófilos. En ciertas
condiciones, su viscosidad se puede hacer tan grande que se forme
una masa gelatinosa (coagulación), aunque el volumen del agente de
dispersión es el predominante de lejos en comparación con la fase
de dispersión. Estas masas gelatinosas, que derivan de soles, se
denominan como geles. Por ejemplo, es posible, mediante
calentamiento, invertir la formación del gel y volver al estado de
sol (peptización).
Un tipo particular de conversión de soles en
geles, y viceversa, es la tixotropía. Ciertos soles se hacen
gelatinosos rápidamente, si se dejan reposar lentamente. Bajo el
efecto de fuerzas mecánicas (fuerzas de cizallamiento), por ejemplo
debido a la aplicación manual, al prensado a través de una boquilla,
o a la agitación mecánica, la viscosidad de estos geles se reducirá
hasta tal grado que, sin embargo, nuevamente se deben considerar
como soles. Si se deja nuevamente reposar al sistema sometido a
fuerzas de cizallamiento, la elevada viscosidad inicial se
restaurará en un corto período de tiempo, y la muestra nuevamente se
convertirá en un gel. La conversión de sol-gel y
viceversa se puede repetir tantas veces como se desee. Esto se puede
demostrar de forma muy ilustrativa con un sol de trisilicato de
magnesio. El procesamiento tixotrópico se basa en el hecho de que la
fase en dispersión, cuando se deja reposar, adquiere una cierta
estructura de andamiaje debido a las fuerzas de atracción entre las
partículas, estructura la cual, sin embargo, es tan lábil que, al
menos en parte, se destruirá nuevamente mediante vibraciones
mecánicas. En la fase que descansa, las estructuras de andamiaje se
restauran, y nuevamente la viscosidad se eleva.
Ya se han aplicado geles tixotrópicos a una
serie de formulaciones, situación en la cual, sin embargo, sólo se
describe su uso en el sector cosmético o, en el sector farmacéutico,
su función como un depósito para sustancias activas farmacéuticas.
Se pueden encontrar ejemplos de formulaciones nasales en la
Solicitud Internacional WO 98/00178, en la que se describen geles
tixotrópicos como medios de suspensión para partículas sólidas de
ciertas sustancias medicamentosamente activas específicas, debido a
su efecto de depósito para estas sustancias sobre la membrana de la
mucosa nasal, y en la Solicitud Internacional WO 94/05330, en la que
igualmente se usan formulaciones básicas tixotrópicas para la
formulación de ciertas sustancias activas farmacéuticas específicas,
con el objeto de reducir su reflujo y salida del área nasal, y para
proporcionar un tiempo de permanencia más prolongado de las
sustancias activas en la nariz. En ambas Solicitudes, los geles
contienen medicaciones constitutivamente específicas (sustancias
activas). Otra técnica anterior también menciona composiciones que
pueden ser o son tixotrópicas. El documento WO 00/47184 se refiere a
composiciones para esterilizar la piel, las cuales, sin embargo,
comprenden un antiséptico de alcohol. El documento WO 01/51014
menciona composiciones para el tratamiento de la mucosa, entre
otros la nariz, pero sólo como vehículo para o como una composición
que comprende una sustancia biológicamente activa, por ejemplo un
corticosteroide. El documento WO 91/06283 menciona la humectación
de la piel o de las mucosas, y no menciona ningún componente oleoso.
En el documento EP 0.733.357, el sistema semisólido es siempre la
base para un fármaco actual con una sustancia activa, tal como
quetoprofeno.
En principio, se conocen las causas de la
rinitis alérgica, un trastorno de la membrana de la mucosa nasal.
Principalmente, tiene lugar una reacción inmunitaria, que, debido a
mediadores específicos, incurre en efectos locales y sistémicos en
el paciente. En primer lugar, los mastocitos de los tejidos son
atacados, lo que pone de relieve, entre otros, receptores no
específicos y específicos en la membrana celular externa (por
ejemplo, para inmunoglobulina E). La unión de alergenos a estos
receptores conduce a la liberación de histamina y de otros
mediadores inflamatorios, tales como leucotrienos y prostaglandinas.
Como consecuencia del efecto de estos mediadores, la musculatura de
los vasos se hace vaga, aumenta la permeabilidad de los vasos y de
la membrana, y se produce la constricción de la musculatura
bronquial. Los síntomas de la rinitis alérgica son los siguientes,
a partir de estas reacciones: enrojecimiento local e hinchamiento de
la mucosa nasal y de la conjuntiva, así como un aumento de la
aparición de fluido en el tejido y el aumento de secreción
resultante en la nariz y en los ojos. También pueden ocurrir
efectos sistémicos, tales como estados hipotónicos en el sistema
cardiovascular.
Esta cascada de efectos está accionada en primer
lugar por agentes exógenos, tales como polen, polvo, pelo de
animal, constituyentes de los alimentos, preparaciones farmacéuticas
o ácaros, o por anticuerpos que se formaron ellos mismos en el
organismo como una reacción al polen o a otras sustancias extrañas.
Esto es un trastorno que se encuentra de forma muy frecuente: un
estudio realizado en 1992/1993 entre 2.400 estudiantes indicó que
el 13,5% había sufrido rinitis polínica en el año anterior. Las
alergias polínicas están a la cabeza de los trastornos
atópicos.
La terapia para las rinitis alérgicas, en
particular para la rinoconjuntivitis alérgica (polinosis, "rinitis
polínica"), con secreción nasal acuosa, respiración bloqueada
debido a obstrucción, escozor de nariz, ataques de estornudo
combinados con inflamación e irritación con escozor de los ojos, así
como lagrimeo, además de, frecuentemente una sensación general de
malestar, debilidad, fatiga, agotamiento, en tiempos de una gran
carga de alergia hasta el nivel de enfermedades en otros sistemas
orgánicos, hiperreactividad bronquial con síntomas de asma,
exacerbación (empeoramiento) de dermatitis atópica, o también
trastornos gastrointestinales) se basa en tres principios
principales: restricción del alergeno, terapia medicamentosa
(sintomática solamente), e inmunoterapia específica
(hiposensibilización).
La restricción del alergeno, que tiene un efecto
causal, está destinada a evitar o reducir la exposición del
paciente a alergenos, a fin de evitar contacto con mastocitos. Esto
incluye medidas en la conducta diaria de la vida, tal como mantener
las ventanas y las puertas cerradas, poner filtros de polen en
sistemas de aire acondicionado, no practicar deporte al aire libre,
disfrutar de las vacaciones en otras zonas climáticas, etc. Sin
embargo, esto requiere un nivel elevado de aceptación por parte del
paciente y sus allegados. El método es eficaz de forma
profiláctica, especialmente. En terapia con medicación, se usan
productos farmacéuticos orales y tópicos modernos, tales como
cromoglicato de disodio (DNCG) y Nedocromil para la administración
tópica, antihistaminas sistémicas o tópicas, glucocorticoides
sistémicos o tópicos, y
\alpha-simpatico-miméticos y
anticolinérgicos. El DNCG, por ejemplo, tiene un efecto
estabilizante sobre los mastocitos, y evita la desgranulación y la
secreción de mediadores. Por lo tanto, su uso debe ser profiláctico,
y se debe de administrar cuatro veces al día. El efecto terapéutico
no es inmediato, sino que tiene lugar sólo con algunas horas de
retraso. Incluso en el caso de síntomas ligeros, actualmente se
usan, como norma, combinaciones de diferentes medicaciones. De
forma concluyente, la hiposensibilización se efectúa mediante
inyección regular de preparaciones que contienen extractos de
alergenos, y se basa en la educación del sistema inmunitario a una
reacción moderada.
La terapia medicamentosa es considerablemente
compleja y cara, y, como norma general, también se debe de hacer el
intento de reducir la exposición a alergenos. Son posibles
reacciones de sobresensibilidad. La hiposensibilización causalmente
eficaz requiere en particular una gran cantidad de esfuerzo de
diagnóstico, es compleja, y (debido a las inyecciones habituales
durante un período de tiempo prolongado) es una carga para el
paciente y no demuestra ningún efecto sostenido ni fiablemente
reproducible.
La Solicitud de Patente Alemana DE 4227887 se
refiere al uso, a temperatura ambiente, de mezclas de tipo gel de
hidrocarburos predominantemente saturados, tales como vaselina, en
forma de un ungüento nasal, mediante aplicación sobre partes de la
membrana de la mucosa nasal, en particular sobre la pared interna de
la parte superior del vestíbulo nasal, como profilaxis para
reacciones alérgicas por inhalación, tales como rinitis atópica.
Las desventajas son, por ejemplo, la administración en cierto modo
incómoda (aplicación usando un pequeño bastoncillo de algodón), y
el hecho de que sólo se puede proteger la parte frontal de la
membrana de la mucosa nasal. Esto significa que sólo se proporciona
un recubrimiento incompleto de la membrana de la mucosa nasal, y
por lo tanto no se logra una protección completa frente al contacto
de los alergenos con la membrana de la mucosa nasal y, por lo
tanto, con los mastocitos. Existe comercialmente un producto de
vaselina correspondiente (Simarolin®).
Frente a estos antecedentes, el objetivo de la
presente invención es proporcionar nuevas preparaciones que hagan
posible formas tradicionales de terapia, que muestren, tanto como
sea posible, pocos efectos secundarios, y que sean eficaces de
manera sencilla (en particular de forma profiláctica), y que hagan
posible en particular una restricción completa o extensa de los
alergenos.
Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la
administración de geles tixotrópicos proporciona un efecto positivo
frente a trastornos nasales, y frente a rinitis alérgica en
particular, sin la adición de sustancias activas farmacéuticas. El
efecto tiene lugar localmente y en ausencia de sustancias
farmacéuticamente activas que podrían tener efectos secundarios
locales y, debido a la resorción, también efectos secundarios
sistémicos, que, de este modo, se evitan. En la realización
preferida, se pueden evitar los costes elevados de las sustancias
farmacéuticamente activas correspondientes. Sin desear estar atados
solamente a esta explicación, parece que el efecto frente a los
alergenos se basa en una función de bloqueo "mecánico" (en
particular debido a los componentes oleosos contenidos, y/o a la
viscosidad del gel), no siendo ya los alergenos capaces de
proliferar directamente sobre la membrana de la mucosa nasal debido
a la distribución muy uniforme del gel sobre la membrana de la
mucosa, y por lo tanto no entran en contacto con los mastocitos.
Como resultado, se eliminan totalmente o se reducen las reacciones
alérgicas descritas aquí anteriormente. La función de bloqueo tiene
lugar directamente después de la administración.
Una ventaja general de los geles tixotrópicos es
su facilidad de uso - por ejemplo, en contraste con geles
termosensibles, no se requieren temperaturas definidas antes de la
administración. La agitación manual simple permite que pasen al
estado de sol apropiado para la administración.
La invención se refiere al uso de una
preparación tixotrópica, definida con mayor detalle en lo sucesivo,
que está libre de sustancias activas, para la fabricación de un
producto farmacéutico (o médico) para el tratamiento terapéutico de
trastornos nasales en particular, y/o a un método para el
tratamiento terapéutico de trastornos nasales, en particular gotas
tixotrópicas para la nariz, libres de sustancias activas,
especialmente una pulverización nasal libre de sustancias activas,
en el que la expresión "tratamiento terapéutico" también
incluye la profilaxis, y en el que la preparación tixotrópica
consiste en:
- (A)
- una base acuosa, con lo que la fase acuosa puede contener uno o más aditivos en forma de uno o más di- o polioles;
- (B)
- un componente oleoso; y
- (C)
- uno o más formadores de gel para geles tixotrópicos;
con o sin la presencia de otros
aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes,
tensioactivos, agentes conservantes, agentes colorantes, sustancias
aromatizantes, reguladores del pH, y reguladores de la actividad
osmótica, con lo que, si hay grupos formadores de sales en los
componentes, estos también pueden estar presentes totalmente o en
parte como
sales.
Los términos usados generalmente aquí
anteriormente y en lo sucesivo tienen preferentemente los
significados indicados a continuación, excepto que se indique de
otro modo, con lo que se pueden usar significados más específicos
independientemente entre sí en realizaciones preferidas de la
presente invención, en lugar de las definiciones generales,
describiendo estos significados más específicos realizaciones
especialmente preferidas de la invención.
Cuando aparece la expresión "al menos uno"
o "uno o más" anteriormente y en lo sucesivo, esto significa en
particular uno a diez, preferentemente uno a tres, y en particular
uno o, además, dos de las características enumeradas, tales como
los componentes. Cuando se indican intervalos, tales como intervalos
de porcentaje en peso, estos incluyen los valores límite indicados;
de este modo, por ejemplo, "entre X e Y" significa "desde e
incluyendo X hasta e incluyendo Y".
Las fracciones de los componentes se indican
como "% en peso" (porcentaje en peso), con relación a la
preparación acabada (completa).
"Libre de sustancias activas", "sin
adición de sustancias farmacéuticamente activas", o similares,
significan que la preparación preferida según la invención está
libre de cualquier sustancia farmacéutica activa añadida, tal como,
en particular, broncodilatadores, antipiréticos, analgésicos,
antiflogísticos, antiarrítmicos, agentes reductores de la tensión
arterial, vasodilatadores, anticolinérgicos, antiarterioscleróticos,
enzimas, anticuerpos, secretolíticos, preparaciones contra la
úlcera, agentes antiproliferativos, vasoconstrictores,
expectorantes, antitusivos, mucolíticos, o secretomotores; en
particular, están libres de antialérgicos (incluyendo aquellos
citados anteriormente), tales como
\alpha-simpaticomiméticos (en particular
fenilefrina, efedrina, tetrazolina, naftazolina, oximetozolina,
xilometazolina o tramazolina), antihistaminas, sustancias activas
antiinflamatorias no esteroideas o esteroideas (en particular,
acetónido de triamcinolona, glucocorticoides, tales como
prednisolona, acetónido de triamcinolona, clometasona,
dexametasona, o fluticasona),
\beta_{2}-simpatico-miméticos; y
estabilizadores de mastocitos, o similares; sus sales
farmacéuticamente aceptables, si hay grupos formadores de sales; o
combinaciones de dos o más de las sustancias activas mencionadas
anteriormente, o sus sales farmacéuticamente aceptables. El
principio de la invención es exactamente que la preparación según la
invención ya logra un efecto terapéutico (especialmente
profiláctico) incluso sin tales sustancias activas.
Otros ejemplos de sustancias activas a excluir
son aquellos citados en los documentos WO 96/00178 y WO 94/05330, y
estas dos Solicitudes se incorporan por lo tanto en particular como
referencia aquí, en particular en relación con este aspecto;
preferentemente, estas sustancias activas incluyen además aceites
etéricos y extractos vegetales, tales como mentol, eucaliptol,
alcanfor, o extractos de romero, de anís, coriandro, levístico,
menta piperita, tomillo o albahaca (sin embargo, estos se pueden
usar puramente como sustancias aromatizantes, pero preferiblemente
están ausentes); \alpha-simpaticomiméticos, en
particular Indanazolina, Etitefrina, o Fenoxazolina; antihistaminas,
en particular Azelastina, Levocabastina, Cetirizina, Loratidina,
Terfenadina o Fexofenadina; antagonistas de leucotrienos
(especialmente preferidos), tales como Prankulast, Zafirlukast, o
Montelukast; ciertos corticoides, en particular Budesonida,
Flunisolida, Fluocortinbutilo,
Fluticasona-17-propionato,
Mometasona, Furoato de Mometasona, o extractos de alergenos; o
antibióticos; o, con la condición de que estén presentes grupos
formadores de sales, sales farmacéuticamente aceptables de las
sustancias y compuestos mencionados anteriormente; o sus
mezclas.
Los estabilizantes de mastocitos son
especialmente el ácido cromoglicínico o sus sales, en particular
cromoglicato de sodio, o Nedocromilo.
El término "producto" se entiende que
significa, en particular, un producto farmacéutico en el sentido de
una formulación, preferentemente un producto farmacéutico, con lo
que este término no está restringido a productos farmacéuticos
adecuados para su registro, o a un producto médico o fármacos
ficticios ("Geftungsarzneimittel", esto es, productos que la
ley de fármacos alemana abarca bajo productos médicos, aunque no
caen bajo el término estricto de "Arzneimittel"
(fármacos)).
La expresión "preparación tixotrópica" se
entiende que significa tal que, cuando se somete a fuerzas de
cizallamiento (agitación manual, prensado a través de una boquilla,
agitación mecánica, o similar), posee una baja viscosidad (estado
de sol), adecuada en particular para uso como gotas nasales, o en
particular como una pulverización nasal, preferentemente en el
intervalo de 1 a 40, en particular de 5 a 20 Pa*s (= kg/(m x s)),
mientras que por contra, cuando se encuentra en un estado de reposo,
se caracteriza por una elevada viscosidad, preferentemente en el
intervalo de 40 a 100 Pa*s. La medida se efectúa por medio de un
viscosímetro de rotación.
La preparación tixotrópica comprende al menos
tres componentes: una base acuosa, al menos un componente oleoso
(que es un componente muy importante), y al menos un agente formador
de gel para geles tixotrópicos (componentes que tienen el efecto de
crear suspensiones, que le pueden dar a la preparación propiedades
tixotrópicas). De forma particularmente preferida, sólo están
presentes estos tres componentes.
Los componentes citados aquí anteriormente y en
lo sucesivo se seleccionan en particular entre aquellos tales como
los enumerados en la farmacopea, por ejemplo en la US Pharmacopoeia
National Formulary, la Farmacopea Europea, la Farmacopea Helvética,
la Farmacopea Británica, o la Farmacopea Alemana, o suplementos,
tales como por ejemplo mediante decretos.
Como una base acuosa, el agua es particularmente
adecuada, a la que se pueden añadir (ya en la base acuosa como tal,
en mezcla con otros constituyentes de una preparación según la
invención, o como un constituyente de la preparación acabada), como
otros componentes solubles en agua, dioles o polioles, en particular
etilenglicol, 1,2-propilenglicol, un alcohol de
azúcar tal como sorbita, hexita, o manita, o en particular
glicerina, como aditivos (por ejemplo que mantienen y estabilizan la
formación del gel). Preferentemente, el agua está presente en una
proporción de 10 a 80, preferentemente de 30 a 70, por ejemplo 40 a
60% en peso, y los aditivos estabilizantes pueden estar contenidos
en este componente en una cantidad en el intervalo de,
preferentemente, 0,1 a 10% en peso, con relación a la composición
acabada, respectivamente. La proporción de agua es adecuada en
particular para regular la viscosidad básica del gel
tixotrópico.
Un gran número de productos son adecuados como
componentes oleosos, en particular:
- (i)
- hidrocarburos, por ejemplo aceites minerales, en particular parafina, aceite de parafina (en particular aceite de parafina blanca, aceite de parafina de baja viscosidad o, en una realización más amplia, de alta viscosidad), aceite de purcelina o perhidroescualeno, o además parafina dura o vaselina, con lo cual se prefiere enormemente aceite de parafina de baja viscosidad; o
- (ii)
- aceites vegetales, por ejemplo aceite de almendra, aceite de nuez molida, aceite de germen de trigo, aceite de colza, aceite de semilla de linaza, aceite de albaricoque, aceite de nuez, aceite de palma, aceite de pistacho, aceite de sésamo, aceite de semilla de amapola, aceite de pino, aceite de ricino, aceite de soja, aceite de aguacate, aceite de cacao, aceite de avellana, aceite de oliva, aceite de semilla de uva, aceite de arroz, aceite de germen de maíz, aceite de pepita de melocotón, aceite de café, aceite de jojoba, aceite de girasol, aceite de cardo, manteca de cacao, o similares, o los polioxiderivados hidratados o los polioxiderivados polietoxilados hidratados o derivados fraccionados de los mismos, prefiriéndose especialmente el aceite de ricino;
o mezclas de dos o más de estos
componentes.
Otros ejemplos de componentes oleosos con
realizaciones menos preferidas de la invención son aceites de
animales, ésteres saturados o no saturados, alcoholes superiores y/o
aceites de silicona, o mezclas de dos o más de estos
componentes.
Para reforzar la retención sobre las membranas
mucosas, las ceras, junto con uno o más aceites tales como los
definidos aquí anteriormente, pueden formar parte de un componente
oleoso de este tipo, tales como cera de carnauba, Cera alba, Cera
flava, Cera chinesis, Cera japonica, cera de candelilla, cera
microcristalina, cera de algodón u ozoquerita.
Se prefieren particularmente los componentes
oleosos citados en los apartados (i) y (ii), especialmente aceite de
parafina (en particular aceite de parafina de baja viscosidad) o
aceites vegetales (en particular aceite de ricino).
El componente oleoso tiene preferentemente una
proporción en peso en la preparación acabada de 10 a 80, en
particular de 40 a 70% en peso.
Como formadores de geles para los geles
tixotrópicos, merecen consideración, por ejemplo:
- (a)
- medios de suspensión orgánicos, tales como
- (i)
- polisacáridos, en particular celulosa (en particular celulosa microcristalina, tal como Avicel® (FMC Corporation, Philadelphia, USA), o derivados de celulosa, tales como carboximetilcelulosa o sus sales (en particular las sales de metales alcalinos, tales como las sales sódicas), solos o en mezclas con celulosa microcristalina, metilcelulosa, goma guar, goma de tragacanto o ésteres de dextrina, tales como se describe en el documento EP 0.736.545, que se incorpora aquí como referencia a este respecto;
- (ii)
- compuestos poliméricos que no pertenecen a los polisacáridos, en particular poli(alcoholes vinílicos), poliacrilatos, tales como poli(ácido acrílico) o polimetacrilato (en particular reticulado), copolímeros de bloques de poliacrilato con bloques hidrófilos e hidrófobos alternándose, tales como, en particular, hidrogeles Hypane (Kingston Technology Inc., N.Y., USA), tales como en el documento EP 0.836.547, que se incorpora aquí a este respecto; o
- (iii)
- formadores de geles orgánicos especiales, tales como ésteres de ácidos grasos con polioles oxietilenados (= polioxietilenados), en particular ésteres de ácidos grasos de C_{6}-C_{24} con alquil- (especialmente metil-) monosacáridos, o sus mezclas (solos o en mezclas con ésteres de ácidos grasos con polioles no oxietilenados apropiados, en particular ésteres de ácidos grasos de C_{6}-C_{24} con alquil- (especialmente metil-) monosacáridos, o sus mezclas, preferiblemente sesquiestearato de metilglucósido (= mezcla del mono- y diestearato), oxietilenado con óxido de etileno (en particular con 2 a 5, y especialmente con 20 moles), con 20 moles de óxido de etileno añadidos, disponible por ejemplo con el nombre "Glucamate SSE 20®" de Amerchol Corp. (Du Pont), Edison, NJ, USA; CAS No. 68389-70-8), o una mezcla de los mismos con sesquiestearato de metilglucósido (disponible, por ejemplo, con el nombre "Glucamate SSE 20®" (Amerchol); CAS No. 68389-70-8)), preferentemente en la proporción en peso de 10:1 a 1:10, en particular de 3:1 a 1:3, por ejemplo de 1:1; otros son las mezclas descritas en el documento WO 94/14822 de sales metálicas de diésteres de ácido fosfórico y organopolisiloxanos, que se derivatizan con una sal de metal polivalente de un diéster de ácido fosfórico que contiene silicio, razón por la cual esta solicitud de patente se incorpora aquí a este respecto; o
- (b)
- medios de suspensión inorgánicos, tales como arcillas de caolín que forman coloides, en particular silicatos de óxidos metálicos (especialmente hidratados), tales como bentonita, o dióxido de silicio (preferentemente coloidal muy dispersado) en forma seca o, preferentemente, hidratada, materiales de arcillas de tres capas tales como esmectita, en particular esmectitas sintéticas con cationes coordinados trioctaédricos, fabricadas a partir de silicatos de magnesio y cationes alcalinos, o silicatos de aluminio y magnesio coloidales adecuados; o arcillas hectoritas sintéticas tales como Laponite® Laporte, Londres, Gran Bretaña);
o mezclas de dos o más de estos
componentes.
Se prefieren particularmente los "formadores
de geles orgánicos especiales" citados en el apartado (iii).
Los formadores de geles están presentes
preferentemente en una proporción en peso, con relación a la
preparación acabada, de 0,1 a 15% en peso, preferentemente (en
particular, en el caso de formadores de geles orgánicos) de 0,2 a
10% en peso, tal como, especialmente, de 0,25 a 4% en peso.
La preparación también puede incluir otros
aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes en
particular, sustancias tensioactivas ("surfactantes"), agentes
conservantes, agentes colorantes, sustancias aromatizantes,
reguladores del pH y reguladores de la actividad osmótica.
Los aglutinantes (además de los formadores de
geles) pueden ser, por ejemplo, dextrinas, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, gelatinas,
pectina, almidón, o también carboximetilcelulosa sódica, que en
parte también tiene propiedades formadoras de gel. Estos pueden
estar presentes en proporciones de, preferentemente, hasta 10% en
peso, preferentemente de 0,1 a 3% en peso, con relación a la
preparación acabada.
Los tensioactivos pueden estar presentes en la
preparación en cantidades de hasta 2% en peso, por ejemplo de 0,2 a
0,8% en peso. Preferentemente, se usan detergentes aniónicos, tales
como sulfonatos, por ejemplo alquilbenzoilsulfonatos,
alcanosulfonatos, sulfonatos de alfa-olefinas,
2-aciloxi-alcan-1-sulfonatos,
o sulfatos de monoglicéridos con ácidos grasos; sulfatos tales como
sulfatos de alquilo, sulfatos de polioxietilo, sulfatos de
monoglicéridos con ácidos grasos, o sus sales, por ejemplo con sales
de metales alcalinos, de amoníaco o compuestos de amonio;
detergentes catiónicos, por ejemplo compuestos de amonio
cuaternario, tales como halogenuros de
alquilarileter-dimetilbenzalconio, cloruros de
alquiltrimetilamonio, haluros de alquildimetiletilamonio,
halogenuros de alquilpiridinio, haluros de alquildimetiletilamonio,
halogenuros de alquilpiridinio, halogenuros de alquilimidazolio,
halogenuros de alquildimetildiclorobencilamonio, halogenuro de
aciloilaminoformileterpiridinio o halogenuros de
alquilarilmetilpiridinio; detergentes no iónicos, tales como
condensados de poli(óxido de etileno) con alquilfenoles, productos
de condensación con óxido de etileno, derivados de la reacción de
óxido de etileno con el producto de óxido de propileno y
etilendiamina, los productos de condensación de alcoholes alifáticos
con óxido de etileno, o detergentes de amidas que contienen un grupo
amonio, monoetanolamino, dietanolamino u otro grupo alcanolamida;
detergentes bipolares, tales como compuestos cuaternarios alifáticos
que contienen grupos amonio y fosfonio o sulfonio; o detergentes
anfóteros, tales como aminas alifáticas secundarias o terciarias.
Se prefieren los compuestos tensioactivos citados en el documento WO
94/05330, resultado de lo cual esta solicitud se incorpora aquí como
referencia a este respecto.
Los agentes conservantes son en particular
formadores de complejos, tales como ácido etilendiaminatetraacético,
antioxidantes tales como ácido ascórbico, hidroxianisol butilado
(BHA) o hidroxitolueno butilado (BHT) u otros agentes conservantes
tales como ésteres metílicos, etílicos, propílicos o butílicos de
ácido 4-hidroxibenzoico (parabén), ácido benzoico,
cetrimida, cloruro de cetiltrimetilamonio, ácido sorbínico o
tiomersal, o similares. Los agentes conservantes pueden estar
presentes, por ejemplo, en proporciones en peso (con relación a la
preparación acabada) de hasta 1% en peso, y en particular en el
intervalo de 0,005 a 0,5% en peso. Preferiblemente, los agentes
conservantes se omiten a fin de evitar efectos negativos sobre los
mecanismos de autolimpieza de la mucosa nasal.
Como agentes colorantes, se puede hacer uso, por
ejemplo, de sustancias toxicológicamente aceptables tales como
beta-cerotina, eritrosina, Gelborange S, indigotina,
o tartracina. Gracias a la adición de agentes colorantes de este
tipo, se puede examinar, por ejemplo para determinar si las
preparaciones según la invención se distribuyen en toda la membrana
de la mucosa nasal. Los agentes colorantes pueden estar presentes,
por ejemplo, en las proporciones en peso (con relación a la
preparación acabada) de hasta 1% en peso, y en particular de 0,001 a
0,2% en peso.
Preferentemente, las sustancias aromatizantes no
están entre las sustancias aromatizantes que pertenecen a los
aceites etéricos o extractos vegetales, sino como sustancias
aromatizantes frutales (por ejemplo ésteres de frutas) o
vainillina, que pueden estar presentes, por ejemplo, en una cantidad
hasta 1% en peso de la preparación acabada, y en particular entre
0,001 y 0,5% en peso.
Como reguladores del pH, se puede hacer uso de
aditivos tampón, por ejemplo tampones de fosfato o tampones a base
de ácido cítrico. Preferentemente, estos sirven para ajustar el
valor del pH entre 3 y 9, y en particular entre 5 y 8, y pueden
estar presentes en concentraciones de hasta, en particular, menos de
120 mM, por ejemplo 20 a 100 mM.
Como reguladores de la actividad osmótica, se
puede hacer uso, por ejemplo, de azúcares o alcoholes de azúcares
(que se pueden usar al mismo tiempo como aditivos) o, en particular,
cloruro sódico, por ejemplo (en particular para cloruro sódico) en
una concentración de hasta 0,9% (% en peso).
Alquilo (en el caso de alcanosulfonatos) tiene
preferentemente 1 a 30, por ejemplo 1 a 18, átomos de carbono, y
puede estar no ramificado o ramificado de forma sencilla o con
múltiple ramificación, con tal de que haya un número suficiente de
átomos de carbono. Arilo tiene preferentemente 6 a 14, y en
particular 6 a 10, átomos de carbono anulares, y tiene un único
anillo, o un doble o múltiples anillos, y está sin sustituir, o está
monosustituido o está sustituido de manera múltiple, en particular
con alquilo, tal como metilo o etilo, carboxi, carboxi
esterificado, halógeno, tal como flúor, cloro, bromo o yodo, o
también otros sustituyentes; se prefiere fenilo o naftilo, no
sustituido, o sustituido como antes. Acilo es preferentemente
alquilcarbonilo o hidroxialquilcarbonilo, en cada caso definido con
alquilo como antes, arilcarbonilo, preferentemente con arilo como se
define anteriormente, o arilalquilcarbonilo, definiéndose arilo y
alquilo como antes.
Si los grupos formadores de sales (aniónicos,
tales como carboxi, sulfonilo, o sulfato) o los grupos catiónicos
(tal como amino) están presentes en los componentes o sustancias
activas citados anteriormente, también pueden estar presentes (en
todo o en parte) como sales (especialmente farmacéuticamente
aceptables), en el caso de grupos aniónicos, por ejemplo, como sales
de metales alcalinos, sales de metales
alcalino-térreos, sales de amonio, sales de cinc, o
sales de estaño, y, en el caso de grupos catiónicos, por ejemplo
como sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como haluros de
hidrógeno, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, sulfonas o sulfatos o
ácidos carboxílicos orgánicos, tales como ácido acético, o, si están
presentes ambos grupos tanto aniónico como catiónico, como sales
internas.
La persona experta en la técnica sabe, o puede
determinar de manera experimental y sencilla, cuál de los
componentes citados se puede combinar con otro para formar una
preparación según la invención, sin que surjan influencias
mutuamente negativas (precipitación, ausencia de propiedades
tixotrópicas, o similares).
La expresión "tratamiento terapéutico", del
ser humano en particular, también incluye la profilaxis y el alivio
de los síntomas, aunque no los tratamientos cosméticos. Esta
expresión se refiere a tratamiento terapéutico, y en particular a
profilaxis o alivio de trastornos de las vías nasales superiores, en
particular de la nasofaringe (anteriormente y en lo sucesivo
"trastornos nasales"), y en particular para la terapia y
profilaxis de procesos alérgicos localizados allí, tales como, en
particular, rinitis alérgica, y especialmente polinosis
(preferentemente, puesto que hay una baja exposición al polen
durante la noche, es suficiente el tratamiento durante el día, y
también sólo se requiere la terapia estacional), así como alergia al
polvo o a pelo de animal.
Los geles tixotrópicos se formulan en particular
como gotas nasales (habitualmente en botellas con pipetas) o,
preferentemente, como pulverizadores nasales. Para los
pulverizadores nasales, se usan en particular dispositivos de
pulverización portátil.
Los ejemplos de dispositivos de pulverización
portátiles (dispensadores nasales) adecuados (preferentemente
activados por presión del dedo), que comprenden un recipiente de
almacenamiento, una bomba de pulverización, y preferentemente medios
para la nebulización (si se desea, también elementos de agitación
sueltos, tales como pequeños peletes o varillas de metal, que
contribuyen al efecto de agitación), son conocidos, por ejemplo, a
partir de la patente alemana DE 19.542.959, que describe bombas de
distribución así como botellas simples exprimibles en combinación
con un recipiente de almacenamiento. También se pueden usar las
bombas de precompresión, tales como se describen en el documento WO
98/00178, tales como la bomba VP7/100S (Perfec Valois VP7) de Valois
SA, Francia. También son muy adecuados la "3-K
Pumpe" (bomba 3-K), o el sistema COMOD de
AeroPump GmbH, Hofheim/Taunus, Alemania. Estos tipos de bombas,
especialmente a la vista de los componentes de plata, permiten
evitar los agentes conservantes. Preferentemente, la dosis única
asciende a 1 hasta 50 ml, en el caso de recipientes de
almacenamiento portátiles para pulverizaciones nasales,
preferentemente 3 a 30 ml, en particular 5 a 20 ml. La invención se
refiere en particular a una preparación tixotrópica, libre de
sustancias activas según la invención, dentro de un dispositivo de
pulverización portátil de este tipo.
\newpage
La administración se puede efectuar de cualquier
manera deseada. En el caso de la administración nasal, la cantidad
adecuada para el tratamiento de los trastornos citados, administrada
por expulsión del pulverizador, en particular la cantidad de la
preparación liberada con una pulverización nasal por acción
pulverizante, es preferentemente entre 3 y 200 \mul, y en
particular entre 50 y 150 \mul, por ejemplo aproximadamente 140
\mul.
La administración tiene lugar una vez al día, o
preferentemente varias veces al día, en particular a intervalos de
unas pocas horas, por ejemplo a intervalos de 1 a 6, y en particular
de 2 a 4 horas; preferentemente comenzando directamente después de
despertarse y, si también se requiere una protección durante la
noche, la última vez será inmediatamente antes de irse a dormir.
Las preparaciones tixotrópicas libres de
sustancias orgánicas se fabrican según los métodos convencionales y
conocidos, que incluyen en particular el mezclamiento de los
componentes, si se requiere etapa por etapa y/o bajo movimiento y/o
calentamiento del fluido, por ejemplo mediante agitación.
Preferentemente, se comienza con los componentes iniciales
estériles y el trabajo se lleva a cabo en condiciones estériles; las
etapas intermedias incompletas, que aún no contienen todos los
componentes, se esterilizan, y/o las preparaciones se someten al
final a un procedimiento de esterilización mediante métodos
habituales adecuados. La determinación de la tixotropía se efectúa
como se describe anteriormente, y por lo tanto se puede llevar a
cabo fácilmente una comprobación para ver si las mezclas fabricadas
con los componentes anteriores caen dentro de los geles tixotrópicos
a usar según la invención. La enumeración de los componentes (A) a
(C), hacia arriba o hacia abajo, no se debe de entender de forma
tal que esos componentes se deben de añadir uno detrás de otro en
secuencia, y en particular no se debe de entender que el agua y los
aditivos del componente A se mezclan separadamente; antes al
contrario, los componentes se pueden mezclar en cualquier secuencia
concebible, en particular la secuencia y manera habitual para la
fabricación de preparaciones según la invención.
El uso para la fabricación de un producto para
el tratamiento terapéutico de trastornos nasales comprende en
particular la obtención apropiada del producto (por ejemplo como un
producto farmacéutico en el sentido más amplio o más estrecho); en
otras palabras, la fabricación de la preparación, su introducción en
el dispositivo de pulverización, su envasado, y la provisión
correspondiente de instrucciones para uso en el tratamiento
terapéutico, por ejemplo mediante un inserto en el paquete y/o
instrucciones impresas en el paquete.
En lo sucesivo se describen realizaciones
preferidas de la invención, en las cuales, siempre que se haga
mención de una "preparación", esto significa una preparación
tixotrópica, libre de sustancias activas, y, siempre que se cite el
uso de una preparación de esta naturaleza, esto significa el uso
para la fabricación de un producto para tratamiento terapéutico como
se cita, excepto que se defina de otro modo.
La invención se refiere al uso de una
preparación para el tratamiento terapéutico de trastornos de la
nariz, especialmente de la rinitis alérgica y de la polinosis.
La preparación usada comprende preferentemente
(A) una base acuosa, en particular en una proporción de 10 a 80% en
peso, preferentemente de 30 a 70, más preferiblemente de 40 a 60% en
peso, con relación a la preparación acabada, con lo que en la fase
acuosa, como componente soluble en agua adicional, está presente uno
o más aditivos en forma de uno o más di- o polioles, especialmente
glicerina, en una cantidad tal que la preparación contiene un total
de 0,1 a 10% en peso de la misma; (B) un componente oleoso, en
particular hidrocarburos, tal como, en particular, parafina, uno o
más aceites vegetales, o sus mezclas, en particular parafina de baja
viscosidad y/o aceite de ricino, con lo que el componente oleoso
asciende a 10 hasta 80% en peso, preferentemente 40 a 70, de la
preparación; y (C) uno o más formadores de geles para geles
tixotrópicos, seleccionados de medios de suspensión orgánicos,
tales como (i) polisacáridos, (ii) compuestos poliméricos que no
pertenecen a los polisacáridos, o, especialmente, (iii) formadores
de geles orgánicos especiales, tales como ésteres de ácidos grasos
con polioles oxietilenados, preferiblemente ésteres de ácidos grasos
de C_{8}-C_{24} con alquil-, especialmente
metil-monosacáridos, o sus mezclas, solos o en
mezcla con ésteres de ácidos grasos con polioles no oxietilenados
correspondientes, preferiblemente ésteres de ácidos grasos de
C_{6}-C_{24} con alquil-, especialmente
metilmonosacáridos, o sus mezclas, en particular sesquiestearato de
metilglucósido (= mezcla del monoestearato y del diestearato),
oxietilenados con preferiblemente 2 a 50, en particular 20 moles de
óxido de etileno, o una mezcla de los mismos con sesquiestearato de
metilglucósido, con lo que los formadores de geles comprenden un
total de 0,1 a 15% en peso, preferentemente 0,2 a 10% en peso, en
particular 0,25 a 4%, de la preparación completa; además, pueden
estar presentes, en una realización menos preferida de la
invención, otros aditivos seleccionados del grupo que consiste en
aglutinantes hasta 10% en peso, en particular 0,1 a 3% en peso,
tensioactivos hasta 1% en peso, en particular 0,2 a 0,8% en peso,
agentes conservantes hasta 1% en peso, en particular de 0,005 a
0,5% en peso, agentes colorantes hasta 1% en peso, en particular de
0,001 a 0,2% en peso, sustancias aromatizantes hasta 1% en peso, en
particular de 0,001 a 0,5% en peso, reguladores del pH en una
concentración de 120 nM o menos), y reguladores de la actividad
osmótica hasta 0,9% en peso, en la que, si están presentes en los
componentes grupos formadores de sales, estos también pueden estar
presentes (en todo o en parte) como sales; y en la que, en el uso de
una preparación particularmente preferida, sólo están presentes los
componentes enumerados bajo los epígrafes (A), (B) y (C) (y/o sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos).
Las preparaciones usadas son en particular para
gotas nasales tixotrópicas, o especialmente un pulverizador nasal,
preferentemente en un dispositivo de pulverización portátil,
preferentemente un dispensador nasal, que comprende un recipiente de
almacenamiento, una bomba de pulverización, y un dispositivo para la
nebulización.
\newpage
Un pulverizador nasal, que se usa
preferentemente varias veces al día, en particular al comienzo poco
después de despertarse, y usado finalmente justo antes de irse a
dormir, a intervalos de varias horas, en particular de 1 a 6 horas,
preferentemente de 2 a 4 horas, y preferentemente en un volumen
entre 3 y 500 \mul, en particular entre 50 y 150 \mul, por fosa
nasal.
También se proporcionan en las reivindicaciones
o en particular en los ejemplos realizaciones especialmente
preferidas de la invención.
Los siguientes ejemplos sirven como
ilustraciones de la invención, sin restringir el alcance de la
misma.
Un gel tixotrópico se fabrica mezclando los
componentes según métodos estándares; véase Rudolf Voigt,
"Pharmazeutische Technologie" (Pharmaceutical Technology),
Deutscher Apotherkerverlag (publising house), 2000. Brevemente, el
proceso de agitación se logra en un homogeneizador durante un
período de tiempo corto a una velocidad elevada (3000 a 6000
revoluciones por minuto, lo que conduce a la formación de gel sin
reticulación), con el resultado de que se obtiene la siguiente
composición del gel resultante:
| Clase de constituyente | Constituyente | Proporción % |
| en peso | ||
| Constituyente oleoso | Aceite de parafina | 44,0% |
| Formadores de geles | Glucato SS | 1,5% |
| Glucamato SSE | 1,5% | |
| Aditivo | Glicerina | 2,5% |
| Base | Agua | 49,5% |
Glucato SS es sesquiestearato de metilglucosa.
Glucamato SSE 20 es un sesquiestearato de metilglucósido, que está
polioxietilenado con 20 moles de óxido de etileno. Ambos están
disponibles de Amerchol Corp. Edison, NJ, USA (ahora Union
Carbide).
El aceite de parafina es un aceite de parafina
de baja viscosidad (paraffinum perliquidum) según la
Farmacopea Europea. La preparación es adecuada para uso como gotas
nasales, pero se usa en particular como pulverización nasal.
Un gel tixotrópico se fabrica mezclando los
componentes según el método estándar como se cita en el Ejemplo 1,
de forma que se obtiene la siguiente composición del gel
resultante:
| Clase de constituyente | Constituyente | Proporción % |
| en peso | ||
| Constituyente oleoso | Aceite de ricino | 44,0% |
| Formadores de geles | Glucato SS | 1,5% |
| Glucamato SSE | 1,5% | |
| Glicerina | 2,5% | |
| Aditivo | Glicerina | 2,5% |
| Base | Agua | 49,5% |
El aceite de ricino es un producto según la
Farmacopea Europea. La preparación es adecuada para uso como gotas
nasales, pero también se usa en particular como una pulverización
nasal.
\newpage
Por analogía con los ejemplos anteriores, se
fabrica una preparación que contiene sustancia activa haciendo uso
de los componentes citados allí, así como un 2% en peso adicional de
cromoglicato de sodio.
Uno de los geles descritos en los Ejemplos 1 a 3
se introdujo en un dispositivo de pulverización convencional
(opcionalmente, también equipado con un pelete metálico que se mueve
libremente bajo agitación manual, para promover la peptización en
la cámara de almacenamiento). El dispositivo de pulverización es una
combinación de un recipiente de almacenamiento con un contenido de
20 ml y una bomba de dosificación con un adaptador de nariz para la
nebulización. Un dispositivo de pulverización adecuado de este tipo,
que también tiene la ventaja de que no se requieren sustancias
activas antimicrobianas en las composiciones usadas para rellenar,
puesto que se proporciona plata en la boquilla de salida para la
desinfección del resto de pulverización que puede fluir hacia atrás,
es uno de los modelos con la denominación "3-K
Pumpe" (bomba 3-K) o el sistema COMOD (AeroPump
GmbH, bombas de nebulización, Hofheim/Taunus, Alemania); en este
caso, se administran 140 \mul por acción pulverizadora. Después de
una agitación manual breve, el gel presente en el recipiente de
almacenamiento se licúa (estado de sol), y se puede aplicar como
una niebla de pulverización sin problemas, usando la bomba de
administración localizada en el recipiente de almacenamiento. Una
vez que la niebla afecta a la superficie de la mucosa, comienza la
fase de sedimentación, y el gel tixotrópico se solidifica nuevamente
y forma una película sobre la superficie de la membrana de la mucosa
nasal. Esto forma una capa que es permeable a alergenos sólo con
dificultad, o es impermeable a ellos, con el resultado de que no
entran en contacto con los mastocitos.
En el alcance de un estudio de campo, se ensayó
en pacientes con polinosis la eficacia de un dispositivo de
pulverización nasal según el Ejemplo 4, que contiene un gel
tixotrópico según el Ejemplo 1. El estudio se realizó sobre 25
pacientes. En el primer caso, se les preguntó sobre la aparición
estacional de síntomas diariamente durante un período de una
semana, por ejemplo si sufrían de hinchamiento de la nariz,
secreción desde la membrana de la mucosa nasal, estornudos, o
similar. Después, los mismos pacientes usaron un pulverizador nasal
según el Ejemplo 3, con el gel según la invención del Ejemplo 1. La
administración se efectuó por primera vez después de levantarse en
la mañana, y después a intervalos de unas pocas horas (por ejemplo
3-4), hasta acostarse. Después de agitar
manualmente el gel para que cambiase al estado de sol, se administró
a cada fosa nasal un volumen de pulverización de 100 \mul, con la
cabeza inclinada ligeramente hacia atrás. Durante la semana de
tratamiento, se preguntó diariamente a los pacientes sobre sus
síntomas, por ejemplo si sufrían de hinchamiento de la nariz,
aumento de la secreción de la membrana de la mucosa nasal,
estornudos, conjuntivitis, o similar. La mayoría de los pacientes
presentan síntomas que están claramente reducidos en comparación con
la semana libre de terapia, y también presentan una mejora subjetiva
en sus síntomas.
Por analogía con el Ejemplo 5, se usó en
pacientes, como pulverizador nasal, el gel del Ejemplo 2 ó 3, en
lugar del gel del Ejemplo 1.
Claims (11)
1. El uso de una preparación tixotrópica, libre
de sustancias activas, para la fabricación de un producto
farmacéutico sin la adición de sustancias farmacéuticamente activas,
para el tratamiento terapéutico de trastornos nasales, en el que la
expresión "tratamiento terapéutico" también incluye la
profilaxis,
en el que la preparación tixotrópica consiste
en:
- (A)
- una base acuosa, con lo que la fase acuosa puede contener uno o más aditivos en forma de uno o más di- o polioles;
- (B)
- un componente oleoso; y
- (C)
- uno o más formadores de gel para geles tixotrópicos;
con o sin la presencia de otros
aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes,
tensioactivos, agentes conservantes, agentes colorantes, sustancias
aromatizantes, reguladores del pH, y reguladores de la actividad
osmótica, con lo que, si hay grupos formadores de sales en los
componentes, estos también pueden estar presentes totalmente o en
parte como
sales.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el trastorno a tratar es rinitis alérgica.
3. El uso según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que el trastorno a tratar es polinosis.
4. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que la preparación tixotrópica
consiste en:
- (A)
- una fase acuosa en una proporción de 10 a 80% en peso, preferentemente de 30 a 70% en peso, más preferentemente de 40 a 60% en peso, y uno o más di- o polioles, especialmente glicerina, en una cantidad tal que la preparación contiene un total de 0,1 a 10% en peso de la misma;
- (B)
- un componente oleoso, preferiblemente hidrocarburos, aceites vegetales o derivados fraccionados o derivados hidratados, polioxietilados o polioxi- o polioxiderivados hidratados de los mismos, en una proporción en peso en la preparación acabada de 10 a 80% en peso, en particular de 40 a 70% en peso; y
- (C)
- al menos un agente formador de gel para geles tixotrópicos, en el que el agente o agentes formadores de geles están presentes, con relación a la preparación acabada, en una cantidad desde 0,1 a 15% en peso, preferentemente desde 0,2 a 10% en peso, especialmente de 0,25 a 4% en peso;
con o sin la presencia de otros
aditivos seleccionados del grupo que consiste en, con relación a la
preparación acabada, aglutinantes en una cantidad de hasta 10% en
peso, tensioactivos hasta 1% en peso, agentes conservantes hasta 1%
en peso, agentes colorantes hasta 1% en peso, sustancias
aromatizantes hasta 1% en peso, reguladores del pH en una
concentración de 120 mM o menos, y hasta 0,9% en peso de reguladores
de la actividad
osmótica,
en el que, si hay grupos formadores de sales de
los componentes, estos también pueden estar presentes (en todo o en
parte) como sales.
5. El uso según una de las reivindicaciones 1 a
4, en el que
- (A)
- la base acuosa es agua con glicerina;
- (B)
- el componente oleoso es un hidrocarburo o un aceite vegetal o los derivados hidratados, polioxietilados, polioxi o polioxiderivados hidratados de los mismos; o mezclas de dos o más de estos componentes;
- (C)
- el agente formador de gel para geles tixotrópicos se selecciona del grupo que consiste en medios de suspensión orgánicos y medios de suspensión inorgánicos, o mezclas de dos o más de estos componentes;
con o sin la presencia de otros
aditivos seleccionados del grupo que consiste en aglutinantes,
tensioactivos, agentes conservantes, agentes colorantes, agentes
aromatizantes, reguladores del pH, y reguladores de la actividad
osmótica, en el que, si están presentes en los componentes grupos
formadores de sales, estos también pueden estar presentes (en todo o
en parte) como
sales.
6. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que sólo están presentes los
componentes enumerados bajo los epígrafes (A), (B) y (C), y/o sus
sales.
7. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, en el que el formador de gel para geles
tixotrópicos (C) se selecciona de ésteres de ácidos grasos con
polioles polioxietilados, preferentemente ésteres de ácidos grasos
de C_{6}-C_{24} con alquil-, especialmente
metil-monosacáridos, o sus mezclas, solos o en
mezcla con ésteres de ácidos grasos con polioles no oxietilenados
correspondientes, o sus mezclas; en particular, sesquiestearato de
metilglucósido, oxietilado con 2 a 50 moles, especialmente 20 moles,
de óxido de etileno, o una mezcla de los mismos con sesquiestearato
de metilglucósido; y otros medios de suspensión inorgánicos.
8. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la preparación tixotrópica, libre
de sustancias activas, tiene la siguiente composición: aceite de
parafina 40 a 50% en peso, preferentemente 44% en peso;
sesquiestearato de metilglucósido, oxietilenado con 20 moles de
óxido de etileno, 0,5 a 5% en peso, preferentemente 1,5% en peso;
sesquiestearato de metilglucósido 0,5 a 5% en peso, preferentemente
1,5% en peso; glicerina 0,5 a 5% en peso, preferentemente 2,5% en
peso; y agua 40 a 60% en peso, preferentemente 49,5% en peso.
9. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en el que la preparación tixotrópica, libre
de sustancias activas, tiene la siguiente composición: aceite de
ricino 40 a 50% en peso, preferentemente 44% en peso;
sesquiestearato de metilglucósido, oxietilenado con 20 moles de
óxido de etileno, 0,5 a 5% en peso, preferentemente 1,5% en peso;
sesquiestearato de metilglucósido 0,5 a 5% en peso, preferentemente
1,5% en peso; glicerina 0,5 a 5% en peso, preferentemente 2,5% en
peso; y agua 40 a 60% en peso, preferentemente 49,5% en peso.
10. El uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, en el que el producto farmacéutico es un
pulverizador nasal.
11. El uso según la reivindicación 2, o según
una cualquiera de las reivindicaciones 3 a 10 en tanto que se
refieran a la reivindicación 2, en el que el efecto frente a los
alergenos se basa en una función de barrera mecánica.
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