IT202000024484A1 - Soluzione liposomiale con capacita’ di interagire con il particolato atmosferico, nelle cavita' nasali riducendo la velocita' di assorbimento delle particelle inspirate - Google Patents
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Description
Descrizione dell?invenzione industriale dal titolo: ?SOLUZIONE LIPOSOMIALE CON CAPACITA? DI INTERAGIRE CON IL PARTICOLATO ATMOSFERICO, DA UTILIZZARE SA ALL?INTERNO DELLE CAVIT? NASALI CHE SUI DISPOSTIVI DI PROTEZIONE INDIVIDUALI CHE RIDUCONO L?ESPOSZIONE DELL?INDOSSATORE A SOSTANZE ESTRANEE?
DESCRIZIONE
Il presente trovato riguarda una composizione (soluzione o gel) liposomiale con capacit? di interagire con il particolato atmosferico, aumentando per quanto possibile la capacit? delle mucose nasali, e delle varie strutture presenti nelle cavit? nasali, di rallentare la velocit? delle particelle inspirate, in modo da ridurre il loro assorbimento.
Costituisce oggetto del trovato anche l?utilizzo di tale composizione direttamente sulle mascherine facciali o endonasali o sui filtri nasali individuali volti alla protezione delle vie respiratorie, per aumentarne la capacit? di filtrazione e di effetto barriera.
CAM PO DELL?INVENZIONE
L?inquinamento atmosferico sta raggiungendo livelli di attenzione che impongono l?impegno delle istituzioni globali e nazionali (che fissano dei limiti di concentrazione degli agenti inquinanti nell?aria, spesso superati) ma anche una maggiore consapevolezza e prevenzione da parte dei singoli.
L?inquinamento atmosferico ? causa accertata di affezioni, malattie e decessi prematuri. Nuovi studi si associano alle recenti stime del Global Burden of Disease (Lancet 2016) che pongono l?inquinamento atmosferico al quinto posto nel mondo tra le cause di malattia e di mortalit?, solo appena dopo la dieta, il fumo, l?ipertensione e il diabete: 4.2 milioni di decessi prematuri l?anno. Il danno e le conseguenze sono particolarmente evidenti nella popolazione pediatrica.
- Il pericolo maggiore ? rappresentato dalle polveri fini e ultrafini, principalmente micro particelle e nano particelle(PM 10- PM 2,5 e inferiori a 0,1 micron e anche oltre 50-10 nm ), le cui dimensioni sono tali da penetrare fino al tratto toracico dell?apparato respiratorio (bronchi) e fino agli alveoli polmonari.
Queste polveri, fini e ultra fini possono essere di natura organica o inorganica e presentarsi allo stato solido o liquido miste a componenti oleose.
Le particelle sono capaci di adsorbire sulla loro superficie diverse sostanze con propriet? tossiche quali solfati, nitrati, metalli, in particolare metalli pesanti, e composti volatili fra i quali si ipotizzava anche la presenza di virus.
Questa possibilit?, finora senza conferma, riveste una rilevanza maggiore da quando si ? diffusa una pandemia come quella 2020 del Coronavirus che ha imposto l?uso generalizzato di mascherine individuali di protezione.
E? recente l?annuncio della Societ? Italiana di Medicina Ambientale (Sma) che tracce di ma di SARS-Cov-2 ? stato ritrovato sul particolato (PM ), le polveri sottili.
Come illustrato da , coordinatore del gruppo di ricerca scientifica insieme a ed al prof.
presidente della Sma, ?Le prime evidenze relative alla presenza del coronavirus sul particolato provengono da analisi eseguite su 34 campioni di PM 10 in aria ambiente di siti industriali della provincia di Bergamo, che sono stati raccolti con due diversi campionatori d?aria per un periodo continuativo di 3 settimane, dal 21 febbraio al 13 marzo 2020?.
I risultati ottenuti non dimostrano la presenza di coronavirus intatto nel particolato, ma tracce di ma del virus: questo non implica per forza che il virus sia attivo e abbia carica virale sufficiente per essere contagioso. Tuttavia ? significativo il fatto che ? stato dimostrato la presenza di RNA virale del coronavirus sul particolato atmosferico.
In ogni caso, al di l? di questa recente ricerca, ? conclamato che il ruolo fisiopatologico delle polveri con dimensioni micrometriche e nanometriche si esplica principalmente a livello dell?apparato respiratorio in quanto la capacit? di penetrazione delle particelle e la loro deposizione dal naso agli alveoli, responsabile del loro effetto, dipende proprio dalla loro dimensione pi? la particella ? piccola pi? ? tossica.
Particolare attenzione ? richiesta per anziani, malati cardiopatici e polmonari, neonati e bambini (specie con crisi bronchiali, tosse e catarro).
La nocivit? delle polveri fini e ultra fini dipende, come gi? detto precedentemente, dalle loro dimensioni e dalla loro capacit? di raggiungere le diverse parti dell'apparato respiratorio.
Studi epidemiologici hanno accertato una correlazione tra concentrazioni di polveri sottili in aria e insorgenza di malattie croniche alle vie respiratorie: il particolato micrometrico e nanometrico (PM 10-PM2,5 e inferiori a 0,1 micron) agisce da mezzo di trasporto di sostanze caratterizzate da elevata tossicit? negli organi viventi.
Molti studi concordano nell?associare ad un aumento dell?inquinamento particellare un aumento della mortalit? giornaliera tra lo 0,2 e lo 0,6% per ogni 10?g/m<3 >di aumento di concentrazione del PM 10. (1 )
Dal riferimento bibliografico si evince come l?esposizione al particelle possa essere causa di alcune malattie dell?apparato respiratorio, e le particelle in funzione delle loro dimensioni possono influenzare alcuni parametri cellulari, e possono avere soprattutto un effetto proinfiammatorio che induce un aggravamento delle patologie respiratorie
I limiti di legge variano e spesso non sono uniformi ma in genere le limitazioni al movimento sono legate a concentrazioni superiori a 50?g/m<3>.
A questo proposito, per la qualit? dell?aria il parametro di valutazione del PM 10 ? la media giornaliera. Il valore limite giornaliero previsto dalla legge italiana ? di 50 ?g/mc di aria, e non pu? essere superato per pi? di 35 volte nell'anno solare (D. Lgs. 155/2010), pertanto ? importante contare i giorni di sforamento dall'inizio dell'anno.
Ad oggi i principali rimedi contro le polveri sottili sono solo le maschere facciali o endonasali od i filtri nasali destinati a proteggere le vie respiratorie, ma, come le esperienze di tutti insegnano, sono poco pratici per un uso quotidiano e comune. Vedi ad esempio il documento brevettuale statunitense USD753821 relativo ad un Dilatatore Nasale (2).
PROBLEM A TECNICO
Da quanto detto si evince l?importanza di disporre di un prodotto in forma di una soluzione o di gel destinato ad un uso nella cavit? nasale, in grado di interagire direttamente con le mucose nasali e le varie strutture presenti nelle cavit? nasali, per ridurre cos? l?assorbimento del particolato atmosferico da parte dell' utilizzatore.
Analoga importanza riveste anche un prodotto in forma di soluzione in grado di essere distribuito direttamente sulle mascherine facciali o endonasali o sui filtri nasali individuali volti alla protezione delle vie respiratorie, per aumentarne la capacit? di filtrazione e di effetto barriera.
SOLUZIONE AL PROBLEMA CONNESSO ALLA INALAZIONE DI PARTICELLE
Compito del presente trovato ? stato pertanto quello di fornire un prodotto in grado di soddisfare le esigenze sopracitate, prevedendo un preparato che potesse mimare, senza interferire con la fisiologia e l?attivit? delle cavit? nasali, la efficacia e la funzionalit? del sistema captante e filtrante delle cavit? nasali, aumentando per quanto possibile la capacit? di rallentare la velocit? delle particelle inspirate, ed in definitiva, di captarle.
Un primo aspetto del trovato ? quello di utilizzare, come materia base/prima di tale prodotto, la fosfatidilcolina, un fosfolipide, tenuto conto del fatto che le membrane nasali, come tutte le membrane, sono costituite anche da fosfolipidi e che lo stesso muco ha una componente fosfolipidica.
Un secondo aspetto del trovato ? quello di strutturare la fosfatidilcolina in forma di liposomi, dal momento che i liposomi hanno la capacit? non solo di interagire con le membrane ma anche con Sali organici ed inorganici e con particelle micrometriche e nanometriche, formando degli Aggregati/Cluster.
Un terzo aspetto del trovato ? quello di sfruttare proprio la tendenza che hanno i liposomi ad aggregare ed a formare dei cluster con i Sali e le particelle micro e nanometriche, unitamente alla tendenza che hanno le formulazioni liposomiali di precipitare o sedimentare una volta cariche, trasformandole in un fattore positivo, sfruttabile per ridurre la velocit? delle particelle respirate, e possibilmente captarle in maniera definitiva evitando il loro trasferimento nelle zone pi? profonde dell?apparato respiratorio.
Ancora un altro aspetto del trovato ? quello di viscosizzare la composizione liposomiale di fosfatidilcolina di cui si ? detto, mediante Gomma Xantano, per riprodurre, per quanto possibile, il muco presente nelle cavit? nasali.
9 ? cos? messo a punto un prodotto liposomiale viscosizzato con gomma xantano che sperimentalmente si ? dimostrato in grado di inglobare in 0,2 mi di prodotto, corrispondente ad uno spruzzo di un dosatore spray per uso nasale, 46,6 ?g di particolato, senza alcuna traccia di sedimentazione nell?arco di 24 ore.
In alternativa aH?utilizzo della gomma xantano si ? poi verificata l?opportunit? di impiegare l?acido Hyaluronico alla luce delle seguenti considerazioni:
l?acido Hyaluronico ha la capacit? di coordinare l?acqua, come la gomma xantano, ma in maniera ancora pi? accentuata;
l?acido Hyaluronico ha una carica negativa come la gomma xantano, per cui le caratteristiche della formulazione composta da liposomi ed acido Hyaluronico, in particolare la sua carica complessiva, rimangono invariate rispetto alla formulazione contenente liposomi e gomma xantano.
Sono state vagliate quindi due diverse formulazioni:
una formulazione in cui l?acido Hyaluronico sostituisce completamente la gomma xantano, per cui la concentrazione dello stesso acido Hyaluronico ? compresa nello stesso intervallo di 0,1 -0,4%; e
una formulazione nella quale la gomma xantano non venga totalmente sostituita dall?acido Hyaluronico ma risulti presente nella stessa concentrazione ad esempio 0,15%, in modo da avere una concentrazione finale dello 0,3%.
In questo modo viene mantenuta la presenza della gomma xantano come sostituto del muco componente importante della cavit? nasale per la captazione del particolato atmosferico, e si esaltano le capacit? idratanti e bioadesive.
La descrizione dell'invenzione sar? meglio seguita facendo riferimento alle allegate tavole di disegni che mostrano alcuni particolari anatomici dell?apparato respiratorio e, a solo titolo di esempio non limitativo, alcune forme di realizzazione del trovato.
ELENCO FIGURE
Nelle tavole:
la fig. 1 ? una vista schematica del sito di deposizione nell?organismo umano del particolato in funzione della dimensione delle particelle da 0,1 a 10 micron e della loro capacit? di raggiungere le diverse parti dell?apparato respiratorio;
la fig. 2 mostra l?apparato respiratorio che presiede agli scambi gassosi tra sangue ed aria atmosferica;
la fig. 3 ? una figura che riassume graficamente tutte le informazioni e caratteristiche delle cavit? nasali;
la fig. 4 mostra un campione A di soluzione liposomiale al 2% ottenuta mediante la tecnica di estrusione ad alta pressione, 600-800 atm, per 5 volte, al tempo 0;
la fig. 5 mostra la soluzione liposomiale precedente a cui sono stati aggiunti 3,5 mg di carbone vegetale, dopo 30 minuti (campione C)
la fig. 6 mette a confronto i campioni A e C , dove si evidenzia la differenza per la presenza di un surnatante grigio costituito da carbone non sedimentato;
la fig. 7 mostra un campione B , prodotto di liposomi viscosizzati con Gomma Xantano;
la fig. 8 mostra un campione D, prodotto di liposomi viscosizzati con gomma Xantano dopo aggiunta di carbone vegetale, dopo 30 minuti;
la fig. 9 mette a confronto i campioni B e D dopo 30 minuti:
la fig. 10 mette a confronto i campioni B e D dopo 24 ore.
DESCRIZIONE PARTICOLAREGGIATA DELL?INVENZIONE
Di seguito riportiamo alcune informazioni sull?apparato respiratorio ed in particolare sulla struttura e funzione delle cavit? nasali, dalle quali gli inventori hanno preso spunto per pervenire alla soluzione oggetto della presente invenzione.
L?apparato respiratorio, descritto in figura 1 , presiede agli scambi gassosi tra sangue ed aria atmosferica: ha quindi una duplice funzione: consentire l?ingresso dell?ossigeno ed eliminare l?anidride carbonica. La respirazione si compone di due fasi: l?inspirazione, attraverso cui inspiriamo l?aria e quindi l?ossigeno presente in essa; e l?espirazione, con la quale espelliamo aria ricca di anidride carbonica.
Le vie respiratorie comprendono: le cavit? nasali; la faringe; la laringe; la trachea ed i bronchi.
La superficie delle cavit? nasali ? provvista di ciglia vibratili. Queste hanno il compito, anche attraverso la produzione di muco, di purificare ed inumidire l?aria inspirata.
- Per questo motivo ? meglio respirare con il naso piuttosto che con la bocca, soprattutto se l?aria ? fredda.
Si pu? quindi comprendere come la funzionalit? della cavit? nasali sia importante come prima barriera all?intrusione delle particelle.
La soluzione proposta si riferisce al naso, soprattutto, alle due cavit? nasali, ad una parte dei suoi costituenti in particolare le ciglia vibratili, il muco ed i peli.
Sebbene a molti possa risultare vagamente disgustoso, il muco nasale prodotto dalle vie respiratorie ? un formidabile meccanismo di difesa dell?apparato respiratorio.
La composizione del muco nasale ? relativamente semplice: si tratta di un gel viscoso a base per il 95% da acqua, per l'1 % da ioni inorganici, per il 0,3-0, 5% da fosfolipidi, per il 3% glicoproteine (mucine) e per lo 0,1 -0,5% da proteine antimicrobiche come lattoferrina, lisozima, ?-difensina, IgA, IgG.
Il muco ? secreto da apposite ghiandole, dette mucipare, posizionate lungo le cavit? nasali e la trachea. La sua funzione primaria ? duplice:
in primo luogo, riveste e mantiene umidificate e lubrificate le sensibili membrane epiteliali delle vie aeree
in secondo luogo, la natura viscosa del muco permette di bloccare e catturare i corpi estranei inspirati con l?aria, evitandone l?entrata nei polmoni ed espellendoli tramite la clearance muco ciliare, la tosse e gli starnuti.
Le glicoproteine contenute nel muco sono delle proteine complesse che comprendono, all?interno della loro struttura, dei carboidrati; la composizione delle glicoproteine permette il formarsi di legami molecolari molto saldi, in grado di intrappolare le particelle: si spiega cos?, dunque, la particolare viscosit? del liquido.
- Oltre a mantenere umide ed a lubrificare le superfici delle membrane mucose, il muco ha la funzione di catturare particelle, microrganismi, cellule di sfaldamento delle mucose e leucociti presenti in caso di reazioni infiammatorie, facilitandone l'eliminazione.
- Il muco ? formato da acqua, da mucine e da sostanze inorganiche; sebbene la sua composizione differisca in relazione al sito di produzione, la struttura ed il processo di produzione del suo componente principale, le mucine, risultano simili nelle varie membrane mucose. Le mucine sono glicoproteine ad alto peso molecolare con una percentuale in peso di carboidrati che raggiunge il 50% del totale.
In particolare la mucina ? una glicoproteina presente nei secreti mucosi del tratto respiratorio e gastro-intestinale. La glicosilazione delle mucine aumenta gli attriti frizionali tra esse ed il solvente esterno, con conseguente aumento della viscosit? della soluzione.
In tal modo la mucina, molto viscosa, diviene un elemento protettivo che forma una specie di velo di protezione sull'epitelio respiratorio.
La viscosit? aumenta perch? la parte glucidica della glicoproteina, essendo altamente idrofila, attira molta acqua aumentando le interazioni con essa.
Nelle due cavit? nasali del naso interno, gli esperti riconoscono tre regioni anatomiche di riferimento, che sono: il vestibolo, la regione olfattiva e la regione respiratoria.
Gli inventori si sono interessati soprattutto al vestibolo, che ? la primissima parte delle cavit? nasali. ? una zona allargata, fornita di un rivestimento mucoso caratteristico e soprattutto negli adulti, ? anche la regione del naso interno da cui possono originare i peli nasali.
Lo scopo di questi ultimi ? quello di filtrare le particelle potenzialmente dannose dall?aria che respiriamo e persino di umidificare l?aria in condizioni fredde e secche.
Le ciglia presenti nella trachea, dette ciglia vibratili, si muovono in senso caudo craniale, insieme al muco filtrano le sostanze introdotte attraverso la respirazione; il muco intrappola il pulviscolo atmosferico (polvere, polline, batteri, ecc...) in modo che le vie aeree vengano tenute pulite.
La fig. 3 riassume graficamente tutte le informazioni e le caratteristiche delle cavit? nasali.
Per definire un assorbimento giornaliero di Particolato, ? importante considerare che il naso riscalda ed umidifica oltre 12.000 litri di aria al giorno, pari a 12 m<3 >di aria
Da quanto premesso ? stata ipotizzata una soluzione che potesse mimare, senza interferire con la fisiologia e l?attivit? delle cavit? nasali, la efficacia e la funzionalit? del sistema Captante e Filtrante delle Cavit? Nasali.
Qui di seguito si descrivono le diverse fasi che hanno permesso di raggiungere il risultato prefisso.
PRIMO STEP
La prima attivit? ? stata quella di sviluppare un prodotto/device che avesse la capacit? di interagire con le mucose nasali e le varie strutture presenti nelle cavit? nasali, aumentando per quanto possibile la capacit? di rallentare la velocit? delle particelle inspirate, ed in definitiva, di captarle.
Dalla considerazione che le membrane nasali come tutte le membrane sono costituite anche da fosfolipidi e che lo stesso muco ha una componente fosfolipidica, gli inventori hanno ipotizzato un prodotto a base di fosfatidilcolina, che ? un fosfolipide, e che la stessa fosfatidilcolina poi fosse opportunamente strutturata in forma di liposomi. La scelta di sviluppare un prodotto a base di liposomi di fosfatidilcolina, ? nata dal fatto che i liposomi hanno la capacit? non solo di interagire con le membrane, ma anche di interagire con sali organici e inorganici e con particelle micrometriche e nanometriche, formando degli aggregati /cluster.
Normalmente questa interazione con i Sali, e con le particelle micrometriche e nanometriche, porta ad una inclusione delle stesse e nei casi pi? intensi ad una precipitazione dei liposomi carichi.
La formazione dei clusters, la successiva precipitazione o meglio la sedimentazione delle formulazione liposomiali, ? considerata dal punto di vista prettamente tecnologico/farmaceutico un evento negativo da evitare, anche se questo fenomeno negativo richiede molto tempo, in dipendenza da altri fattori quali la temperatura, l?esposizione alla luce, eco. Gli inventori hanno trasformato questa tendenza ad aggregare dei liposomi, e ad interagire con le particelle, in un fattore positivo, sfruttabile per ridurre la velocit? delle particelle respirate, possibilmente captarle in maniera definitiva dell?apparato respiratorio. Vedi (3) ?Liposomes in Contact and Interacting with Slica Nanoparticles: From Decorated Vesicles to Internalized Particles.? di Raphael Michel, pubblicato dalla Cuvillier Verlag, https://cuvillier.de/de/shop/publications/6552. e (4) ?Stability Aspects of Liposomes?
Journal of Pharmaceutical Education and Research, Ottobe-Dicembre 2011/Vol45/Issue. Secondo una caratteristica vantaggiosa del trovato, tale prodotto/device pu? essere anche spruzzato sulle mascherine protettive aumentandone la capacit? di ulteriore filtro/barriera.
Infine il prodotto pu? avere capacit? di captazione di pollini ed acari. PROCEDURA OPERATIVA
Tenendo in mente le informazioni riportate in precedenza e le ultime considerazioni sulla instabilit? dei liposomi, si ? preparata la formulazione liposomiale di seguito riportata nella seguente
TABELLA 1 :
TABELLA 1 FORMULAZIONE BASE : LIPOSOMI al 2%
Con l?ausilio dell?analisi di Light Scattering ? stato possibile determinare la dimensione media dei liposomi, dalla quale considerando anche la concentrazione dei lipidi, il peso molecolare della fosf atidilcolina ? stato possibile ricavare il numero dei liposomi per mi di preparato utilizzando i dettami dell?articolo ?A model based in the radius of vesicles to predict the number of unilamellar lipodomed , pubblicato su International Journal of Research in Pharmacy and Chemistry, IJRPC 2014, 4(2), 484-489.
Successivamente si ? ulteriormente approfondita l?analisi dimensionale definendo pi? in particolare la composizione della distribuzione particellare che ? risultata essere composta da due famiglie di particelle che indicheremo come picco 1 e picco 2.
Il liposomi sono stati preparati mediante la tecnica di estrusione ad alta pressione, tra 600-800 atm, per 5 volte.
La capacit? della soluzione liposomiale di interagire con il particolato ? stata valutata nel modo seguente:
? a 15 ml di questa soluzione liposomiale, definita Campione A, sono stati aggiunti 3,5 mg di Carbone Vegetale (concentrazione 233,33 pg/ml);
? la soluzione additivata, diventata Campione C, dopo 30 minuti ? rimasta grigia nella parte superiore; nel fondo invece ha presentato la sedimentazione delle particelle di carbone pi? grandi con una dimensione superiore 10 micron.
Le Figure 4 e 5 spiegano visivamente quanto ? avvenuto:
In fig. 4 viene mostrato un campione A costituito da liposomi al 2% al tempo 0: si pu? facilmente notare il colore particolarmente bianco.
In fig. 5 viene mostrato il campione C ottenuto aggiungendo carbone vegetale al campione A. S noti che il Campione C si riferisce al surnatante dei liposomi ai quali ? stato aggiunto il carbone prelevato dopo 24 ore dall?aggiunta, quindi senza le particelle che sono sedimentate.
Per caratterizzare meglio il fenomeno su indicato i campioni A e C sono stati sottoposti ad analisi di Light Scattering con un apparecchio DLS.
- Le TABELLE 2a ,2b di seguito riportate indicano le analisi dimensionali effettuate in due modalit?:
Modalit? INTENSIT? con la quale si evidenziano soprattutto le particelle pi? grandi; e
Modalit? VOLUME con la quale si evidenziano soprattutto le particelle
pi? piccole e spesso pi? numerose di quelle pi? grandi.
Tutti e due i Campioni al momento dell?analisi di Light Scattering sono
stati diluiti da 1 ml a 30 ml con acqua distillata.
TABELLA 2 A
CARATTERIZZAZIONE con light scattering dei liposomi al 2% del CAMPIONE A DISTRIBUZIONE DIMENSIONALE Liposomi al 2 %
? Il Campione A si riferisce ai liposomi di fosfatidilcolina come tali.
? Al campione di liposomi A ? stato poi aggiunto carbone vegetale
alla concentrazione finale di 233 ?g /ml.
La parte analizzata ? il surnatante.
TABELLA 2 B
CARATTERIZZAZIONE con light scattering dei liposomi 2% dopo aggiunta di carbone vegetale ( tabella 2 ) CAM PIONE C
Alle TABELLA 2a,2b su riportate aggiungiamo il grafico delle distribuzioni granulometriche dei campioni A e C.
Rf. grafici campione A, campione C.
Conclusione
A) La prima osservazione che pu? essere fatta ? che nel Campione C si nota un aumento delle particelle di dimensioni inferiori a 100 nm, ma queste particelle hanno una dimensione superiore a quella dei liposomi di partenza, indice evidente di una interazione tra i liposomi e le particelle fini e iper fini (50-10nm) del carbone.
B) Si nota inoltre una diminuzione percentuale delle particelle con dimensioni attorno ai 200 nm, sia in modalit? ?Intensit?? che in modalit? ?Volume? , indice anche questo di una interazione tra liposomi e particelle fini di carbone (inferiori a 200 nm) e iper fini (50-10 nm).
Ad una analisi pi? approfondita si evidenzia quanto segue :
in modalit? intensit? si osserva un aumento delle dimensioni delle particelle pi? piccole: si passa infatti da 46 nm a 75 nm, inoltre anche il numero percentuale delle stesse aumenta si passa da 2,2 % al 12,2%;
si ha una diminuzione % delle particelle pi? grandi si passa dal 97,8% 87,8%;
in modalit? volume si osserva un aumento delle dimensioni delle particelle pi? piccole: si passa da 44,6 nm a 72,6 nm; inoltre anche il numero percentuale delle stesse aumenta si passa da 59,7 % al 73,9%;
si ha una diminuzione % delle particelle pi? grandi si passa dal 40,3% al 26,1%.
SECONDO STEP
Dall?esperimento su indicato abbiamo ricavato l?indicazione di una possibile interazione tra le particelle fini del carbone vegetale, ma volendo potenziare questo effetto primario, in parte inaspettato, abbiamo migliorato la formulazione tenendo in considerazione alcune peculiarit? indicate precedentemente, in particolare:
abbiamo sviluppato un prodotto contenente la Gomma Xantano per riprodurre, per quanto possibile, il muco presente nelle Cavit? Nasali.
La gomma xantano ha, infatti, delle caratteristiche peculiari:
1. Interagisce con molti cationi: ha una carica negativa derivante dalla presenza nella struttura di un gruppo anionico di acido piruvico Vedi: ?The primary structure of the molecule (Noble and Urlacher,1 999) e ?Microbial Polysaccharides in Food Industry? , in Biopolymers for Food Design 2018.
2) coordina molte molecole di acqua, 1 gr coordina circa 300 gr di acqua, per questo motivo ? altamente idratante, caratteristica che la accomuna al muco. Vedi ?Microbial Polysaccharide in Food Industry? di
, in Biopolymers for Food Desing, 2018, par.8.1 , e l?articolo di Dogan & Kayacier (2014) ? Rheological and some Physicochemical Properties of Selected Hydrocolloids and their Interactions with Guar Gum : Characterization using Principal Component Analysis and Viscous Synergism Index,? su International Journal of Food Properties 17:8, 1655-1667, DOI: 10.1080/10942912.2012.675612.
3) interagisce con le membrane, ed ? altamente muco adesiva.
Queste caratteristiche la rendono un buon sostituto del muco, in particolare della MUCINA, presente nel muco, che riveste l?epitelio nasale.
A conferma di quanto detto sono in commercio dei prodotti utilizzati per il
trattamento della mancanza di saliva, (XEROSTOMIA), dove la Gomma Xantano
? impiegata in sostituzione della MUCINA.
FASE OPERATIVA
Considerando quanto su indicato abbiamo preparato una formulazione
liposomiale viscosizzata con Gomma Xantano di seguito riportata in TABELLA 3
TABELLA 3
FORMULAZIONE LIPOSOMI 2% VISCOSIZZATI CON GOMMA XANTANO ALLO 0,3% Campione B
Con l?ausilio dell?analisi di Light Scattering ? stato possibile determinare
la dimensione media dei liposomi, dalla quale considerando anche la
concentrazione dei lipidi e il peso molecolare della fosfatidilcolina, ? stato
possibile ricavare il numero dei liposomi per ml di preparato utilizzando
sempre il metodo di gi? citato.
Successivamente si ? ulteriormente approfondita l?analisi dimensionale
definendo pi? in particolare la composizione della distribuzione MEDIA
particellare che ? risultata essere composta da due famiglie di particelle
indicate di seguito come picco 1 e picco 2.
I liposomi sono stati preparati mediante la tecnica di estrusione ad alta pressione, 600-800 atm, per 5 volte; una volta preparati sono stati miscelati
con Gomma Xantano. La fig. 7 mostra il campione B ai tempo 0.
La capacit? della soluzione liposomiale viscosizzata (Campione B) di
interagire con il particolato ? stata da noi valutata nel modo seguente :
1 ) A 15 ml di Campione B sono stati aggiunti 3,5mg di Carbone
Vegetale (concentrazione 233,33 ?g /ml) ottenendo una miscela compatta di
colore nero denominata Campione D;
2) Come si vede in fig.8, il Campione D, dopo 30 minuti ? rimasto di color
nero, senza alcuna sedimentazione nel fondo anche dopo 24 ore;
3) Per caratterizzare meglio il fenomeno su indicato i campioni B e D sono
stati sottoposti ad analisi di Light Scattering con un apparecchio DLS.
4) Le tabelle 4a, 4b di seguito riportate indicano le analisi dimensionali
effettuate in due modalit?:
a) Modalit? INTENSIT? con la quale si evidenziano soprattutto le
particelle pi? grandi;
b) Modalit? VOLUME con la quale si evidenziano soprattutto le particelle
pi? piccole e spesso pi? numerose di quelle pi? grandi.
c) Tutti e due i campioni al momento dell?analisi di Light sono stati diluiti
1 ml a 30 ml con acqua distillata.
TABELLA 4a
DISTRIBUZIONE DIMENSIONALE: CAMPIONE B
CARATTERIZZAZIONE con light scattering dei liposomi al 2% viscosizzati con gomma xanthano allo 0,3%
Campione B Modalit? Intensit? Modalit? Volume
Al campione di liposomi viscosizzati ? stato aggiunto carbone vegetale
alla concentrazione finale di 233 ?g /ml.
E? importante considerare che non si ? notata alcuna formazione di un
sedimento anche dopo 24 ore dall?aggiunta.
TABELLA 4b
DISTRIBUZIONE DIMENSIONALE: CAMPIONE D
CARATTERIZZAZIONE con light scattering dei liposomi 2% viscosizzati dopo aggiunta di carbone vegetale
Per quanto attiene al Campione D si nota che che:
1 picco: in modalit? Intensit? si ha un aumento delle dimensioni delle
particelle pi? piccole da 71 a 123 nm, inoltre anche il numero
percentuale delle stesse aumenta, passando dal 7,9 % al 25,5%;
2 picco: in modalit? Intensit? si ha un aumento consistente delle
dimensioni da 265 a 479,4 nm, con una conseguente diminuzione %,
passando dal 92% al 74,5%;
Sempre il Campione D:
1 picco: presenta in modalit? Volume un aumento delle dimensioni delle particelle pi? piccole da 67,1 a 114,9 nm ; inoltre il numero percentuale delle stesse presenta una leggera diminuzione da 59,7 a 52,0 %.
2 picco: presenta in modalit? Volume un aumento delle dimensioni delle particelle pi? grandi da 262 a 486,6 nm, ed il loro numero aumenta passando da 40,3 a 48,0%.
Alla tabella su riportata aggiungiamo il grafico delle distribuzioni granulometriche dei campioni B e D Rif grafici campione B, campione D.
Conclusione
Quanto riportato in modalit? Intensit? e Volume indica una consistente capacit? dii captazione /interazione del preparato liposomiale viscosizzato con gomma xantano con le particelle di carbone vegetale.
Inoltre il Campione D non presenta alcuna sedimentazione di particelle di carbone, dopo 30 minuti e anche dopo 24 ore, ci? significa che 15 ml di liposomi al 2 % viscosizzati con Gomma Xantano allo 0,3% interagiscono stabilmente con le particelle di carbone vegetale.
Nelle figg. 8 e 9 si vede il Campione D dopo 30 minuti dalla preparazione;
In fig. 10 si vede il Campione D dopo 24 ore dalla preparazione.
I risultati ottenuti da questo ultimo esperimento ci consentono di fare un calcolo per definire quanto carbone vegetale ? stato inglobato dalla miscela di liposomi viscosizzati con Gomma Xantano.
Sappiamo infatti che:
a 15 ml di Campione B sono stati aggiunti 3,5mg di Carbone Vegetale (concentrazione 233,33 ?g /ml); quindi, dato che il campione non ha presentato alcuna sedimentazione di particelle di carbone, addirittura dopo 10 giorni, possiamo concludere che abbiamo avuto una completa Clusterizzazione. Ci? significa che 0,2 mi di prodotto, paragonabile ad uno spruzzo di un dosatore spray per uso nasale, potrebbe interagire, cio? trattenere 46,6 ?g di particolato.
Questo risultato deve essere preso in considerazione e deve essere confrontato con i valori limite relativi all?inquinamento atmosferico particellare in cui valore limite giornaliero previsto dalla legge italiana ? di 50 ?g/m<3 >che non pu? essere superato per pi? di 35 volte nell?anno solare (D.Lgs.1 55/2010) Sappiamo che il naso riscalda ed umidifica almeno 12.000 litri (12 m<3>) di aria al giorno, quindi considerando un inquinamento di 50 ?/m<3>, in un giorno potremmo inalare almeno 600 ?g di particolato.
Considerando, in prima approssimazione, una somministrazione da 200 ?l per spruzzo, per sequestrare 600 ?g di particolato dovremmo utilizzare circa 2,5 ml di prodotto.
Questa conclusione ? fatta giusto per avere un?idea, per quanto grossolana, dei volumi da somministrare con un flaconcino spray, immaginando inoltre che il sistema di captazione naturale sia completamente inattivo.
TERZO STEP
Dall?esperimento riportato precedentemente con la soluzione D abbiamo ricavato l?indicazione di una interazione stabile tra le particelle fini del carbone vegetale e la soluzione liposomiale al 2% viscosizzata con gomma xantano allo 0,3%: infatti il campione D contenente una concentrazione di 233 ?g/ml di carbone vegetale non ha presentato alcuna sedimentazione di carbone dopo addirittura 10 giorni dalla preparazione.
Volendo stressare questo particolare abbiamo preparato una nuova
formulazione liposomiale, che indicheremo come CAMPIONE E, aumentando la
concentrazione dei liposomi al 3%, per potenziare possibilmente la captazione
da parte di questi ultimi delle particelle ultra fini, che sono particolarmente
pericolose perch? possono raggiungere gli alveoli polmonari per la loro
dimensione nanometrica.
TABELLA 5
FORMULAZIONE Liposomi 3% viscosizzati : CAMPIONE E
A 15 mi di Campione E sono stati aggiunti 4,5 mg di Carbone Vegetale
(concentrazione 300?g/ml) dando luogo ad un prodotto che chiameremo
Campione F.
Il Campione F non ha presentato alcuna sedimentazione dopo 30 minuti
e dopo 24 ore.
Tenuto conto di quanto precedentemente detto, 0,2 ml di prodotto,
paragonabile ad uno spruzzo di un dosatore spray per uso nasale, potrebbe
interagire con, cio? trattenere, 60 ?g di particolato.
Come si vede in fig. il Campione F, dopo 30 minuti ? rimasto di color
nero, senza alcuna sedimentazione nel fondo anche dopo 24 ore .
5) Per caratterizzare meglio il fenomeno su indicato i campioni E e F sono stati sottoposti ad analisi di Light Scattering con un apparecchio DLS.
6) Le tabelle 5a, 5b di seguito riportate indicano le analisi dimensionali effettuate in due modalit?:
d) Modalit? INTENSIT? con la quale si evidenziano soprattutto le particelle pi? grandi;
e) Modalit? VOLUME con la quale si evidenziano soprattutto le particelle pi? piccole e spesso pi? numerose di quelle pi? grandi.
f) Tutti e due i campioni al momento dell?analisi di Light scattering sono stati diluiti 1 ml a 40 ml con acqua distillata.
TABELLA 5 a
Analisi DISTRIBUZIONE DIM ENSIONALE
TABELLA 5b
CARATTERIZZAZIONE con light SCATTERING dopo aggiunta di carbone vegetale
Si nota nella modalit? di intensit? un aumento delle dimensioni delle particelle pi? piccole si passa da 75 nm a 135 nm , inoltre anche il numero percentuale delle stesse aumenta si passa da 10 % al 33,5%.
S ha un aumento delle dimensioni delle particelle pi? grandi si passa da 270 nm a 490 nm, con una conseguente diminuzione % , si passa dal 90% al /66,5%.
Si nota in modalit? volume un aumento delle dimensioni delle particelle pi? piccole si passa da 72,1 nm a 135,9 nm. Inoltre:
il numero percentuale delle stesse non varia molto: si passa infatti dal 60 % al 65,11 %.
Le particelle pi? grandi aumentano ulteriormente le loro dimensioni sia passa da 273,2 nm a 495 nm, il loro numero diminuisce leggermente aumenta passa da 40,0 a 34,9.
Sappiamo che il naso riscalda ed umidifica almeno 12.000 litri (12 m<3 >)di aria al giorno, quindi considerando un inquinamento di 50 ?/m<3>, in un giorno potremmo inalare almeno 600 ?g di particolato.
Considerando in prima approssimazione una somministrazione da 200 ?l per spruzzo, per sequestrare 600 ?g di particolato dovremmo utilizzare circa 2 ml di prodotto per 24 ore, ipotizzando che il sistema naturale di rimozione e blocco delle particelle sia completamente inattivo.
QUARTO STEP
Preparazione formulazioni con Conservante
Per consentire la conservabilit? della formulazione di liposomi al 3% viscosizzati con Gomma Xantano allo 0,3%, sono stati aggiunti i dovuti conservanti: Sodio Benzoato e Potassio Sorbato con tampone citrato.
Segue Tabella 6
TABELLA 6
Formula prodotto completo con Sodio benzoato e Potassio sorbato
A 15 mi del preparato sono stati aggiunti 4,5 mg di Carbone Vegetale (concentrazione 300?g/ml). Il prodotto non ha presentato alcuna sedimentazione dopo 30 minuti e dopo 24 ore.
TABELLA 7
Formula prodotto completo con PARABENI con tampone citrato
A 15 mi del preparato sono stati aggiunti 4,5mg di Carbone Vegetale ( concentrazione 300 ?g/ml).
Il prodotto non ha presentato alcuna sedimentazione dopo 30 minuti e dopo 24 ore.
QUINTO STEP
Il prodotto iniziale formulato come uno spray nasale umettante mucoadesivo, ? stato modificato in uno gel nasale: a tale proposito ? stata aumentata la concentrazione di Gomma Xantano ottenendo le formule seguenti:
TABELLA 8
Formula prodotto GEL completo con Sodio benzoato e Potassio sorbato
TABELLA 9
Formula prodotto Gel completo con PARABENI
USO DI ACIDO HYALURONICO IN AGGIUNTA O SOSTITUZIONE DELLA GOMMA
XANTANO COME AGENTE VISCOSIZZANTE
Come accennato precedentemente, nell?ambito delle prove sperimentali effettuate si ? verificata l?opportunit? di utilizzare l?acido Hyaluronico in sostituzione, totale o parziale, della gomma xantano come agente viscosizzante.
Si sono pertanto messe a punto le due diverse formulazioni, che seguono:
TABELLA 10
Sostituzione totale della gomma xantano
Tabella 11
Claims (18)
- RIVENDICAZIONI 1 ) Prodotto da utilizzare sia all?interno delle cavit? nasali che sui dispositivi di protezione individuali che riducono l?esposizione dell?indossatore a sostanze estranee, per ridurre cos? l?assorbimento del particolato atmosferico da parte dell?utilizzatore, caratterizzato dal fatto di utilizzare, come materia base, una soluzione acquosa di fosfolipide, in particolare di fosf atidilcolina.
- 2) Prodotto come alla rivendicazione 1 caratterizzato dal fatto che la fosfatidilcolina ? strutturata in forma di liposomi in soluzione acquosa, per interagire con le membrane, con Sali organici ed inorganici e con particelle micrometriche e nanometriche, formando degli Aggregati/Cluster.
- 3) Prodotto come alla rivendicazione precedente caratterizzato dal fatto che detti Aggregati/cluster hanno la tendenza a precipitare o sedimentare una volta formati, il che permette di ridurre la velocit? delle particelle respirate, e possibilmente di captarle in maniera definitiva evitando il loro trasferimento nelle zone pi? profonde dell?apparato respiratorio.
- 4) Prodotto come ad una qualunque delle rivendicazioni precedenti ed ad una loro combinazione, caratterizzata dal fatto che detta composizione liposomiale di fosfatidilcolina viene viscosizzata mediante Gomma Xantano, per riprodurre, (mimare) per quanto possibile, il muco presente nelle cavit? nasali.
- 5) Prodotto come ad una qualunque delle rivendicazioni precedenti caratterizzata dal fatto che detta composizione liposomiale di fosfatidilcolina viene viscosizzata mediante Acido Hyaluronico che sostituisce parzialmente o totalmente la Gomma xantano.
- 6) Prodotto come ad una qualunque delle rivendicazioni da 1 a 3, in forma di spray nasale umettante mucoadesivo, caratterizzato dal fatto che ha la seguente composizione:la quale ? sterile per filtrazione a 0,2 ?.
- 7) Prodotto come alla rivendicazione precedente, dove la dimensione media dei liposomi ? di 240 nm e, nell'ipotesi in cui i liposomi sono uni-lamellari, il valore medio del loro numero ? di 6,56x10<12 >per 1 ml.
- 8) Prodotto come alla rivendicazione 6 caratterizzato dal fatto che viene viscosizzato con gomma xantano ottenendo la seguente formulazione :
- 9) Prodotto come alla rivendicazione precedente, caratterizzato dal fatto che la dimensione media dei liposomi ? pari a 265 nm e, nell'ipotesi in cui i liposomi sono uni-lamellari, il valore medio del loro numero ? di 5,38x10<12 >per 1 ml.
- 10) Prodotto come alle rivendicazioni da 1 a 3 in forma di spray nasale umettante muco adesivo caratterizzato dal fatto che comprende:
- 11) Prodotto in forma di spray nasale umettante muco adesivo come alla rivendicazione precedente caratterizzato dal fatto che la dimensione media dei liposomi ? pari a 275nm, e, nell'ipotesi in cui i liposomi sono uni-lamellari, il valore medio del loro numero ? di 7,49x10<12 >per 1 ml.
- 12) Prodotto in forma di spray nasale umettante muco adesivo come alla rivendicazione 10, caratterizzato dal fatto che prevede come conservanti per lungo periodo il benzoato di sodio ed il sorbato di potassio nella seguente composizione:dove il pH ? compreso tra 4 e 5.
- 13) Prodotto in forma di spray nasale umettante muco adesivo come alla riv. 10 caratterizzato dal fatto che prevede come conservanti per lungo periodo il metilparabene ed il propilparabene nella seguente composizione:dove il pH ? compreso tra 6 e 7 .
- 14) Prodotto come alle rivendicazioni da 1 a 3 in forma di gel viscoso a lunga conservazione caratterizzato dal fatto che prevede come conservanti sodio benzoato e potassio sorbato nella la seguente composizione:dove il pH ? compreso tra 4 e 5.
- 15) Prodotto come alle rivendicazioni da 1 a 3 in forma di gel viscoso a lunga conservazione caratterizzato dal fatto che prevede come conservanti Parabeni nella seguente composizione:dove il pH ? compreso tra 6 e 7.
- 16) Prodotto come alle rivendicazioni da 1 a 3 in forma di spray nasale umettante muco adesivo caratterizzato dal fatto che ha la seguente composizione:
- 17) Prodotto come alle rivendicazioni da 1 a 3 in forma di spray nasale umettante muco adesivo caratterizzato dal fatto che ha la seguente composizione:
- 18) Uso del prodotto in forma di soluzione liposomiale come alle riv. 1 -3 direttamente sulle mascherine facciali o endonasali o sui filtri nasali individuali volti alla protezione delle vie respiratorie, per aumentarne la capacit? di filtrazione e di effetto barriera.
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US753821A (en) | 1903-08-13 | 1904-03-01 | A F Wendel | Curtain-pole. |
WO2005004843A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Nares Ab | Microemulsions and its use for preventing airway diseases |
US20140147452A1 (en) * | 2005-03-02 | 2014-05-29 | Polyrizon Ltd. | Method for removal of toxins from mucosal membranes |
-
2020
- 2020-10-16 IT IT102020000024484A patent/IT202000024484A1/it unknown
-
2021
- 2021-10-18 WO PCT/IB2021/059561 patent/WO2022079697A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US753821A (en) | 1903-08-13 | 1904-03-01 | A F Wendel | Curtain-pole. |
WO2005004843A1 (en) * | 2003-07-07 | 2005-01-20 | Nares Ab | Microemulsions and its use for preventing airway diseases |
US20140147452A1 (en) * | 2005-03-02 | 2014-05-29 | Polyrizon Ltd. | Method for removal of toxins from mucosal membranes |
Non-Patent Citations (7)
Title |
---|
ANONYMOUS: "Allergy Nasaleze", ALLERGY MONOGRAPH, April 2020 (2020-04-01), pages 1 - 21, XP055820199, Retrieved from the Internet <URL:https://www.kalcomediteck.com/assets/nasaleze/1.pdf> [retrieved on 20210701] * |
EITENMÜLLER ANNA ET AL: "Liposomal Nasal Spray versus Guideline-Recommended Steroid Nasal Spray in Patients with Chronic Rhinosinusitis: A Comparison of Tolerability and Quality of Life", JOURNAL OF ALLERGY, vol. 2014, 22 May 2014 (2014-05-22), pages 1 - 8, XP055819868, ISSN: 1687-9783, DOI: 10.1155/2014/146280 * |
GRIT M ET AL: "Hydrolysis of phosphatidylcholine in aqueous liposome dispersions", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, NL, vol. 50, no. 1, 15 February 1989 (1989-02-15), pages 1 - 6, XP025544179, ISSN: 0378-5173, [retrieved on 19890215], DOI: 10.1016/0378-5173(89)90173-7 * |
JINDALKHATTAR: "Microbial Polysaccharide in Food Industry", BIOPOLYMERS FOR FOOD DESING, 2018 |
KARAMANKESLERGOKSELDOGANKAYACIER: "Rheological and some physical Properties of selected Hydrocoloids and their interactions with Guar Gum: Characterization using Principal Component Analysis and Viscous Synergism Index", INTERNATIONAL JOURNAL OF FOOD PROPERTIES, vol. 17, no. 8, 2014, pages 1655 - 1667 |
MONTANARI ET AL.: "A model based in the radius of vesicles to predict the number of unilamellar lipodomes", INTERNATIONAL JOURNAL OF RESEARCH IN PHARMACY AND CHEMISTRY, IJRPC, vol. 4, no. 2, 2014, pages 484 - 489 |
YADAV A.V.MURPHY M.S.SHETE A. SSTHEFTS SAKHARARE: "Stability aspects of Liposomes", INDIAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL EDUCATION AND RESEARCH |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2022079697A1 (en) | 2022-04-21 |
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