KR102327606B1 - 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법, 이를 이용한 약물전달용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물전달용 조성물 - Google Patents

수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법, 이를 이용한 약물전달용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물전달용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법, 이를 이용한 약물전달용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물전달용 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용함으로써 기존의 용액 혼합법, 용융 블렌딩법 또는 초임계 유체법에 비해 공정이 간단하고, 빠른 합성시간과 높은 스테레오컴플렉스 결합 효율을 가질 수 있다. 또한 본 발명에 따른 약물전달용 조성물은 수중유형 에멀젼 혼합법에 의해 매우 쉽고 효율적으로 스테레오컴플렉스 폴리락트산의 고분자 사슬 내에 약물을 담지시킬 수 있으며, 상온에서 장기간 약물 방출이 용이한 이점이 있다.

Description

수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법, 이를 이용한 약물전달용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물전달용 조성물{METHOD FOR PREPARING STEROCOMPLEX POLYLACTIC ACID COMPLEX USING OIL IN WATER EMULSION MIXING, METHOD FOR PREPARING COMPOSITION FOR DRUG DELIVERY USING THE SAME AND COMPOSITION FOR DRUG DELIVERY PREPARED THEREBY}
본 발명은 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법, 이를 이용한 약물전달용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물전달용 조성물에 관한 것이다.
유망한 생분해성 고분자 중 하나인 폴리락트산(Polylactide acid, PLA)은 자연적으로 L-형과 D-형 두 종류의 거울상 이성질체(enantiomer)로 존재한다. L-형과 D-형의 두 거울상 이성질체가 결합하게 되면 스테레오컴플렉스(Stereocomplex, sc) 결정을 형성할 수 있다. 이렇게 형성된 스테레오컴플렉스 폴리락트산(sc-PLA)은 동종 중합체(Homopolymer)에 비해 열적 특성뿐만 아니라 물리적 및 기계적 강도가 크게 향상된다. 이러한 특성을 활용하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 기반의 친환경 고분자는 높은 외력과 압력을 견뎌야 하는 이식용 재료나 소재로 활용될 수 있다.
일반적으로 스테레오컴플렉스 폴리락트산은 용액 혼합법(solution blending), 용융 블렌딩법(melt-blending), 초임계 유체법(Supercritical fluid technology)으로 제조된다. 하지만 이러한 기존의 방법들은 낮은 가공성(Processability) 및 생산 수율(Yield), 낮은 용해도, 높은 제조비용와 같은 문제들이 있다. 예를 들어, 용액 혼합법(solution blending)은 공정이 매우 단순하고 접근성이 우수해 가장 쉽고 많이 사용되는 방법이지만, 스테레오컴플렉스 결정 효율(Stereocomplexation efficiency)이 매우 낮고 반응 시간이 긴 단점이 있다.
또한 용융 블렌딩법(melt-blending)은 용액 혼합법에 비해 상대적으로 스테레오컴플렉스 결정 효율이 높고 반응시간이 짧은 장점이 있지만, 높은 열을 가해 고분자를 용융시킨 상태에서 스테레오컴플렉스 복합체의 형성을 유도하기 때문에 분자량 감소와 본래의 특성(Original properties)을 훼손시킬 수 있다는 단점이 있다. 또한 초임계 유체법의 경우 앞선 두 방법에 비해 스테레오컴플렉스 결합 효율이 가장 높고 우수한 용해도와 반응시간이 매우 짧은 장점이 있지만, 공정이 매우 복잡하고 고압을 사용하기 때문에 위험한 문제가 있다.
한국등록특허 제10-1386399호
상기와 같은 문제 해결을 위하여, 본 발명은 기존의 용액 혼합법, 용융 블렌딩법 또는 초임계 유체법에 비해 빠른 합성시간과 높은 스테레오컴플렉스 결정 효율을 가지는 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한 본 발명은 열적 안정성 및 고결정성을 갖는 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 이용한 약물전달용 조성물의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한 본 발명은 상온에서 장시간 약물 방출이 용이한 약물전달용 조성물을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
본 발명의 목적은 이상에서 언급한 목적으로 제한되지 않는다. 본 발명의 목적은 이하의 설명으로 보다 분명해 질 것이며, 특허청구범위에 기재된 수단 및 그 조합으로 실현될 것이다.
본 발명은 (a) 물 및 제1 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액을 제조하는 단계; (b) 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 포함하는 유상용액을 제조하는 단계; (c) 상기 수상용액에 상기 유상용액을 1 내지 200 ㎕/s의 적가 속도로 분산시켜 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 수중유형 에멀젼을 교반시켜 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하는 단계;를 포함하는 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법을 제공한다.
상기 수상용액은 물과 제1 비이온성 계면활성제를 1:0.01~0.5 중량비로 혼합할 수 있다.
상기 (b) 단계는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 1:9 내지 9:1 중량비로 투입하고 1분 내지 3시간 또는 15 내지 28시간 동안 혼합하여 유상용액을 제조할 수 있다.
상기 유상용액은 제2 비이온성 계면활성제를 더 포함하고, 상기 제2 비이온성 계면활성제는 상기 유상용액 100 중량%에 대하여 0.1~10 중량%를 혼합할 수 있다.
상기 제1 비이온성 계면활성제 및 제2 비이온성 계면활성제는 각각 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 폴리옥시에틸렌 이소옥틸페닐 에테르로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 (c) 단계는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 마이크로 피펫으로 15 내지 80 ㎕/s의 적가 속도로 떨어트려 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조할 수 있다.
상기 (d) 단계는 상기 수중유형 에멀젼을 100~1000 rpm의 속도로 자성 교반(Magnetic stirring)하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조할 수 있다.
상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 0.1~100 ㎛인 미립구 형상을 가지며, 용융점이 200~280 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 95% 이상일 수 있다.
상기 수상용액은 물과 제1 비이온성 계면활성제를 1: 0.03~0.08 중량비로 혼합하고, 상기 (b) 단계는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 5:5 중량비로 투입하고 1분 내지 5분 동안 혼합하여 유상용액을 제조하고, 상기 유상용액은 제2 비이온성 계면활성제를 더 포함하고, 상기 제2 비이온성 계면활성제는 상기 유상용액 100 중량%에 대하여 1~6 중량%를 혼합하고, 상기 제1 비이온성 계면활성제 및 제2 비이온성 계면활성제는 각각 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트이고, 상기 (c) 단계는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 마이크로 피펫으로 20 내지 50 ㎕/s의 적가 속도로 떨어트려 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 물 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액에 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 포함하는 유상용액을 혼합하여 수중유형 에멀젼법으로 처리하여 형성된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체로, 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 0.1~100 ㎛인 고분자 미립구 형상을 가지며, 용융점이 200~280 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 95% 이상일 수 있다.
상기 폴리 L-락트산은 수평균분자량(Mn)이 50,000 내지 150,000 g/mol이고, 상기 폴리 D-락트산은 수평균분자량(Mn)이 50,000 내지 150,000 g/mol일 수 있다.
상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산이 1:9 내지 9:1 중량비로 혼합된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 물 및 제1 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액을 제조하는 단계; (b) 폴리 L-락트산, 폴리 D-락트산 및 약물을 포함하는 유상용액을 제조하는 단계; (c) 상기 수상용액에 상기 유상용액을 1 내지 200 ㎕/s의 적가 속도로 분산시켜 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 수중유형 에멀젼을 교반시켜 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 약물이 담지된 약물전달용 조성물을 제조하는 단계;를 포함하는 약물전달용 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 (b) 단계는 유상용액 100 중량%에 대하여 약물을 0.1~33 중량%로 투입하고 1분 내지 3시간 또는 15 내지 28시간 동안 혼합할 수 있다.
상기 약물은 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU), 카페시타빈(Capecitabine), 시타라빈(Cytarabine), 젬시타빈(Gemcitabine), 메르캅토푸린(Mercaptopurine), 플루다라빈(Fludarabine), 메토트렉세이드(Methotrexate) 및 페메트렉시드(Pemetrexed)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 물 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액에 폴리 L-락트산, 폴리 D-락트산 및 약물을 포함하는 유상용액을 혼합하여 수중유형 에멀젼법으로 처리하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 약물이 담지된 약물전달용 조성물로, 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 0.1~100 ㎛인 고분자 미립구 형상을 가지며, 용융점이 200~280 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 95% 이상인 것인 약물전달용 조성물을 제공한다.
상기 약물은 약물전달용 조성물 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 33 중량%를 포함할 수 있다.
상기 약물은 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU), 카페시타빈(Capecitabine), 시타라빈(Cytarabine), 젬시타빈(Gemcitabine), 메르캅토푸린(Mercaptopurine), 플루다라빈(Fludarabine), 메토트렉세이드(Methotrexate) 및 페메트렉시드(Pemetrexed)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용함으로써 기존의 용액 혼합법, 용융 블렌딩법 또는 초임계 유체법에 비해 공정이 간단하고, 합성시간이 빠르며 높은 스테레오컴플렉스 결합 효율을 갖는 이점이 있다.
또한 본 발명에 따른 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 이용한 약물전달용 조성물은 수중유형 에멀젼 혼합법에 의해 매우 쉽고 효율적으로 스테레오컴플렉스 폴리락트산의 고분자 사슬 내에 약물을 담지시킬 수 있으며, 상온에서 장기간 약물 방출이 용이한 이점이 있다.
본 발명의 효과는 이상에서 언급한 효과로 한정되지 않는다. 본 발명의 효과는 이하의 설명에서 추론 가능한 모든 효과를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법을 개략적으로 나타낸 모식도이다.
도 2는 본 발명에 따른 실시예 1의 Emulsion 1 내지 5에서 제조된 scPLA과 PLLA 및 PDLA에 대한 열적 특성(a), 열중량(b) 및 광각 X선 회절(c) 결과를 나타낸 그래프들이다.
도 3은 본 발명에 따른 실시예 1의 Emulsion 1 내지 5에서 제조된 sc-PLA 복합체의 입자크기를 측정한 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 실시예 1 및 비교예 1~3에서 제조된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 스테레오컴플렉스 결정 효율(a, d) 및 열중량(b, c) 결과를 나타낸 그래프이다.
도 5는 본 발명에 따른 Emulsion 5의 sc-PLA 복합체 및 상기 실시예 2의 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)에 대한 1H-NMR 스펙트럼(a), 투과율(b) 및 열중량(c) 결과를 나타낸 그래프이다.
도 6은 본 발명에 따른 실시예 2에서 제조된 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)에 대하여 HPLC를 이용한 항암제(5-FU)의 약물방출 결과를 나타낸 그래프이다.
이하에서는 본 발명을 하나의 실시예로 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법, 이를 이용한 약물전달용 조성물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 약물전달용 조성물에 관한 것이다.
본 발명에서는 기존의 스테레오컴플렉스 폴리락트산을 형성하는 방법들의 한계점들을 극복하기 위해, 수중유형 에멀젼(Oil-in-water emulsion, O/W emulsion) 기반의 혼합법을 이용하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하였다. 상기 수중유형 에멀젼 혼합법은 기존에 많이 사용되던 용액 혼합법, 용융 블렌딩법 또는 초임계 유체법의 한계점으로 꼽혀온 낮은 스테레오컴플렉스 결합 효율과 느린 반응속도, 복잡한 가공성을 개선할 수 있었다.
구체적으로 본 발명은 (a) 물 및 제1 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액을 제조하는 단계; (b) 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 포함하는 유상용액을 제조하는 단계; (c) 상기 수상용액에 상기 유상용액을 1 내지 200 ㎕/s의 적가 속도로 분산시켜 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 수중유형 에멀젼을 교반시켜 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하는 단계;를 포함하는 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법을 제공한다.
도 1은 본 발명에 따른 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법을 개략적으로 나타낸 모식도이다. 상기 도 1을 참조하면, 물 및 제1 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액에 유상(oil phase)의 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 포함하는 유상용액을 분산시키면서 상기 제1 비이온성 계면활성제에 의해 2종의 수중유형(O/W) 에멀젼을 형성된다. 상기 수중유형 에멀젼은 수상과 유상의 계면에서 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산의 고분자 사슬이 서로 접촉하여 개환중합 반응에 의해 물리적으로 스테레오컴플렉스 폴리락트산(Stereocomplex PLA, Sc-PLA) 복합체의 형성을 세밀하고 빠르게 유도하는 것을 보여준다.
이하에서는 각 단계별로 상세하게 설명하기로 한다.
(a) 단계
상기 (a) 단계는 물 및 제1 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액을 제조하는 단계일 수 있다. 상기 제1 비이온성 계면활성제는 유화제로 사용되어 상기 유상용액을 수상용액에 분산시켜 미립구 형상의 수중유형 에멀젼을 형성할 수 있다. 상기 제1 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance)값이 8~18인 것을 사용하는 것이 좋으며, 구체적인 예로 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 폴리옥시에틸렌 이소옥틸페닐 에테르로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트를 사용할 수 있다.
상기 수상용액은 물과 제1 비이온성 계면활성제를 1:0.01~0.5 중량비, 바람직하게는 1: 0.02~0.1 중량비, 보다 바람직하게는 1: 0.03~0.08 중량비, 가장 바람직하게는 1: 0.05 중량비로 혼합할 수 있다. 이때, 상기 제1 비이온성 계면활성제의 함량이 0.01 중량비 미만일 경우 상기 유상용액이 고르게 분산되지 않아 미립구 형상의 수중유형 에멀젼을 형성할 수 없으며, 반대로 0.5 중량비 초과이면 더 이상의 향상된 상기 유상용액의 분산성 효과를 기대할 수 없다.
(b) 단계
상기 (b) 단계는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 포함하는 유상용액을 제조하는 단계일 수 있다. 상기 폴리 L-락트산(poly(L-lactic acid), PLLA) 및 폴리 D-락트산(poly(D-lactic acid), PDLA)은 생분해성 고분자로 오일상(oil phase)인 것을 사용할 수 있다. 이들 성분은 각각 메틸렌 클로라이드와 같은 유기용매에 용해된 것을 사용할 수 있다.
상기 폴리 L-락트산은 수평균분자량(Mn)이 50,000 내지 150,000 g/mol, 바람직하게는 70,000 내지 135,000 g/mol, 보다 바람직하게는 100,000 내지 120,000 g/mol, 가장 바람직하게는 110,000 g/mol일 수 있다.
상기 폴리 D-락트산은 수평균분자량(Mn)이 50,000 내지 150,000 g/mol, 바람직하게는 105,000 내지 140,000 g/mol, 보다 바람직하게는 110,000 내지 130,000 g/mol, 가장 바람직하게는 120,000 g/mol일 수 있다. 이때, 상기 폴리 L-락트산 또는 폴리 D-락트산은 각각 50,000 내지 150,000 g/mol의 수평균분자량 범위를 만족하지 않을 경우 우수한 기계적 강성과 고용융점, 고결정성을 갖는 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 형성할 수 없다.
상기 (b) 단계는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 1:9 내지 9:1 중량비로 투입하고 1분 내지 3시간 또는 15 내지 28시간 동안 혼합하여 유상용액을 제조할 수 있다. 상기 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산은 1:9 내지 9:1 중량비, 바람직하게는 4:6 내지 6:4 중량비, 가장 바람직하게는 5:5 중량비로 혼합할 수 있다. 특히, 상기 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산의 혼합비가 5:5 중량비를 벗어날 경우 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 열적 안정성 또는 결정성이 급격하게 저하될 수 있다.
또한 상기 (b) 단계는 상기 유상용액이 스스로 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 형성을 유도하지 않도록 1분 내지 20분, 바람직하게는 1분 내지 10분, 가장 바람직하게는 3분 내지 5분 동안 혼합할 수 있다. 이 경우 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 평균입경을 10 ㎛ 이하의 미세한 크기로 제조할 수 있으며, 상기 복합체의 생성시간을 현저하게 단축시키고, 복합체의 결정성을 향상시킬 수 있다.
또한 선택적으로 상기 유상용액이 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 형성을 유도하도록 20 내지 28시간, 바람직하게는 22 내지 26시간, 가장 바람직하게는 23 내지 25시간 동안 혼합할 수 있다. 이 경우, 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 평균입경을 100 ㎛ 이하의 크기로 제조할 수 있다.
바람직하게는 상기 (b) 단계는 상기 유상용액이 스스로 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 형성을 유도하지 않도록 1분 내지 20분 동안 혼합하는 것이 좋다.
상기 유상용액은 상기 수상용액에 상기 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산의 분산성을 더욱 향상시키기 위해 제2 비이온성 계면활성제를 더 포함할 수 있다. 상기 제2 비이온성 계면활성제는 상기 유상용액 100 중량%에 대하여 0.1~10 중량%, 바람직하게는 0.5~8 중량%, 보다 바람직하게는 1~6 중량%, 가장 바람직하게는 3 중량%를 혼합할 수 있다. 이때, 상기 제2 비이온성 계면활성제의 함량이 0.1 중량% 미만이면 상기 유상용액의 분산성을 보다 향상시키는 효과는 기대할 수 없고, 반대로 10 중량% 초과이면 미반응된 제2 비이온성 계면활성제가 스테레오컴플랙스 폴리락트산 복합체를 형성하는 것을 방해할 수 있다.
상기 제2 비이온성 계면활성제는 상기 제1 비이온성 계면활성제와 동일한 성분일 수 있다. 상기 제2 비이온성 계면활성제의 구체적인 예로는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 폴리옥시에틸렌 이소옥틸페닐 에테르로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 가장 바람직하게는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트를 사용할 수 있다.
(c) 단계
상기 (c) 단계는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 1 내지 200 ㎕/s, 바람직하게는 10 내지 150 ㎕/s의 적가 속도로 분산시켜 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하는 단계일 수 있다. 이때, 상기 수중유형 에멀젼은 2종의 에멀젼일 수 있고, 바람직하게는 폴리 L-락트산 에멀젼과 폴리 D-락트산 에멀젼일 수 있다. 상기 (c) 단계는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 1 내지 200 ㎕/s의 적가 속도로 빠르게 첨가해야만 상기 폴리 L-락트산 에멀젼과 폴리 D-락트산 에멀젼이 고르게 형성되어 균일한 크기를 갖는 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 형성을 유도할 수 있다.
보다 더 바람직하게는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 마이크로 피펫으로 15 내지 80 ㎕/s, 가장 바람직하게는 20 내지 50 ㎕/s의 적가 속도로 떨어트려 수중유형 에멀젼을 제조할 수 있으며, 이 경우 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체가 보다 작은 크기의 고분자 사슬로 결합되어 3~6 ㎛의 미세한 평균입경을 갖도록 형성할 수 있다. 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 작고 미세할수록 고결정성을 가지며, 열적 안정성 및 기계적 강성이 우수한 이점이 있다.
(d) 단계
상기 (d) 단계는 자석 교반기(magnetic stirrer)를 이용하여 상기 수중유형 에멀젼을 100~1000 rpm, 바람직하게는 600~900 rpm, 가장 바람직하게는 800 rpm의 속도로 자성 교반(Magnetic stirring)함으로써 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조할 수 있다. 이때, 교반 속도가 100 rpm 미만이면 폴리 L-락트산 에멀젼과 폴리 D-락트산 에멀젼간의 접촉이 제대로 일어나지 않아 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 생성하는 시간이 느려질 수 있다. 반대로, 교반 속도가 1000 rpm 초과이면 수중유형 에멀젼의 과도한 결합으로 상기 복합체의 입자크기가 균일하지 않을 수 있다. 상기 수중유형 에멀젼은 수상과 유상의 계면에서 상기 수중유형 에멀젼의 폴리 L-락트산 에멀젼과 폴리 D-락트산 에멀젼의 개환중합 반응에 의해 미립자 형상의 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조할 수 있다. 이러한 중합반응에 의해 형성된 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 0.1~100 ㎛인 미립구 형상을 가지며, 용융점이 200~280 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 95% 이상일 수 있다.
특히, 하기 실시예 또는 비교예 등에는 명시적으로 기재하지는 않았지만, 본 발명에 따른 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하는 과정에서 수상용액 및 유상용액의 성분과 그 혼합비, 혼합시간 및 혼합물과 제1 비이온성 계면활성제를 조건을 달리하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 필름 형태로 제조한 후 탄성계수, 연신율 및 인장강도를 측정하였다.
그 결과, 다른 조건 및 다른 수치 범위에서와는 달리, 아래 조건을 모두 만족하였을 때 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 결정성이 향상되어 탄성계수, 연신율 및 인장강도가 고르게 우수한 결과를 나타내었다. 뿐만 아니라 상기 복합체의 합성 시간을 현저하게 단축시키는 동시에 생산 수율이 향상된 것을 확인하였다.
① 상기 수상용액은 물과 제1 비이온성 계면활성제를 1: 0.03~0.08 중량비로 혼합하고, ② 상기 (b) 단계는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 5:5 중량비로 투입하고 1분 내지 5분 동안 혼합하여 유상용액을 제조하고, ③ 상기 유상용액은 제2 비이온성 계면활성제를 더 포함하고, ④ 상기 제2 비이온성 계면활성제는 상기 유상용액 100 중량%에 대하여 1~6 중량%를 혼합하고, ⑤ 상기 제1 비이온성 계면활성제 및 제2 비이온성 계면활성제는 각각 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트이고, ⑥ 상기 (c) 단계는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 마이크로 피펫으로 20 내지 50 ㎕/s의 적가 속도로 떨어트려 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조할 수 있다.
다만, 상기 6가지 조건 중 어느 하나라도 충족되지 않는 경우에는 미반응된 고분자가 용융되어 불순물로 작용할 수 있으며, 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 탄성계수, 연신율 및 인장강도의 기계적 물성이 현저하게 저하되었으며, 복합체의 합성시간이 오래 걸리고, 생산 수율도 90% 이하로 떨어졌다.
또한, 하기 실시예 또는 비교예 등에는 명시적으로 기재하지는 않았지만, 본 발명에 따른 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법에 있어서, 앞서 언급한 구성들에 더하여 하기 조건까지 모두 만족하였을 때, 200 ℃ 이상의 고온에서도 분자량이 감소하지 않았으며, 폴리락트산 복합체의 고유 특성이 훼손되지 않고 우수한 것을 확인하였다.
⑦ 상기 (b) 단계에서 폴리 L-락트산은 수평균분자량(Mn)이 100,000 내지 120,000 g/mol이고, 상기 폴리 D-락트산은 수평균분자량(Mn)이 110,000 내지 130,000 g/mol이고, ⑧ 상기 (d) 단계는 상기 수중유형 에멀젼을 600~900 rpm의 속도로 자성 교반(Magnetic stirring)하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하고, ⑨ 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 평균입경이 3.5~6 ㎛이고, 용융점이 215~240 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 99% 이상일 수 있다.
다만, 상기 조건 중 어느 하나라도 충족되지 않는 경우에는 고온 중합 과정에서 폴리락트산의 열분해가 발생하여 분자량이 현저하게 감소하였고, 복합체 고유의 특성이 훼손되어 높은 외력과 압력을 견뎌야 하는 이식용 재료 또는 소재로의 활용이 적합하지 않았다.
한편, 본 발명은 물 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액에 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 포함하는 유상용액을 혼합하여 수중유형 에멀젼법으로 처리하여 형성된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체로, 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 0.1~100 ㎛인 고분자 미립구 형상을 가지며, 용융점이 200~280 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 95% 이상인 것인 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제공한다. 상기 비이온성 계면활성제는 상기 제1 비이온성 계면활성제와 동일한 것일 수 있다.
상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 단일상의 PLLA 또는 PDLA에 비해 높은 결정용융성을 가져 열적 안정성이 우수한 동시에 향상된 물리적 및 기계적 강성을 가질 수 있다. 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 0.1~100 ㎛, 바람직하게는 1~80 ㎛, 보다 바람직하게는 3~35 ㎛, 가장 바람직하게는 3.5~6 ㎛일 수 있다. 또한 용융점이 200~280 ℃, 바람직하게는 210~260 ℃, 보다 바람직하게는 215~240 ℃, 가장 바람직하게는 230 ℃일 수 있다. 또한 수평균분자량이 50,000 내지 400,000 g/mol, 바람직하게는 150,000 내지 300,000 g/mol, 가장 바람직하게는 230,000 g/mol일 수 있다. 또한 스테레오컴플렉스 결정 효율이 95% 이상, 바람직하게는 97% 이상, 가장 바람직하게는 99% 이상일 수 있다.
상기 폴리 L-락트산은 수평균분자량(Mn)이 50,000 내지 150,000 g/mol이고, 상기 폴리 D-락트산은 수평균분자량(Mn)이 50,000 내지 150,000 g/mol일 수 있다. 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산이 1:9 내지 9:1 중량비로 혼합된 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 (a) 물 및 제1 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액을 제조하는 단계; (b) 폴리 L-락트산, 폴리 D-락트산 및 약물을 포함하는 유상용액을 제조하는 단계; (c) 상기 수상용액에 상기 유상용액을 1 내지 200 ㎕/s의 적가 속도로 분산시켜 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하는 단계; 및 (d) 상기 수중유형 에멀젼을 교반시켜 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 약물이 담지된 약물전달용 조성물을 제조하는 단계;를 포함하는 약물전달용 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 (b) 단계는 유상용액 100 중량%에 대하여 약물을 0.1~33 중량%로 투입하고 1분 내지 3시간 또는 15 내지 28시간 동안 혼합할 수 있다.
상기 약물은 유상용액 100 중량%에 대하여 0.1~33 중량%, 바람직하게는 1~33 중량%, 보다 바람직하게는 5~20 중량%, 가장 바람직하게는 5~10 중량%일 수 있다. 이때, 상기 약물의 함량이 33 중량% 초과이면 75 ℃ 부근에서 비정상적인 용융이 발생할 수 있으며, 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 형성을 저해할 수 있다.
상기 약물은 항암제일 수 있으며, 구체적인 예로 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU), 카페시타빈(Capecitabine), 시타라빈(Cytarabine), 젬시타빈(Gemcitabine), 메르캅토푸린(Mercaptopurine), 플루다라빈(Fludarabine), 메토트렉세이드(Methotrexate) 및 페메트렉시드(Pemetrexed)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 바람직하게는 플루오로우라실, 카페시타빈 및 메르캅토푸린으로 이루어진 군에서 1종 이상일 수 있고, 가장 바람직하게는 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU)일 수 있다. 상기 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU)은 유방암, 결장암, 직장암, 위암 또는 췌장암으로 이루어진 군에서 선택된 암 치료에 사용될 수 있는 약물로 약 282℃의 높은 용융점을 가지고 있어 열적 안정성이 우수한 특성이 있다.
상기 (d) 단계는 상기 수중유형 에멀젼을 자석 교반기(magnetic stirrer)를 활용하여 빠른 속도로 혼합함으로 인해 폴리 L-락트산 에멀젼과 폴리 D-락트산 에멀젼간의 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 형성을 유도하고, 형성된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 약물이 담지된 약물전달용 조성물을 제조할 수 있다. 이때, 상기 약물은 상기 수중유형 에멀젼이 중합하는 동안에 스테레오컴플렉스 폴리락트산의 고분자 사슬 내로 침투하여 내부에 담지될 수 있다. 이렇게 담지된 약물은 상온에서 1일 내지 14일의 장시간 동안 약물을 방출시킬 수 있다.
또한, 본 발명은 물 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액에 폴리 L-락트산, 폴리 D-락트산 및 약물을 포함하는 유상용액을 혼합하여 수중유형 에멀젼법으로 처리하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 약물이 담지된 약물전달용 조성물로, 상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 0.1~100 ㎛인 고분자 미립구 형상을 가지며, 용융점이 200~280 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 95% 이상인 것인 약물전달용 조성물을 제공한다.
상기 약물은 약물전달용 조성물 100 중량%를 기준으로 0.1~33 중량%, 바람직하게는 1~33 중량%, 보다 바람직하게는 5~20 중량%, 가장 바람직하게는 5~10 중량%를 포함할 수 있다.
상기 약물전달용 조성물은 스테레오컴플렉스 폴리락트산의 고분자 사슬 내에 약물이 담지된 것으로 약물 방출이 용이하여 약물전달체로의 적용이 가능한 이점이 있다.
이상과 같이, 본 발명에 따른 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용함으로써 기존의 용액 혼합법, 용융 블렌딩법 또는 초임계 유체법에 비해 공정이 간단하고, 빠른 합성시간 및 높은 스테레오컴플렉스 결합 효율을 갖는 이점이 있다.
또한 본 발명에 따른 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 이용한 약물전달용 조성물은 수중유형 에멀젼 혼합법에 의해 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체 형성과 동시에 매우 쉽고 효율적으로 스테레오컴플렉스 폴리락트산의 고분자 사슬 내에 약물을 담지시킬 수 있으며, 상온에서 장기간 약물 방출이 용이한 이점이 있다. 뿐만 아니라 상기 약물 이외에 다른 물질을 적용할 경우 스테레오컴플렉스 폴리락트산 기반 고분자에 2차 기능을 부여함으로써 대표적 친환경 고분자 중 하나인 폴리락티산의 적용 범위와 활용성을 크게 확장시킬 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 구체적으로 설명하겠는 바, 본 발명이 다음 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산(sc-PLA) 복합체의 제조
[재료]
스테레오컴플렉스 복합체 형성을 위해 사용한 L-형 폴리락트산(PLLA)와 D-형 폴리락트산(PDLA)는 각각 110,000 g/mol과 120,000 g/mol의 수평균 분자량(Mn)을 가지며, 일반적인 개환 중합방법(Ring-opening polymerization)으로 중합하였다. 그 다음 중합한 PLLA와 PDLA를 메틸렌 클로라이드(Methylene chloride, CH2Cl2)에 1g/25ml의 농도로 각각 용해시킨 것을 사용하였다. 항암제로는 시그마 알드리치에서 구매한 5-FU을 사용하였다.
Emulsion 1의 제조
탈이온수(Deionized water) 500 ml에 유화제(Emulsifier)로 사용되는 16~17의 HLB값을 갖는 제1 비이온성 계면활성제인 Tween 20(폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(Polyoxyethylene Sorbitan Monolaurate)) 25 ml를 혼합하여 수상용액을 제조하였다. 그 다음 수상용액에 PLLA 용액 및 PDLA 용액을 5:5 중량비로 혼합하되 25 ℃에서 100 ㎕/s의 적가 속도로 첨가하여 수중유형 에멀젼을 제조하였다. 그 다음 상기 수중유형 에멀젼을 magnetic stirrer를 활용하여 800 rpm의 속도로 자성 교반(Magnetic stirring)하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하였다. 그 다음 외부 오염물질 제거를 위해 증류수에 2번 세척(washing)한 후 용제(Solvent) 제거를 위해 진공오븐에 넣고 3일간 건조시켰다.
Emulsion 2의 제조
상기 Emulsion 1과 동일한 수상용액을 제조하였다. 그 다음 PLLA 용액 및 PDLA 용액을 빈 비커에 5:5 중량비로 투입하고 24시간 동안 magnetic stirring을 통해 고르게 혼합하되 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 형성이 유도된 유상용액을 제조하였다. 그 다음 상기 Emulsion 1과 동일한 방법으로 수상용액에 상기 유상용액을 혼합하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하고, 세척 및 건조 공정을 실시하였다.
Emulsion 3의 제조
상기 Emulsion 1과 동일한 수상용액을 제조하였다. 그 다음 PLLA 용액 및 PDLA 용액을 빈 비커에 5:5중량비로 투입하고 3분 동안 magnetic stirring을 통해 고르게 혼합하되 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체가 형성되지 않도록 하여 유상용액을 제조하였다. 그 다음 상기 Emulsion 1과 동일한 방법으로 수상용액에 상기 유상용액을 혼합하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하고, 세척 및 건조 공정을 실시하였다.
Emulsion 4의 제조
상기 Emulsion 1과 동일한 수상용액을 제조하였다. 그 다음 빈 비커에 PLLA 용액 및 PDLA 용액을 5:5 중량비로 혼합한 유상용액 97 ml와 제2 비이온성 계면활성제인 Tween20 3 ml를 투입하고, 5분간 magnetic stirring을 통해 고르게 혼합하여 유상용액을 제조하였다. 그 다음 상기 Emulsion 1과 동일한 방법으로 수상용액에 상기 유상용액을 혼합하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하고, 세척 및 건조 공정을 실시하였다.
Emulsion 5의 제조
상기 Emulsion 3과 동일한 방법으로 수상용액 및 유상용액을 각각 제조하였다. 그 다음 수상용액에 유상용액을 마이크로피펫(Micro pipette)으로 한 방울(50 ㎕/s)씩 떨어트려 주면서 상기 Emulsion 1과 동일한 방법으로 혼합하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하고, 세척 및 건조 공정을 실시하였다.
실시예 2: 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 약물이 담지된 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)의 제조
항암제인 5-FU를 프로필렌 글라이콜(Propylene glycol)에 50mg/25ml의 농도로 용해시켜 약물을 제조하였다. 그 다음 상기 Emulsion 5와 동일한 방법으로 실시하되, 빈 비커에 상기 유상용액 100 중량%에 대하여 약물 20 중량%를 투입하고, 3분 동안 magnetic stirring을 통해 고르게 혼합하되 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체가 형성되지 않도록 하여 유상용액을 제조하였다. 그 다음 상기 Emulsion 5와 동일한 방법으로 수상용액에 혼합물을 마이크로피펫(Micro pipette)으로 한 방울(50 ㎕/s)씩 떨어트려 주면서 magnetic stirrer로 빠르게 혼합하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 항암제가 담지된 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)을 제조하였다.
비교예 1: 용액 혼합법(solution blending)을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조
상기 실시예 1과 동일한 성분을 사용하되, 통상의 알려진 용액 혼합법을 이용하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하였다.
비교예 2: 초임계 유체법를 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체(conventional SCF)의 제조
상기 실시예 1과 동일한 성분을 사용하되, 통상의 알려진 초임계 유체법을 이용하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체(conventional SCF)를 제조하였다.
비교예 3: 용액 공급 초임계 유체법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체(Solution feed SCF)의 제조
상기 실시예 1과 동일한 성분을 사용하되, 통상의 알려진 용액 공급 초임계 유체법을 이용하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하였다.
실험예 1: 스테레오컴플렉스 폴리락트산(sc-PLA) 복합체의 열적 특성, 열중량 및 광각 X선 회절 분석
상기 실시예 1에서 제조된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 대하여 열적 특성 및 결정구조를 확인하기 위해 TGA(Thermo Gravimetric Analyzer), DSC(Differential scanning calorimetry) 및 WAXD(Wide-angle X-ray diffraction)를 이용하여 분석하였다. DSC 측정은 Emulsion 1 내지 5에서 제조된 scPLA 10mg과 비교를 위해 준비한 PLLA 10mg 및 PDLA 10mg을 10 ℃/min의 승온 속도로 250 ℃까지 가열하여 열특성을 측정하였다. 그 결과는 도 2 및 3에 나타내었다.
도 2는 상기 실시예 1의 Emulsion 1 내지 5에서 제조된 scPLA과 PLLA 및 PDLA에 대한 열적 특성(a), 열중량(b) 및 광각 X선 회절(c) 결과를 나타낸 그래프들이다. 상기 도 2의 (a)는 동종 중합체인 PLLA와 PDLA는 약 180 ℃에서 용융점을 가지는 반면에, 상기 Emulsion 5의 수중유형 에멀젼 혼합방법으로 만들어진 스테레오컴플렉스 폴리락트산(sc-PLA) 복합체는 이보다 용융점이 50℃ 이상 증가한 230 ℃ 부근에서 용융 피크를 가지는 것을 확인하였다. 게다가 상기 도 2의 (b)에서도 PLLA와 PDLA에 비해 sc-PLA 복합체의 열분해 시작 온도가 더 높고 열적 안정성이 우수한 것을 알 수 있었다. 이는 전형적인 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 열적 특성을 보여주는 것으로 본 발명의 수중유형 에멀젼을 이용한 혼합방법이 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 성공적으로 형성할 수 있음을 의미한다. 또한 상기 도 2의 (c)를 통해 결정구조를 분석한 결과, 수중유형 에멀젼 혼합방법으로 만들어진 sc-PLA 복합체는 PLLA와는 다른 스테레오컴플렉스형 결정 구조를 가지는 것을 확인하였다.
도 3은 상기 실시예 1의 Emulsion 1 내지 5에서 제조된 sc-PLA 복합체의 입자크기를 측정한 그래프이다. 상기 도 3은 DSC를 이용하여 측정한 결과이며, Emulsion 1 내지 5에서 제조된 sc-PLA 복합체는 입자 크기가 각각 29.4 ㎛, 34.2 ㎛, 4.9 ㎛, 28.4 ㎛, 및 3.9 ㎛였다. 이중 Emulsion 3 및 5의 방법으로 만들었을 때, 가장 작은 크기의 입자가 형성되는 것을 알 수 있었고, 특히 Emulsion 5의 방법으로 만든 sc-PLA 복합체의 입자가 가장 작고 고른 것을 확인하였다. 이는 Emulsion 5의 방법이 다른 방법들과 달리 유상(oil phase)의 PLLA 용액 및 PDLA 용액을 수상(water phase)에 떨어뜨릴 때 빠르게 첨가하는 것이 아니라, 마이크로피펫으로 한 방울씩 떨어뜨렸기 때문에 보다 작은 크기의 고분자 사슬 복합체가 형성되었으며, 그 입자크기가 가장 작은 것을 알 수 있었다.
실험예 2: 스테레오컴플렉스 폴리락트산(sc-PLA) 복합체의 스테레오컴플렉스 결정 효율 및 합성시간 분석
상기 실시예 1 및 비교예 1~3에서 제조된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 대하여 스테레오컴플렉스 결정 효율 및 합성시간을 확인하기 위해 TGA 및 DSC을 이용하여 분석하였다. 스테레오컴플렉스 결합 효율(Stereocomplexation efficiency)은 DSC 측정 결과를 기반으로 다음과 같은 수식에 의해 계산하였다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.
Figure 112020021366600-pat00001
상기 수식에서
Figure 112020021366600-pat00002
은 스테레오컴플렉스 폴리락트산(sc-PLA) 복합체의 용융점의 엔탈피 값(Enthalpy)이며,
Figure 112020021366600-pat00003
은 동종 중합체인 PLLA와 PDLA의 용융점에서의 엔탈피 값을 의미한다.
도 4는 상기 실시예 1 및 비교예 1~3에서 제조된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 스테레오컴플렉스 결정 효율(a, d) 및 열중량(b, c) 결과를 나타낸 그래프이다. 상기 도 4의 (a)는 기존에 가장 많이 쓰이는 방법인 용액 혼합법을 이용한 비교예 1은 79.3%, 일반적인 초임계유체 방법을 이용한 비교예 2는 91.1%, 보다 개선된 용액 공급 초임계유체 방법의 비교예 3은 93.7%의 효율을 보였다. 이에 반해, 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 실시예 1의 Emulsion 1 내지 5로 만들어진 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 최대 99.2%에 가까운 높은 효율을 보였다.
또한 상기 도 4의 (b)에서는 상기 비교예 1(solution blending), 비교예 2(conventional SCF) 및 비교예 3(Solution feed SCF)의 경우 모두 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 용융점(230℃) 이외의 온도 구간에서 반응되지 못하고 남아있는 잔여 고분자의 용융이 일어나는 것을 알 수 있다. 반면에, 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용하여 제조된 상기 Emulsion 1 내지 5의 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체들은 복합체의 용융점(230℃) 이외에는 전혀 외부물질 혹은 미반응된 고분자의 용융이 관찰되지 않았다. 이를 통해, 수중유형 에멀젼 혼합법이 기존의 방법들에 비해 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 높은 효율로 수득할 수 있음을 알 수 있었다.
또한 상기 도 4의 (c) 및 (d)에서는 상기 비교예 1(solution blending) 및 상기 Emulsion 5의 sc-PLA 복합체를 24시간 또는 48시간 동안 합성한 후의 결과물에 대한 열적 특성(c)과 스테레오컴플렉스 결정 효율(d)을 비교한 결과이다. 상기 (c) 및 (d)를 참조하면, 각각 24 시간 또는 48 시간 동안 합성하였을 때, 상기 비교예 1에 비해 상기 Emulsion 5가 보다 높은 효율의 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체 형성을 유도하는 것을 확인하였다. 이를 통해, 수중유형 에멀젼 혼합법이 기존의 방법들보다 높은 스테레오컴플렉스 결정 효율을 가지는 동시에 합성 시간을 현저하게 단축시킬 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 3: 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)의 항암제(5-Fu) 담지여부 확인
상기 실시예 2에서 제조된 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)에 대하여 2차 물질인 항암제(5-Fu)의 담지여부를 확인하기 위해 1H-NMR(Nuclear magnetic resonance), FTIR(Fourier transform infrared) 및 FTIR(Fourier transform infrared)을 측정하였다. 그 결과는 도 5에 나타내었다.
도 5는 상기 Emulsion 5의 sc-PLA 복합체 및 상기 실시예 2의 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)에 대한 1H-NMR 스펙트럼(a), 투과율(b) 및 열중량(c) 결과를 나타낸 그래프이다. 상기 도 5의 (a)를 참조하면, 항암제를 담지한 약물전달용 조성물(washed, unwashed)은 상기 Emulsion 5에 비해 4.2 ppm, 3.6 ppm, 1.25 ppm 부근의 피크 강도가 2배 이상 높은 것을 알 수 있었다. 이는 항암제인 5-FU 분자 내 알파 카본(α-carbon), 하이드록실기, 메틸기에 의한 변화로 피크 강도가 높았으며, 증류수에 2회 세척(washed) 과정을 거친 후에서도 여전히 해당 ppm의 피크 강도가 증가한 것을 알 수 있었다.
상기 도 5의 (b)에서는 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)에 담지된 항암제(5-FU)의 함량을 1 wt%에서 33wt%로 증가시킬수록, 2995 cm-1 및 2945 cm-1 부근에서 관찰되던 피크가 더 낮은 파장수(wavenumber)로 이동하고, 피크의 강도가 증가하는 것을 관찰하였다. 이러한 피크 이동현상은 비대칭(asymmetric) 및 대칭(symmetric) CH3 stretching과 Cα-H stretching을 의미하는 것으로 오직 수중유형 에멀젼 혼합법으로 만들어진 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에서만 관찰되었다. 반면, 항암제(5-FU)를 담지하고 용액 혼합법(SB method)으로 만들어진 항암용 조성물[sc-PLA/5-FU 1wt% (SB method)]에서는 이러한 현상이 관찰되지 않았다.
상기 도 5의 (c)에서는 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)에 담지된 항암제(5-FU)의 함량을 1, 5, 10, 20, 33 wt%로 점차 증가시켰을 때 sc-PLA/5-FU의 형성이 성공적으로 유도되는 것을 확인하였다. 다만, 항암제(5-FU)를 33 wt%를 초과한 함량으로 담지시켰을 때 75℃ 부근에서 비정상적인 용융 피크가 관찰되는 것을 확인하였다. 이를 통해 항암제의 비율이 33 wt%를 초과하게 되면 오히려 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 형성을 방해한다는 것을 알 수 있었다.
실험예 4: 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)의 약물방출 분석
상기 실시예 2에서 제조된 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)이 실제로 약물 방출 효과를 가지는지 확인하기 위해, HPLC(High-performance liquid chromatography) 분석법을 활용하여 시간에 따른 약물 방출 추세를 분석하였다. 그 결과는 도 6에 나타내었다.
도 6은 상기 실시예 2에서 제조된 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)에 대하여 HPLC를 이용한 항암제(5-FU)의 약물방출 결과를 나타낸 그래프이다. 먼저 상기 도 6에 삽입된 막대그래프 결과를 살펴보면, 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU)은 세척 과정 전후 모두 약물이 검출되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 항암제를 담지한 후 12일 동안 약물전달용 조성물(sc-PLA/5-FU) 내에 담지된 항암제(5-FU)가 정상적으로 방출되는 것을 확인하였다. 이를 통해 본 발명의 수중유형 에멀젼 혼합법은 높은 효율로 스테레오컴플렉스 폴리락트산을 형성시킬 수 있으며, 복합체 내에 2차 물질로써 항암제를 담지시키고 동시에 외부로 방출시키는 효과가 우수하여 약물전달체로의 활용 가능성을 확인하였다.

Claims (18)

  1. (a) 물 및 제1 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액을 제조하는 단계;
    (b) 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 포함하는 유상용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 수상용액에 상기 유상용액을 1 내지 200 ㎕/s의 적가 속도로 분산시켜 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 수중유형 에멀젼을 교반시켜 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 (b) 단계는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 1:9 내지 9:1 중량비로 투입하고 1분 내지 10분 동안 혼합하여 유상용액을 제조하고,
    상기 (c) 단계는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 마이크로 피펫으로 20 내지 50 ㎕/s의 적가 속도로 떨어트려 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하고,
    상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 3.5~6 ㎛인 미립구 형상을 가지며, 용융점이 215~240 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 99% 이상인 것인 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 수상용액은 물과 제1 비이온성 계면활성제를 1:0.01~0.5 중량비로 혼합하는 것인 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법.
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서,
    상기 유상용액은 제2 비이온성 계면활성제를 더 포함하고,
    상기 제2 비이온성 계면활성제는 상기 유상용액 100 중량%에 대하여 0.1~10 중량%를 혼합하는 것인 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 제1 비이온성 계면활성제 및 제2 비이온성 계면활성제는 각각 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 폴리옥시에틸렌 이소옥틸페닐 에테르로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 제1항에 있어서,
    상기 (d) 단계는 상기 수중유형 에멀젼을 100~1000 rpm의 속도로 자성 교반(Magnetic stirring)하여 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체를 제조하는 것인 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법.
  8. 삭제
  9. 제1항에 있어서,
    상기 수상용액은 물과 제1 비이온성 계면활성제를 1: 0.03~0.08 중량비로 혼합하고,
    상기 (b) 단계는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 5:5 중량비로 투입하고 1분 내지 5분 동안 혼합하여 유상용액을 제조하고,
    상기 유상용액은 제2 비이온성 계면활성제를 더 포함하고,
    상기 제2 비이온성 계면활성제는 상기 유상용액 100 중량%에 대하여 1~6 중량%를 혼합하고,
    상기 제1 비이온성 계면활성제 및 제2 비이온성 계면활성제는 각각 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트이고,
    상기 (c) 단계는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 마이크로 피펫으로 20 내지 50 ㎕/s의 적가 속도로 떨어트려 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하는 것인 수중유형 에멀젼 혼합법을 이용한 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체의 제조방법.
  10. 물 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액에 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산을 포함하는 유상용액을 혼합하여 수중유형 에멀젼법으로 처리하여 형성된 제1항의 방법에 의해 제조된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체로,
    상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 3.5~6 ㎛인 고분자 미립구 형상을 가지며, 용융점이 215~240 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 99% 이상인 것인 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 폴리 L-락트산은 수평균분자량(Mn)이 50,000 내지 150,000 g/mol이고, 상기 폴리 D-락트산은 수평균분자량(Mn)이 50,000 내지 150,000 g/mol인 것인 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 폴리 L-락트산 및 폴리 D-락트산이 1:9 내지 9:1 중량비로 혼합된 것인 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체.
  13. (a) 물 및 제1 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액을 제조하는 단계;
    (b) 폴리 L-락트산, 폴리 D-락트산 및 약물을 포함하는 유상용액을 제조하는 단계;
    (c) 상기 수상용액에 상기 유상용액을 1 내지 200 ㎕/s의 적가 속도로 분산시켜 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하는 단계; 및
    (d) 상기 수중유형 에멀젼을 교반시켜 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 약물이 담지된 약물전달용 조성물을 제조하는 단계;
    를 포함하고,
    상기 (b) 단계는 유상용액 100 중량%에 대하여 약물을 0.1~33 중량%로 투입하고 1분 내지 10분 동안 혼합하고,
    상기 (c) 단계는 상기 수상용액에 상기 유상용액을 마이크로 피펫으로 20 내지 50 ㎕/s의 적가 속도로 떨어트려 수중유형(oil in water, O/W) 에멀젼을 제조하고,
    상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 3.5~6 ㎛인 미립구 형상을 가지며, 용융점이 215~240 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 99% 이상인 것인 약물전달용 조성물의 제조방법.
  14. 삭제
  15. 제13항에 있어서,
    상기 약물은 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU), 카페시타빈(Capecitabine), 시타라빈(Cytarabine), 젬시타빈(Gemcitabine), 메르캅토푸린(Mercaptopurine), 플루다라빈(Fludarabine), 메토트렉세이드(Methotrexate) 및 페메트렉시드(Pemetrexed)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약물전달용 조성물의 제조방법.
  16. 물 및 비이온성 계면활성제를 포함하는 수상용액에 폴리 L-락트산, 폴리 D-락트산 및 약물을 포함하는 유상용액을 혼합하여 수중유형 에멀젼법으로 처리하여 제13항의 방법에 의해 제조된 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체에 약물이 담지된 약물전달용 조성물로,
    상기 스테레오컴플렉스 폴리락트산 복합체는 평균입경이 3.5~6 ㎛인 고분자 미립구 형상을 가지며, 용융점이 215~240 ℃이고, 스테레오컴플렉스 결정 효율이 99% 이상인 것인 약물전달용 조성물.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 약물은 약물전달용 조성물 100 중량%를 기준으로 0.1 내지 33 중량%를 포함하는 것인 약물전달용 조성물.
  18. 제16항에 있어서,
    상기 약물은 플루오로우라실(Fluorouracil, 5-FU), 카페시타빈(Capecitabine), 시타라빈(Cytarabine), 젬시타빈(Gemcitabine), 메르캅토푸린(Mercaptopurine), 플루다라빈(Fludarabine), 메토트렉세이드(Methotrexate) 및 페메트렉시드(Pemetrexed)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약물전달용 조성물.
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