JP2022516308A - パターン認識受容体アゴニストのコンジュゲート - Google Patents

パターン認識受容体アゴニストのコンジュゲート Download PDF

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Abstract

本発明は、コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であって、ここで、前記コンジュゲートは水不溶性であり、1つ以上の-L2-L1-D部分がコンジュゲートされている担体部分Zを含み、ここで、各-L2-は、独立して、化学結合又はスペーサー部分であり、各-L1-は、独立して、-Dが可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされているリンカー部分であり、各-Dは、独立して、パターン認識受容体アゴニストである、コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、そのようなコンジュゲートを含む医薬組成物及び細胞増殖障害の治療におけるそれらの使用、並びに関連態様にさらに関する。【選択図】なし

Description

本発明は、コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であって、前記コンジュゲートは水不溶性であり、1つ以上の-L2-L1-D部分がコンジュゲートされる担体部分Zを含み、ここで、各-L2-は、独立して、化学結合又はスペーサー部分であり、各-L1-は、独立して、-Dが可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされているリンカー部分であり、各-Dは、独立して、パターン認識受容体アゴニストである、コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩に関する。本発明は、そのようなコンジュゲートを含む医薬組成物及び細胞増殖障害の治療におけるそれらの使用、並びに関連態様にさらに関する。
Toll様受容体(TLR)は、進化的に保存された病原体認識受容体のファミリーであり、自然及び適応免疫の両方を活性化するのに決定的な役割を果たす。少なくとも13の異なるTLRが、現在まで哺乳動物において同定されている。TLR-1、TLR-2、TLR-4、TLR-5及びTLR-6は、細胞表面上に位置し、一方、TLR-3、TLR-7、TLR-8及びTLR-9は、エンドソーム区画中に位置し、それらのリガンド結合ドメインは、当該小胞の内腔に面している。
TLRは、病原体関連分子パターン(PAMP)と呼ばれる、病原体及び悪性細胞誘導リガンドを結合し、これは、結合するとNF-KB及びインターフェロン応答因子(IRF)経路の引き金となり、炎症促進性サイトカイン(例えば、IFN-α、IFN-β、IL-1β、IL-6、TNFα)、ケモカイン(例えば、RANTES、MIP1α、MIP1β)の産生、並びに樹状細胞(DC)及び他の抗原提示細胞、例えば、マクロファージによる免疫刺激分子(例えば、CD80、CD86、CD40)の発現をもたらす。TLRは、DC成熟、抗原取り込み及び提示、免疫細胞動員の刺激、並びにCD4+ T細胞の分化及び制御性T(Treg)細胞の制御に不可欠である。(Iwasaki & Medzhitov、Nat Immunol. 2004年10月;5(10): 987～995)。
各TLRのリガンドは多く知られているが、殊に、TLRを活性化することができる小さい合成分子が、治療目的で活発に開発され広く探求されている。例えば、TLR-7及びTLR-7/8をそれぞれ活性化するイミキモド及びレシキモドは、前臨床及び臨床研究において、それらの抗ウイルス及び抗がん効果で広範に評価されている。
治療目的に応じて、TLRリガンドは、異なる経路を介して、例えば、経口若しくは静脈内投与を介して全身的に、又は局所クリーム塗布によって、皮下注射によって、若しくは腫瘍内注射によって局所的に投与されている。有効性、毒性、生物学的利用能及び他の薬物動態学的パラメータは、投与の経路に依存して大きく変動する(Engelら、Expert Rev Clin Pharmacol. 2011年3月;4(2):275～289)。
TLRアゴニストの全身投与後の、臨床的な抗腫瘍有効性及び腫瘍中心の免疫学的効果の欠如は、提案された作用部位に対して薬物を標的とすることができないことに関連し得る。これらの薬物は、腫瘍の部位での免疫応答に正に影響を及ぼすと意味されるので、全身分布は、腫瘍環境における活性化合物の生物学的利用能を制限しながら、活性薬物の全身曝露により全般的な副作用を悪化させる働きだけをし、したがって、頑強な抗腫瘍利益を妨げることがある(Engelら、Expert Rev Clin Pharmacol.2011年3月;4(2):275～289)。
TLRアゴニストの腫瘍内注射は、油性媒体中に活性薬物を懸濁させること、生体材料と混合すること、又はポリマーにコンジュゲートすることで、所与のTLR薬物に対する腫瘍組織の曝露を延長することを含めて、脂質付加又は異なる製剤化方法を使用して試みられている。腫瘍からのこれらの可溶性TLRアゴニストの拡散は、実質的な全身曝露に至り得る。さらに、これらの化合物の頻繁な腫瘍内投薬は、TLR薬物に対する腫瘍組織の連続的な曝露の延長に必要とされ、有効なTLRアゴニスト治療を患者にとって非実際的な又は実行不可能なものとしている。
上の注記された欠点の1つ以上を克服する新たな及び改善されたTLRアゴニストを開発することに実質的な努力がなされてきたが、より有効なTLRアゴニストを同定する必要が依然としてある。さらに、TLRアゴニスト治療レジメンを改変することで、それらが従来技術化合物及びそれらの関連の治療方法論の欠点を克服し、一方でその上、好ましい抗腫瘍応答を提供するとともに全身曝露に関連の有害事象を低減する必要が依然としてある。
要するに、より有効性な治療が必要である。
上に記載されている欠点を少なくとも部分的に克服することが、本発明の目的である。
この目的は、コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩によって達成され、ここで、前記コンジュゲートは、水不溶性であり、1つ以上の-L2-L1-D部分がコンジュゲートされている担体部分Zを含み、ここで、
各-L2-は、独立して、化学結合又はスペーサー部分であり;
各-L1-は、独立して、-Dが可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされているリンカー部分であり;
各-Dは、独立して、パターン認識受容体アゴニスト(PRRA)である。
驚くべきことに、本発明のコンジュゲートは、スタンドアロン免疫療法薬として(即ち、モノ免疫療法薬として)使用することができるか、又は別の態様では、有効なTLRアゴニスト治療レジメンを提供する他の治療剤との組合せで使用することができることが見出された。さらに、該コンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物を使用することは、全身的PRRA濃度を低く保持しながら、長い期間にわたって高い局所性PRRA濃度を確実にし、副作用を最小化する。
本発明内で、用語は、以下の通りの意味を有して使用される。
本明細書で使用される場合、用語「パターン認識受容体アゴニスト」(「PRRA」)は、病原体関連分子パターン(PAMP)又は損傷関連分子パターン(DAMP)を認識する1つ以上の免疫細胞関連受容体に結合するとともにそれを活性化し、免疫細胞活性化及び/又は病原体若しくは損傷誘導炎症応答に至る分子を指す。PRRは、典型的に、自然免疫系の細胞、例えば、単球、マクロファージ、樹状細胞(DC)、好中球、及び上皮細胞、並びに適応免疫系の細胞によって発現される。
本明細書で使用される場合、用語「細胞傷害剤」及び「化学療法剤」は同義的に使用され、細胞の複製又は成長を防止し、細胞の破壊/死滅に至る細胞に毒性の化合物を指す。細胞傷害剤の例としては、化学療法剤及び毒素、例えば、合成類似体及びその誘導体を含めて、細菌性、真菌性、植物又は動物起源の小分子毒素又は酵素活性毒素が挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語「免疫チェックポイント阻害剤」及び「免疫チェックポイントアンタゴニスト」は同義的に使用され、受容体活性化の際に炎症性免疫細胞機能を阻害する細胞膜発現受容体を介してシグナル伝達を誘導するリガンドの機能に干渉する又はその結合を阻害する化合物を指す。そのような化合物は、例えば、生物製剤、例えば、抗体、ナノボディ、プロボディ、アンチカリン若しくは環状ペプチド、又は小分子阻害剤であってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「免疫チェックポイントアゴニスト」は、受容体活性化の際に炎症性免疫細胞機能を刺激する細胞膜発現受容体を直接的又は間接的に活性化する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「多特異的な」及び「多特異的薬物」は、2つ以上の異なる抗原に同時に結合するとともに標的依存方式においてアンタゴニスト性、アゴニスト性又は特異的な抗原結合活性を媒介することができる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「抗体-薬物コンジュゲート」(ADC)は、生物学的に活性な細胞傷害ペイロード、放射線治療、又は腫瘍環境に細胞傷害剤を送達するように設計されている他の薬物に連結されている抗体から典型的になる化合物を指す。ADCは、著しい全身毒性なく腫瘍負荷を低減するのに特に有効であり、チェックポイント阻害剤抗体によって誘導される免疫応答の有効性を改善するように作用することができる。
本明細書で使用される場合、用語「放射性核種」は、細胞の破壊/死滅に至るイオン化放射線を放つ放射性同位元素を指す。担体を標的とする腫瘍にコンジュゲートされている放射性核種は、「標的放射性核種治療薬」と称される。
本明細書で使用される場合、用語「DNA損傷修復阻害剤」は、DNA損傷修復エレメント、例えば、CHK1、CHK2、ATM、ATR及びPARPを標的とする薬物を指す。ある特定のがんは、存在する変異、例えば、合成致死性の概念によるPARP阻害剤に対するBRCA1変異患者により、これらの経路を標的とすることに対して、より感受性が強い。
本明細書で使用される場合、用語「腫瘍代謝阻害剤」は、免疫細胞機能を阻害することができる代謝中間体を生成する腫瘍環境の中に発現される1つ以上の酵素の機能に干渉する化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「タンパク質キナーゼ阻害剤」は、1つ以上のタンパク質キナーゼの活性を阻害する化合物を指す。タンパク質キナーゼは、タンパク質をリン酸化し、これは順じて、タンパク質機能を調節することができる酵素である。タンパク質キナーゼ阻害剤は、1つを超えるキナーゼを標的とすることができ、本明細書において使用されているタンパク質キナーゼ阻害剤についての任意の分類は、主な又は最も特徴付けられた標的を指すと理解される。
本明細書で使用される場合、用語「ケモカイン受容体及び走化性因子受容体アゴニスト」は、多種多様な細胞上に発現されるとともに細胞運動性(走化性又はケモキネシス)を制御することに主に関与する、ケモカイン又は走化性因子受容体、Gタンパク質共役受容体若しくはGタンパク質共役様受容体のサブセットを活性化する化合物を指す。これらの受容体は、非細胞遊走プロセス、例えば、血管形成、細胞成熟又は炎症に関係することもある。
本明細書で使用される場合、用語「サイトカイン受容体アゴニスト」は、免疫細胞活性化及び増殖を制御する可溶性タンパク質を指す。サイトカインとしては、例えば、インターフェロン、インターロイキン、リンホカイン、及び腫瘍壊死因子が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「死受容体アゴニスト」は、死受容体、例えば、DR4(TRAIL-R1)又はDR5(TRAIL-R2)の1つ以上を介して、プロアポトーシスシグナル伝達を誘導できる分子を指す。死受容体アゴニストは、抗体、死リガンド、サイトカイン、死受容体アゴニスト発現ベクター、ペプチド、小分子アゴニスト、死受容体アゴニストを発現する細胞(例えば、幹細胞)、及び死リガンドの発現を誘導する薬物からなる群から選択することができる。
本明細書で使用される場合、用語「抗原提示細胞」又は「APC」は、プロセッシングされた抗原ペプチドを、MHCクラスII分子を介して、CD4 T細胞上のT細胞受容体に提示する細胞、例えば、マクロファージ、B細胞、又は樹状細胞を指す。APCは、表現型技法、例えば、フローサイトメトリーを使用することによって、当業者によって同定され得る。APCを同定するために使用される表現型マーカーは、種によって及び組織によって変動するが、骨髄又は樹状細胞表面マーカー(例えば、CD11b、CD11c、CD14、CD16、CD33、CD34、Ly6C、Ly6G、GR-1、F4/80)又はB細胞表面マーカー(例えば、CD19、CD20、B220)が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、用語「MHCII」は、抗原提示細胞、例えば、骨髄細胞、樹状細胞、及びB細胞上のみに通常見出される主要な組織適合性複合体(MHC)分子のクラスを指す。MHCIIは、プロセッシングされた抗原性ペプチドをCD4 T細胞上のT細胞受容体に提示する。MHCII発現は、タンパク質発現プロファイリング技法、例えば、フローサイトメトリーを使用して、当業者によって測定され得る。MHCII発現における変化は、目的の特定の細胞サブセットにおいて、MHCIIの中央値蛍光強度シグナル、又はMHCIIについて陽性の細胞のパーセンテージの変化を分析することによって決定することができる。
本明細書で使用される場合、用語「T細胞」は、適応免疫応答において中心的役割を果たす免疫細胞のタイプを指す。T細胞は、それらの細胞表面上のαβ又はγδ T細胞受容体(TCR)のいずれかの存在によって、他の免疫細胞と区別される。T細胞は、TCRシグナル伝達について決定的なタンパク質複合体であるCD3も発現する。αβ T細胞は、CD4、CD8、又はCD4/CD8二重陰性サブセットのいずれかに分けることができる。CD4+及びCD8+ T細胞上のCD4及びCD8の高い表面密度により、CD4及びCD8は単独で、それぞれCD4+及びCD8+ T細胞を同定するためにしばしば使用することができる。MHC分子によって提示された同族抗原のTCR認識を介する活性化に続いて、T細胞は、成熟し、分裂して、エフェクター又はメモリーT細胞を発生させることができる。メモリーT細胞は、それらの同族抗原に前に遭遇及び応答したT細胞のサブセットである。そのようなT細胞は、病原性抗原、例えば、細菌又はウイルスから誘導される抗原、並びにがん関連抗原を認識することができる。T細胞は、表現型技法、例えば、フローサイトメトリーを使用することによって、当業者により同定され得る。T細胞を同定するために使用される表現型マーカーは一般に、哺乳動物において保存され、CD3、TCRα、TCRβ、TCRδ、CD4、及びCD8が含まれる。メモリーT細胞を同定するために使用される表現型マーカーは、種によって及び組織によって変動し得るが、細胞表面マーカー、例えば、CD45RO、LY6C、CD44、及びCD95が含まれ得る。
本明細書で使用される場合、用語「組織内投与」は、目的の組織中への薬物の投与のタイプ、例えば、局所注射、例えば、腫瘍内、筋肉内、真皮下若しくは皮下注射、又は正常な若しくは罹患した組織若しくは臓器中への若しくはそれに隣接する注射を指す。
本明細書で使用される場合、用語「腫瘍内投与」は、薬物が腫瘍組織中に直接的に投与される投与様式を指す。用語「腫瘍内投与」は、ある特定の実施形態では、腫瘍床中又は腫瘍床上への切除前又は切除後の投与を指すこともできる。腫瘍境界があまりよく定義されていない場合、腫瘍内投与には、腫瘍細胞に隣接する組織への投与(「腫瘍周囲投与」)が含まれることも理解される。腫瘍内投与のための例示的な腫瘍は、本明細書の他の部分により詳細に開示されている固形腫瘍及びリンパ腫である。投与は、注射を介して起こることができ、筋肉内及び皮下注射を含む。
本明細書で使用される場合、用語「ベースライン組織」は、治療前に治療対象のエリアから採取された又はそれに隣接する組織試料を指す。例えば、治療対象の組織の生検は、治療の直前に行うことができる。治療前にそれぞれのエリアから参照試料を採取するのが常に可能であるというわけではないので、「ベースライン組織」という用語は、同じ動物からの匹敵する位置から採取することができる又は同じ種の異なる動物の匹敵する位置から採取することができる非治療対照組織を指すこともできると理解される。用語「動物」は、ヒトも包含し、ある特定の実施形態ではマウス、ラット、非ヒト霊長類又はヒトを意味すると理解される。
本明細書で使用される場合、用語「抗腫瘍活性」は、腫瘍がより大きく成長するのを阻害する能力、即ち、腫瘍成長阻害若しくは腫瘍静止、又は腫瘍のサイズの低減を引き起こす能力、即ち、腫瘍退縮を意味する。ある特定の実施形態では、該用語は、腫瘍成長の速度を少なくとも20%、例えば、少なくとも25%、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%、少なくとも45%、又は少なくとも50%低減する能力も指す。抗腫瘍活性は、対照条件と治療条件との間の平均の相対的腫瘍体積を比較することによって決定することができる。「x」日目についての個々の腫瘍の相対体積(個々のRTV)は、治療開始後の「x」日目の個々の絶対腫瘍体積(Tx)を、治療が始まった日の同じ腫瘍の個々の絶対腫瘍体積(T0)で割ること、及び100で掛けることによって、算出することができる:
Figure 2022516308000001
抗腫瘍活性は、ある特定の実施形態では、治療開始後7日～21日の間に観察され得る。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の7日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の8日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の9日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の10日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の11日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の12日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の13日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の14日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の15日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の16日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の17日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の18日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の19日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の20日後に観察される。ある特定の実施形態では、抗腫瘍活性は、治療開始の21日後に観察される。これらの時点は、抗腫瘍活性が観察される最も早い時点を示すと理解される。
mm3で報告されている腫瘍サイズは、注射及び非注射腫瘍が含まれ得る腫瘍のmmで測定される長さ(L)及びmmで測定される幅(W)を測定することによって物理的に測定することができる。腫瘍体積は、方法、例えば、超音波イメージング、磁気共鳴画像法、コンピューター断層撮影スキャンによって決定すること、又は等式
Figure 2022516308000002
 を使用して近似することができ、Vは腫瘍体積である。個体における腫瘍負荷、即ち、がん細胞の総数も、レポーター、例えば、ルシフェラーゼ酵素若しくは蛍光タンパク質、又は別の測定可能なタンパク質若しくは酵素を発現する実験的腫瘍モデルの場合において、存在する腫瘍細胞の総数及び総腫瘍サイズの尺度としてレポーター要素、即ち、発光若しくは蛍光又は発現レポータータンパク質、又は酵素生成物を測定することによって測定することができる。後者レポーターモデルは、動物の表面上で容易に測定可能でない腫瘍(即ち、同所性腫瘍)に有用であり得る。一般に、用語「動物」はヒトも包含し、ある特定の実施形態では、マウス、ラット、非ヒト霊長類及びヒトを意味すると理解される。
本明細書で使用される場合、用語「局所性炎症」は、本発明のコンジュゲートの投与の部位近くのエリアに制限される炎症を指す。炎症のエリアの特定のサイズは、投与されるアゴニストの量、組織内の拡散速度、注射に続いてシグナルが測定される時間、隣接細胞による薬物取り込みの速度、並びに治療部位で及びその周囲でのパターン認識受容体応答性細胞の頻度に依存するが、注射部位から任意の方向に半径(r)の2倍の距離以内で典型的に検出可能であり、ここで、rは、球面式
Figure 2022516308000003
 に従って、注射されたコンジュゲートの立方センチメートル(cm3)単位の体積(V)から算出されるセンチメートル(cm)単位の距離である。例えば、0.5cm3のコンジュゲートが所与の組織中に注射される場合、注射部位の任意の方向に0.98cm以内で採取される少なくとも0.025gの重量である組織の試料は、測定可能な炎症性シグナルを呈示する。rの2倍の体積内にて、組織試料は、特定のセットの炎症マーカーの存在を決定するために採取されるべきである。しかしながら、これは、rの2倍の体積の外側の前記炎症マーカーが、少なくとも1.5倍上方調節され得ないということを意味するのではない。一般に、炎症強度は、投与部位からの距離が増加するとともに減少する。しかしながら、当業者は、炎症の程度が様々な因子、例えば、腫瘍型に依存するので、そのような限局性の炎症の外部境界を提供することは実行可能でないと理解されよう。任意のやり方で、当業者は、局所性炎症と全身性炎症との間を容易に区別できる。
本明細書で使用される場合、用語「水不溶性」は、1g未満が20℃で1リットルの水中に溶解されて均質な溶液を形成することができる化合物を指す。したがって、用語「水溶性」は、1g以上が20℃で1リットルの水中に溶解されて均質な溶液を形成することができる化合物を指す。
本明細書で使用される場合、用語「薬物」は、疾患の治療、治癒、防止若しくは診断において使用される又はそうでなければ患者の身体的若しくは精神的な健康を向上させるために使用される物質を指す。薬物が別の部分にコンジュゲートされている場合には、結果として得られた生成物の薬物に由来する部分は、「薬物部分」と称される。
本明細書において生物学的薬物への、即ち、生物学的供給源から製造された、それから抽出された又はそれから半合成された薬物、例えば、タンパク質薬物への任意の言及は、前記薬物のバイオ後続体も包含する。
本発明のコンジュゲートは、プロドラッグであると理解される。
本明細書で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、薬物部分内に可逆的連結を含むリンカー部分である可逆的プロドラッグリンカー部分を介して特定化された保護基に可逆的及び共有結合的に連結される薬物部分を指し、特定化された保護基は、親分子における望ましくない特性を変更又は排出する。これには、薬物における望ましい特性の向上及び望ましくない特性の抑制も含まれる。特定化された非毒性保護基は、「担体」、例えばZと称することもできる。プロドラッグは、可逆的及び共有結合的に結合された薬物部分を、その対応する薬物の形態で放出する。言い換えると、プロドラッグは、可逆的リンカー部分、例えば-L1-を介して担体部分に共有結合的及び可逆的にコンジュゲートされる薬物部分を含むコンジュゲートであり、可逆的リンカー部分への担体の共有結合的及び可逆的コンジュゲーションは、直接的又はスペーサー、例えば-L2-を介したもののいずれかである。可逆的リンカーは、「可逆的プロドラッグリンカー」と称することもできる。そのようなコンジュゲートは、以前はコンジュゲートされていた薬物部分を、遊離薬物の形態で放出することができ、この場合において、可逆的リンカー又は可逆的プロドラッグリンカーは、跡を残さないリンカーである。
本明細書で使用される場合、薬物の「遊離形態」という用語は、薬物の非改変型の薬理学的に活性な形態を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「π電子対供与複素環式芳香族N含有部分」は、-Dと-L1-との間の連結の開裂の後に薬物D-Hをもたらす部分を指し、薬物部分-D及び対応するD-Hも同様に、π電子対を芳香族π系に供与する少なくとも1個、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の複素環式芳香族窒素原子を含む。π電子対を芳香族π系に供与するような複素環式芳香族窒素を含む化学構造の例としては、これらに限定されないが、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インドール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びカルバゾールが挙げられる。例えば、下記のイミダゾール環において、π電子対を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素には、「#」が付いている:
Figure 2022516308000004
π電子対供与複素環式芳香族窒素原子は、1個の電子のみ(即ち、1対のπ電子でない)を芳香族π系、例えば、上に記述されているイミダゾール環構造において「§」が付いている窒素に供与する複素環式芳香族窒素原子を含まない。薬物D-Hは、例えば、1個の水素原子が少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間を移動する1つ以上の互変異性形態で存在してもよい。全てのそのような場合において、リンカー部分は、π電子対を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素で共有結合的及び可逆的に結合されている。
本明細書で使用される場合、用語「スペーサー」は、少なくとも2つの他の部分を互いに連結させる部分を指す。
本明細書で使用される場合、用語「可逆的(reversible)」、「可逆的(reversibly)」、「分解性(degradable)」又は「分解性(degradably)」は、第2の部分への第1の部分の結合に関して、前記第1及び第2の部分を連結する連結が生理学的条件下で開裂可能であることを意味し、この生理学的条件は、pH7.4及び37℃での緩衝水溶液であり、半減期が1日～3カ月、例えば、2日～2カ月、例えば、3日～1カ月を範囲とする。そのような開裂は、ある特定の実施形態では、非酵素的である。したがって、用語「安定な」は、第2の部分への第1の部分の結合に関して、前記第1及び第2の部分を連結する連結が、生理学的条件下で3カ月を超える半減期を呈することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「試薬」は、別の化学化合物又は薬物の官能基との反応のための少なくとも1個の官能基を含む化学化合物を意味する。官能基を含む薬物も試薬であると理解される。
本明細書で使用される場合、用語「部分」は、対応する試薬と比較して1個以上の原子を欠いている分子の一部を意味する。例えば、式「H-X-H」の試薬が別の試薬と反応し、反応生成物の一部となる場合には、反応生成物の対応する部分は、構造「H-X-」又は「-X-」を有し、一方、各「-」は、別の部分に対する結合を示す。したがって、薬物部分、例えば、抗生物質部分は、薬物、例えば、抗生物質薬物として可逆的連結から放出される。
原子群の化学構造が提供される場合には、及びこの原子群が2つの部分に結合されている又はある部分に割り込んでいる場合には、前記化学構造は、別段に明記されていない限りいずれかの方向で2つの部分に結合することができると理解される。例えば、部分「-C(O)N(R1)-」は、「-C(O)N(R1)-」として又は「-N(R1)C(O)-」としてのいずれかで、2つの部分に結合する又は1つの部分に割り込むことができる。同様に、部分
Figure 2022516308000005
 は、
Figure 2022516308000006
 として又は
Figure 2022516308000007
 としてのいずれかで、2つの部分に結合することができる又は1つの部分に割り込むことができる。
用語「置換されている」は、本明細書で使用される場合、分子又は部分の1つ以上の-H原子が、「置換基」と称される異なる原子又は原子群によって置き換えられることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「置換基」は、ある特定の実施形態では、ハロゲン、-CN、-COORx1、-ORx1、-C(O)Rx1、-C(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2N(Rx1Rx1a)、-S(O)N(Rx1Rx1a)、-S(O)2Rx1、-S(O)Rx1、-N(Rx1)S(O)2N(Rx1aRx1b)、-SRx1、-N(Rx1Rx1a)、-NO2、-OC(O)Rx1、-N(Rx1)C(O)Rx1a、-N(Rx1)S(O)2Rx1a、-N(Rx1)S(O)Rx1a、-N(Rx1)C(O)ORx1a、-N(Rx1)C(O)N(Rx1aRx1b)、-OC(O)N(Rx1Rx1a)、-T0、C1～50アルキル、C2～50アルケニル、及びC2～50アルキニルからなる群から選択される部分を指し、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
-Rx1、-Rx1a、-Rx1bは、-H、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、-T0、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T0-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rx3)-、-S(O)2N(Rx3)-、-S(O)N(Rx3)-;-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rx3)S(O)2N(Rx3a)-、-S-、-N(Rx3)-、-OC(ORx3)(Rx3a)-、-N(Rx3)C(O)N(Rx3a)-、及び-OC(O)N(Rx3)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各T0は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、各T0は、同じ又は異なる1つ以上の-Rx2によって独立して任意選択で置換され;
各-Rx2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORx4、-ORx4、-C(O)Rx4、-C(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2N(Rx4Rx4a)、-S(O)N(Rx4Rx4a)、-S(O)2Rx4、-S(O)Rx4、-N(Rx4)S(O)2N(Rx4aRx4b)、-SRx4、-N(Rx4Rx4a)、-NO2、-OC(O)Rx4、-N(Rx4)C(O)Rx4a、-N(Rx4)S(O)2Rx4a、-N(Rx4)S(O)Rx4a、-N(Rx4)C(O)ORx4a、-N(Rx4)C(O)N(Rx4aRx4b)、-OC(O)N(Rx4Rx4a)、及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
各-Rx3、-Rx3a、-Rx4、-Rx4a、-Rx4bは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、任意選択で置換される分子の最大で6個の-H原子が、置換基によって独立して置き換えられ、例えば5個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、4個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、3個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、2個の-H原子が置換基によって独立して置き換えられ、又は1個の-H原子が置換基によって置き換えられる。
本明細書で使用される場合、用語「ヒドロゲル」は、ホモポリマー又はコポリマーから構成される親水性又は両親媒性ポリマーネットワークを意味し、疎水性相互作用、水素結合、イオン性相互作用、及び/又は共有結合性化学架橋の存在のために不溶性である。架橋は、ネットワーク構造及び物理的完全性(physical integrity)を提供する。ある特定の実施形態では、ヒドロゲルは、共有結合性化学架橋の存在のために不溶性である。
本明細書で使用される場合、用語「架橋剤」は、ヒドロゲルの異なる元素の間の、例えば、2つ以上の骨格部分の間の、又は2つ以上のヒアルロン酸鎖の間の連結である部分を指す。
本明細書において数値と組み合わせて使用される用語「約」は、数値プラス/マイナス前記数値の25%以下、例えば、前記数値のプラス/マイナス20%以下、又は例えば、前記数値のプラス/マイナス10%以下の範囲(両端を含む)を示すために使用される。例えば、「約200」という句は、200+/-25%の範囲(両端を含む)、即ち、150～250の範囲(両端を含む)、例えば、200+/-20%、即ち、160～240の範囲(両端を含む)、例えば、200+/-10%の範囲(両端を含む)、即ち、180～220の範囲(両端を含む)を意味するために使用される。「約50%」として示されるパーセンテージは、「50%+/-25%」、即ち、25%～75%を範囲(両端を含む)であることを意味するのではなく、「約50%」は、37.5%～62.5%(両端を含む)、即ち、50である数値のプラス/マイナス25%を意味すると理解される。
本明細書で使用される場合、用語「ポリマー」は、化学結合によって直鎖状、環状、分岐型、架橋型若しくはデンドリマー状に又はこれらの組合せで連結されている繰り返し構造単位、即ちモノマーを含む分子であって、合成起源であっても生物起源であっても、又は両方の組合せであってもよい分子を意味する。モノマーは同一であってもよく、この場合、ポリマーはホモポリマーであり、又は異なっていてもよく、この場合、ポリマーはヘテロポリマーである。ヘテロポリマーは、「コポリマー」と称することもでき、例えば、異なるタイプのモノマーが交互にある交互コポリマー、異なるタイプのモノマーが繰り返し配列で配置されている周期コポリマー;異なるタイプのモノマーが無作為に配置されている統計的コポリマー;ただ1つのタイプのモノマーからなる異なるホモポリマーのブロックが共有結合によって連結されているブロックコポリマー;及び異なるモノマーの組成物がポリマー鎖に沿って徐々に変化する勾配コポリマーが含まれる。ポリマーは、1つ以上の他の部分、例えば、1つ以上の官能基を含むこともできると理解される。用語「ポリマー」は、個々のアミノ酸残基の側鎖が異なっていてもよいが、ペプチド又はタンパク質にも関する。共有結合的に架橋されたポリマー、例えば、ヒドロゲルについて、有意義な分子量範囲は提供され得ないと理解される。
本明細書で使用される場合、用語「ポリマーの」は、1つ以上のポリマー又はポリマー部分を含む試薬又は部分を指す。ポリマー性試薬又は部分は、1つ以上の他の部分を任意選択で含むこともでき、ある特定の実施形態では、以下からなる群から選択される:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、及びテトラリニル;
・分岐点、例えば、-CR<、>C<又は-N<;並びに
・以下を含む群から選択される連結
Figure 2022516308000008
 (式中、
破線は、部分又は試薬の残部に対する結合を示し、
-R及び-Raは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され、
これらの部分及び連結は、任意選択でさらに置換されている)。
ある特定の実施形態では、ポリマー試薬又は部分は、1つ以上の他の部分を任意選択で含むこともでき、ある特定の実施形態では、以下からなる群から選択される:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、及びテトラリニル;並びに
・以下を含む群から選択される連結
Figure 2022516308000009
 (式中、
破線は、部分又は試薬の残部に対する結合を示し、
-R及び-Raは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され;
これらの部分及び連結は、任意選択でさらに置換されている)。
当業者は、重合反応から得られる重合生成物は、全てが同じ分子量を有するわけではないが、むしろ分子量分布を呈すると理解する。その結果として、本明細書で使用される分子量範囲、分子量、ポリマー中のモノマー数範囲、及びポリマー中のモノマー数は、数平均分子量及びモノマー数平均を指し、即ち、ポリマー又はポリマー部分の分子量の算術平均、及びポリマー又はポリマー部分のモノマー数の算術平均を指す。
したがって、「x」個のモノマー単位を含むポリマー部分において、「x」に与えられる任意の整数は、そのため、モノマーの算術平均数に相当する。「x」に与えられる整数の任意の範囲は、モノマーの算術平均数が存する整数範囲を提供する。「約x」として示される「x」の整数は、モノマーの算術平均数がx+/-25%、例えば、x+/-20%、又は例えば、x+/-10%の整数範囲内に存することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「数平均分子量」は、個々のポリマーの分子量の通常の算術平均を意味する。
本明細書で使用される場合、部分又は試薬に関連の用語「PEG系」は、前記部分又は試薬がPEGを含むことを意味する。そのようなPEG系の部分又は試薬は、少なくとも10%(w/w)PEG、例えば少なくとも20%(w/w)PEG、例えば少なくとも30%(w/w)PEG、例えば少なくとも40%(w/w)PEG、例えば少なくとも50%(w/w)、例えば少なくとも60(w/w)PEG、例えば少なくとも70%(w/w)PEG、例えば少なくとも80%(w/w)PEG、例えば少なくとも90%(w/w)PEG、又は例えば少なくとも95%(w/w)PEGを含む。PEG系の部分又は試薬の残りの重量パーセンテージは、他の部分、例えば、以下からなる群から選択されるものであってもよい:
・C1-50アルキル、C2-50アルケニル、C2-50アルキニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、及びテトラリニル;並びに
・以下からなる群から選択される連結
Figure 2022516308000010
 (式中、
破線は、部分又は試薬の残部に対する結合を示し、
-R及び-Raは、-H、及びC1-6アルキルからなる群から互いに独立して選択され;
これらの部分及び連結は、任意選択でさらに置換されている)。
用語「ポリ(アルキレングリコール)系」、「ポリ(プロピレングリコール)系」及び「ヒアルロン酸系」は、適宜使用される。
用語「割り込まれる」は、ある部分が2個の炭素原子の間に挿入されているか、又は挿入がその部分の末端の1つにある場合、炭素又はヘテロ原子と水素原子との間に挿入されることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「C1-4アルキル」は、単独で又は組合せにおいて、1～4個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合には、直鎖又は分岐C1-4アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチルである。分子の2つの部分がC1-4アルキルによって連結される場合、そのようなC1-4アルキル基についての例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-、-C(CH3)2-である。C1-4アルキル炭素の各水素は、上で定義されている通りの置換基によって任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で、C1-4アルキルは、下記に定義されている通りの1つ以上の部分によって割り込まれていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「C1-6アルキル」は、単独で又は組合せにおいて、1～6個の炭素原子を有する直鎖又は分岐アルキル部分を意味する。分子の末端に存在する場合には、直鎖及び分岐C1-6アルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルである。分子の2つの部分がC1-6アルキル基によって連結される場合、そのようなC1-6アルキル基についての例は、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(CH3)-、-CH2-CH2-CH2-、-CH(C2H5)-及び-C(CH3)2-である。C1-6炭素の各水素原子は、上で定義されている通りの置換基によって任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で、C1-6アルキルは、下記に定義されている通りの1つ以上の部分によって割り込まれていてもよい。
したがって、「C1-10アルキル」、「C1-20アルキル」又は「C1-50アルキル」は、それぞれ1～10個、1～20個、又は1～50個の炭素原子を有するアルキル鎖を意味し、C1-10、C1-20又はC1-50炭素の各水素原子は、上で定義されている通りの置換基によって任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で、C1-10又はC1-50アルキルは、下記に定義されている通りの1つ以上の部分によって割り込まれていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「C2-6アルケニル」は、単独で又は組合せにおいて、2～6個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合には、例は、-CH=CH2、-CH=CH-CH3、-CH2-CH=CH2、-CH=CHCH2-CH3及び-CH=CH-CH=CH2である。分子の2つの部分がC2-6アルケニル基によって連結されている場合、そのようなC2-6アルケニルについての例は、-CH=CH-である。C2-6アルケニル部分の各水素原子は、上で定義されている通りの置換基によって任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で、C2-6アルケニルは、下記に定義されている通りの1つ以上の部分によって割り込まれていてもよい。
したがって、用語「C2-10アルケニル」、「C2-20アルケニル」又は「C2-50アルケニル」は、単独で又は組合せにおいて、それぞれ2～10個、2～20個又は2～50個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。C2-10アルケニル基、C2-20アルケニル基又はC2-50アルケニル基の各水素原子は、上で定義されている通りの置換基によって任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルケニルは、下記に定義されている通りの1つ以上の部分によって割り込まれていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「C2-6アルキニル」は、単独で又は組合せにおいて、2～6個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。分子の末端に存在する場合には、例は、-C≡CH、-CH2-C≡CH、CH2-CH2-C≡CH及びCH2-C≡C-CH3である。分子の2つの部がアルキニル基によって連結されている場合、例は、-C≡C-である。C2-6アルキニル基の各水素原子は、上で定義されている通りの置換基によって任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で、1つ以上の二重結合が起こり得る。任意選択で、C2-6アルキニルは、下記に定義されている通りの1つ以上の部分によって割り込まれていてもよい。
したがって、本明細書で使用される場合、用語「C2-10アルキニル」、「C2-20アルキニル」及び「C2-50アルキニル」は、単独で又は組合せにおいて、それぞれ2～10個、2～20個又は2～50個の炭素原子を有する少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素部分を意味する。C2-10アルキニル基、C2-20アルキニル基又はC2-50アルキニル基の各水素原子は、上で定義されている通りの置換基によって任意選択で置き換えられていてもよい。任意選択で、1つ以上の二重結合が起こり得る。任意選択で、C2-10アルキニル、C2-20アルキニル又はC2-50アルキニルは、下記に定義されている通りの1つ以上の部分によって割り込まれていてもよい。
上に記述されている通り、C1-4アルキル、C1-6アルキル、C1-10アルキル、C1-20アルキル、C1-50アルキル、C2-6アルケニル、C2-10アルケニル、C2-20アルケニル、C2-50アルケニル、C2-6アルキニル、C2-10アルキニル、C2-20アルケニル又はC2-50アルキニルは、
Figure 2022516308000011
 (式中、
破線は、部分又は試薬の残部に対する結合を示し;
-R及び-Raは、-H及びC1-6アルキルからなる群から互いに独立して選択される)
からなる群から選択することができる1つ以上の部分によって任意選択で割り込まれていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「C3-10シクロアルキル」は、飽和又は不飽和であってもよい3～10個の炭素原子を有する環状アルキル鎖、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル又はシクロデシルを意味する。C3-10シクロアルキル炭素の各水素原子は、上で定義されている通りの置換基によって置き換えられていてもよい。用語「C3-10シクロアルキル」には、ノルボルナン又はノルボルネンのような架橋二環も含まれる。
用語「8～30員カルボポリシクリル」又は「8～30員炭素多環」は、2つの隣接環が少なくとも1個の環原子を共有し、最大数までの二重結合を含有することができる、8～30個の環原子を有する2環以上の環状部分(完全に、部分的に飽和されている又は不飽和である芳香族環又は非芳香族環)を意味する。一実施形態では、8～30員カルボポリシクリルは、2環、3環、4環又は5環の環状部分を意味する。別の実施形態では、8～30員カルボポリシクリルは、2環、3環又は4環の環状部分を意味する。
本明細書で使用される場合、用語「3～10員ヘテロシクリル」又は「3～10員複素環」は、最大数までの二重結合を含有することができる、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の環原子を有する環(完全に、部分的に飽和されている又は不飽和である芳香族環又は非芳香族環)を意味し、ここで、少なくとも1個の環原子から4個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含める)、酸素及び窒素(=N(O)-を含める)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りに連結されている。3～10員複素環についての例としては、これらに限定されないが、アジリジン、オキシラン、チイラン、アジリン、オキシレン、チイレン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、チアゾール、チアゾリン、イソチアゾール、イソチアゾリン、チアジアゾール、チアジアゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チアジアゾリジン、スルホラン、ピラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、イミダゾリジン、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、テトラゾール、トリアゾール、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ジアゼパン、アゼピン及びホモピペラジンが挙げられる。3～10員ヘテロシクリル基又は3～10員複素環式基の各水素原子は、置換基によって置き換えられていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「8～11員ヘテロビシクリル」又は「8～11員複素二環」は、少なくとも1個の環原子が両方の環によって共有されており、最大数までの二重結合を含有することができる、8～11個の環原子を有する2環の複素環式部分(完全に、部分的に飽和されている又は不飽和である芳香族環又は非芳香族環)を意味し、ここで、少なくとも1個の環原子から6個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含める)、酸素及び窒素(=N(O)-を含める)からなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りに連結されている。8～11員複素二環についての例は、インドール、インドリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾイミダゾリン、キノリン、キナゾリン、ジヒドロキナゾリン、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、デカヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロイソキノリン、ベンズアゼピン、プリン及びプテリジンである。用語8～11員複素二環には、1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デカンのような2環のスピロ構造又は8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタンのような架橋複素環も含まれる。8～11員ヘテロビシクリル又は8～11員複素二環炭素の各水素原子は、置換基によって置き換えられていてもよい。
同様に、用語「8～30員ヘテロポリシクリル」又は「8～30員複素多環」は、2つの隣接する環が少なくとも1個の環原子を共有し、最大数までの二重結合を含有することができる、8～30個の環原子を有する2環を超える、例えば、3環、4環又は5環の複素環式部分(完全に、部分的に飽和されている又は不飽和である芳香族環又は非芳香族環)を意味し、ここで、少なくとも1個の環原子から10個までの環原子は、硫黄(-S(O)-、-S(O)2-を含める)、酸素及び窒素(=N(O)-を含める)の群から選択されるヘテロ原子によって置き換えられており、環は、炭素又は窒素原子を介して分子の残りに連結されている。
「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成する」という句は、構造:
Figure 2022516308000012
 の部分に関連して、Rx及びRyが、以下の構造:
Figure 2022516308000013
 (式中、Rは、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルである)
を形成することを意味すると理解される。
「ペアRx/Ryは、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成する」という句は、構造:
Figure 2022516308000014
 の部分に関連して、Rx及びRyが、以下の構造:
Figure 2022516308000015
 を形成することを意味するとも理解される。
「-R1及び隣接する-R2は、炭素-炭素二重結合を形成し、但し、nは、1、2、3及び4からなる群から選択されることが条件である」という句は、構造:
Figure 2022516308000016
 の部分に関連して、例えばnが1である場合、-R1及び隣接する-R2は、以下の構造:
Figure 2022516308000017
 を形成し、例えばnが2である場合には、R1及び隣接する-R2は、以下の構造:
Figure 2022516308000018
 を形成することを意味するとも理解され、ここで、波線結合は、-R1a及び-R2aが、二重結合の同じ側上にある、即ちシス立体配置である、又は二重結合の反対側上にある、即ちトランス立体配置であるのいずれかであり得ることを意味し、用語「隣接する」は、-R1及び-R2が、隣同士にある炭素原子に結合されていることを意味する。
「2つの隣接する-R2は、炭素-炭素二重結合を形成し、但し、nは、2、3及び4からなる群から選択されることが条件である」という句は、構造:
Figure 2022516308000019
 の部分に関連して、例えばnが2である場合、2つの隣接する-R2は、以下の構造:
Figure 2022516308000020
 を形成することを意味するとも理解され、ここで、波線結合は、二重結合の同じ側上にある、即ちシス立体配置である、又は二重結合の反対側上にある、即ちトランス立体配置であるのいずれかであり得ることを意味し、用語「隣接する」は、2つの-R2が、隣同士にある炭素原子に結合されていることを意味する。
「π電子対供与複素環式芳香族N」という句における「N」は、窒素を指すと理解される。
「電子供与複素環式芳香族N+含有部分」及び「-D+のN+に対する結合」という句における「N+」は、正に荷電された窒素原子を指すと理解される。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。ある特定の実施形態では、ハロゲンは、フルオロ又はクロロである。
本明細書で使用される場合、用語「アルカリ金属イオン」は、Na+、K+、Li+、Rb+及びCs+を指す。ある特定の実施形態では、「アルカリ金属イオン」は、Na+、K+及びLi+を指す。
本明細書で使用される場合、用語「アルカリ土類金属イオン」は、Mg2+、Ca2+、Sr2+及びBa2+を指す。ある特定の実施形態では、アルカリ土類金属イオンは、Mg2+又はCa2+である。
本明細書で使用される場合、用語「官能基」は、他の原子群と反応することができる原子群を意味する。例示的な官能基は、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、マレイミド、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソシアネート、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、ハロアセチル、ハロゲン化アルキル、アクリロイル、フッ化アリール、ヒドロキシルアミン、ジスルフィド、スルホンアミド、硫酸、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、オキシラン、及びアジリジンである。
本発明のコンジュゲートが、1個以上の酸性基又は塩基性基を含む場合において、本発明は、それらの対応する薬学的に又は毒物学的に許容される塩、特にそれらの薬学的に利用可能な塩も含む。したがって、酸性基を含む本発明のコンジュゲートは、本発明に従って、例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩として又はアンモニウム塩として使用することができる。そのような塩のより正確な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、又はアンモニア若しくは有機アミン、例えば、エチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、アミノ酸との塩、及びテトラブチルアンモニウム若しくはセチルトリメチルアンモニウムのような第四級アンモニウム塩が挙げられる。1つ以上の塩基性基、即ち、プロトン化することができる基を含む本発明のコンジュゲートは、本発明に従って、無機酸又は有機酸とのそれらの付加塩の形態で存在することができ、使用することができる。適切な酸の例としては、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、シュウ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ギ酸、プロピオン酸、ピバル酸、ジエチル酢酸、マロン酸、コハク酸、ピメリン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、スルファミン酸、フェニルプロピオン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、イソニコチン酸、クエン酸、アジピン酸、トリフルオロ酢酸、及び当業者に公知の他の酸が挙げられる。当業者には、正電荷アンモニウム基及び塩の適切な対イオンをもたらすアミン基のアルキル化のように塩基性基をカチオンに変換するためのさらなる方法が公知である。本発明のコンジュゲートが酸性基及び塩基性基を同時に含む場合には、本発明には、言及した塩形態に加えて、内塩又はベタイン(双性イオン)も含まれる。それぞれの塩は、例えばこれらのプロドラッグを溶媒若しくは分散剤中で有機若しくは無機酸又は塩基と接触させることによって、或いは他の塩とのアニオン交換又はカチオン交換によってのように当業者に公知の通例の方法によって得ることができる。本発明には、低い生理的適合性により、医薬品に使用するためには直接的に適切ではないが、例えば化学反応のための又は薬学的に許容される塩の調製のための中間体として使用することができる本発明のコンジュゲートの全ての塩も含まれる。
用語「薬学的に許容される」は、患者に投与される場合に害を引き起こさない物質を意味し、ある特定の実施形態では、動物における使用のための、例えば、ヒトにおける使用のための規制当局、例えば、EMA(ヨーロッパ)及び/又はFDA(US)及び/又は任意の他の国家規制当局によって承認されていることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、それとともに治療薬、例えば、薬物又はプロドラッグが投与される希釈液、アジュバント、又はビヒクルを指す。そのような薬学的賦形剤は、滅菌液、例えば、水及び油、例えば石油、動物、植物又は合成起源のもの、例えば、これらに限定されないが、落花生油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などであり得る。医薬組成物が経口投与される場合、水は好ましい賦形剤である。医薬組成物が静脈内投与される場合、食塩水及び水性デキストロースは好ましい賦形剤である。食塩水溶液並びに水性デキストロース及びグリセロール溶液は、好ましくは、注射用溶液のための液体賦形剤として用いられる。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、マンニトール、トレハロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、ヒアルロン酸、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。医薬組成物は、所望であれば、例えば、アセテート、スクシネート、トリス、カーボネート、ホスフェート、HEPES(4-(2-ヒドロキシエチル)-1-ピペラジンエタンスルホン酸)、MES(2-(N-モルホリノ)エタンスルホン酸)のような、少量の湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤を含有することもでき、又はTween、ポロキサマー、ポロキサミン、CHAPS、Igepalのような界面活性剤、又は例えば、グリシン、リジン、若しくはヒスチジンのようなアミノ酸を含有することができる。これらの医薬組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、丸剤、カプセル、散剤、徐放性製剤などの形態を取ることができる。医薬組成物は、伝統的な結合剤及び賦形剤、例えば、トリグリセリドとともに坐剤として製剤化することができる。経口製剤には、標準的な賦形剤、例えば、医薬グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリン(saccharine)ナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどが含まれ得る。そのような組成物は、適切な量の賦形剤と一緒に治療有効量の薬物又は薬物部分を含有することで、患者への適切な投与のための形態を提供する。製剤は、投与様式に適しているべきである。
用語「ペプチド」は、本明細書で使用される場合、ペプチド(アミド)結合によって連結される、少なくとも2個から最大50個までのアミノ酸モノマー部分（「アミノ酸残基」と称されることもある）の鎖を指す。アミノ酸モノマーは、タンパク質原性アミノ酸及び非タンパク質原性アミノ酸からなる群から選択することができ、D-又はL-アミノ酸であってもよい。用語「ペプチド」には、ペプチド模倣物、例えば、ペプトイド、ベータ-ペプチド、環状ペプチド及びデプシペプチドも含まれ、最大50個までのモノマー部分を有するそのようなペプチド模倣鎖を包含する。
本明細書で使用される場合、用語「タンパク質」は、ペプチド結合によって連結される、50個を超えるアミノ酸モノマー部分（「アミノ酸残基」と称されることもある）の鎖を指し、ここで、好ましくは、12000個以下のアミノ酸モノマー、例えば、10000個以下のアミノ酸モノマー部分、8000個以下のアミノ酸モノマー部分、5000個以下のアミノ酸モノマー部分又は2000個以下のアミノ酸モノマー部分がペプチド結合によって連結されている。
一般に、用語「含む(comprise)」又は「含む(comprising)」は、「からなる(consist of)」又は「からなる(consisting of)」も包含する。
1つ以上の-L2-L1-D部分は、Zに共有結合的にコンジュゲートされている。ある特定の実施形態では、1つ以上の-L2-L1-D部分は、Zに安定してコンジュゲートされいる。Zがヒドロゲルである場合には、そのようなヒドロゲル担体にコンジュゲートされている-L2-L1-D部分の数は、大きすぎて特定できないと理解される。
-Dは、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)、RIG-I様受容体、細胞質DNAセンサー、STING、及びアリール炭化水素受容体(AhR)からなる群から選択することができる。
ある特定の実施形態では、-Dは、Toll様受容体アゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、NOD様受容体である。ある特定の実施形態では、-Dは、RIG-I様受容体である。ある特定の実施形態では、-Dは、細胞質DNAセンサーである。ある特定の実施形態では、-Dは、STINGである。ある特定の実施形態では、-Dは、アリール炭化水素受容体である。
-DがToll様受容体アゴニストである場合には、そのようなToll様受容体アゴニストは、TLR1/2のアゴニスト、例えば、ペプチドグリカン、リポタンパク質、Pam3CSK4、アンプリバント(Amplivant)、SLP-AMPLIVANT、HESPECTA、ISA101及びISA201;TLR2のアゴニスト、例えば、LAM-MS、LPS-PG、LTA-BS、LTA-SA、PGN-BS、PGN-EB、PGN-EK、PGN-SA、CL429、FSL-1、Pam2CSK4、Pam3CSK4、ザイモサン、CBLB612、SV-283、ISA204、SMP105、加熱死リステリア菌;TLR3のアゴニスト、例えば、ポリ(A:U)、ポリ(I:C)(ポリ-ICLC)、リンタトリモド、アポキスキシム(apoxxim)、IPH3102、ポリ-ICR、PRV300、RGCL2、RGIC.1、リボキスキシム(Riboxxim)(RGC100、RGIC100)、リボキスキソール(Riboxxol)(RGIC50)及びリボキスキソン(Riboxxon);TLR4のアゴニスト、例えば、リポ多糖類(LPS)、ネオセプチン-3、グルコピラノシル脂質アジュバント(GLA)、GLA-SE、G100、GLA-AF、臨床センター参照エンドトキシン(CCRE)、モノホスホリルリピドA、グラスMATA MPL、PEPA10、ONT-10(PET-脂質A、oncothyreon)、G-305、ALD046、CRX527、CRX675(RC527、RC590)、GSK1795091、OM197MPAC、OM294DP及びSAR439794;TLR2/4のアゴニスト、例えば、脂質A、OM174及びPGN007;TLR5のアゴニスト、例えば、フラゲリン、エントリモド、モビラン、プロテクタンCBLB501;TLR6/2のアゴニスト、例えば、ジアシル化リポタンパク質、ジアシル化リポペプチド、FSL-1、MALP-2及びCBLB613;TLR7のアゴニスト、例えば、CL264、CL307、イミキモド(R837)、TMX-101、TMX-201、TMX-202、TMX302、ガーディキモド、S-27609、851、UC-IV150、852A(3M-001、PF-04878691)、ロキソリビン、ポリウリジル酸、GSK2245035、GS-9620、RO6864018(ANA773、RG7795)、RO7020531、イサトリビン、AN0331、ANA245、ANA971、ANA975、DSP0509、DSP3025(AZD8848)、GS986、MBS2、MBS5、RG7863(RO6870868)、ソチリモド(sotirimod)、SZU101及びTQA3334;TLR8のアゴニスト、例えば、ssPolyUridine、ssRNA40、TL8-506、XG-1-236、VTX-2337(モトリモド)、VTX-1463、VTX378、VTX-763、DN1508052及びGS9688;TLR7/8のアゴニスト、例えば、CL075、CL097、ポリ(dT)、レシキモド(R-848、VML600、S28463)、MEDI9197(3M-052)、NKTR262、DV1001、IMO4200、IPH3201及びVTX1463;TLR9のアゴニスト、例えば、CpG DNA、CpG ODN、レフィトリモド(MGN1703)、SD-101、QbG10、CYT003、CYT003-QbG10、DUK-CpG-001、CpG-7909(PF-3512676)、GNKG168、EMD1201081、IMO-2125、IMO-2055、CpG10104、AZD1419、AST008、IMO2134、MGN1706、IRS954、1018ISS、アクチロン(CPG10101)、ATP00001、AVE0675、AVE7279、CMP001、DIMS0001、DIMS9022、DIMS9054、DIMS9059、DV230、DV281、EnanDIM、ヘプリサブ(V270)、カッパプロクト(DIMS0150)、NJP834、NPI503、SAR21609及びトラムバ;並びにTLR7/9のアゴニスト、例えば、DV1179からなる群から選択することができる。
ある特定の実施形態では、-Dは、TLR1/2のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR2のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR3のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR4のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR2/4のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR5のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR6/2のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR7のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR8のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR7/8のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、TLR9のアゴニストである。
CpG ODNについての例は、ODN 1585、ODN 2216、ODN 2336、ODN 1668、ODN 1826、ODN 2006、ODN 2007、ODN BW006、ODN D-SL01、ODN 2395、ODN M362及びODN D-SL03である。
ある特定の実施形態では、-Dは、レシキモドである。ある特定の実施形態では-Dは、イミキモドである。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えば、コンジュゲート中に存在する-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%、即ち全ては、イミキモドである。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えば、コンジュゲート中に存在する-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%、即ち全ては、レシキモドである。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えば、コンジュゲート中に存在する-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%、即ち全ては、SD-101である。ある特定の実施形態では、コンジュゲートの少なくとも一部の-D部分、例えば、コンジュゲート中に存在する-D部分の約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%、約90%又は100%、即ち全ては、CMP001である。
-DがNOD様受容体である場合には、そのようなNOD様受容体は、NOD1のアゴニスト、例えば、C12-iE-DAP、C14-Tri-LAN-Gly、iE-DAP、iE-Lys、及びTri-DAP;並びにNOD2のアゴニスト、例えば、L18-MDP、MDP、M-TriLYS、ムラブチド及びN-グリコリル-MDPからなる群から選択することができる。
ある特定の実施形態では、-Dは、NOD1のアゴニストである。ある特定の実施形態では、-Dは、NOD2のアゴニストである。
-DがRIG-I様受容体である場合には、そのようなRIG-I様受容体は、3p-hpRNA、5'ppp-dsRNA、5'ppp RNA(M8)、もつれのある5'OH RNA(CBS-13-BPS)、5'PPP SLR、KIN100、KIN 101、KIN1000、KIN1400、KIN1408、KIN1409、KIN1148、KIN131A、ポリ(dA:dT)、SB9200、RGT100及びヒルトノールからなる群から選択することができる。
-Dが細胞質DNAセンサーである場合には、そのような細胞質DNAセンサーは、cGASアゴニスト、dsDNA-EC、G3-YSD、HSV-60、ISD、ODN TTAGGG(A151)、ポリ(dG:dC)及びVACV-70からなる群から選択することができる。
-DがSTINGである場合には、そのようなSTINGは、MK-1454、ADU-S100(MIW815)、2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-ジ-AMP、c-ジ-GMP、cAIMP(CL592)、cAIMPジフルオル(CL614)、cAIM(PS)2ジフルオル(Rp/Sp)(CL656)、2'2'-cGAMP、2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)、フッ素化3'3'-cGAM、フッ素化c-ジ-AMP、2'3'-c-ジ-AMP、2'3'-c-ジ-AM(PS)2(Rp,Rp)、フッ素化c-ジ-GMP、2'3'-c-ジ-GMP、c-ジ-IMP、c-ジ-UMP及びDMXAA(バジメザン、ASA404)からなる群から選択することができる。
ある特定の実施形態では、-Dは、MK-1454である。ある特定の実施形態では、-Dは、ADU-S100(MIW815)である。ある特定の実施形態では、-Dは、2'3'-cGAMPである。
-Dがアリール炭化水素受容体(AhR)である場合には、そのようなAhRは、FICZ、ITE及びL-キヌレニンからなる群から選択することができる。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、ただ1つのタイプの-D部分を含み、即ち、コンジュゲートの全ての-D部分は、同一である。ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、1つを超えるタイプの-D、例えば、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の異なるタイプの-Dを含む。
ある特定の実施形態では、コンジュゲートは、2つのタイプの-D部分、例えば、レシキモド及びニボルマブ;レシキモド及びペンブロリズマブ;レシキモド及びアテゾリズマブ;レシキモド及びアベルマブ;レシキモド及びデュルバルマブ;レシキモド及びイピリムマブ;レシキモド及びトレメリムマブ;レシキモド及びトラスツズマブ;レシキモド及びセツキシマブ;レシキモド及びマルジェツキシマブ;レシキモド及び本明細書の他の部分に記載されているCD47若しくはSIRPα遮断薬の1つ;イミキモド及びニボルマブ;イミキモド及びペンブロリズマブ;イミキモド及びアテゾリズマブ;イミキモド及びアベルマブ;イミキモド及びデュルバルマブ;イミキモド及びイピリムマブ;イミキモド及びトレメリムマブ;イミキモド及びトラスツズマブ;イミキモド及びセツキシマブ;イミキモド及びマルジェツキシマブ;イミキモド及び本明細書の他の部分に記載されているCD47若しくはSIRPα遮断薬の1つ;SD‐101及びニボルマブ;SD‐101及びペンブロリズマブ;SD‐101及びアテゾリズマブ;SD‐101及びアベルマブ;SD‐101及びデュルバルマブ;SD‐101及びイピリムマブ;SD‐101及びトレメリムマブ;SD‐101及びトラスツズマブ;SD‐101及びセツキシマブ;SD‐101及びマルジェツキシマブ;SD‐101及び本明細書の他の部分に記載されているCD47若しくはSIRPα遮断薬の1つ;CMP001及びニボルマブ;CMP001及びペンブロリズマブ;CMP001及びアテゾリズマブ;CMP001及びアベルマブ;CMP001及びデュルバルマブ;CMP001及びイピリムマブ;CMP001及びトレメリムマブ;CMP001及びトラスツズマブ;CMP001及びセツキシマブ;CMP001及びマルジェツキシマブ;CMP001及び本明細書の他の部分に記載されているCD47若しくはSIRPα遮断薬の1つ;MK-1454及びニボルマブ;MK-1454及びペンブロリズマブ;MK-1454及びアテゾリズマブ;MK-1454及びアベルマブ;MK-1454及びデュルバルマブ;MK-1454及びイピリムマブ;MK-1454及びトレメリムマブ;MK-1454及びトラスツズマブ;MK-1454及びセツキシマブ;MK-1454及びマルジェツキシマブ;MK-1454及び本明細書の他の部分に記載されているCD47若しくはSIRPα遮断薬の1つ;ADU-S100及びニボルマブ;ADU-S100及びペンブロリズマブ;ADU-S100及びアテゾリズマブ;ADU-S100及びアベルマブ;ADU-S100及びデュルバルマブ;ADU-S100及びイピリムマブ;ADU-S100及びトレメリムマブ;ADU-S100及びトラスツズマブ;ADU-S100及びセツキシマブ;ADU-S100及びマルジェツキシマブ;ADU-S100及び本明細書の他の部分に記載されているCD47若しくはSIRPα遮断薬の1つ;2'3'-cGAMP及びニボルマブ;2'3'-cGAMP及びペンブロリズマブ;2'3'-cGAMP及びアテゾリズマブ;2'3'-cGAMP及びアベルマブ;2'3'-cGAMP及びデュルバルマブ;2'3'-cGAMP及びイピリムマブ;2'3'-cGAMP及びトレメリムマブ;2'3'-cGAMP及びトラスツズマブ;2'3'-cGAMP及びセツキシマブ;2'3'-cGAMP及びマルジェツキシマブ;又は2'3'-cGAMP及び本明細書の他の部分に記載されているCD47若しくはSIRPα遮断薬の1つを含む。
コンジュゲートが1つを超えるタイプの-Dを含む場合には、全ての-D部分は、同じタイプの-L1-にコンジュゲートされていてもよく、又は異なるタイプの-L1-にコンジュゲートされていてもよく、即ち、第1のタイプの-Dは、第1のタイプの-L1-にコンジュゲートされていてもよく、第2のタイプの-Dは、第2のタイプ-L1-にコンジュゲートされていてもよいなどである。ある特定の実施形態では、全ての-L1-部分は、同じタイプであり、即ち、同じ構造を有する。代替として、同じタイプの個々の-D部分は、異なるタイプの-L1-部分にコンジュゲートされていてもよい。異なる-L1-部分の使用は、異なる放出動態を有するコンジュゲートされた薬物部分-Dの放出を可能にする。例えば、第1のリンカー部分-L1-は、短い半減期を有していてもよく、したがって、より長い半減期を有し得る第2のリンカー部分-L1-よりも、患者への投与の後でより短い時間内で薬物放出を提供する。異なる放出半減期を有する異なる-L1-部分を使用することは、1種以上の薬物の最適化投薬量レジメンを可能にする。
-L1-部分は、-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートされており、この官能基は、ある特定の実施形態では、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、アクリロイル、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、グアニジン、アジリジン、アミド、イミド、イミン、尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、ホスホンアミド、ホスホルアミド(phorphoramide)、ヒドラジド及びセレノールからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、-L1-は、カルボン酸、第一級アミン、第二級アミン、チオール、スルホン酸、カーボネート、カルバメート、ヒドロキシル、アルデヒド、ケトン、ヒドラジン、イソチオシアネート、リン酸、ホスホン酸、アクリロイル、ヒドロキシルアミン、スルフェート、ビニルスルホン、ビニルケトン、ジアゾアルカン、グアニジン、アミジン及びアジリジンからなる群から選択される-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートされている。ある特定の実施形態では、-L1-は、ヒドロキシル、第一級アミン、第二級アミン、アミジン及びカルボン酸からなる群から選択される-Dの官能基を介して-Dにコンジュゲートされている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、-Dのヒドロキシル基を介して-Dにコンジュゲートされている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、-Dの第一級アミン基を介して-Dにコンジュゲートされている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、-Dの第二級アミン基を介して-Dにコンジュゲートされている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、-Dのカルボン酸基を介して-Dにコンジュゲートされている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、-Dのアミジン基を介して-Dにコンジュゲートされている。
-Dがレシキモドである場合には、-L1-は、ある特定の実施形態では、その芳香族アミン、即ち、星印を付けたアミン官能基を介して-Dにコンジュゲートされている。
Figure 2022516308000021
-Dがイミキモドである場合には、-L1-は、ある特定の実施形態では、その芳香族アミン、即ち、星印を付けたアミン官能基を介して-Dにコンジュゲートされている。
Figure 2022516308000022
-L1-部分は、任意のタイプの連結を介して-Dに連結されていてもよく、但し、それが可逆的であることが条件である。ある特定の実施形態では、-L1-は、アミド、エステル、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド、アシルグアニジン、アシルアミジン、カーボネート、ホスフェート、スルフェート、尿素、ヒドラジド、チオエステル、チオホスフェート、チオスルフェート、スルホンアミド、スルホアミジン、スルファグアニジン、ホスホラミド、ホスホアミジン、ホスホグアニジン、ホスホンアミド、ホスホンアミジン、ホスホングアニジン、ホスホネート、ボレート及びイミドからなる群から選択される連結を介して-Dに連結されている。ある特定の実施形態では、-L1-は、アミド、エステル、カーボネート、カルバメート、アセタール、アミナール、イミン、オキシム、ヒドラゾン、ジスルフィド、アシルアミジン及びアシルグアニジンからなる群から選択される連結を介して-Dに連結されている。ある特定の実施形態では、-L1-は、アミド、エステル、カーボネート(caronate)、アシルアミド及びカルバメートからなる群から選択される連結を介して-Dに連結されている。これら連結の一部は、それ自体可逆的でなくてもよいが、本発明において、-L1-中に存在する隣接基は、これらの連結を可逆的にすると理解される。
ある特定の実施形態では、-L1-は、エステル結合を介して-Dに連結されている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、カーボネート結合を介して-Dに連結されている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、アシルアミジン結合を介して-Dに連結されている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、カルバメート結合を介して-Dに連結されている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、アミド結合を介して-Dに連結されている。
-Dがレシキモドである場合には、-Dと-L1-との間の連結は、ある特定の実施形態ではアミド結合を介しており、ここで、-Dの芳香族アミン官能基は、-L1-のカルボニル(-(C=O)-)とともにアミド結合を形成する
Figure 2022516308000023
 (式中、破線は、-L1-の残部に対する結合を示す)。
-Dがイミキモドである場合には、-Dと-L1-との間の連結は、ある特定の実施形態ではアミド結合を介しており、ここで、-Dの芳香族アミン官能基は、-L1-のカルボニル(-(C=O)-)とともにアミド結合を形成する
Figure 2022516308000024
 (式中、破線は、-L1-の残部に対する結合を示す)。
ある特定の実施形態では、-Dと-L1-との間の連結の開裂は、生理学的条件下で(緩衝水溶液、pH7.4、37℃)少なくとも3日、例えば、少なくとも4日、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも8日、少なくとも9日、少なくとも10日、少なくとも12日、少なくとも15日、少なくとも17日、少なくとも20日又は少なくとも25日の放出半減期で起こる。
-L1-部分は、-Dが、それの遊離形態で、即ち、一般にD-H又はD-OHの形態で放出されるリンカー部分である。そのような部分は、「プロドラッグリンカー」又は「可逆的プロドラッグリンカー」としても知られており、例えば、参照により本明細書に組み込まれるWO2005/099768A2、WO2006/136586A2、WO2011/089216A1、WO2013/024053A1、WO2011/012722A1、WO2011/089214A1、WO2011/089215A1、WO2013/024052A1及びWO2013/160340A1に開示されている可逆的リンカー部分など、当技術分野において知られている。
一実施形態では、-L1-は、WO2009/095479A2に開示されている通りの構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-部分は、式(II)である:
Figure 2022516308000025
 (式中、破線は、アミド結合を形成することによる-Dの窒素に対する結合を示し;
-X-は、-C(R4R4a)-;-N(R4)-;-O-;-C(R4R4a)-C(R5R5a)-;-C(R5R5a)-C(R4R4a)-;-C(R4R4a)-N(R6)-;-N(R6)-C(R4R4a)-;-C(R4R4a)-O-;-O-C(R4R4a)-;又は-C(R7R7a)-であり;
X1は、C;又はS(O)であり;
-X2-は、-C(R8R8a)-;又は-C(R8R8a)-C(R9R9a)-であり;
=X3は、=O;=S;又は=N-CNであり;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R8、-R8a、-R9、-R9aは、-H;及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され;
-R3、-R3aは、-H;及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、但し、-R3、-R3aの1つ又は両方が-H以外である場合において、それらは、それらがsp3-ハイブリダイズ炭素原子を介して結合されているNに連結されていることを条件とし;
-R7は、-N(R10R10a);又は-NR10-(C=O)-R11であり;
-R7a、-R10、-R10a、-R11は、互いに独立して、-H;又はC1-6アルキルであり;
任意選択で、ペア-R1a/-R4a、ペア-R1a/-R5a、ペア-R1a/-R7a、ペア-R4a/-R5a、ペア-R8a/-R9aの1つ以上は、化学結合を形成し;
任意選択で、ペア-R1/-R1a、ペア-R2/-R2a、ペア-R4/-R4a、ペア-R5/-R5a、ペア-R8/-R8a、ペア-R9/-R9aの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル;又は3～10員ヘテロシクリルを形成し;
任意選択で、ペア-R1/-R4、ペア-R1/-R5、ペア-R1/-R6、ペア-R1/-R7a、ペア-R4/-R5、ペア-R4/-R6、ペア-R8/-R9、ペア-R2/-R3の1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し;
任意選択で、R3/R3aは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成し;
Aは、フェニル;ナフチル;インデニル;インダニル;テトラリニル;C3-10シクロアルキル;3～10員ヘテロシクリル;及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換され、但し、式(II)における星印が付いている水素は、-L2-又は置換基によって置き換えられていないことを条件とする)。
好ましくは、式(II)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
一実施形態では、式(II)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
式(II)の-R3/-R3aが、それらが結合している窒素原子と一緒になって、3～10員複素環を形成する場合には、窒素に直接結合している原子がsp3-ハイブリダイズ炭素原子であるような3～10員複素環だけが形成され得ると理解される。言い換えると、それらが結合している窒素原子と一緒に-R3/-R3aによって形成されるそのような3～10員複素環は、以下の構造を有する:
Figure 2022516308000026
 (式中、
破線は、-L1-の残りに対する結合を示し;
環は、少なくとも1つの窒素を含む3～10個の原子を含み;
R#及びR##は、sp3-ハイブリダイズ(hydridized)炭素原子を表す)。
3～10員複素環は、さらに置換されていてもよいことも理解される。
それらが結合している窒素原子と一緒に式(II)の-R3/-R3aによって形成される適切な3～10員複素環の例示的な実施形態は、以下の通りである:
Figure 2022516308000027
 (式中、
破線は、分子の残りに対する結合を示し;
-Rは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される)。
式(II)の-L1-は、任意選択で、さらに置換されていてもよい。一般に、任意の置換基は、開裂の原則が影響を受けない限り使用することができ、即ち、式(II)における星印が付いている水素は、置き換えられず、式(II)の
Figure 2022516308000028
 部分の窒素は、第一級、第二級又は第三級アミンの一部のままであり、即ち、-R3及び-R3aは、互いに独立して-Hである、又はsp3-ハイブリダイズ炭素原子を介して-N<に連結されている。
一実施形態では、式(II)の-R1又は-R1aは、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R2又は-R2aは、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R3又は-R3aは、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R4は、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R5又は-R5aは、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R6は、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R7又は-R7aは、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R8又は-R8aは、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R9又は-R9aは、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R10又は-R10aは、-L2-によって置換されている。別の実施形態では、式(II)の-R11は、-L2-によって置換されている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、WO2016/020373A1に開示されている通りの構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-部分は、式(III)である:
Figure 2022516308000029
 (式中、
破線は、第一級若しくは第二級アミン、又はそれぞれアミド若しくはエステル結合を形成することによる-Dのヒドロキシルに対する結合を示す;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3及び-R3aは、-H、-C(R8R8aR8b)、-C(=O)R8、-C≡N、-C(=NR8)R8a、-CR8(=CR8aR8b)、-C≡CR8及び-Tからなる群から互いに独立して選択され;
-R4、-R5及び-R5aは、-H、-C(R9R9aR9b)及び-Tからなる群から互いに独立して選択され;
a1及びa2は、互いに独立して、0又は1であり;
各-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R8b、-R9、-R9a、-R9bは、-H、ハロゲン、-CN、-COOR10、-OR10、-C(O)R10、-C(O)N(R10R10a)、-S(O)2N(R10R10a)、-S(O)N(R10R10a)、-S(O)2R10、-S(O)R10、-N(R10)S(O)2N(R10aR10b)、-SR10、-N(R10R10a)、-NO2、-OC(O)R10、-N(R10)C(O)R10a、-N(R10)S(O)2R10a、-N(R10)S(O)R10a、-N(R10)C(O)OR10a、-N(R10)C(O)N(R10aR10b)、-OC(O)N(R10R10a)、-T、C1～20アルキル、C2～20アルケニル、及びC2～20アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11によって任意選択で置換され、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各-R10、-R10a、-R10bは、-H、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、-T、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R11によって任意選択で置換され、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R12)-、-S(O)2N(R12)-、-S(O)N(R12)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R12)S(O)2N(R12a)-、-S-、-N(R12)-、-OC(OR12)(R12a)-、-N(R12)C(O)N(R12a)-、及び-OC(O)N(R12)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-R11によって独立して任意選択で置換され;
各-R11は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR13、-OR13、-C(O)R13、-C(O)N(R13R13a)、-S(O)2N(R13R13a)、-S(O)N(R13R13a)、-S(O)2R13、-S(O)R13、-N(R13)S(O)2N(R13aR13b)、-SR13、-N(R13R13a)、-NO2、-OC(O)R13、-N(R13)C(O)R13a、-N(R13)S(O)2R13a、-N(R13)S(O)R13a、-N(R13)C(O)OR13a、-N(R13)C(O)N(R13aR13b)、-OC(O)N(R13R13a)、及びC1～6アルキルから互いに独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
各-R12、-R12a、-R13、-R13a、-R13bは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
任意選択で、ペア-R1/-R1a、ペア-R2/-R2a、ペア-R3/-R3a、ペア-R6/-R6a、ペア-R7/-R7aの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル又は3～10員ヘテロシクリルを形成し;
任意選択で、ペア-R1/-R2、-R1/-R3、-R1/-R4、-R1/-R5、-R1/-R6、-R1/-R7、-R2/-R3、-R2/-R4、-R2/-R5、-R2/-R6、-R2/-R7、-R3/-R4、-R3/-R5、-R3/-R6、-R3/-R7、-R4/-R5、-R4/-R6、-R4/-R7、-R5/-R6、-R5/-R7、ペア-R6/-R7の1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環Aを形成し;
Aは、フェニル;ナフチル;インデニル;インダニル;テトラリニル;C3-10シクロアルキル;3～10員ヘテロシクリル;及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)。
式(III)の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、好ましくは上に記載されている通りである。
好ましくは式(III)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
一実施形態では、式(III)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
別の実施形態では、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれるEP1536334B1、WO2009/009712A1、WO2008/034122A1、WO2009/143412A2、WO2011/082368A2、及び米国特許第8,618,124B2号に開示されている通りの構造を有する。
別の実施形態では、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第8,946,405B2号及び米国特許第8,754,190B2号に開示されている通りの構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IV)である:
Figure 2022516308000030
 (式中、
破線は、-OH、-SH及び-NH2からなる群から選択される-Dの官能基を介する-Dに対する結合を示し;
mは、0又は1であり;
-R1及び-R2の少なくとも1つ又は両方は、-CN、-NO2、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているアルケニル、任意選択で置換されているアルキニル、-C(O)R3、-S(O)R3、-S(O)2R3、及び-SR4からなる群から互いに独立して選択され、
-R1及び-R2の一方のみが、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリールアルキル、及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
-R3は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、任意選択で置換されているヘテロアリールアルキル、-OR9及び-N(R9)2からなる群から選択され;
-R4は、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール、及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
各-R5は、-H、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアルケニルアルキル、任意選択で置換されているアルキニルアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立して選択され;
-R9は、-H及び任意選択で置換されているアルキルからなる群から選択され;
-Y-は、存在せず、-X-は、-O-若しくは-S-である;又は
-Y-は、-N(Q)CH2-であり、-X-は、-O-であり;
Qは、任意選択で置換されているアルキル、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアリールアルキル、任意選択で置換されているヘテロアリール及び任意選択で置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択され;
任意選択で、-R1及び-R2は、一緒になって、3～8員環を形成することができ;
任意選択で、両方の-R9は、それらが結合している窒素と一緒に、複素環式環を形成し;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)。
式(IV)の文脈においてのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」には、本明細書で使用される場合、1～8個の炭素、又は一部の実施形態では1～6個若しくは1～4個の炭素原子の直鎖、分岐又は環式飽和炭化水素基が含まれる。
用語「アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ等を含めて、酸素に結合されているアルキル基が含まれる。
用語「アルケニル」は、炭素-炭素二重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
用語「アルキニル」は、炭素-炭素三重結合を有する非芳香族不飽和炭化水素を含む。
用語「アリール」は、例えば、フェニル基、ナフチル基、及びアントラセニル基を含めて、6～18個の炭素、好ましくは6～10個の炭素の芳香族炭化水素基を含む。用語「ヘテロアリール」は、例えば、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、キノリル基、インドリル基、インデニル等を含めて、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する3～15個の炭素、好ましくは少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する3～7個の炭素を含む芳香族環を含む。
一部の例において、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分又はヘテロアリール部分は、アルキレン結合を介して分子の残部にカップリングすることができる。そのような状況下にて、置換基は、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリールアルキル又はヘテロアリールアルキルと称され、アルキレン部分が、アルケニル部分、アルキニル部分、アリール部分又はヘテロアリール部分と、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールがカップリングされる分子との間にあることを示す。
用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
用語「複素環式環」は、3～7個の炭素原子及び少なくとも1個のN、O又はS原子を含む4～8員芳香族環又は非芳香族環を指す。例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジン、及びテトラヒドロフラニル、並びに上記で用語「ヘテロアリール」のために提供されている例示的な基である。
環系が任意選択で置換されている場合、適切な置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、又は追加の環からなる群から選択され、各々は任意選択でさらに置換されている。上記を含めた任意の基上の任意選択の置換基には、ハロ、ニトロ、シアノ、-OR、-SR、-NR2、-OCOR、-NRCOR、-COOR、-CONR2、-SOR、-SO2R、-SONR2、-SO2NR2が含まれ、ここで、各Rは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はヘテロアリールである、又は2つのR基は、それらが結合している原子と一緒になって、環を形成する。
好ましくは、式(IV)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
別の実施形態では、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれるWO2013/036857A1に開示されている通りの構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-は、式(V)である:
Figure 2022516308000031
 (式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介する-Dに対する結合を示し;
-R1は、任意選択で置換されているC1-C6直鎖、分岐又は環状アルキル;任意選択で置換されているアリール;任意選択で置換されているヘテロアリール;アルコキシ;及び-NR5 2からなる群から選択され;
-R2は、-H;任意選択で置換されているC1-C6アルキル;任意選択で置換されているアリール;及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
-R3は、-H;任意選択で置換されているC1-C6アルキル;任意選択で置換されているアリール;及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
-R4は、-H;任意選択で置換されているC1-C6アルキル;任意選択で置換されているアリール;及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から選択され;
各-R5は、-H;任意選択で置換されているC1-C6アルキル;任意選択で置換されているアリール;及び任意選択で置換されているヘテロアリールからなる群から互いに独立して選択される、又は一緒になった場合、2つの-R5は、シクロアルキル又はシクロヘテロアルキルであってもよく;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)。
式(V)の文脈においてのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」には、1～8個の炭素又は1～6個の炭素又は1～4個炭素の直鎖、分岐又は環式炭化水素基が含まれ、ここで、アルキルは飽和炭化水素であり、アルケニルには、1個以上の炭素-炭素二重結合が含まれ、アルキニルには、1個以上の炭素-炭素三重結合が含まれる。別段に特定されていない限り、これらは、1～6個のCを含有する。
「アリール」には、例えば、フェニル基、ナフチル基、及びアントラセン基を含めて、6～18個の炭素、好ましくは6～10個の炭素の芳香族炭化水素基が含まれる。「ヘテロアリール」には、例えば、ピロリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル(thiszolyl)基、イソチアゾリル基、キノリル基、インドリル基、インデニル基等を含めて、少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する3～15個の炭素、好ましくは少なくとも1個のN、O又はS原子を含有する3～7個の炭素を含む芳香族環が含まれる。
用語「置換されている」は、1個以上の水素原子の代わりに1個以上の置換基を含むアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を意味する。置換基は、一般に、F、Cl、Br、及びIを含めたハロゲン;直鎖、分岐、及び環式を含めた低級アルキル;フルオロアルキル、クロロアルキル、ブロモアルキル、及びヨードアルキルを含めた低級ハロアルキル;OH;直鎖、分岐、及び環式を含めた低級アルコキシ;SH;直鎖、分岐及び環式を含めた低級アルキルチオ;アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ;アルキルシリル、アルコキシシリル、及びアリールシリルを含めたシリル;ニトロ;シアノ;カルボニル;カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸のアミド、アミノカルボニル;アミノアシル;カルバメート;尿素;チオカルバメート;チオ尿素;ケテン(ketne);スルホン;スルホンアミド;フェニル、ナフチル、及びアントラセニルを含めたアリール;ピロール、イミダゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、オキサジアゾール、及びテトラゾールを含めた5員ヘテロアリール、ピリジン、ピリミジン、ピラジンを含めた6員ヘテロアリール、並びにベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾール、インドール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、及びベンゾイソチアゾールを含めた縮合ヘテロアリールを含めたヘテロアリールから選択することができる。
好ましくは式(V)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
別の実施形態では、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれる米国特許第7,585,837B2号に開示されている通りの構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-は、式(VI)である:
Figure 2022516308000032
 (式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介して-Dに対する結合を示し;
R1及びR2は、水素、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アルカリール、アラルキル、ハロゲン、ニトロ、-SO3H、-SO2NHR5、アミノ、アンモニウム、カルボキシル、PO3H2、及びOPO3H2からなる群から独立して選択され;
R3、R4、及びR5は、水素、アルキル及びアリールからなる群から独立して選択され;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)。
式(VI)のための適切な置換基は、アルキル(例えば、C1-6アルキル)、アルケニル(例えば、C2-6アルケニル)、アルキニル(例えば、C2-6アルキニル)、アリール(例えば、フェニル)、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロアリール(例えば、芳香族4～7員複素環)又はハロゲン部分である。
式(VI)の文脈においてのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」、「アルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アリール」、「アルカリール」及び「アラルキル」は、1～8個、好ましくは1～4個の炭素原子のアルキルラジカル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチル、並びに6～10個の炭素原子のアリールラジカル、例えばフェニル及びナフチルを意味する。用語「ハロゲン」は、ブロモ、フルオロ、クロロ及びヨードを含む。
好ましくは式(VI)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
別の実施形態では、-L1-は、参照により本明細書に組み込まれるWO2002/089789A1に開示されている通りの構造を有する。したがって、ある特定の実施形態では、-L1-は、式(VII)である:
Figure 2022516308000033
 (式中、
破線は、-Dのアミン官能基を介して-Dに対する結合を示し;
L1は、二官能性連結基であり、
Y1及びY2は、独立して、O、S又はNR7であり;
R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、水素、C1-6アルキル、C3-12分岐アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-6置換アルキル、C3-8置換シクロアルキル、アリール、置換アリール、アラルキル、C1-6ヘテロアルキル、置換C1-6ヘテロアルキル、C1-6アルコキシ、フェノキシ、及びC1-6ヘテロアルコキシからなる群から独立して選択され;
Arは、式(VII)に含まれる場合に多置換芳香族炭化水素又は多置換複素環式基を形成する部分であり;
Xは、化学結合、又は標的細胞、疎水性部分、若しくはこれらの組合せ中に活発に輸送される部分であり、
yは、0又は1であり;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)。
式(VII)の文脈においてのみ、使用される用語は、以下の意味を有する:
用語「アルキル」は、例えば、アルコキシ、C3-8シクロアルキル又は置換シクロアルキルなどを含めた直鎖、分岐、置換C1-12アルキルが含まれると理解される。
用語「置換されている」は、官能基又は化合物内に含有されている1個以上の原子を添加すること、又は1個以上の異なる原子と置き換えることが含まれると理解される。
置換アルキルには、カルボキシアルキル、アミノアルキル、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル及びメルカプトアルキルが含まれ、置換シクロアルキルには、部分、例えば、4-クロロシクロヘキシルが含まれ、アリールには、部分、例えば、ナフチルが含まれ、置換アリールには、部分、例えば、3-ブロモ-フェニルが含まれ、アラルキルには、部分、例えば、トルイルが含まれ、ヘテロアルキルには、部分、例えば、エチルチオフェンが含まれ、置換ヘテロアルキルには、部分、例えば、3-メトキシチオフェン(methoxythiophone)が含まれ、アルコキシには、部分、例えば、メトキシが含まれ、フェノキシには、部分、例えば、3-ニトロフェノキシが含まれる。ハロ-は、フルオロ、クロロ、ヨード及びブロモが含まれると理解される。
好ましくは式(VII)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(VIII)
Figure 2022516308000034
 (式中、
星印を付けた破線は、アミド結合を形成することによって-Dの窒素に対する結合を示し;
印を付けていない破線は、-L1-の残部に対する結合を示し;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)
のサブ構造を含む。
好ましくは式(VIII)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
一実施形態では、式(VIII)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IX)
Figure 2022516308000035
 (式中、
星印を付けた破線は、カルバメート結合を形成することによって-Dの窒素に対する結合を示し;
印を付けていない破線は、-L1-の残部に対する結合を示し;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)
のサブ構造を含む。
好ましくは式(IX)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
一実施形態では、式(IX)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IX-a)である:
Figure 2022516308000036
 [式中、
星印を付けた破線は、-Dの窒素に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-L2-に対する結合を示し;
nは、0、1、2、3又は4であり;
=Y1、=Y5は、=O及び=Sからなる群から互いに独立して選択され;
-Y2-は、-O-及び-S-からなる群から選択され;
-Y3-は、-O-及び-S-からなる群から選択され;
-Y4-は、-O-、-NR5-及び-C(R6R6a)-からなる群から選択され;
-R3、-R5、-R6、-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され;
-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され;
-W-は、C3-10シクロアルキル、8～30員カルボポリシクリル、3～10員ヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれているC1-20アルキルからなる群から選択され;
-Nuは、-N(R7R7a)、-N(R7OH)、-N(R7)-N(R7aR7b)、-S(R7)、-COOH、
Figure 2022516308000037
 からなる群から選択される求核試薬であり;
-Ar-は、
Figure 2022516308000038
 (式中、
破線は、-L1-の残部に対する結合を示し、
-Z1-は、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択され、
-Z2-は、-N(R7)-である)
からなる群から選択され;
-R7、-R7a、-R7bは、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から互いに独立して選択され;
ここで、-L1-は、任意選択でさらに置換されている]。
一実施形態では、式(IX-a)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(IX-b)である:
Figure 2022516308000039
 [式中、
星印を付けた破線は、-Dの窒素に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-L2-に対する結合を示し;
nは、0、1、2、3又は4であり;
=Y1、=Y5は、=O及び=Sからなる群から互いに独立して選択され;
-Y2-は、-O-及び-S-からなる群から選択され;
-Y3-は、-O-及び-S-からなる群から選択され;
-Y4-は、-O-、-NR5-及び-C(R6R6a)-からなる群から選択され;
-R2、-R3、-R5、-R6、-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され;
-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され;
-W-は、C3-10シクロアルキル、8～30員カルボポリシクリル、3～10員ヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれているC1-20アルキルからなる群から選択され;
-Nuは、-N(R7R7a)、-N(R7OH)、-N(R7)-N(R7aR7b)、-S(R7)、-COOH、
Figure 2022516308000040
 からなる群から選択される求核試薬であり;
-Ar-は、
Figure 2022516308000041
 (式中、
破線は、-L1-の残部に対する結合を示し、
-Z1-は、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択され、
-Z2-は、-N(R7)-である)
からなる群から選択され;
-R7、-R7a、-R7bは、-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から互いに独立して選択され;
ここで、-L1-は、任意選択でさらに置換されている]。
一実施形態では、式(IX-b)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X)
Figure 2022516308000042
 (式中、
破線は、-Dのアミン官能基の窒素に対する結合を示し;
=X1は、=O、=S及び=Nからなる群から選択され;
-X2-は、-O-、-S-及び-N-からなる群から選択され;
-Rは、C1-50アルキルであり、このC1-50アルキルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rz1)-、-S(O)2N(Rz1)-、-S(O)N(Rz1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-、-S-、-N(Rz1)-、-OC(ORz1)(Rz1a)-、-N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-、及び-OC(O)N(Rz1)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ、C1-50アルキルは、1つ以上の-Rz2によって任意選択で置換され;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-Rz2によって独立して任意選択で置換され;
各-Rz2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORz3、-ORz3、-C(O)Rz3、-C(O)N(Rz3Rz3a)、-S(O)2N(Rz3Rz3a)、-S(O)N(Rz3Rz3a)、-S(O)2Rz3、-S(O)Rz3、-N(Rz3)S(O)2N(Rz3aRz3b)、-SRz3、-N(Rz3Rz3a)、-NO2、-OC(O)Rz3、-N(Rz3)C(O)Rz3a、-N(Rz3)S(O)2Rz3a、-N(Rz3)S(O)Rz3a、-N(Rz3)C(O)ORz3a、-N(Rz3)C(O)N(Rz3aRz3b)、-OC(O)N(Rz3Rz3a)、及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
各-Rz1、-Rz1a、-Rz3、-Rz3a及び-Rz3bは、-H、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)
である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、1つの-L2-によって置換されている。
一実施形態では、式(X)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
ある特定の実施形態では、式(X)の=X1は、=N及び=Oからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(X)の=X1は、=Nである。ある特定の実施形態では、式(X)の=X1は、=Oである。
ある特定の実施形態では、式(X)の-X2-は、-N-及び-O-からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(X)の-X2-は、-N-である。ある特定の実施形態では、式(X)の-X2-は、-O-である。
ある特定の実施形態では、式(X)の=X1は=Nであり、式(X)の-X2-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(X)の=X1は=Oであり、式(X)の-X2-は-N-である。ある特定の実施形態では、式(X)の=X1は=Nであり、式(X)の-X2-は-N-である。ある特定の実施形態では、式(X)の=X1は=Oであり、式(X)の-X2-は-O-である。
ある特定の実施形態では、式(X)の-Rは、C1-20アルキルであり、このC1-20アルキルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rz1)-、-S(O)2N(Rz1)-、-S(O)N(Rz1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-N(Rz1)-、-OC(ORz1)(Rz1a)-、-N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-、及び-OC(O)N(Rz1)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ、C1-20アルキルは、1つ以上の-Rz2によって任意選択で置換され;
各-Rz1及び-Rz1aは、-H、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-Rz2によって独立して任意選択で置換され;
各-Rz2は、ハロゲン、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、式(X)の部分は、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)、(X-10)、(X-11)及び(X-12)
Figure 2022516308000043
Figure 2022516308000044
 (式中、
星印を付けた破線は、-Dのアミン官能基の窒素に対する結合を示し;
印を付けていない破線は、-L2に対する結合を示し;
-R1は、-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され;
-R2及び-R2aは、-H、ハロゲン、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数であり;
mは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数であり;
oは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数であり;
pは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択される整数であり;
qは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である)
からなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、3である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、4である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、5である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、6である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、7である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、8である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、9である。ある特定の実施形態では、式(X-1)、(X-2)、(X-3)、(X-4)、(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)又は(X-12)のnは、10である。
ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、3である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、4である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、5である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、6である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、7である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、8である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、9である。ある特定の実施形態では、式(X-8)、(X-9)又は(X-12)のmは、10である。
ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、0である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、3である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、4である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、5である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、6である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、7である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、8である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、9である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のoは、10である。
ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、0である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、3である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、4である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、5である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、6である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、7である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、8である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、9である。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)のpは、10である。
ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、3である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、4である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、5である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、6である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、7である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、8である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、9である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、10である。
ある特定の実施形態では、式(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)、(X-10)、(X-11)又は(X-12)の-R1は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)、(X-10)、(X-11)又は(X-12)の-R1は、C1-10アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル又は3,3-ジメチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)、(X-10)、(X-11)又は(X-12)の-R1は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(X-5)、(X-6)、(X-7)、(X-8)、(X-9)、(X-10)、(X-11)又は(X-12)の-R1は、C2-10アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2は、ハロゲン、例えば、フルオロ又はクロロである。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2は、C1-10アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル又は3,3-ジメチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2は、C2-10アルケニル、例えば、C2アルケニル、C3アルケニル、C4アルケニル、C5アルケニル又はC6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2は、C2-10アルキニル、例えば、C2アルキニル、C3アルキニル、C4アルキニル、C5アルキニル又はC6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2aは、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2aは、C1-10アルキル、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル又は3,3-ジメチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2aは、C2-10アルケニル、例えば、C2アルケニル、C3アルケニル、C4アルケニル、C5アルケニル又はC6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)又は(X-11)の-R2aは、C2-10アルキニル、例えば、C2アルキニル、C3アルキニル、C4アルキニル、C5アルキニル又はC6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(X-10)及び(X-11)の-R2及び-R2aの少なくとも1つは、-Hではない。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-1)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=1である式(X-1)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=2である式(X-1)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=3である式(X-1)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=4である式(X-1)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=5である式(X-1)である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-2)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=1である式(X-2)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=2である式(X-2)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=3である式(X-2)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=4である式(X-2)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=5である式(X-2)である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-3)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=1である式(X-3)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=2である式(X-3)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=3である式(X-3)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=4である式(X-3)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=5である式(X-3)である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-4)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=1である式(X-4)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=2である式(X-4)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=3である式(X-4)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=4である式(X-4)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、n=5である式(X-4)である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-5)である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1は-Hである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1はメチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1はエチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1は-Hであり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1は-Hであり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1は-Hであり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1はメチルであり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1はメチルであり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-5)であり、-R1はメチルであり、nは3である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-6)である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1は-Hである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1はメチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1はエチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1は-Hであり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1は-Hであり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1は-Hであり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1はメチルであり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1はメチルであり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-6)であり、-R1はメチルであり、nは3である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-7)である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1は-Hである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1はメチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1はエチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1は-Hであり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1は-Hであり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1は-Hであり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1はメチルであり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1はメチルであり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-7)であり、-R1はメチルであり、nは3である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-8)である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1はメチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1はエチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、mは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、mは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、mは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは1であり、mは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは1であり、mは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは1であり、mは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは、2であり、mは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは、2であり、mは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは2であり、mは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは3であり、mは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは3であり、mは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-8)であり、-R1は-Hであり、nは3であり、mは3である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-9)である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1はメチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1はエチルである。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、nは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、mは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、mは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、mは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは1であり、mは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは1であり、mは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは1であり、mは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは、2であり、mは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは、2であり、mは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは2であり、mは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは3であり、mは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは3であり、mは2である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-9)であり、-R1は-Hであり、nは3であり、mは3である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-10)である。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R1は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-10)のoは、0である。ある特定の実施形態では、式(X-10)のoは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-10)のoは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-10)のoは、3である。ある特定の実施形態では、式(X-10)のpは、0である。ある特定の実施形態では、式(X-10)のpは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-10)のpは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-10)のpは、3である。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、ハロゲン、例えば、フルオルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、n-プロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、イソプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、2-メチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、2-メチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、1-メチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2及び-R2aの両方は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、フルオルであり、式(X-10)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、イソプロピルであり、式(X-10)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-10)の-R2は、2-メチルプロピルであり、式(X-10)の-R2aは、-Hである。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-11)である。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R1は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R1は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R1は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)のoは、0である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のoは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のoは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のpは、0である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のpは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のpは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、ハロゲン、例えば、フルオルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、n-プロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、イソプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、2-メチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、2-メチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、1-メチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2及び-R2aの両方は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、フルオルであり、式(X-11)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、イソプロピルであり、式(X-11)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-11)の-R2は、2-メチルプロピルであり、式(X-11)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、1である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、2である。ある特定の実施形態では、式(X-11)のqは、3である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-12)である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-12)であり、nは1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-12)であり、nは2である。ある特定の実施形態では、L1-は式(X-12)であり、nは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-12)であり、mは1である。ある特定の実施形態では、L1-は式(X-12)であり、mは2である。ある特定の実施形態では、L1-は式(X-12)であり、mは3である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-12)であり、n及びmの両方は、1である。ある特定の実施形態では、-L1-は式(X-12)であり、-R1は-Hである。ある特定の実施形態では、L1-は式(X-12)であり、-R1はメチルである。ある特定の実施形態では、L1-は式(X-12)であり、-R1はエチルである。
ある特定の実施形態では、-L1-は、以下からなる群から選択される;
Figure 2022516308000045
Figure 2022516308000046
Figure 2022516308000047
Figure 2022516308000048
 (式中、
星印を付けた破線は、-Dのアミン官能基の窒素に対する結合を示し;
印を付けていない破線は、-L2-に対する結合を示す)。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a1)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a2)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a3)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a4)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a5)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a6)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a7)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a8)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a9)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a10)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a11)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a12)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a13)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a14)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a15)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a16)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a17)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a18)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a19)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a20)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a21)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a22)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a23)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-24)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a25)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a26)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a27)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a28)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a29)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a30)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a31)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a32)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a33)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a34)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a35)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a36)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a37)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a38)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a39)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a40)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a41)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a42)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a43)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a44)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a45)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a46)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a47)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a48)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a49)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a50)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a51)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a52)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a53)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a54)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a55)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a56)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a57)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a58)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a59)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a60)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a61)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a62)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a63)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a64)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a65)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a66)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a67)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a68)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a69)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a70)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a71)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a72)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a73)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a74)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a75)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a76)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a77)である。ある特定の実施形態では、-L1-は、式(X-a78)である。
ある特定の実施形態では、放出半減期、即ち、全ての-D部分の半分が-L1-から放出される時間は、pH非依存性、特に約6.8～約7.4を範囲とするpHに対して非依存性である。そのようなpH非依存性放出は、腫瘍組織におけるpHが変動し得るので有利であり、そのようなpH非依存性は、より均一な及びしたがってより予測可能な薬物放出を可能にする。
驚くべきことに、式(X-a11)及び(X-a12)の-L1-部分は、6.8～7.4を範囲とするpHに対して、pHから非依存性である放出半減期を有することが見出された。
ある特定の実施形態では、-L1-D部分は、式(X-b1)
Figure 2022516308000049
 (式中、破線は、-L2-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、-L1-D部分は、式(X-b2)
Figure 2022516308000050
 (式中、破線は、-L2-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、-L1-D部分は、式(X-b3)
Figure 2022516308000051
 (式中、破線は、-L2-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、-L1-D部分は、以下の構造
Figure 2022516308000052
 (式中、破線は、-L2-に対する結合を示す)
を有する。
ある特定の実施形態では、-L1-D部分は、式(X-b5)
Figure 2022516308000053
 (式中、破線は、-L2-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、-L1-D部分は、式(X-b6)
Figure 2022516308000054
 (式中、破線は、-L2-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、-L1-D部分は、式(X-b7)
Figure 2022516308000055
 (式中、破線は、-L2-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、-L1-D部分は、式(X-b8)
Figure 2022516308000056
 (式中、破線は、-L2-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(XI)
Figure 2022516308000057
 (式中、
破線は、-Dのπ-電子対供与複素環式芳香族Nに対する結合を示し;
nは、0、1、2、3及び4からなる群から選択される整数であり;
=X1は、=O、=S及び=N(R4)からなる群から選択され;
-X2-は、-O-、-S-、-N(R5)-及び-C(R6)(R6a)-からなる群から選択され;
-X3-は、
Figure 2022516308000058
 -C(R10)(R10a)-、-C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-、-O-及び-C(O)-からなる群から選択され;
-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a並びに-R2及び-R2aの各々は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R13によって任意選択で置換され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R13によって任意選択で置換され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-R13によって独立して任意選択で置換され;
ここで、-R13は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されており;
ここで、-R14及び-R14aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
任意選択で、ペア-R1/-R1a、ペア-R2/-R2a、2つの隣接するペアR2、ペア-R6/-R6a、ペア-R10/-R10a、ペア-R11/-R11a及びペア-R12/-R12aの1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル又は8～11員ヘテロビシクリルを形成し;
任意選択で、ペア-R1/-R2、ペア-R1/-R5、ペア-R1/-R6、ペア-R1/-R9、ペア-R1/-R10、ペア-R3/-R6a、ペア-R4/-R5、ペア-R4a/-R5、ペア-R4/-R6、ペア-R5/-R10、ペア-R6/-R10及びペア-R4a/-R6の1つ以上は、それらが結合している原子と一緒になって、環-A-を形成し;
ここで、-A-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され;
任意選択で、-R1及び隣接する-R2は、炭素-炭素二重結合を形成し、但し、nは、1、2、3及び4からなる群から選択されることが条件であり;
任意選択で、2つの隣接する-R2は、炭素-炭素二重結合を形成し、但し、nは、2、3及び4からなる群から選択され;
但し、-X2-が-N(R5)-である場合には、-X3-は、
Figure 2022516308000059
 からなる群から選択されことが条件であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、5個、6個又は7個の原子であり、存在する場合には、-R1と-R2との又は2つの隣接する-R2との間に形成される炭素-炭素二重結合は、シス立体配置であり;
ここで、-L1-は、-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)
である。
式(XI)における2つの隣接する-R2は、nが少なくとも2である場合にのみ存在すると理解される。
「星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離」という表現は、星印を付けた窒素原子と炭素原子との間の最短距離における原子の総数を指し、星印を付けた窒素原子及び炭素原子も含まれると理解される。例えば、下記の構造において、nは1であり、星印を付けた窒素と星印を付けた炭素との間の距離は、5であり:
Figure 2022516308000060
 下記の構造において、nは2であり、-R1及び-R1aはシクロヘキサルを形成し、星印を付けた窒素と星印を付けた炭素との間の距離は、6である:
Figure 2022516308000061
式(XI)の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
ある特定の実施形態では、式(XI)の=X1は、=Oである。ある特定の実施形態では、式(XI)の=X1は、=Sである。ある特定の実施形態では、式(XI)の=X1は、=N(R4)である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-S-である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-C(R6)(R6a)-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X3-は、
Figure 2022516308000062
 である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X3-は、
Figure 2022516308000063
 である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X3-は、
Figure 2022516308000064
 である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X3-は、-C(R10)(R10a)-である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-X3-は、-C(R11)(R11a)-C(R12)(R12a)-である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-X3-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-X3-は、-C(O)-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000065
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、5個の原子である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000066
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、6個の原子である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000067
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、7個の原子である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000068
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、5個の原子である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000069
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、6個の原子である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000070
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、7個の原子である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000071
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、5個の原子である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000072
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、6個の原子である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-X2-は、-N(R5)-であり、-X3-は、
Figure 2022516308000073
 であり、式(XI)における星印を付けた窒素原子と星印を付けた炭素原子との間の距離は、7個の原子である。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1、-R1a、-R6、-R6a、-R10、-R10a、-R11、-R11a、-R12、-R12a、並びに-R2及び-R2aの各々は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R1aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R10aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、-Hである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、-C(O)OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-Fである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R11aは、-CNである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、-OHである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態において、式(XI)の-R12aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-Fである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-OHである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2の各々は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-H、-C(O)OH、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-H、-C(O)OH、ハロゲン、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-H、-C(O)OH、-OH及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、ハロゲンである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-Fである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-OHである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R2aの各々は、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、2,2-ジメチルプロピル、3-メチルブチル、1-メチルブチル及び1-エチルプロピルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル及びC2-6アルケニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T、-CN及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H、-T及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3、-R4、-R5、-R7、-R8及び-R9は、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R3は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R4は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R4は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R4は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R4は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R4は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R4は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R4は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R5は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R5は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R5は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R5は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R5は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R5は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R5は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R7は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R7は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R7は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R7は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R7は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R7は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R7は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R8は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R8は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R8は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R8は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R8は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R8は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R8は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R9は、-H、-T、-CN、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R9は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R9は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R9は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R9は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R9は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R9は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、フェニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、ナフチルである。ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、インデニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、インダニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、テトラリニルである。ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、8～11員ヘテロビシクリルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、同じ又は異なる1つ以上の-R13によって置換されている。
ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、1つの-R13によって置換されている。
ある特定の実施形態では、式(XI)のTは、-R13によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R14)(R14a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、-NO2である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、-OCH3である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、-N(R14)(R14a)である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、-OHである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R13は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-R14及び-R14aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R14は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R14は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R14aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R14aは、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XI)のnは、0、1、2及び3からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)のnは、0、1及び2からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)のnは、0及び1からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)のnは、0である。ある特定の実施形態では、式(I)のnは、1である。ある特定の実施形態では、式(XI)のnは、2である。ある特定の実施形態では、式(I)のnは、3である。ある特定の実施形態では、式(XI)のnは、4である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、アミド、カルバメート、ジチオカルバメート、O-チオカルバメート、S-チオカルバメート、尿素、チオ尿素、チオアミド、アミジン及びグアニジンからなる群から選択される連結を介して-Dに連結されている。これら連結の一部は、それ自体可逆的でないことがあるが、本発明において、-L1-中に存在する隣接基、例えば、アミド、第一級アミン、第二級アミン及び第三級アミンは、これらの連結を可逆的にすると理解される。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、アミド結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=Oであり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、カルバメート結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=Oであり、-X2-は-O-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、ジチオカルバメート結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=Sであり、-X2-は-S-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、O-チオカルバメート結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=Sであり、-X2-は、-O-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、S-チオカルバメート結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=Oであり、-X2-は-S-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、尿素結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=Oであり、-X2-は-N(R5)-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、チオ尿素結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=Sであり、-X2-は-N(R5)-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、チオアミド結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=Sであり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、アミジン結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=N(R4)であり、-X2-は-C(R6)(R6a)-である。
ある特定の実施形態では、式(XI)の-L1-は、グアニジン結合を介して-Dにコンジュゲートされており、即ち、=X1は=N(R4)であり、-X2-は-N(R5)-である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(XI')である:
Figure 2022516308000074
 (式中、破線は、-Dのπ-電子対供与複素環式芳香族Nに対する結合を示し;
-R1、-R1a、-R3及び-R4は、式(XI)に定義されている通りに使用される)。
ある特定の実施形態では、式(XI')の-R1及び-R1aは、両方とも-Hである。
ある特定の実施形態では、式(XI')の-R1は、-Hであり、式(XI')の-R1aは、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XI')の-R3は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XI')の-R4は、メチルである。
ある特定の実施形態では、式(XI')の-R4は、エチルである。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(XII)
Figure 2022516308000075
 (式中、
星印を付けた破線は、-L2-に対する結合を示し;
印を付けていない破線は、-Dのπ-電子対供与複素環式芳香族Nに対する結合を示し;
-Y-は、-N(R3)-、-O-及び-S-からなる群から選択され;
-R1、-R2及び-R3は、-H、-T、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R4によって任意選択で置換され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R5)-、-S(O)2N(R5)-、-S(O)N(R5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R5)S(O)2N(R5a)-、-S-、-N(R5)、-OC(OR5)(R5a)-、-N(R5)C(O)N(R5a)-及び-OC(O)N(R5)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-R4によって独立して任意選択で置換され;
ここで、-R4、-R5及び-R5aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
ここで、-L1-は、-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)
である。
式(XII)の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-Y-は、-N(R3)-である。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-Y-は、-O-である。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-Y-は、-S-である。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-R1、-R2及び-R3は、-H、-T、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-R1は、-H、-T、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R1は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R1は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R1は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R1は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R1は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-R2は、-H、-T、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R2は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R2は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R2は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R2は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R2は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-R3は、-H、-T、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R3は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R3は、-Tである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R3は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R3は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R3は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、フェニルである。ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、ナフチルである。ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、インデニルである。ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、インダニルである。ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、テトラリニルである。ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、8～11員ヘテロビシクリルである。
ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、1つ以上の-R4によって置換されている。
ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、1つの-R4によって置換されている。
ある特定の実施形態では、式(XII)のTは、-R4によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-R4、-R5及び-R5aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-R4は、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R4は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R4は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-R5は、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R5は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R5は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-R5aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R5aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XII)の-R5aは、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-L1-は、ヘミナール結合を介して-Dに連結される。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-L1-は、アミナール結合を介して-Dに連結される。
ある特定の実施形態では、式(XII)の-L1-は、ヘミチオアミナール結合を介して-Dに連結される。
-L1-に結合される場合に電子供与複素環式芳香族N+部分又は第四級アンモニウムカチオンを含むとともに-L1-との連結で-D+部分になる薬物Dに適切な-L1-部分は、式(XIII)
Figure 2022516308000076
 (式中、
星印を付けた破線は、-L2-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-D+のN+に対する結合を示す;
-Y#-は、-N(R#3)-、-O-及び-S-からなる群から選択され;
-R#1、-R#2及び-R#3は、-H、-T#、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R#4によって任意選択で置換され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、-T#-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R#5)-、-S(O)2N(R#5)-、-S(O)N(R#5)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R#5)S(O)2N(R#5a)-、-S-、-N(R#5)、-OC(OR#5)(R#5a)-、-N(R#5)C(O)N(R#5a)-及び-OC(O)N(R#5)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各T#は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各T#は、同じ又は異なる1つ以上の-R#4によって独立して任意選択で置換され;
ここで、-R#4、-R#5及び-R#5aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている)
であり;
各-L1-は、-L2-によって置換され、任意選択でさらに置換されている。
ある特定の実施形態では、-D+は、電子供与複素環式芳香族N+及び第四級アンモニウムカチオンの両方を含むことができ、同様に、対応するDは、電子供与複素環式芳香族N及び第三級アミンの両方を含むことができると理解される。その上、Dが-L1-にコンジュゲートされている場合には、-D+及び-L1-は、第四級アンモニウムカチオンを形成し、このため、カウンターアニオンがあってもよいことが理解される。カウンターアニオンの例としては、これらに限定されないが、クロリド、ブロミド、アセテート、ビカーボネート、スルフェート、ビスルフェート、ニトレート、カーボネート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート及びホスフェートが挙げられる。
そのような薬物部分-D+は、少なくとも1個、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の電子供与複素環式芳香族N+又は第四級アンモニウムカチオンを含み、同様に、対応する放出薬物Dは、少なくとも個、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の電子供与複素環式芳香族N又は第三級アミンを含む。電子を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素、即ち、N+又はNを含めた化学構造の例としては、これらに限定されないが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びトリアジンが挙げられる。例えば、下記のイミダゾール環において、1つの電子を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素には、「§」が付けられている:
Figure 2022516308000077
そのような電子供与複素環式芳香族窒素原子は、1つの電子対(即ち、1つの電子でない)を芳香族π系、例えば、上に記述されているイミダゾール環構造において「#」が付けられている窒素に供与する複素環式芳香族窒素原子を含まない。薬物Dは、1つ以上の互変異性形態で存在することができ、例えば、1個の水素原子が、少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間で移動する。全てのそのような場合において、リンカー部分は、電子を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素で、共有結合的及び可逆的に結合されている。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-Y#-は、-N(R#3)-であり。ある特定の実施形態では、式(XI)の-Y#-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-Y#-は、-S-である。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#1、-R#2及び-R#3は、-H、-T#、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#1は、-H、-T#、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#1は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#1は、-T#である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R#1は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#1は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#1は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#2は、-H、-T#、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R#2は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R2は、-T#である。ある特定の実施形態では、式(XI)の-R#2は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#2は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#2は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#3は、-H、-T#、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#3は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#3は、-T#である。ある特定の実施形態では、-R#3は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#3は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#3は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、フェニルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、ナフチルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、インデニルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、インダニルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、テトラリニルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、8～11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、1つ以上の-R4によって置換されている。
ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、1つの-R4によって置換されている。
ある特定の実施形態では、式(XIII)のT#は、-R4によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#4、-R#5及び-R#5aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#4は、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#4は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#4は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#5は、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R5は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#5は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#5aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#5aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIII)の-R#5aは、C1-6アルキルである。
-L1-に結合される場合に電子供与複素環式芳香族N+部分又は第四級アンモニウムカチオンを含むとともに-L1-との連結で-D+部分になる薬物Dに適切な-L1-部分は、式(XIV)
Figure 2022516308000078
 [式中、
破線は、-D+のN+に対する結合を示し;
tは、0、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択され;
-A-は、単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される環であり、但し、-A-は、炭素原子を介して-Y及び-C(R1)(R1a)-に連結されることが条件であり、ここで、前記単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールは、同じ又は異なる1つ以上の-R2によって任意選択で置換され;
-R1、-R1a及び各-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-NO2、-CN、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R3によって任意選択で置換され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R4)-、-S(O)2N(R4)-、-S(O)N(R4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R4)S(O)2N(R4a)-、-S-、-N(R4)-、-OC(OR4)(R4a)-、-N(R4)C(O)N(R4a)-及び-OC(O)N(R4)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各-T-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各-T-は、同じ又は異なる1つ以上の-R3によって独立して任意選択で置換され;
ここで、-R3は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されており;
ここで、-R4及び-R4aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
-Yは:
Figure 2022516308000079
 (式中、
星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示し;
-Nuは、求核試薬であり;
-Y1-は、-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-及び-S-からなる群から選択され;
=Y2は、=O、=S及び=N(R12)からなる群から選択され;
-Y3-は、-O-、-S-及び-N(R13)からなる群から選択され;
-E-は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び-Q-からなる群から選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R14によって任意選択で置換され;
-R5、-R6、各-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12及び-R13は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択され、ここで、C1-20アルキル、C2-20アルケニル及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R14によって任意選択で置換され、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、Q、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R15)-、-S(O)2N(R15)、-S(O)N(R15)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R15)S(O)2N(R15a)-、-S-、-N(R15)-、-OC(OR15)R15a-、-N(R15)C(O)N(R15a)-及び-OC(O)N(R15)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各Qは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Qは、同じ又は異なる1つ以上の-R14によって独立して任意選択で置換され;
ここで、-R14、-R15及び-R15aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている)
であり;
各-L1-は、-L2-によって置換され、任意選択でさらに置換されている]。
ある特定の実施形態では、-D+は、電子供与複素環式芳香族N+及び第四級アンモニウムカチオンの両方を含むことができ、同様に、対応するDは、電子供与複素環式芳香族N及び第三級アミンの両方を含むことができると理解される。その上、Dが-L1-にコンジュゲートされている場合には、-D+及び-L1-は、第四級アンモニウムカチオンを形成し、このため、カウンターアニオンがあってもよいことが理解される。カウンターアニオンの例としては、これらに限定されないが、クロリド、ブロミド、アセテート、ビカーボネート、スルフェート、ビスルフェート、ニトレート、カーボネート、アルキルスルホネート、アリールスルホネート及びホスフェートが挙げられる。
式(XIV)の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、本明細書の他の部分に記載されている通りである。
ある特定の実施形態では、-L1-of式(XIV)は、さらに置換されてはいない。
そのような薬物部分-D+は、少なくとも1個、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の電子供与複素環式芳香族N+又は第四級アンモニウムカチオンを含み、同様に、対応する放出薬物Dは、少なくとも個、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個又は10個の電子供与複素環式芳香族N又は第三級アミンを含む。電子を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素、即ち、N+又はNを含めた化学構造の例としては、これらに限定されないが、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、ピラゾール、イミダゾール、イソインダゾール、インダゾール、プリン、テトラゾール、トリアゾール及びトリアジンが挙げられる。例えば、下記のイミダゾール環において、1つの電子を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素には、「§」が付けられている:
Figure 2022516308000080
そのような電子供与複素環式芳香族窒素原子は、1つの電子対(即ち、1つの電子でない)を芳香族π系、例えば、上に記述されているイミダゾール環構造において「#」が付けられている窒素に供与する複素環式芳香族窒素原子を含まない。薬物Dは、1つ以上の互変異性形態で存在することができ、例えば、1個の水素原子が、少なくとも2個の複素環式芳香族窒素原子の間で移動する。全てのそのような場合において、リンカー部分は、電子を芳香族π系に供与する複素環式芳香族窒素で、共有結合的及び可逆的に結合されている。
本明細書で使用される場合、用語「単環式又は二環式アリール」は、単環式又は二環式であってもよい芳香族炭化水素環系を意味し、ここで、単環式アリール環は、少なくとも5個の環炭素原子からなり、最大で10個までの環炭素原子を含むことができ、二環式アリール環は、少なくとも8個の環炭素原子からなり、最大で12個までの環炭素原子を含むことができる。単環式又は二環式アリールの各水素原子は、下記に定義されている通りの置換基によって置き換えることができる。
本明細書で使用される場合、用語「単環式又は二環式ヘテロアリール」は、2～6個の環炭素原子及び1～3個の環ヘテロ原子を含むことができる単環式芳香族環系、又は3～9個の環炭素原子及び1～5個の環ヘテロ原子、例えば、窒素、酸素及び硫黄を含むことができる二環式芳香族環系を意味する。単環式又は二環式ヘテロアリール基についての例としては、これらに限定されないが、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、アザインドリル、アザベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラジニル、テトラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、トリアゾリル、チアゾリル及びチオフェニルが挙げられる。単環式又は二環式ヘテロアリールの各水素原子は、下記に定義されている通りの置換基によって置き換えることができる。
本明細書で使用される場合、用語「求核試薬」は、両方の結合性電子を供与することによって、それの反応相手、即ち、求電子試薬に対する結合を形成する試薬又は官能基を指す。
ある特定の実施形態では、式(XIV)のtは、0である。ある特定の実施形態では、式(XIV)のtは、1である。ある特定の実施形態では、式(XIV)のtは、2である。ある特定の実施形態では、式(XIV)のtは、3である。ある特定の実施形態では、式(XIV)のtは、4である。ある特定の実施形態では、式(XIV)のtは、5である。ある特定の実施形態では、式(XIV)のtは、6である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-A-は、単環式又は二環式アリール及びヘテロアリールからなる群から選択される環である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-A-は、同じ又は異なる1つ以上の-R2によって置換されている。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-A-は、-R2によって置換されていない。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-A-は、以下からなる群から選択される:
Figure 2022516308000081
 (式中、各Vは、O、S及びNからなる群から独立して選択される)。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1、-R1a及び各-R2は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、-ハロゲンである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、-Fである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、-NO2である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、-OHである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、-R1は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、-C(O)OHである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、-ハロゲンである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、-Fである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、-NO2である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、-OHである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aは、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、-H、-C(O)OH、-ハロゲン、-CN、-NO2、-OH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、-ハロゲンである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、-Fである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、-NO2である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、-OHである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2の各々は、C2-6アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、フェニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、ナフチルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、インデニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、インダニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、テトラリニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、8～11員ヘテロビシクリルである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、同じ又は異なる1つ以上の-R3によって置換されている。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、1つの-R3によって置換されている。ある特定の実施形態では、式(XIV)のTは、-R3によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、-H、-NO2、-OCH3、-CN、-N(R4)(R4a)、-OH、-C(O)OH及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、-NO2である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、-OCH3である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、-CNである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、-N(R4)(R4a)である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、-OHである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、-C(O)OHである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R3は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R4及び-R4aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R4は、-Hである。ある特定の実施形態では、-R4は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R4aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R4aは、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000082
 (式中、-Nu、-E、-Y1-、=Y2及び-Y3-は、本明細書の他の部分で定義されている通りであり、星印を付けた破線は、式(XIV)の-A-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Nuは、第一級、第二級、第三級のアミン及びアミドからなる群から選択される求核試薬である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Nuは、第一級アミンである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Nuは、第二級アミンである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Nuは、第三級アミンである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Nuは、アミドである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y1-は、-O-、-C(R10)(R10a)-、-N(R11)-及び-S-からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y1-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y1-は、-C(R10)(R10a)-である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y1-は、-N(R11)-である。ある特定の実施形態において、-Y1-は-S-である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の=Y2は、=O、=S及び=N(R12)からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の=Y2は、=Oである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の=Y2は、=Sである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の=Y2は、=N(R12)である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y3-は、-O-、-S-及び-N(R13)からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y3-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y3-は、-S-である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y3-は、-N(R13)である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y1-は、-N(R11)-であり、式(XIV)の=Y2は、=Oであり、-Y3-は-O-である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Y1-は、-N(R11)-であり、式(XIV)の=Y2は、=Oであり、式(XIV)の-Y3-は、-O-であり、式(XIV)の-Nuは、-N(CH3)2である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-E-は、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル及び-Q-からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-E-は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-E-は、C2-6アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-E-は、C2-6アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-E-は、-Q-である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、フェニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、ナフチルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、インデニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、インダニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、テトラリニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、8～11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、1つ以上の-R14によって置換されている。ある特定の実施形態では、式(XIV)のQは、-R14によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R5、-R6、各-R7、-R8、-R9、-R10、-R10a、-R11、-R12及び-R13は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R5は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R5は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R5は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R5は、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R6は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R6は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R6は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、-R6は-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R7の各々は、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、C2-20アルキニル及び-Qからなる群から独立して選択される。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R7の各々は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R7の各々は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R7の各々は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R7の各々は、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R8は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R8は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R8は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R8は、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R9は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R9は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R9は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R9は、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R10は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R10は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R10は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R10は、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R10aは、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R10aは、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R10aは、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R10aは、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R11は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R11は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R11は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R11は、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R12は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R12は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R12は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R12は、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R13は、C1-20アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R13は、C2-20アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R13は、C2-20アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R13は、-Qである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R14、-R15及び-R15aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R14は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R14は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R15は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R15は、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R15aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R15aは、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000083
 (式中、-R5は、上で定義されている通りであり、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000084
 (式中、-R6は、上で定義されている通りであり、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R6は、式(XIVa)である:
Figure 2022516308000085
 (式中、-Y4-は、同じ又は異なる1つ以上の-R18によって任意選択で置換されているC3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され;
-R16及び-R17は、-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R18によって任意選択で置換され、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、-A'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R19)-、-S(O)2N(R19)、-S(O)N(R19)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R19)S(O)2N(R19a)-、-S-、-N(R19)-、-OC(OR19)R19a-、-N(R19)C(O)N(R19a)-、-OC(O)N(R19)-及び-N(R19)C(NH)N(R19a)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各A'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各A'は、同じ又は異なる1つ以上の-R18によって独立して任意選択で置換されており;
ここで、-R18、-R19及び-R19aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
式中、星印を付けた破線は、-Yの残りに対する結合を示す)。
ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-Y4-は、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-Y4-は、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-Y4-は、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-Y4-は、8～11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-Y4-は、同じ又は異なる1つ以上の-R18によって置換されている。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-Y4-は、-R18によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R16及び-R17は、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R16は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R16は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R16は、C2-10アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R17は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R17は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R17は、C2-10アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、フェニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、ナフチルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、インデニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、インダニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、テトラリニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、8～11員ヘテロビシクリルである。
ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、同じ又は異なる1つ以上の-R18によって置換されている。ある特定の実施形態では、式(XIVa)のA'は、-R18によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R18、-R19及び-R19aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R18は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R18は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R19は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R19は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R19aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVa)の-R19aは、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R6は、式(XIVb)である:
Figure 2022516308000086
 (式中、-Y5-は、-Q'-、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、ここで、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R23によって任意選択で置換され、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、-Q'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-及び-N(R24)C(NH)N(R24a)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
-R20、-R21、-R21a及び-R22は、-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R23によって任意選択で置換され、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、-Q'-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R24)-、-S(O)2N(R24)、-S(O)N(R24)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R24)S(O)2N(R24a)-、-S-、-N(R24)-、-OC(OR24)R24a-、-N(R24)C(O)N(R24a)-、-OC(O)N(R24)-及び-N(R24)C(NH)N(R24a)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各Q'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Q'は、同じ又は異なる1つ以上の-R23によって独立して任意選択で置換され;
ここで、-R23、-R24及び-R24aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
任意選択で、ペア-R21/-R21aは、それが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル又は8～11員ヘテロビシクリルを形成し;
式中、星印を付けた破線は、-Yの残りに対する結合を示す)。
ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-Y5-は、-Q'-、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-Y5-は、-Q'-である。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-Y5-は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-Y5-は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-Y5-は、C2-10アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、フェニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、ナフチルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、インデニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、インダニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、8～11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、同じ又は異なる1つ以上の-R23によって置換されている。ある特定の実施形態では、式(XIVb)のQ'は、-R23によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R20、-R21、-R21a及び-R22は、-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R20は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R20は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R20は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R20は、C2-10アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R21は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R21は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R21は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R21は、C2-10アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R21aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R21aは、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R21aは、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R21aは、C2-10アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R22は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R22は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R22は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R22は、C2-10アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R23、-R24及び-R24aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R23は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R23は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R24は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R24は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R24aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R24aは、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIVb)のペア-R21/-R21aは、それが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキルを形成する。
ある特定の実施形態では、式(XIVb)の-R6は、式(XIVc)である:
Figure 2022516308000087
 (式中
-R25、-R26、-R26a及び-R27は、-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R28によって任意選択で置換されており、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルは、-Q*-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R29)-、-S(O)2N(R29)、-S(O)N(R29)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R29)S(O)2N(R29a)-、-S-、-N(R29)-、-OC(OR29)R29a-、-N(R29)C(O)N(R29a)-、-OC(O)N(R29)-及び-N(R29)C(NH)N(R29a)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各Q*は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Q*は、同じ又は異なる1つ以上の-R28によって独立して任意選択で置換され;
ここで、-R28、-R29及び-R29aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
任意選択で、ペア-R26/-R26aは、それが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル又は8～11員ヘテロビシクリルを形成し;
式中、星印を付けた破線は、-Yの残りに対する結合を示す)。
ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R25、-R26、-R26a及び-R27は、-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R25は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R25は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R25は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R25は、C2-10アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R26は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R26は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R26は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R26は、C2-10アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R26aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R26aは、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R26aは、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R26aは、C2-10アルキニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R27は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R27は、C1-10アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R27は、C2-10アルケニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R27は、C2-10アルキニルである。
ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、フェニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、ナフチルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、インデニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、インダニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、テトラリニルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、C3-10シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、3～10員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、8～11員ヘテロビシクリルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、同じ又は異なる1つ以上の-R28によって置換されている。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のQ*は、-R28によって置換されていない。
ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R28、-R29及び-R29aは、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R28は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R28は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R29は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R29は、C1-6アルキルである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R29aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(XIVc)の-R29aは、C1-6アルキルである。
ある特定の実施形態では、式(XIVc)のペア-R26/-R26aは、それが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキルを形成する。ある特定の実施形態では、式(XIVc)のペア-R26/-R26aは、それが結合している原子と一緒になって、シクロブチルを形成する。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000088
 (式中、各-R7は、上で定義されている通りであり、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。この例において、薬物Dの放出は、酵素、例えば、ホスファターゼによって誘発され得ることが理解される。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000089
 (式中、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000090
 (式中、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000091
 (式中、-R8は、上で定義されている通りであり、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000092
 (式中、-R9は、上で定義されている通りであり、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。この例において、薬物Dの放出は、酵素、例えば、スルファターゼによって誘発され得ることが理解される。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000093
 (式中、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。この例において、薬物Dの放出は、酵素、例えば、α-ガラクトシダーゼによって誘発され得ることが理解される。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000094
 (式中、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。この例において、薬物Dの放出は、酵素、例えば、β-グルクロニダーゼによって誘発され得ることが理解される。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000095
 (式中、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
である。この例において、薬物Dの放出は、酵素、例えば、β-グルクロニダーゼによって誘発され得ることが理解される。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、ペプチジル部分である。
式(XIV)の-Yがペプチジル部分である場合には、薬物Dの放出は、酵素、例えば、プロテアーゼによって誘発され得ることが理解される。ある特定の実施形態では、プロテアーゼは、カテプシンB及びカテプシンKからなる群から選択される。ある特定の実施形態では、プロテアーゼは、カテプシンBである。ある特定の実施形態では、プロテアーゼは、カテプシンKである。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、ペプチジル部分、例えば、ジペプチジル部分、トリペプチジル部分、テトラペプチジル部分、ペンタペプチジル部分又はヘキサペプチジル部分である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、ジペプチジル部分である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、トリペプチジル部分である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、テトラペプチジル部分である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、ペンタペプチジル部分である。ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、ヘキサペプチジル部分である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは:
Figure 2022516308000096
 (式中、星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示す)
からなる群から選択されるペプチジル部分である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000097
 である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000098
 である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-Yは、
Figure 2022516308000099
 である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R1aによって与えられる1つの水素は、-L2-によって置き換えられ、-L1-は、式(XIV'):
Figure 2022516308000100
 (式中、
印を付けていない破線は、-D+のN+に対する結合を示し、星印を付けた破線は、-L2-に対する結合を示し;
-R1、-Ar-、-Y、R2及びtは、式(XIV)における通りに定義されている)
である。
ある特定の実施形態では、式(XIV)の-R2によって与えられる1つの水素は、-L2-によって置き換えられ、-L1-は、式(XIV''):
Figure 2022516308000101
 (式中、
印を付けていない破線は、-D+のN+に対する結合を示し、星印を付けた破線は、-L2-に対する結合を示し;
-R1、-Ar-、-Y及びR2は、式(XIV)における通りに定義され;
t'は、0、1、2、3、4及び5からなる群から選択される)
である。
ある特定の実施形態では、式(XIV'')のt'は、0である。ある特定の実施形態では、式(XIV'')のt'は、1である。ある特定の実施形態では、式(XIV'')のt'は、2である。ある特定の実施形態では、式(XIV'')のt'は、3である。ある特定の実施形態では、式(XIV'')のt'は、4である。ある特定の実施形態では、式(XIV'')のt'は、5である。
ある特定の実施形態では、-L1-は、式(XV):
Figure 2022516308000102
 (式中、
破線は、-Dの第一級又は第二級アミンの窒素に対する結合を示し;
vは、0又は1からなる群から選択され;
-X1-は、-C(R8)(R8a)-、-N(R9)-及び-O-からなる群から選択され;
=X2は、=O及び=N(R10)からなる群から選択され;
-X3は、-O、-S及び-Seからなる群から選択され;
各pは、0又は1からなる群から独立して選択され、但し、多くとも1つのpは、0であることが条件であり;
-R6、-R6a、-R10は、-H、-C(R11)(R11a)(R11b)及び-Tからなる群から独立して選択され;
-R9は、-C(R11)(R11a)(R11b)及び-Tからなる群から選択され;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R7、-R8 -R8a、-R11、-R11a及び-R11bは、-H、ハロゲン、-CN、-C(O)OR12、-OR12、-C(O)R12、-C(O)N(R12)(R12a)、-S(O)2N(R12)(R12a)、-S(O)N(R12)(R12a)、-S(O)2R12、-S(O)R12、-N(R12)S(O)2N(R12a)(R12b)、-SR12、-NO2、-N(R12)C(O)OR12a、-N(R12)C(O)N(R12a)(R12b)、-OC(O)N(R12)(R12a)、-T、C1～6アルキル、C2～6アルケニル及びC2～6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R13によって任意選択で置換され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
-R12、-R12a、-R12bは、-H、-T、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から独立して選択され、ここで、-T、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-R13によって任意選択で置換されており、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R14)-、-S(O)2N(R14)-、-S(O)N(R14)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R14)S(O)2N(R14a)-、-S-、-N(R14)-、-OC(OR14)(R14a)-、-N(R14)C(O)N(R14a)-及び-OC(O)N(R14)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
ここで、各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-R13によって独立して任意選択で置換されており;
-R13は、ハロゲン、-CN、オキソ、-C(O)OR15、-OR15、-C(O)R15、-C(O)N(R15)(R15a)、-S(O)2N(R15)(R15a)、-S(O)N(R15)(R15a)、-S(O)2R15、-S(O)R15、-N(R15)S(O)2N(R15a)(R15b)、-SR15、-N(R15)(R15a)、-NO2、-OC(O)R15、-N(R15)C(O)R15a、-N(R15)S(O)2R15a、-N(R15)S(O)R15a、-N(R15)C(O)OR15a、-N(R15)C(O)N(R15a)(R15b)、-OC(O)N(R15)(R15a)及びC1～6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
ここで、-R14、-R14a、-R15、-R15a及び-R15bは、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
任意選択で、ペア-R1/-R1a、ペア-R2/-R2a、ペア-R3/-R3a、ペア-R4/-R4a、ペア-R5/-R5a又はペア-R8/-R8aの1つ以上は、それが結合している原子と一緒になって、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル又は8～11員ヘテロビシクリルを形成し;
任意選択で、ペア-R1/-R2、ペア-R1/-R8、ペア-R1/-R9、ペア-R2/-R9又はペア-R2/-R10の1つ以上は、それが結合している原子と一緒になって、環-A-を形成し;
ここで、-A-は、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され;
任意選択で、ペア-R3/-R6、ペア-R4/-R6、ペア-R5/-R6、ペア-R6/-R6a又はペア-R6/-R7の1つ以上は、それが結合している原子と一緒に、環-A'-を形成し;
ここで、-A'-は、3～10員ヘテロシクリル及び8～11員ヘテロビシクリルからなる群から選択され;
ここで、-L1-は、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-は、任意選択でさらに置換されている)
である。
式(XV)の-L1-の任意選択のさらなる置換基は、好ましくは上に記載されている通りである。
好ましくは式(XV)の-L1-は、1つの-L2-部分によって置換されている。
一実施形態では、式(XV)の-L1-は、さらに置換されてはいない。
本発明のコンジュゲートにおいて、-L2-は、化学結合又はスペーサー部分である。ある特定の実施形態では、-L2-は、可逆的連結を含まず、即ち、-L2-における全ての連結は、安定な連結である。ある特定の実施形態では、-L1-は、安定な連結を介して-L2-に連結される。ある特定の実施形態では、-L2-は、安定な連結を介して-Zに連結される。
ある特定の実施形態では、-L2-は、化学結合である。
ある特定の実施形態では、-L2-は、スペーサー部分である。
ある特定の実施形態では、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1～50アルキル、C2～50アルケニル、及びC2～50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、ここで、-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって独立して任意選択で置換され;
各-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1～6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されており;
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1～50アルキル、C2～50アルケニル、及びC2～50アルキニルから選択されるスペーサー部分であり、ここで、-T-、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって独立して任意選択で置換されており;
-Ry2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1～6アルキルからなる群から選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H、及びC1-6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、-L2-は、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry1)-、-S(O)2N(Ry1)-、-S(O)N(Ry1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry1)S(O)2N(Ry1a)-、-S-、-N(Ry1)-、-OC(ORy1)(Ry1a)-、-N(Ry1)C(O)N(Ry1a)-、-OC(O)N(Ry1)-、C1～50アルキル、C2～50アルケニル、及びC2～50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、ここで、-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、同じ又は異なる1つ以上の-Ry2によって任意選択で置換され、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ;
-Ry1及び-Ry1aは、-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から独立して選択され;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され;
各-Ry2は、ハロゲン、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され;
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは、-H及びC1-6アルキルからなる群から互いに独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている。
ある特定の実施形態では、-L2-は、-O-、-T-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれているC1-20アルキル鎖であり、このC1-20アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1個以上の基によって任意選択で置換され、ここで、-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、H及びC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態では、-L2-は、14g/mol～750g/molを範囲とする分子量を有する。
ある特定の実施形態では、-L2-は、
Figure 2022516308000103
 から選択される部分を含む。
ある特定の実施形態では、-L2-は、1～20個の原子の鎖長を有する。
本明細書で使用される場合、用語「鎖長」は、-L2-部分に関して、-L1-と-Zとの間の最も短い連結の中に存在する-L2-の原子の数を指す。
ある特定の実施形態では、-L2-は、式(A-1)
Figure 2022516308000104
 (式中、
星印を付けた破線は、-L1-に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、Zに対する結合を示し、
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
-R1は、-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択される)
である。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、1である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、2である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、3である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、4である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、5である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、6である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、7である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、8である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、9である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、10である。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、1である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、2である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、3である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、4である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、5である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、6である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、7である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、8である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、9である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のsは、10である。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、1である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、2である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、3である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、4である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、5である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、6である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、7である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、8である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、9である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のtは、10である。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、1である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、2である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、3である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、4である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、5である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、6である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、7である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、8である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、9である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のuは、10である。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、1である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、2である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、3である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、4である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、5である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、6である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、7である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、8である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、9である。ある特定の実施形態では、式(A-1)のvは、10である。
ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、n-プロピルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、イソプロピルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、n-ブチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、イソブチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、sec-ブチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、tert-ブチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、n-ペンチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、2-メチルブチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、2,2-ジメチルプロピルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、n-ヘキシルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、2-メチルペンチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、3-メチルペンチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、2,2-ジメチルブチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、2,3-ジメチルブチルである。ある特定の実施形態では、式(A-1)の-R1は、3,3-ジメチルプロピルである。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、1であり、式(A-1)のsは、2であり、式(A-1)のtは、2であり、式(A-1)のuは、1であり、式(A-1)のvは、2であり、式(A-1)の-R1は、-Hである。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、1であり、式(A-1)のsは、2であり、式(A-1)のtは、3であり、式(A-1)のuは、1であり、式(A-1)のvは、2であり、式(A-1)の-R1は、-Hである。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、1であり、式(A-1)のsは、2であり、式(A-1)のtは、4であり、式(A-1)のuは、1であり、式(A-1)のvは、2であり、式(A-1)の-R1は、-Hである。
ある特定の実施形態では、式(A-1)のrは、1であり、式(A-1)のsは、2であり、式(A-1)のtは、5であり、式(A-1)のuは、1であり、式(A-1)のvは、2であり、式(A-1)の-R1は、-Hである。
ある特定の実施形態では、Zはポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、Zは分解性でない。ある特定の実施形態では、Zは分解性である。分解性部分Zは、担体部分が時間をかけて分解するという効果を有し、これは、ある特定の用途において有利であり得る。
ある特定の実施形態では、Zはヒドロゲルである。そのようなヒドロゲルは、分解性であってもよく、又は非分解性、即ち安定であってもよい。ある特定の実施形態では、そのようなヒドロゲルは、分解性である。ある特定の実施形態では、そのようなヒドロゲルは、非分解性である。
ある特定の実施形態では、そのようなヒドロゲルZは、2-メタクリロイル-オキシエチルホスホイルコリン、ポリ(アクリル酸)、ポリ(アクリレート)、ポリ(アクリルアミド)、ポリ(アルキルオキシ)ポリマー、ポリ(アミド)、ポリ(アミドアミン)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(無水物)、ポリ(アスパルトアミド)、ポリ(酪酸)、ポリ(グリコール酸)、ポリブチレンテレフタレート、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(カーボネート)、ポリ(シアノアクリレート)、ポリ(ジメチルアクリルアミド)、ポリ(エステル)、ポリ(エチレン)、ポリ(アルキレングリコール)、例えば、ポリ(エチレングリコール)及びポリ(プロピレングリコール)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチルホスフェート)、ポリ(エチルオキサゾリン)、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアクリレート)、ポリ(ヒドロキシエチル-オキサゾリン)、ポリ(ヒドロキシメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリルアミド)、ポリ(ヒドロキシプロピルメタクリレート)、ポリ(ヒドロキシプロピルオキサゾリン)、ポリ(イミノカーボネート)、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸-co-グリコール酸)、ポリ(メタクリルアミド)、ポリ(メタクリレート)、ポリ(メチルオキサゾリン)、ポリ(オルガノホスファゼン)、ポリ(オルトエステル)、ポリ(オキサゾリン)、ポリ(プロピレングリコール)、ポリ(シロキサン)、ポリ(ウレタン)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(ビニルメチルエーテル)、ポリ(ビニルピロリドン)、シリコーン、セルロース、カルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、キチン、キトサン、デキストラン、デキストリン、ゼラチン、ヒアルロン酸及び誘導体、官能化ヒアルロン酸、マンナン、ペクチン、ラムノガラクツロナン、デンプン、ヒドロキシアルキルデンプン、ヒドロキシエチルデンプン、並びに他の炭水化物系のポリマー、キシラン、及びこれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む。
ある特定の実施形態では、Zは、ポリ(アルキレングリコール)系のヒドロゲル、例えば、ポリ(プロピレングリコール)系のヒドロゲル若しくはポリ(エチレングリコール)系の(PEG系の)ヒドロゲル、又はヒアルロン酸系のヒドロゲルである。
ある特定の実施形態では、Zは、PEG系のヒドロゲルである。そのようなPEG系のヒドロゲルは、分解性であってもよく、又は非分解性、即ち安定であってもよい。ある特定の実施形態ではそのようなPEG系のヒドロゲルは、分解性である。ある特定の実施形態ではそのようなPEG系のヒドロゲルは、非分解性である。適切なヒドロゲルは、当技術分野において知られている。例は、WO2006/003014、WO2011/012715及びWO2014/056926であり、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
ある特定の実施形態では、そのようなPEG系のヒドロゲルは、架橋剤部分-CLp-を介して架橋される複数の骨格部分を含む。任意選択で、骨格部分と架橋剤部分との間にスペーサー部分-SP1-がある。ある特定の実施形態では、そのようなスペーサー-SP1-は、-L2-について上に記載されている通りに定義されている。
ある特定の実施形態では、骨格部分は、1kDa～20kDaを範囲とする分子量を有する。
ある特定の実施形態では、骨格部分は、式(pA)
B*-(A-Hyp)x(pA)、
(式中、
B*は、分岐するコアであり、
Aは、PEG系のポリマーであり、
Hypは、分岐部分であり、
xは、3～16の整数であり;
各骨格部分は、1つ以上の架橋剤部分に及び1つ以上の-L2-部分に連結され、この架橋剤部分及び-L2-部分は、直接的に又はスペーサー部分を介してのいずれかでHypに連結される)
である。
ある特定の実施形態では、式(pA)のB*は、ポリアルコール部分及びポリアミン部分からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(pA)のB*は、ポリアルコール部分である。ある特定の実施形態では、式(pA)のB*は、ポリアミン部分である。
ある特定の実施形態では、式(pA)のB*のためのポリアルコール部分は、ペンタエリスリトール部分、トリペンタエリスリトール部分、ヘキサグリセリン部分、スクロース部分、ソルビトール部分、フルクトース部分、マンニトール部分及びグルコース部分からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(pA)のB*は、ペンタエリスリトール部分、即ち、式
Figure 2022516308000105
 (式中、破線は、-A-に対する結合を示す)
の部分である。
ある特定の実施形態では、式(pA)のB*のためのポリアミン部分は、オルニチン部分、ジアミノ酪酸部分、トリリジン部分、テトラリジン部分、ペンタリジン部分、ヘキサリジン部分、ヘプタリジン部分、オクタリジン部分、ノナリジン部分、デカリジン部分、ウンデカリジン部分、ドデカリジン部分、トリデカリジン部分、テトラデカリジン部分及びペンタデカリジン部分からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、式(pA)のB*は、オルニチン部分、ジアミノ酪酸部分及びトリリジン部分からなる群から選択される。
式(pA)の骨格部分は、同じ又は異なるPEG系の-A-部分からなっていてよく、各-A-部分は、独立して選択することができる。ある特定の実施形態では、式(pA)の骨格部分中に存在する全ての-A-部分は、同じ構造を有する。「同じ構造を有する」という句は、ポリマー部分に関して、例えば、PEG系のポリマー-A-に関して、ポリマーのモノマー数、例えば、エチレングリコールモノマー数がポリマーの多分散性質により変動することができることを意味すると理解される。ある特定の実施形態では、モノマー単位の数は、ヒドロゲルの全ての-A-部分間で、2倍を超えて変動することはない。
ある特定の実施形態では、式(pA)の各-A-は、0.3kDa～40kDa、例えば、0.4～30kDa、0.4～25kDa、0.4～20kDa、0.4～15kDa、0.4～10kDa又は0.4～5kDaを範囲とする分子量を有する。ある特定の実施形態では、各-A-は、0.4～5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、-A-は、約0.5kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、-A-は、約1kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、-A-は、約2kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、-A-は、約3kDaの分子量を有する。ある特定の実施形態では、-A-は、約5kDaの分子量を有する。
ある特定の実施形態では、式(pA)の-A-は、式(pB-i)
-(CH2)n1(OCH2CH2)nX-(pB-i)、
(式中、
n1は、1又は2であり;
nは、3～250、例えば、5～200、例えば、8～150又は10～100を範囲とする整数であり;
Xは、化学結合、又はA及びHypを共有結合的に連結する連結である)
である。
ある特定の実施形態では、式(pA)の-A-は、式(pB-ii)
-(CH2)n1(OCH2CH2)n-(CH2)n2X-(pB-ii)、
(式中、
n1は、1又は2であり;
nは、3～250、例えば、5～200、例えば、8～150又は10～100を範囲とする整数であり;
n2は、0又は1であり;
Xは、化学結合、又はA及びHypを共有結合的に連結する連結である)
である。
ある特定の実施形態では、式(pA)の-A-は、式(pB-i')
Figure 2022516308000106
 (式中、
星印を付けた破線は、B*に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、-Hypに対する結合を示し;
n3は、10～50を範囲とする整数である)
である。
ある特定の実施形態では、式(pB-i')のn3は、25である。ある特定の実施形態では、式(pB-i')のn3は、26である。ある特定の実施形態では、式(pB-i')のn3は、27である。ある特定の実施形態では、式(pB-i')のn3は、28である。ある特定の実施形態では、式(pB-i')のn3は、29である。ある特定の実施形態では、式(pB-i')のn3は、30である。
ある特定の実施形態では、部分B*-(A)4は、式(pB-a)
Figure 2022516308000107
 (式中、
破線は、Hypに対する結合を示し;
各n3は、10～50から独立して選択される整数である)
である。
ある特定の実施形態では、式(pB-a)のn3は、25である。ある特定の実施形態では、式(pB-a)のn3は、26である。ある特定の実施形態では、式(pB-a)のn3は、27である。ある特定の実施形態では、式(B-a)のn3は、28である。ある特定の実施形態では、式(pB-a)のn3は、29である。ある特定の実施形態では、式(pB-a)のn3は、30である。
式(pA)の骨格部分は、同じ又は異なる樹状部分-Hypからなっていてよく、その各-Hypは、独立して選択することができる。ある特定の実施形態では、式(pA)の骨格部分中に存在する全ての-Hyp部分は、同じ構造を有する。
ある特定の実施形態では、式(pA)の各-Hypは、0.3kDa～5kDaを範囲とする分子量を有する。
ある特定の実施形態では、-Hypは、式(pHyp-i)
Figure 2022516308000108
 (式中、
星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、スペーサー部分-SP1-、架橋剤部分-CLp-に対する、又は-L2-に対する結合を示し;
p2、p3及びp4は、同一であり又は異なり、各々、他から独立して、1～5の整数である)
の部分;
式(pHyp-ii)
Figure 2022516308000109
 (式中、
星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、スペーサー部分-SP1-、架橋剤部分-CLp-又は-L2-に対する結合を示し;
p5～p11は、同一であり又は異なり、各々、他から独立して、1～5の整数である)
の部分;
式(pHyp-iii)
Figure 2022516308000110
 (式中、
星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、スペーサー部分-SP1-、架橋剤部分-CLp-又は-L2-に対する結合を示し;
p12～p26は、同一であり又は異なり、各々、他から独立して、1～5の整数である)
の部分;並びに
式(pHyp-iv)
Figure 2022516308000111
 (式中、
星印を付けた破線は、-A-に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、スペーサー部分-SP1-、架橋剤部分-CLp-又は-L2-に対する結合を示し;
p27及びp28は、同一であり又は異なり、各々、他から独立して、1～5の整数であり;
qは、1～8の整数である)
の部分;
からなる群から選択され、
ここで、部分(pHyp-i)～(pHyp-iv)は、各キラル中心で、R-又はS-立体配置のいずれかであり得る。
ある特定の実施形態では、部分(pHyp-i)、(pHyp-ii)、(pHyp-iii)又は(pHyp-iv)の全てのキラル中心は、同じ立体配置である。ある特定の実施形態では、部分(pHyp-i)、(pHyp-ii)、(pHyp-iii)又は(pHyp-iv)の全てのキラル中心は、R-立体配置である。ある特定の実施形態では、部分(pHyp-i)、(pHyp-ii)、(pHyp-iii)又は(pHyp-iv)の全てのキラル中心は、S-立体配置である。
ある特定の実施形態では、式(pHyp-i)のp2、p3及びp4は、4である。
ある特定の実施形態では、式(pHyp-ii)のp5～p11は、4である。
ある特定の実施形態では、式(pHyp-iii)のp12～p26は、4である。
ある特定の実施形態では、式(pHyp-iv)のqは、2又は6である。ある特定の実施形態では、式(pHyp-iv)qのqは、6である。
ある特定の実施形態では、式(pHyp-iv)のp27及びp28は、4である。
ある特定の実施形態では、式(pA)の-Hypは、分岐ポリペプチド部分を含む。
ある特定の実施形態では、式(pA)の-Hypは、リジン部分を含む。ある特定の実施形態では、式(pA)の各-Hypは、トリリジン部分、テトラリジン部分、ペンタリジン部分、ヘキサリジン部分、ヘプタリジン部分、オクタリジン部分、ノナリジン部分、デカリジン部分、ウンデカリジン部分、ドデカリジン部分、トリデカリジン部分、テトラデカリジン部分、ペンタデカリジン部分、ヘキサデカリジン部分、ヘプタデカリジン部分、オクタデカリジン部分及びノナデカリジン部分からなる群から独立して選択される。
ある特定の実施形態では、-Hypは、3個のリジン部分を含む。ある特定の実施形態では、-Hypは、7個のリジン部分を含む。ある特定の実施形態では、-Hypは、15個のリジン部分を含む。ある特定の実施形態では、-Hypは、ヘプタリジニルを含む。
ある特定の実施形態では、式(pA)のxは、3である。ある特定の実施形態では、式(pA)のxは、4である。ある特定の実施形態では、式(pA)のxは、6である。ある特定の実施形態では、式(pA)のxは、8である。
ある特定の実施形態では、骨格部分は、式(pC1)
Figure 2022516308000112
 (式中、
破線は、スペーサー部分-SP1-、架橋剤部分-CLp-又は-L2-に対する結合を示し;
nは、10～40を範囲とする)
である。
ある特定の実施形態では、式(pC1)のnは、約28である。
ある特定の実施形態では、骨格部分は、式(pC2)
Figure 2022516308000113
 (式中、
破線は、スペーサー部分-SP1-、架橋剤部分-CLp-又は-L2-に対する結合を示し;
nは、10～40を範囲とする)
である。
ある特定の実施形態では、骨格部分と架橋剤部分-CLp-との間にスペーサー部分-SP1-はなく、即ち、-CLp-は、-Hypに直接連結される。
PEG系のヒドロゲルの架橋剤-CLp-は、ある特定の実施形態では、ポリ(アルキレングリコール)(PAG)系である。ある特定の実施形態では、架橋剤は、ポリ(プロピレングリコール)系である。ある特定の実施形態では、架橋剤-CLp-は、PEG系である。
ある特定の実施形態では、そのようなPAG系の架橋剤部分-CLp-は、式(pD)
Figure 2022516308000114
 [式中、
破線は、骨格部分又はスペーサー部分-SP1-に対する結合を示し;
-Y1-は、式
Figure 2022516308000115
 (式中、星印を付けた破線は、-D1-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-D2-に対する結合を示す)
であり;
-Y2-は、式
Figure 2022516308000116
 (式中、星印を付けた破線は、-D4-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-D3-に対する結合を示す)
であり;
-E1-は、式
Figure 2022516308000117
 (式中、星印を付けた破線は、-(C=O)-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-O-に対する結合を示す)
であり;
-E2-は、式
Figure 2022516308000118
 (式中、星印を付けた破線は、-G1-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-(C=O)-に対する結合を示す)
であり;
-G1-は、式
Figure 2022516308000119
 (式中、星印を付けた破線は、-O-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-E2-に対する結合を示す)
であり;
-G2-は、式
Figure 2022516308000120
 (式中、星印を付けた破線は、-O-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-(C=O)-に対する結合を示す)
であり;
-G3-は、式
Figure 2022516308000121
 (式中、星印を付けた破線は、-O-に対する結合を示し、印を付けていない破線は、-(C=O)-に対する結合を示す)
であり;
-D1-、-D2-、-D3-,-D4-、-D5-及び-D6-は、同一であり又は異なり、各々、他から独立して、-O-、-NR11-、-N+R12R12a-、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2)-、-C(O)-、-P(O)R13-、-P(O)(OR13)及び-CR14R14a-を含む群から選択され;
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14及び-R14aは、同一であり又は異なり、各々、他から独立して、-H及びC1-6アルキルからなる群から選択され;
任意選択で、ペア-R1/-R1a、ペア-R2/-R2a、ペア-R3/-R3a、ペア-R4/-R4a、ペア-R1/-R2、ペア-R3/-R4、ペア-R1a/-R2a、ペア-R3a/-R4a、ペア-R12/-R12a、及びペア-R14/-R14aの1つ以上は、化学結合を形成する、又はそれらが結合している原子と一緒になって、C3-8シクロアルキルを形成する若しくは環Aを形成する、又はそれらが結合している原子と一緒になって、4～7員ヘテロシクリル若しくは8～11員ヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し;
Aは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され;
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は、独立して、0又は1であり;
r3、r4、r7、r8、r9、r10、r11、r12は、独立して、0、1、2、3又は4であり;
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は、独立して、1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり;
s1、s2、s4、s5は、独立して、1、2、3、4、5又は6であり;
s3は、1～900を範囲とする]
である。
ある特定の実施形態では、s3は、1～500を範囲とする。ある特定の実施形態では、s3は、1～200を範囲とする。
ある特定の実施形態では、式(pD)のr1は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr1は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr2は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr2は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr5は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr5は、1である。
ある特定の実施形態では、式(pD)のr1、r2、r5及びr6は、0である。
ある特定の実施形態では、式(pD)のr6は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr6は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr13は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr13は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr14は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr14は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr15は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr15は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr16は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr16は、1である。
ある特定の実施形態では、式(pD)のr3は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr3は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr4は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr4は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr3及びr4は、両方とも1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr3及びr4は、両方とも2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr3及びr4は、両方とも3である。
ある特定の実施形態では、式(pD)のr7は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr7は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr7は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr8は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr8は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr8は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr9は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr9は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr9は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr10は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr10は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr10は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr11は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr11は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr11は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr12は、0である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr12は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr12は、2である。
ある特定の実施形態では、式(pD)のr17は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr18は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr19は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr20は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のr21は、1である。
ある特定の実施形態では、式(pD)のs1は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のs1は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のs2は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のs2は、2である。ある特定の実施形態では、式(pD)のs4は、1である。ある特定の実施形態では、式(pD)のs4は、2である。
ある特定の実施形態では、式(pD)のs3は、5～500を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pD)のs3は、10～250を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pD)のs3は、12～150を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pD)のs3は、15～100を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pD)のs3は、18～75を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pD)のs3は、20～50を範囲とする。
ある特定の実施形態では、式(pD)の-R1は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R1は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R1は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R1aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R1aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R1aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R2は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R2は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R2は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R2aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R2aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R3は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R3は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R3は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R3aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R3aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R3aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R4は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R4は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R4は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R4aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R4aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R4aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R5は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R5は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R5は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R5aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R5aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R5aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R6は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R6は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R6は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R6aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R6aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R6aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R7は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R7は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R7は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R8は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R8は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R8は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R8aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R8aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R8aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R9aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R10は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R10は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R10は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R10aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R10aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R10aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R11は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R11は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R11は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R12は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R12は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R12は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R12aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R12aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R12aは、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R13は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R13は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R13は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R14は、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R14は、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R14は、エチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R14aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R14aは、メチルである。ある特定の実施形態では、式(pD)の-R14aは、エチルである。
ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-S-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D1-は、-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-S-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D2-は、-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-S-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D3-は、-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-S-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D4-は、-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-S-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D5-は、-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-O-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-S-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(pD)の-D6-は、-CR14R14a-である。
一実施形態では、-CLp-は、式(pE)
Figure 2022516308000122
 (式中、
星印を付けた破線は、上部とより低いサブ構造との間の連結点を示し、
印を付けていない破線は、骨格部分又はスペーサー部分-SP1-に対する結合を示し;
-Rb1、-Rb1a、-Rb2、-Rb2a、-Rb3、-Rb3a、-Rb4、-Rb4a、-Rb5、-Rb5a、-Rb6及び-Rb6は、-H及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され;
c1、c2、c3、c4、c5及びc6は、1、2、3、4、5及び6からなる群から独立して選択され;
dは、2～250を範囲とする整数である)
である。
ある特定の実施形態では、式(pE)のdは、3～200を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pE)のdは、4～150を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pE)のdは、5～100を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pE)のdは、10～50を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pE)のdは、15～30を範囲とする。ある特定の実施形態では、式(pE)のdは、約23である。
ある特定の実施形態では、式(pE)の-Rb1及び-Rb1aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pE)の-Rb1及び-Rb1aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pE)の-Rb2及び-Rb2aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pE)の-Rb3及び-Rb3aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pE)の-Rb4及び-Rb4aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pE)の-Rb5及び-Rb5aは、-Hである。ある特定の実施形態では、式(pE)の-Rb6及び-Rb6aは、-Hである。
ある特定の実施形態では、式(pE)の-Rb1、-Rb1a、-Rb2、-Rb2a、-Rb3、-Rb3a、-Rb4、-Rb4a、-Rb5、-Rb5a、-Rb6及び-Rb6は、全て-Hである。
ある特定の実施形態では、式(pE)のc1は、1である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc1は、2である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc1は、3である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc1は、4である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc1は、5である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc1は、6である。
ある特定の実施形態では、式(pE)のc2は、1である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc2は、2である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc2は、3である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc2は、4である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc2は、5である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc2は、6である。
ある特定の実施形態では、式(pE)のc3は、1である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc3は、2である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc3は、3である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc3は、4である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc3は、5である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc3は、6である。
ある特定の実施形態では、式(pE)のc4は、1である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc4は、2である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc4は、3である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc4は、4である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc4は、5である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc4は、6である。
ある特定の実施形態では、式(pE)のc5は、1である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc5は、2である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc5は、3である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc5は、4である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc5は、5である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc5は、6である。
ある特定の実施形態では、式(pE)のc6は、1である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc6は、2である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc6は、3である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc6は、4である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc6は、5である。ある特定の実施形態では、式(pE)のc6は、6である。
ある特定の実施形態において架橋剤部分-CLp-は式(pE-i)のものである。
Figure 2022516308000123
 式中、
破線は骨格部分又はスペーサー部分-SP1-への結合部を示す。
ある特定の実施形態において-Zはヒアルロン酸系のヒドロゲルである。そのようなヒアルロン酸系のヒドロゲルは当技術分野で公知であり、例えば、例えば参照により本明細書に組み込まれる国際公開第2018/175788号から公知である。
-Zがヒアルロン酸系のヒドロゲルである場合、本発明のコンジュゲートはある特定の実施形態において複数の薬物部分が共有結合で可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸ストランドを含むコンジュゲートであり、ここでコンジュゲートは
Figure 2022516308000124
Figure 2022516308000125
 からなる群から選択される複数の連結したユニットを含み、
ここで、
マークされてない破線は、#でマークされた破線における隣接ユニットへの、又は水素への結合点を示し、
#でマークされた破線は、マークされてない破線における隣接ユニットへの、又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§でマークされた破線は、部分-CL-を介した少なくとも2つのユニットZ3間の連結点を示し、
各-D、-L1-、及び-L2は上で定義された通りに使用され、
各-CL-は独立して少なくとも2つのユニットZ3を連結する部分であり、部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に少なくとも1つの分解可能な結合があり、
各-SP-は独立して存在しないか又はスペーサー部分であり、
各-Ra1は独立して-H、C1-4アルキル、アンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、セチルメチルアンモニウムイオン、アルカリ金属イオン及びアルカリ土類金属イオンからなる群から選択され、
各-Ra2は独立して-H及びC1-10アルキルからなる群から選択され、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ1は同一でも異なってもよく、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ2は同一でも異なってもよく、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ3は同一でも異なってもよく、
異なるヒアルロン酸ストランド上の少なくとも1つのユニットZ3に連結した1つのヒアルロン酸ストランドに付き少なくとも1つのユニットZ3が存在し、
コンジュゲートは少なくとも1つの部分-L2-L1-Dを含む。
第1の部分Z3の*でマークされた炭素原子と第2の部分Z3の*でマークされた炭素原子への直接連結部との間の少なくとも1つの分解可能な結合の存在は、全てのそのような分解可能な結合の開裂後前記コンジュゲート内に存在するヒアルロン酸ストランドがもはや架橋されてなく、これによりヒアルロン酸ネットワークのクリアランスが可能になることを保証する。
分解可能な結合が第1の部分Z3の*でマークされた炭素原子及び第2の部分Z3の*でマークされた炭素原子の直接連結部に存在する環構造内に位置している場合、そのような分解可能な結合は完全な開裂を可能にするには充分でなく、したがって1つ以上の追加の分解可能な結合が第1の部分Z3の*でマークされた炭素原子及び第2の部分Z3の*でマークされた炭素原子の直接連結部に存在すると理解される。
語句「§でマークされた破線が部分-CL-を介した少なくとも2つのユニットZ3間の連結点を示す」とは次の構造を意味すると理解され、
Figure 2022516308000126
 -CL-が例えば2つのユニットZ3に連結されるならば、その2つの部分Z3は部分-CL-を介して§で示される位置で連結される。
本コンジュゲートの全てのヒアルロン酸ストランドが、異なるヒアルロン酸ストランド上の1つのみのユニットZ3に連結したユニットZ3を1つのみ含むならば三次元で架橋されたヒドロゲルは形成できないと理解される。しかし、第1のユニットZ3が異なるストランド上の1つより多いユニットZ3に連結するならば、即ち-CL-が分岐していれば、そのような第1のユニットZ3は2つ以上の異なるヒアルロン酸ストランド上の2つ以上の他のユニットZ3に架橋され得る。したがって、架橋したヒアルロン酸ヒドロゲルに必要とされるヒアルロン酸ストランド当たりのユニットZ3の数は-CL-の分岐の程度に依存する。ある特定の実施形態においてコンジュゲート内に存在する全てのヒアルロン酸ストランドの少なくとも30%が少なくとも2つの他のヒアルロン酸ストランドに連結される。残りのヒアルロン酸ストランドが1つのみの他のヒアルロン酸ストランドに連結されれば充分であると理解される。
そのようなヒドロゲルはまた部分的に反応した又は未反応のユニットも含み、そのような部分の存在は避けることができないと理解される。ある特定の実施形態においてそのような部分的に反応した又は未反応のユニットの合計はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の25%以下、例えば10%以下、例えば15%以下又は例えば10%以下である。
また、ユニットZ1、Z2及びZ3、部分的に反応した及び未反応のユニットに加えてコンジュゲートはまた-Dと-L1-との間の可逆結合又は部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する1つ以上の分解可能な結合の開裂の結果であるユニット、即ちコンジュゲートの分解の結果得られるユニットも含み得ると理解される。
ある特定の実施形態において本発明のコンジュゲート内に存在する各々のストランドは少なくとも20ユニット、例えば20～2500ユニット、25～2200ユニット、50～2000ユニット、75～100ユニット、75～100ユニット、80～560ユニット、100～250ユニット、200～800ユニット、20～1000、60～1000、60～400又は200～600ユニットを含む。
ある特定の実施形態において本発明のコンジュゲート内に存在する部分-CL-は異なる構造を有する。ある特定の実施形態において本発明のコンジュゲート内に存在する部分-CL-は同一の構造を有する。
一般に、少なくとも2つの他の部分を連結する任意の部分が、「架橋剤部分」といってもよい部分-CL-としての使用に適している。
部分-CL-を介して連結される少なくとも2つのユニットZ3は同一のヒアルロン酸ストランド上又は異なるヒアルロン酸ストランド上のいずれに位置していてもよい。
部分-CL-は線状でも分岐していてもよい。ある特定の実施形態において-CL-は線状である。ある特定の実施形態において-CL-は分岐している。
ある特定の実施形態において-CL-は2つのユニットZ3を連結する。ある特定の実施形態において-CL-は3つのユニットZ3を連結する。ある特定の実施形態において-CL-は4つのユニットZ3を連結する。ある特定の実施形態において-CL-は5つのユニットZ3を連結する。ある特定の実施形態において-CL-は6つのユニットZ3を連結する。ある特定の実施形態において-CL-は7つのユニットZ3を連結する。ある特定の実施形態において-CL-は8つのユニットZ3を連結する。ある特定の実施形態において-CL-は9つのユニットZ3を連結する。
-CL-が2つのユニットZ3を連結するならば-CL-は線状でも分岐していてもよい。-CL-が2つより多くのユニットZ3を連結する場合-CL-は分岐している。
分岐した部分-CL-は、「アーム」といってもよい少なくとも3つの枝が伸び出す少なくとも1つの分岐点を含む。そのような分岐点は
Figure 2022516308000127
 からなる群から選択され得、
ここで、
破線はアームへの結合部を示し、
-RBは-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは任意選択で同一又は異なる1つ以上の-RB1で置換されており、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは任意選択で-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(RB2)-、-S(O)2N(RB2)-、-S(O)N(RB2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(RB2)S(O)2N(RB2a)-、-S-、-N(RB2)-、-OC(ORB2)(RB2a)-、-N(RB2)C(O)N(RB2a)-、及び-OC(O)N(RB2)-により割り込まれており、ここで-RB1、-RB2及び-RB2aは-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される。
ある特定の実施形態において-RBは-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。
分岐した部分-CL-は同一でも異なってもよい複数の分岐点、例えば1、2、3、4、5、6、7つ以上の分岐点を含んでいてもよい。
部分-CL-が3つのユニットZ3を連結する場合、そのような部分-CL-は少なくとも3つのアームが伸び出す少なくとも1つの分岐点を含む。
部分-CL-が4つのユニットZ3を連結する場合、そのような部分-CL-は4つのアームが伸び出す1つの分岐点を含んでいてもよい。しかし、別の配置が可能であり、例えば各々少なくとも3つのアームが伸び出す少なくとも2つの分岐点が可能である。連結したユニットZ3の数が大きければ可能な配置の数はそれだけ大きくなる。
第1の実施形態において本発明のコンジュゲートのヒアルロン酸鎖の数の少なくとも70%、例えば少なくとも75%、例えば少なくとも80%、例えば少なくとも85%、例えば少なくとも90%又は例えば少なくとも95%が少なくとも1つの部分Z2及び少なくとも1つの部分Z3を含む。そのような実施形態においてユニットZ2及びZ3は本発明のコンジュゲート内に存在する本質的に全てのヒアルロン酸ストランドに見ることができる。
したがって、この第1の実施形態のコンジュゲートは、複数の薬物部分が共有結合で可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸ストランドを含み、コンジュゲートは
Figure 2022516308000128
 からなる群から選択される複数の連結したユニットを含み、
ここで、
マークされてない破線は#でマークされた破線における隣接ユニットへの、又は水素への結合点を示し、
#でマークされた破線はマークされてない破線における隣接ユニットへの、又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§でマークされた破線は部分-CL-を介した少なくとも2つのユニットZ3間の連結点を示し、
-D、-L1-、-L2-は上で定義された通りに使用されており、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ1は同一でも異なってもよく、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ2は同一でも異なってもよく、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ3は同一でも異なってもよく、
Z1ユニットの数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の1%～98%の範囲であり、
Z2ユニットの数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の1%～98%の範囲であり、但し少なくとも1つのユニットZ2がコンジュゲート内に存在し、
Z3ユニットの数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の1%～97%の範囲であり、但しストランド当たり少なくとも1つのユニットZ3が存在し、
全てのヒアルロン酸ストランドの少なくとも70%が少なくとも1つの部分Z2及び少なくとも1つの部分Z3を含む。
この第1の実施形態によるコンジュゲートにおいてユニットZ2の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの1～70%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの2～15%、2～10%、16～39、40～65%、又は50～60%の範囲である。
この第1の実施形態によるコンジュゲートにおいてユニットZ3の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの1～30%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの2～5%、5～20%、10～18%、又は14～18%の範囲である。
この第1の実施形態によるコンジュゲートにおいてユニットZ1の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの10～97%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの20～40%、例えば25～35%、例えば41～95%、例えば45～90%、例えば50～70%の範囲である。
部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する各々の分解可能な結合は異なっていてもよく、又はコンジュゲート内に存在する全てのそのような分解可能な結合が同一であってもよい。
部分-CL-により連結された*でマークされた2つの炭素原子間の各々の直接連結部は同一又は異なる数の分解可能な結合を有していてもよい。
ある特定の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた2つの炭素原子の全ての組合せの間の本発明のコンジュゲートに存在する分解可能な結合の数は同一であり、全てのそのような分解可能な結合は同一の構造を有する。
第1の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する少なくとも1つの分解可能な結合はエステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択され得る。カルバメート及びアミドはそれ自体が可逆ではなく、これに関連して隣接基はこれらの結合を可逆にすると理解される。ある特定の実施形態においてエステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される1つの分解可能な結合が部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部にある。ある特定の実施形態においてエステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される2つの分解可能な結合が部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部にあり、この分解可能な結合は同一でも異なってもよい。ある特定の実施形態においてエステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される3つの分解可能な結合が部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部にあり、これらの分解可能な結合は同一でも異なってもよい。ある特定の実施形態においてエステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される4つの分解可能な結合が部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部にあり、これらの分解可能な結合は同一でも異なってもよい。ある特定の実施形態においてエステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される5つの分解可能な結合が部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部にあり、これらの分解可能な結合は同一でも異なってもよい。ある特定の実施形態においてエステル、カーボネート、スルフェート、ホスフェート結合、カルバメート及びアミド結合からなる群から選択される6つの分解可能な結合が部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部にあり、これらの分解可能な結合は同一でも異なってもよい。2つより多くのユニットZ3が-CL-により連結される場合連結された*でマークされた2つより多くの炭素があり、したがって少なくとも1つの分解可能な結合が存在する1つより多い最も短い連結部があると理解される。各々の最も短い連結部は同一又は異なる数の分解可能な結合を有し得る。
ある特定の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合、例えば1つ、2つ、3つ、4つ、5つ、6つの分解可能な結合が-CL-内に位置している。
ある特定の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する少なくとも1つの分解可能な結合は1つのエステル結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は2つのエステル結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は3つのエステル結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は4つのエステル結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は5つのエステル結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は6つのエステル結合である。
ある特定の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する少なくとも1つの分解可能な結合は1つのカーボネート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は2つのカーボネート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は3つのカーボネート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は4つのカーボネート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は5つのカーボネート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は6つのカーボネート結合である。
ある特定の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する少なくとも1つの分解可能な結合は1つのホスフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は2つのホスフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は3つのホスフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は4つのホスフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は5つのホスフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は6つのホスフェート結合である。
ある特定の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する少なくとも1つの分解可能な結合は1つのスルフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は2つのスルフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は3つのスルフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は4つのスルフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は5つのスルフェート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は6つのスルフェート結合である。
ある特定の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する少なくとも1つの分解可能な結合は1つのカルバメート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は2つのカルバメート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は3つのカルバメート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は4つのカルバメート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は5つのカルバメート結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は6つのカルバメート結合である。
ある特定の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた任意の2つの炭素原子間の直接連結部に存在する少なくとも1つの分解可能な結合は1つのアミド結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は2つのアミド結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は3つのアミド結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は4つのアミド結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は5つのアミド結合である。他の実施形態において少なくとも1つの分解可能な結合は6つのアミド結合である。
ユニットZ1の数がコンジュゲート内に存在する全てのユニットの80%未満であることを意味する、ヒアルロン酸の二糖ユニットの高度の誘導体化は、ある種のヒアルロニダーゼによるヒドロゲルの分解を妨げることが見出された。これは、ヒアルロニダーゼによるより少ない分解が起こり、分解可能な結合の化学的な開裂がより重要になるという効果を有する。これは、コンジュゲートの分解をより良く予測できるようにする。この理由は、酵素、例えばヒアルロニダーゼのレベルが患者間でばらつきを示し、異なる投与部位で変わり得るが、化学的な開裂は主としてより安定なパラメータである温度及びpHに依存し、したがって化学的な開裂はより予測可能である傾向があるからである。
いくつかの実施形態において-CL-は任意選択で-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rc1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-N(Rc1)-、-OC(ORc1)(Rc1a)-及び-OC(O)N(Rc1)-からなる群から選択される1つ以上原子又は基により割り込まれているC1-50アルキルであり、ここで-T-はフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3-～10-員のヘテロシクリル、及び8-～11-員のヘテロビシクリルからなる群から選択され、-Rc1及び-Rc1aは-H及びC1-6アルキルからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において-CL-は式(A)の部分であり、
Figure 2022516308000129
 式中、
-Y1-は次式のものであり、
Figure 2022516308000130
 ここで、星印でマークされた破線は-D1-への結合部を示し、マークされてない破線は-D2-への結合部を示し、
-Y2-は次式のものであり、
Figure 2022516308000131
 ここで、星印でマークされた破線は-D4-への結合部を示し、マークされてない破線は-D3-への結合部を示し、
-E1-は次式のものであり、
Figure 2022516308000132
 ここで、星印でマークされた破線は-(C=O)-への結合部を示し、マークされてない破線は-O-への結合部を示し、
-E2-は次式のものであり、
Figure 2022516308000133
 ここで、星印でマークされた破線は-G1-への結合部を示し、マークされてない破線は-(C=O)-への結合部を示し、
-G1-は次式のものであり、
Figure 2022516308000134
 ここで、星印でマークされた破線は-O-への結合部を示し、マークされてない破線は-E2-への結合部を示し、
-G2-は次式のものであり、
Figure 2022516308000135
 ここで、星印でマークされた破線は-O-への結合部を示し、マークされてない破線は-(C=O)-への結合部を示し、
-G3-は次式のものであり、
Figure 2022516308000136
 ここで、星印でマークされた破線は-O-への結合部を示し、マークされてない破線は-(C=O)-への結合部を示し、
-D1-、-D2-、-D3-、-D4-、-D5-、-D6-及び-D7-は同一又は異なり、各々互いに独立して-O-、-NR11-、-N+R12R12a-、-S-、-(S=O)-、-(S(O)2)、-C(O)-、-P(O)R13及び-CR14R14a-を含む群から選択され、
-R1、-R1a、-R2、-R2a、-R3、-R3a、-R4、-R4a、-R5、-R5a、-R6、-R6a、-R7、-R7a、-R8、-R8a、-R9、-R9a、-R10、-R10a、-R11、-R12、-R12a、-R13、-R14及び-R14aは同一又は異なり、各々互いに独立して-H及びC1-6アルキルを含む群から選択され、
任意選択で、対-R1/-R1a、-R2/-R2a、-R3/-R3a、-R4/-R4a、-R1/-R2、-R3/-R4、-R1a/-R2a、-R3a/-R4a、-R12/-R12a、及び-R14/-R14aの1つ以上は化学結合を形成するか、又はそれらが結合している原子と一緒になってC3-8シクロアルキルを形成するか若しくは環Aを形成するか、又はそれらが結合している原子と一緒になって4-～7-員のヘテロシクリル若しくは8-～11-員のヘテロビシクリル若しくはアダマンチルを形成し、
Aはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル及びテトラリニルからなる群から選択され、
r1、r2、r5、r6、r13、r14、r15及びr16は独立して0又は1であり、
r3、r4、r7、r8、r9、r10、r11、r12は独立して0、1、2、3、又は4であり、
r17、r18、r19、r20、r21及びr22は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10であり、
s1、s2、s4、s5は独立して1、2、3、4、5又は6であり、
s3は1～200、好ましくは1～100、より好ましくは1～50の範囲である。
ある特定の実施形態において式(A)のr1は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr1は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr2は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr2は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr5は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr5は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr6は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr6は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr13は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr13は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr14は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr14は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr15は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr15は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr16は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr16は1である。
ある特定の実施形態において式(A)のr3は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr3は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr4は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr4は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr3及び式(A)のr4は両方とも0である。
ある特定の実施形態において式(A)のr7は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr7は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr7は2である。ある特定の実施形態において式(A)のr8は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr8は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr8は2である。ある特定の実施形態において式(A)のr9は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr9は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr9は2である。ある特定の実施形態において式(A)のr10は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr10は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr10は2である。ある特定の実施形態において式(A)のr11は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr11は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr11は2である。ある特定の実施形態において式(A)のr12は0である。ある特定の実施形態において式(A)のr12は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr12は2である。
ある特定の実施形態において式(A)のr17は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr18は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr19は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr20は1である。ある特定の実施形態において式(A)のr21は1である。
ある特定の実施形態において式(A)のs1は1である。ある特定の実施形態において式(A)のs1は2である。ある特定の実施形態において式(A)のs2は1である。ある特定の実施形態において式(A)のs2は2である。ある特定の実施形態において式(A)のs4は1である。ある特定の実施形態において式(A)のs4は2である。
ある特定の実施形態において式(A)のs3は1～100の範囲である。ある特定の実施形態において式(A)のs3は1～75の範囲である。ある特定の実施形態において式(A)のs3は2～50の範囲である。ある特定の実施形態において式(A)のs3は2～40の範囲である。ある特定の実施形態において式(A)のs3は3～30の範囲である。ある特定の実施形態において式(A)のs3は約3である。
ある特定の実施形態において式(A)の-R1は-Hである。ある特定の実施形態において式(A)の-R1はメチルである。ある特定の実施形態において式(A)の-R1はエチルである。ある特定の実施形態において式(A)の-R1aは-Hである。ある特定の実施形態において式(A)の-R1aはメチルである。ある特定の実施形態において式(A)の-R1aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R2は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R2はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R2はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R2aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R2aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R2aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R3は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R3はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R3はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R3aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R3aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R3aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R4は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R4はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R4はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R4aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R4aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R4aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R5は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R5はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R5はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R5aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R5aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R5aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R6は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R6はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R6はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R6aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R6aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R6aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R7は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R7はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R7はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R8は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R8はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R8はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R8aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R8aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R8aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R9aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R10は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R10はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R10はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R10aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R10aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R10aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R11は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R11はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R11はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R12は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R12はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R12はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R12aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R12aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R12aはエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R13は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R13はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R13はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R14は-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R14はメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R14はエチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R14aは-Hである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R14aはメチルである。ある特定の実施形態では、式(A)の-R14aはエチルである。
ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-O-である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-NR11-である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-S-である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-(S=O)である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-C(O)-である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態において式(A)の-D1-は-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-S-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D2-は-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-S-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D3-は-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-S-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D4-は-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-S-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D5-は-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-S-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D6-は-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-O-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-NR11-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-N+R12R12a-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-S-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-(S=O)である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-(S(O)2)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-C(O)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-P(O)R13-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-P(O)(OR13)-である。ある特定の実施形態では、式(A)の-D7-は-CR14R14a-である。
ある特定の実施形態において式(B)の-CL-は
Figure 2022516308000137
 であり、
ここで、
a1及びa2は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14からなる群から選択され、
bは1～50の範囲の整数である。
ある特定の実施形態において式(B)のa1及びa2は異なる。ある特定の実施形態において式(B)のa1及びa2は同一である。
ある特定の実施形態において式(B)のa1は1である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は2である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は3である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は4である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は5である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は6である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は7である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は8である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は9である。ある特定の実施形態において式(B)のa1は10である。
ある特定の実施形態において式(B)のa2は1である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は2である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は3である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は4である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は5である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は6である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は7である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は8である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は9である。ある特定の実施形態において式(B)のa2は10である。
ある特定の実施形態において式(B)のbは1～500の範囲である。ある特定の実施形態において式(B)のbは2～250の範囲である。ある特定の実施形態において式(B)のbは3～100の範囲である。ある特定の実施形態において式(B)のbは3～50の範囲である。ある特定の実施形態において式(B)のbは3～25の範囲である。ある特定の実施形態において式(B)のbは3である。ある特定の実施形態において式(B)のbは25である。
ある特定の実施形態において-CL-は式(B-i)のものである。
Figure 2022516308000138
ある特定の実施形態において-CL-は式(C)のものである。
Figure 2022516308000139
 式中、
a1及びa2は独立して1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13及び14からなる群から選択され、
bは1～50の範囲の整数であり、
-R11は-H及びC1-6アルキルを含む群から選択される。
ある特定の実施形態において式(C)のa1及びa2は異なる。ある特定の実施形態において式(B)のa1及びa2は同一である。
ある特定の実施形態において式(C)のa1は1である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は2である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は3である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は4である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は5である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は6である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は7である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は8である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は9である。ある特定の実施形態において式(C)のa1は10である。
ある特定の実施形態において式(C)のa2は1である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は2である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は3である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は4である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は5である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は6である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は7である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は8である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は9である。ある特定の実施形態において式(C)のa2は10である。
ある特定の実施形態において式(C)のbは1～500の範囲である。ある特定の実施形態において式(C)のbは2～250の範囲である。ある特定の実施形態において式(C)のbは3～100の範囲である。ある特定の実施形態において式(C)のbは3～50の範囲である。ある特定の実施形態において式(C)のbは3～25の範囲である。ある特定の実施形態において式(C)のbは3である。ある特定の実施形態において式(C)のbは25である。
ある特定の実施形態において式(C)-R11は-Hである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はメチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はエチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はn-プロピルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はイソプロピルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はn-ブチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はイソブチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はsec-ブチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はtert-ブチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はn-ペンチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11は2-メチルブチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11は2,2-ジメチルプロピルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11はn-ヘキシルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11は2-メチルペンチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11は3-メチルペンチルである。ある特定の実施形態において式(C)-R11は2,2-ジメチルブチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11は2,3-ジメチルブチルである。ある特定の実施形態において式(C)の-R11は3,3-ジメチルプロピルである。
ある特定の実施形態において-CL-は式(C-i)のものである。
Figure 2022516308000140
第2の実施形態において部分-CL-は
Figure 2022516308000141
 からなる群から選択される。
ここで、
各々の破線はユニットZ3への結合部を示し、
-L1-、-L2-及び-DはZ2に対して定義した通りに使用される。
式(C-i)においては薬物の2つの官能基が各々1つの部分-L1-にコンジュゲートしており、式(C-ii)においては薬物の3つの官能基が各々1つの部分-L1-にコンジュゲートしていると理解されたい。式(C-i)の部分-CL-は2つの部分Z3を連結し、式(C-ii)の部分-CL-は3つの部分Z3を連結し、これらは同一又は異なるヒアルロン酸ストランド上でよい。この実施形態において-CL-は-CL-が式(C-i)のものであれば少なくとも2つの分解可能な結合を、又は-CL-が式(C-ii)のものであれば少なくとも3つの分解可能な結合、即ち部分-L1-でDに連結する分解可能な結合を含む。コンジュゲートは式(C-i)の部分-CL-のみを含んでもよいし、式(C-ii)の部分-CL-のみを含んでもよいし、又は式(C-i)及び式(C-ii)の部分-CL-を含んでもよい。
したがって、この第2の実施形態のコンジュゲートは、複数の薬物部分が共有結合で可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸ストランドを含み、ここでコンジュゲートは
Figure 2022516308000142
Figure 2022516308000143
 からなる群から選択される複数の連結したユニットを含み、
ここで、
マークされてない破線は#でマークされた破線における隣接ユニットへの、又は水素への結合点を示し、
#でマークされた破線はマークされてない破線における隣接ユニットへの、又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§でマークされた破線は部分-CL-を介する少なくとも2つのユニットZ3間の連結点を示し、
各々の-CL-は部分-CL-により連結された*でマークされた2つの炭素原子間に少なくとも1つの分解可能な結合を含み、各々の-CL-は独立して式(C-i)及び(C-ii)
Figure 2022516308000144
 [式中、
破線はユニットZ3への結合部を示し、
-D、-L1-、-L2-、-SP-、-Ra1及び-Ra2はZ1、Z2及びZ3に対して定義された通りに使用される]
からなる群から選択され、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ1は同一でも異なってもよく、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ2は同一でも異なってもよく、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ3は同一でも異なってもよく、
Z1ユニットの数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の1%～98%の範囲であり、
Z2ユニットの数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の0%～98%の範囲であり、
Z3ユニットの数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の1%～97%の範囲であり、但し、異なるヒアルロン酸ストランド上の少なくとも1つのユニットZ3に連結されたストランド当たり少なくとも1つのユニットZ3が存在する。
第2の実施形態のそのようなヒドロゲルはまた部分的に反応したか又は未反応のユニットも含み、そのような部分の存在は回避することができないと理解される。ある特定の実施形態においてそのような部分的に反応したか又は未反応のユニットの合計はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の25%以下、例えば10%以下、例えば15%以下又は例えば10%以下である。
この第2の実施形態のコンジュゲートにおいてユニットZ2の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの0～70%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの2～15%、2～10%、16～39、40～65%、又は50～60%の範囲である。
この第2の実施形態のコンジュゲートにおいてユニットZ3の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの1～30%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの2～5%、5～20%、10～18%、又は14～18%の範囲である。
この第2の実施形態のコンジュゲートにおいてユニットZ1の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの10～97%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの20～40%、例えば25～35%、例えば41～95%、例えば45～90%、例えば50～70%の範囲である。
第2の実施形態の-D、-L1-、-L2-、-SP-、-Ra1及び-Ra2に対するより具体的な実施形態は本明細書中他所に記載されている。
第3の実施形態において部分-CL-は部分
Figure 2022516308000145
 [式中、各々の破線はユニットZ3への結合部を示す]
である。
式(D-i)の部分-CL-は少なくとも1つの分岐点を含み、この分岐点は
Figure 2022516308000146
 からなる群から選択され得ると理解される。
ここで、
破線はアームへの結合部を示し、
-RBは-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルからなる群から選択され、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは任意選択で同一又は異なる1つ以上の-RB1で置換されていており、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルは任意選択で-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(RB2)-、-S(O)2N(RB2)-、-S(O)N(RB2)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(RB2)S(O)2N(RB2a)-、-S-、-N(RB2)-、-OC(ORB2)(RB2a)-、-N(RB2)C(O)N(RB2a)-、及び-OC(O)N(RB2)-により割り込まれており、-RB1、-RB2及び-RB2aは-H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル及びC2-6アルキニルから選択される。
ある特定の実施形態において-RBは-H、メチル及びエチルからなる群から選択される。
したがって、第3の実施形態のコンジュゲートは複数の薬物部分が共有結合で可逆的にコンジュゲートしている架橋ヒアルロン酸ストランドを含み、コンジュゲートは
Figure 2022516308000147
 からなる群から選択される複数の連結したユニットを含み、
ここで、
マークされてない破線は#でマークされた破線における隣接ユニットへの、又は水素への結合点を示し、
#でマークされた破線はマークされてない破線における隣接ユニットへの、又はヒドロキシルへの結合点を示し、
§でマークされた破線は部分-CL-を介した2つのユニットZ3間の連結点を示し、
各々の-CL-は部分-CL-により連結された*でマークされた2つの炭素原子間の少なくとも1つの分解可能な結合を含み、各々の-CL-は独立して式(D-i)
Figure 2022516308000148
 [式中、破線はユニットZUへの結合部を示し、
-D、-LY-、-L2-、-SP-、-Ra1及び-Ra2はZ1、Z2及びZ3に対して定義された通りに使用される]であり、
ここで、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ1は同一でも異なってもよく、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ2は同一でも異なってもよく、
コンジュゲート内に存在する全てのユニットZ3は同一でも異なってもよく、
ユニットZ1の数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の1%～99%の範囲であり、
ユニットZ2の数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の0%～98%の範囲であり、
ユニットZ3の数はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の1%～97%の範囲であり、但しストランド当たり少なくとも1つのユニットZ3が存在する。
第3の実施形態のそのようなヒドロゲルは部分的に反応したか又は未反応のユニットも含んでおり、そのような部分の存在は回避することができないと理解される。ある特定の実施形態においてそのような部分的に反応したか又は未反応のユニットの合計はコンジュゲート内に存在するユニットの総数の25%以下、例えば10%以下、例えば15%以下又は例えば10%以下である。
この第3の実施形態のコンジュゲートにおいてユニットZ2の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの0～70%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの2～15%、2～10%、16～39、40～65%、又は50～60%の範囲である。
この第3の実施形態のコンジュゲートにおいてユニットZ3の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの1～30%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの2～5%、5～20%、10～18%、又は14～18%の範囲である。
この第3の実施形態のコンジュゲートにおいてユニットZ1の数はコンジュゲート内に存在する全てのユニットの10～97%、例えばコンジュゲート内に存在する全てのユニットの20～40%、例えば25～35%、例えば41～95%、例えば45～90%、例えば50～70%の範囲である。
この第3の実施形態において-CL-は部分-L2-L1-Dを含み、ユニットZ2の存在はこの実施形態において任意である。ある特定の実施形態において第3の実施形態ではユニットZ2が存在しない。ある特定の実施形態において第3の実施形態のコンジュゲートはユニットZ2も含む。ユニットZ2の存在は、この実施形態においては高度の架橋も意味する高い薬物負荷が望ましい場合、ユニットZ2の存在により望ましくない高度の架橋を避けることができるという効果を有し得る。
第2の実施形態の-D、-L1-、-L2-、-SP-、-Ra1及び-Ra2に対するより具体的な実施形態は本明細書中他所に記載されている。
-SP-は存在しないか又はスペーサー部分である。ある特定の実施形態において-SP-は可逆結合を含まない、即ち-SP-内の全ての結合は安定な結合である。
ある特定の実施形態において-SP-は存在しない。
ある特定の実施形態において-SP-はスペーサー部分である。
ある特定の実施形態において-SP-は分解可能な結合を含まない、即ち-SP-の全ての結合は安定な結合である。ある特定の実施形態において部分-CL-により連結された*でマークされた2つの炭素原子間の直接連結部の少なくとも1つの分解可能な結合の少なくとも1つは-SP-により提供される。
ある特定の実施形態において-SP-は-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、ここで-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは任意選択で同一又は異なる1つ以上の-Ry2で置換されていており、またC1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは任意選択で-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基により割り込まれており、
-Ry1及び-Ry1aは互いに独立して-H、-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択され、ここで-T、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは任意選択で同一又は異なる1つ以上の-Ry2で置換されており、またC1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは任意選択で-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基により割り込まれており、
各Tは独立してフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3-～10-員のヘテロシクリル、8-～11-員のヘテロビシクリル、8-～30-員のカルボポリシクリル、及び8-～30-員のヘテロポリシクリルからなる群から選択され、ここで各Tは独立して任意選択で同一又は異なる1つ以上の-Ry2で置換されており、
各-Ry2は独立してハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1～6アルキルからなる群から選択され、ここでC1-6アルキルは任意選択で同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは独立して-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここでC1-6アルキルは任意選択で同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されている。
ある特定の実施形態において-SP-は-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、ここで-T-、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは任意選択で同一又は異なる1つ以上の-Ry2で置換されており、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、及びC2-20アルキニルは任意選択で-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基により割り込まれて、
-Ry1及び-Ry1aは互いに独立して-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、ここで-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは任意選択で同一又は異なる1つ以上の-Ry2で置換されており、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルは任意選択で-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry4)-、-S(O)2N(Ry4)-、-S(O)N(Ry4)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry4)S(O)2N(Ry4a)-、-S-、-N(Ry4)-、-OC(ORy4)(Ry4a)-、-N(Ry4)C(O)N(Ry4a)-、及び-OC(O)N(Ry4)-からなる群から選択される1つ以上の基により割り込まれており、
各Tは独立してフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3-～10-員のヘテロシクリル、8-～11-員のヘテロビシクリル、8-～30-員のカルボポリシクリル、及び8-～30-員のヘテロポリシクリルからなる群から選択され、ここで各Tは独立して任意選択で同一又は異なる1つ以上の-Ry2で置換されており、
-Ry2はハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORy5、-ORy5、-C(O)Ry5、-C(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2N(Ry5Ry5a)、-S(O)N(Ry5Ry5a)、-S(O)2Ry5、-S(O)Ry5、-N(Ry5)S(O)2N(Ry5aRy5b)、-SRy5、-N(Ry5Ry5a)、-NO2、-OC(O)Ry5、-N(Ry5)C(O)Ry5a、-N(Ry5)S(O)2Ry5a、-N(Ry5)S(O)Ry5a、-N(Ry5)C(O)ORy5a、-N(Ry5)C(O)N(Ry5aRy5b)、-OC(O)N(Ry5Ry5a)、及びC1～6アルキルからなる群から選択され、ここでC1-6アルキルは任意選択で同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されており、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは互いに独立して-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここでC1-6アルキルは任意選択で同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されている。
ある特定の実施形態において-SP-は-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルからなる群から選択されるスペーサー部分であり、ここで-T-、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは任意選択で同一又は異なる1つ以上の-Ry2で置換されており、C1-50アルキル、C2-50アルケニル、及びC2-50アルキニルは任意選択で-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Ry3)-、-S(O)2N(Ry3)-、-S(O)N(Ry3)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Ry3)S(O)2N(Ry3a)-、-S-、-N(Ry3)-、-OC(ORy3)(Ry3a)-、-N(Ry3)C(O)N(Ry3a)-、及び-OC(O)N(Ry3)-からなる群から選択される1つ以上の基により割り込まれており、
-Ry1及び-Ry1aは独立して-H、-T、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択され、
各Tは独立してフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3-～10-員のヘテロシクリル、8-～11-員のヘテロビシクリル、8-～30-員のカルボポリシクリル、及び8-～30-員のヘテロポリシクリルからなる群から選択され、
各-Ry2は独立してハロゲン及びC1-6アルキルからなる群から選択され、
各-Ry3、-Ry3a、-Ry4、-Ry4a、-Ry5、-Ry5a及び-Ry5bは互いに独立して-H、及びC1-6アルキルからなる群から選択され、ここでC1-6アルキルは任意選択で同一又は異なる1つ以上のハロゲンで置換されている。
ある特定の実施形態において-SP-はC1-20アルキル鎖であり、これは任意選択で独立して-O-、-T-、-N(Ry3)-及び-C(O)N(Ry1)-から選択される1つ以上の基により割り込まれており、またC1-20アルキル鎖は任意選択で独立して-OH、-T、-N(Ry3)-及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から選択される1つ以上の基で置換されており、ここで-Ry1、-Ry6、-Ry6aは独立してH及びC1-4アルキルからなる群から選択され、Tはフェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3-～10-員のヘテロシクリル、8-～11-員のヘテロビシクリル、8-～30-員のカルボポリシクリル、及び8-～30-員のヘテロポリシクリルからなる群から選択され、但し-SP-は-SP-の炭素原子を介して-X0E-及び-X0F-に結合する。
ある特定の実施形態において-SP-は14g/mol～750g/molの範囲の分子量を有する。
ある特定の実施形態において-SP-は1～20原子の範囲の鎖長を有する。
ある特定の実施形態においてコンジュゲートの全ての部分-SP-は同一である。
ある特定の実施形態において-SP-はC1-10アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC1アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC2アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC3アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC4アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC5アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC6アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC7アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC8アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC9アルキルである。ある特定の実施形態において-SP-はC10アルキルである。
本発明の別の態様は、本発明の1つ以上のコンジュゲート及び少なくとも1種の賦形剤を含む医薬組成物である。ある特定の実施形態において医薬組成物は懸濁製剤である。ある特定の実施形態において医薬組成物は乾燥組成物である。
そのような医薬組成物はまた1種以上の追加の薬物を含んでいてもよい。そのような1種以上の追加の薬物は細胞毒性/化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はアンタゴニスト、免疫チェックポイントアゴニスト、多特異的薬物、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、放射性核種又は標的化放射性核種治療薬、DNA損傷修復阻害剤、腫瘍代謝阻害剤、パターン認識受容体アゴニスト、タンパク質キナーゼ阻害剤、ケモカイン及び走化性因子受容体アゴニスト、ケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニスト、サイトカイン受容体アゴニスト、死受容体アゴニスト、CD47又はSIRPαアンタゴニスト、腫瘍溶解性薬物、シグナル変換タンパク質、エピジェネティック修飾剤、腫瘍ペプチド又は腫瘍ワクチン、熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤、タンパク質分解酵素、ユビキチン及びプロテアソーム阻害剤、接着分子アンタゴニスト、並びにホルモンペプチド及び合成ホルモンを含めたホルモンからなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は細胞毒性/化学療法剤である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は免疫チェックポイント阻害剤又はアンタゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は多特異性薬である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は抗体薬物複合体(ADC)である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は放射性核種又は標的放射性核種治療薬である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はDNA損傷修復阻害剤である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は腫瘍代謝阻害剤である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はパターン認識受容体アゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はプロテインキナーゼ阻害剤である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はケモカイン及び化学誘引物質受容体アゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はサイトカイン受容体アゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は死受容体アゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はCD47アンタゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はSIRPαアンタゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は腫瘍崩壊薬である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はシグナルコンバータータンパク質である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はエピジェネティック修飾薬である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は腫瘍ペプチド又は腫瘍ワクチンである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はタンパク質分解酵素である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はユビキチン及びプロテアソーム阻害剤である。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は接着分子アンタゴニストである。ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物はホルモン、例えばホルモンペプチド及び合成ホルモンである。
細胞毒性又は化学療法剤はアルキル化剤、代謝拮抗物質、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、細胞毒性抗生物質、アウリスタチン、エンジイン、レキシトロプシン、デュオカルマイシン、シクロプロピルピロロインドール(cyclopropylpyrroloindole)、ピューロマイシン、ドラスタチン、マイタンシン誘導体、アルキルスルホネート、トリアゼン及びピペラジンからなる群から選択され得る。
アルキル化剤はナイトロジェンマスタード、例えばメクロレタミン、シクロホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、イホスファミド及びブスルファン;ニトロソウレア、例えばN-ニトロソ-N-メチルウレア、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ホテムスチン及びストレプトゾトシン;テトラジン、例えばダカルバジン、ミトゾロミド及びテモゾロミド;エチレンイミン、例えばアルトレタミン;アジリジン、例えばチオテパ、マイトマイシン及びジアジクオン;シスプラチン及び誘導体、例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン;並びに非古典的アルキル化剤、例えばプロカルバジン及びヘキサメチルメラミンからなる群から選択され得る。
代謝拮抗物質は抗葉酸剤、例えばメトトレキサート及びペメトレキセド;フルオロピリミジン、例えばフルオロウラシル及びカペシタビン;デオキシヌクレオシドアナログ、例えばシタラビン、ゲムシタビン、デシタビン、アザシチジン、フルダラビン、ネララビン、クラドリビン、クロファラビン及びペントスタチン;並びにチオプリン、例えばチオグアニン及びメルカプトプリンからなる群から選択され得る。
微小管阻害剤はビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン及びビンフルニン;タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル;ポドフィロトキシン及び誘導体、例えばポドフィロトキシン、エトポシド及びテニポシド;スチルベノイドフェノール及び誘導体、例えばジブレスタット(CA4P);並びにBNC105からなる群から選択され得る。
トポイソメラーゼ阻害剤はトポイソメラーゼI阻害剤、例えばイリノテカン、トポテカン及びカンプトテシン;並びにトポイソメラーゼII阻害剤、例えばエトポシド、ドキソルビシン、ミトキサントロン、テニポシド、ノボビオシン、メルバロン及びアクラルビシンからなる群から選択され得る。
細胞毒性抗生物質はアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン及びイダルビシン、ピラルビシン、アクラルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ミトキサントロン、アクチノマイシン、ダクチノマイシン、アドリアマイシン、ミトラマイシン及びチラパザミンからなる群から選択され得る。
アウリスタチンはモノメチルアウリスタチンE(MMAE)及びモノメチルアウリスタチンF(MMAF)からなる群から選択され得る。
エンジインはネオカルチノスタチン、リダマイシン(C-1027)、カリケアマイシン、エスペラミシン、ジネマイシン及びゴルフォマイシン(golfomycin)Aからなる群から選択され得る。
マイタンシン誘導体はアンサミトシン、メルタンシン(エムタンシン、DM1)及びラブタンシン(ravtansine)(ソラブタンシン(soravtansine)、DM14)からなる群から選択され得る。
免疫チェックポイント阻害剤又はアンタゴニストはCTLA-4(細胞傷害性T-リンパ球関連タンパク質4)の阻害剤、例えばイピリムマブ、トレメリムマブ、MK-1308、FPT155、PRS010、BMS-986249、BPI-002、CBT509、JS007、ONC392、TE1254、IBI310、BR02001、CG0161、KN044、PBI5D3H5、BCD145、ADU1604、AGEN1884、AGEN1181、CS1002及びCP675206;PD-1(プログラム死1)の阻害剤、例えばペンブロリズマブ、ニボルマブ、ピディリズマブ、AMP-224、BMS-936559、セミプリマブ及びPDR001;PD-L1(プログラム細胞死タンパク質1)の阻害剤、例えばMDX-1105、MEDI4736、アテゾリズマブ、アベルマブ、BMS-936559及びデュルバルマブ;PD-L2(プログラム死-リガンド2)の阻害剤;KIR(キラー細胞免疫グロブリン様受容体)の阻害剤、例えばリリルマブ(lirlumab)(IPH2102)及びIPH2101;B7-H3の阻害剤、例えばMGA271;B7-H4の阻害剤、例えばFPA150;BTLA(B-及びT-リンパ球アテニュエーター)の阻害剤;LAG3(リンパ球活性化遺伝子3)の阻害剤、例えばIMP321(エフティラギモッドアルファ(eftilagimod alpha))、レラトリマブ、MK-4280、AVA017、BI754111、ENUM006、GSK2831781、INCAGN2385、LAG3Ig、LAG525、REGN3767、Sym016、Sym022、TSR033、TSR075及びXmAb22841;TIM-3(T-細胞免疫グロブリン及びムチン-ドメイン含有-3)の阻害剤、例えばLY3321367、MBG453、及びTSR-022;VISTA(T細胞活性化のV-ドメインIgサプレッサー)の阻害剤、例えばJNJ-61610588;ILT2/LILRB1(Ig様転写体2/白血球Ig様受容体1)の阻害剤;ILT3/LILRB4(Ig様転写体3/白血球Ig様受容体4)の阻害剤;ILT4/LILRB2(Ig様転写体4/白血球Ig様受容体2)の阻害剤、例えばMK-4830;TIGIT(Ig及びITIMドメインを有するT細胞免疫受容体)の阻害剤、例えばMK-7684、PTZ-201、RG6058及びCOM902;NKG2Aの阻害剤、例えばIPH-2201;並びにPVRIGの阻害剤、例えばCOM701からなる群から選択され得る。
CTLA-4の阻害剤の1つの例は抗CTLA4コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であり、ここで前記コンジュゲートは少なくとも1つの部分-L1-L2-を介してポリマー性部分Zに共有結合でコンジュゲートした複数の抗CTLA4部分-DCTLA4を含み、-L1-は-DCTLA4と共有結合で可逆的にコンジュゲートし、-L2-はZに共有結合でコンジュゲートし、-L1-はリンカー部分であり、-L2-は化学結合又はスペーサー部分であり、部分-L1-、-L2-及びZは本発明のコンジュゲートに関して本明細書中他所で記載されている通りである。ある特定の実施形態において-DCTLA4は野生型Fc抗CTLA4抗体、エフェクター機能が高まったFc/FcγR結合抗CTLA4抗体、腫瘍内微小環境で条件付きで活性な抗CTLA4抗体、抗CTLA4小分子、CTLA4アンタゴニスト融合タンパク質、抗CTLA4アンチカリン、抗CTLA4ナノボディ並びに抗体、scFV又は他の形に基づく抗CTLA4多特異的生物製剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態において-DCTLA4はイピリムマブである。ある特定の実施形態において-DCTLA4はトレメリムマブである。ある特定の実施形態では、抗CTLA4コンジュゲートは、以下の構造を有する:
Figure 2022516308000149
 (式中、
星印を付けた破線は、-DCTLA4のアミン官能基の窒素、特に、イピリムマブのアミン官能基の窒素に対する結合を示し;
印を付けていない破線は、Z、例えばヒドロゲルに対する、特に架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルに対する結合を示す)。
Zがヒドロゲル、例えば架橋ヒアルロン酸ヒドロゲルであれば、多数の部分-DCTLA4-L1-L2-がZに連結すると理解される。
ある特定の実施形態において-DCTLA4、特にイピリムマブのアミン官能基の窒素はリジン残基のアミンである。ある特定の実施形態において-DCTLA4、特にイピリムマブのアミン官能基の窒素はN-末端アミンである。
ある特定の実施形態において1種以上の追加の薬物は上記のCTLA4の阻害剤である。
免疫チェックポイントアゴニストはCD27のアゴニスト、例えば組換えCD70、例えばHERA-CD27L、及びヴァルリルマブ(CDX-1127);CD28のアゴニスト、例えば組換えCD80、組換えCD86、TGN1412及びFPT155;CD40のアゴニスト、例えば組換えCD40L、CP-870,893、ダセツズマブ(SGN-40)、Chi Lob 7/4、ADC-1013及びCDX1140;4-1BB(CD137)のアゴニスト、例えば組換え4-1BBL、ウレルマブ、ウトミルマブ及びATOR-1017;OX40のアゴニスト、例えば組換えOX40L、MEDI0562、GSK3174998、MOXR0916及びPF-04548600;GITRのアゴニスト、例えば組換えGITRL、TRX518、MEDI1873、INCAGN01876、MK-1248、MK-4166、GWN323及びBMS-986156;並びにICOSのアゴニスト、例えば組換えICOSL、JTX-2011及びGSK3359609からなる群から選択され得る。
多特異性薬は生物製剤及び小分子免疫チェックポイント阻害剤からなる群から選択され得る。生物製剤の例は多特異的免疫チェックポイント阻害剤、例えばCD137/HER2リポカリン、PD1/LAG3、FS118、XmAb22841及びXmAb20717;並びに多特異的免疫チェックポイントアゴニストである。そのような多特異的免疫チェックポイントアゴニストはIgスーパーファミリーアゴニスト、例えばALPN-202;TNFスーパーファミリーアゴニスト、例えばATOR-1015、ATOR-1144、ALG.APV-527、リポカリン/PRS-343、PRS344/ONC0055、FAP-CD40 DARPin、MP0310 DARPin、FAP-0X40 DARPin、EGFR-CD40 DARPin、EGFR41BB/CD137 DARPin、EGFR-0X40/DARFPin、HER2-CD40 DARPin、HER2-41BB/CD137 DARPin、HER2-0X40 DARPin、FIBRONECTIN ED-B-CD40 DARPin、FIBRONECTIN ED-B-41BB/CD137及びFIBRONECTIN ED-B-0X40 DARPin;CD3多特異的アゴニスト、例えばブリナツモマブ、ソリトマブ、MEDI-565、エルツマクソマブ、抗HER2/CD3 1Fab-イムノブロブリン(immunoblobulin)G TDB、GBR 1302、MGD009、MGD007、EGFRBi、EGFR-CD Probody、RG7802、PF-06863135、PF-06671008、MOR209/ES414、AMG212/BAY2010112及びCD3-5T4;並びにCD16多特異的アゴニスト、例えば1633 BiKE、161533 TriKE、OXS-3550、OXS-C3550、AFM13及びAFM24からなる群から選択され得る。
小分子免疫チェックポイント阻害剤の一例はCA-327(TIM3/PD-L1アンタゴニスト)である。
抗体薬物複合体は、造血器がんを標的とするADC、例えばゲムツズマブオゾガマイシン、ブレンツキシマブベドチン、イノツズマブオゾガマイシン、SAR3419、BT062、SGN-CD19A、IMGN529、MDX-1203、ポラツズマブベドチン(RG7596)、ピナツズマブベドチン(RG7593)、RG7598、ミラツズマブ-ドキソルビシン及びOXS-1550;並びに固形腫瘍抗原を標的とするADC、例えばトラスツズマブエムタンシン、グレンバツモマブベドチン、SAR56658、AMG-172、AMG-595、BAY-94-9343、BIIB015、ボルセツズマブマホドチン(SGN-75)、ABT-414、ASG-5ME、エンホルツズマブベドチン(ASG-22ME)、ASG-16M8F、IMGN853、インデュサツマブベドチン(MLN-0264)、バドルツズマブ(vadortuzumab)ベドチン(RG7450)、ソフィツズマブベドチン(RG7458)、リファスツズマブベドチン(RG7599)、RG7600、DEDN6526A(RG7636)、PSMA TTC、Progenics Pharmaceuticalsの1095、ロルボツズマブメルタンシン、ロルボツズマブエムタンシン、IMMU-130、サシツズマブゴビテカン(IMMU-132)、PF-06263507及びMEDI0641からなる群から選択され得る。
放射性核種はβ-放射体、例えば177ルテチウム、166ホルミウム、186レニウム、188レニウム、67銅、149プロメチウム、199金、77臭素、153サマリウム、105ロジウム、89ストロンチウム、90イットリウム、131ヨウ素;α-放射体、例えば213ビスマス、223ラジウム、225アクチニウム、211アスタチン;並びにオージェ電子エミッター、例えば77臭素、111インジウム、123ヨウ素及び125ヨウ素からなる群から選択され得る。
標的放射性核種治療薬はゼバリン(90Y-イブリツモマブチウキセタン)、ベクザー(131I-トシツモマブ)、オンコリム(oncolym)(131I-Lym 1)、リンホシド(lymphocide)(90Y-エプラツズマブ)、コタラ(cotara)(131I-chTNT-1/B)、ラベツズマブ(90Y又は131I-CEA)、テラギン(theragyn)(90Y-ペムツモマブ)、リカーチン(131I-メツキシマブ)、ラドレツマブ(131I-L19)PAM4(90Y-クリバツズマブテトラキセタン)、ゾーフィゴ(223Ra二塩化物)、ルタテラ(177Lu-DOTA-Tyr3-オクトレオテート)及び131I-MIBGからなる群から選択され得る。
DNA損傷修復阻害剤はポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ(PARP)阻害剤、例えばオラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、CEP 9722及びE7016;CHK1/CHK2二重阻害剤、例えばAZD7762、V158411、CBP501及びXL844;CHK1選択的阻害剤、例えばPF477736、MK8776/SCH900776、CCT244747、CCT245737、LY2603618、LY2606368/プレキサセルチブ、AB-IsoG、ARRY575、AZD7762、CBP93872、ESP01、GDC0425、SAR020106、SRA737、V158411及びVER250840;CHK2阻害剤、例えばCCT241533及びPV1019;ATM阻害剤、例えばAZD0156、AZD1390、KU55933、M3541及びSX-RDS1;ATR阻害剤、例えばAZD6738、BAY1895344、M4344及びM6620(VX-970);並びにDNA-PK阻害剤、例えばM3814からなる群から選択され得る。
腫瘍代謝阻害剤はアデノシン経路の阻害剤、トリプトファン代謝の阻害剤及びアルギニン経路の阻害剤からなる群から選択され得る。
アデノシン経路の阻害剤の例はA2AR(アデノシンA2A受容体)の阻害剤、例えばATL-444、イストラデフィリン(KW-6002)、MSX-3、プレラデナント(SCH-420,814)、SCH-58261、SCH412,348、SCH-442,416、ST-1535、カフェイン、VER-6623、VER-6947、VER-7835、ビパデナント(BIIB-014)、ZM-241,385、PBF-509及びV81444;CD73の阻害剤、例えばIPH53及びSRF373;並びにCD39の阻害剤、例えばIPH52である。
トリプトファン代謝の阻害剤の例はIDOの阻害剤、例えばインドキシモド(NLG8189)、エパカドスタット、ナボキシモド、BMS-986205及びMK-7162;TDOの阻害剤、例えば680C91;並びにIDO/TDO二重阻害剤である。
アルギニン経路の阻害剤の例はアルギナーゼの阻害剤、例えばINCB001158である。
パターン認識アゴニストはToll様受容体アゴニスト、NOD様受容体、RIG-I様受容体、細胞質DNAセンサー、STING、及びアリール炭化水素受容体(AhR)からなる群から選択され得る。
Toll様受容体アゴニストは、TLR1/2のアゴニスト、例えば、ペプチドグリカン、リポタンパク質、Pam3CSK4、アンプリバント(Amplivant)、SLP-AMPLIVANT、HESPECTA、ISA101及びISA201; TLR2のアゴニスト、例えば、LAM-MS、LPS-PG、LTA-BS、LTA-SA、PGN-BS、PGN-EB、PGN-EK、PGN-SA、CL429、FSL-1、Pam2CSK4、Pam3CSK4、ザイモサン、CBLB612、SV-283、ISA204、SMP105、加熱死リステリア菌; TLR3のアゴニスト、例えば、ポリ(A:U)、ポリ(I:C) (ポリ-ICLC)、リンタトリモド、アポキスキシム(apoxxim)、IPH3102、ポリ-ICR、PRV300、RGCL2、RGIC.1、リボキスキシム(Riboxxim) (RGC100、RGIC100)、リボキスキソール(Riboxxol) (RGIC50)及びリボキスキソン(Riboxxon); TLR4のアゴニスト、例えば、リポ多糖類(LPS)、ネオセプチン-3、グルコピラノシル脂質アジュバント(GLA)、GLA-SE、G100、GLA-AF、臨床センター参照エンドトキシン(CCRE)、モノホスホリルリピドA、グラスMATA MPL、PEPA10、ONT-10 (PET-脂質A、oncothyreon)、G-305、ALD046、CRX527、CRX675(RC527、RC590)、GSK1795091、OM197MPAC、OM294DP及びSAR439794; TLR2/4のアゴニスト、例えば、脂質A、OM174及びPGN007; TLR5のアゴニスト、例えば、フラゲリン、エントリモド、モビラン、保護剤CBLB501; TLR6/2のアゴニスト、例えば、ジアシル化リポタンパク質、ジアシル化リポペプチド、FSL-1、MALP-2及びCBLB613; TLR7のアゴニスト、例えば、CL264、CL307、イミキモド(R837)、TMX-101、TMX-201、TMX-202、TMX-302、ガーディキモド、S-27609、851、UC-IV150、852A (3M-001、PF-04878691)、ロキソリビン、ポリウリジル酸、GSK2245035、GS-9620、RO6864018 (ANA773、RG7795)、RO7020531、イサトリビン、AN0331、ANA245、ANA971、ANA975、DSP0509、DSP3025 (AZD8848)、GS986、MBS2、MBS5、RG7863 (RO6870868)、ソチリモド(sotirimod)、SZU101及びTQA3334; TLR8のアゴニスト、例えば、ssPolyUridine、ssRNA40、TL8-506、XG-1-236、VTX-2337 (モトリモド)、VTX-1463、TMX-302、VTX-763、DN1508052及びGS9688; TLR7/8のアゴニス、例えば、CL075、CL097、ポリ(dT)、レシキモド(R-848、VML600、S28463)、MEDI9197 (3M-052)、NKTR262、DV1001、IMO4200、IPH3201及びVTX1463; TLR9のアゴニスト、例えば、CpGDNA、CpG ODN、レフィトリモド(MGN1703)、SD-101、QbG10、CYT003、CYT003-QbG10、DUK-CpG-001、CpG-7909(PF-3512676)、GNKG168、EMD1201081、IMO-2125、IMO-2055、CpG10104、AZD1419、AST008、IMO2134、MGN1706、IRS 954、1018ISS、アクチロン(CPG10101)、ATP00001、AVE0675、AVE7279、CMP001、DIMS0001、DIMS9022、DIMS9054、DIMS9059、DV230、DV281、EnanDIM、ヘプリサブ(V270)、カッパプロクト(DIMS0150)、NJP834、NPI503、SAR21609及びトラムバ;並びにTLR7/9のアゴニスト、例えば、DV1179からなる群から選択され得る。
CpG ODNについての例は、ODN 1585、ODN 2216、ODN 2336、ODN 1668、ODN 1826、ODN 2006、ODN 2007、ODN BW006、ODN D-SL01、ODN 2395、ODN M362及びODN D-SL03である。
NOD様受容体は、NOD1のアゴニスト、例えば、C12-iE-DAP、C14-Tri-LAN-Gly、iE-DAP、iE-Lys、及びTri-DAP;並びにNOD2のアゴニスト、例えば、L18-MDP、MDP、M-TriLYS、ムラブチド及びN-グリコリル-MDPからなる群から選択することができる。
RIG-I様受容体は、3p-hpRNA、5'ppp-dsRNA、5'ppp RNA(M8)、もつれのある5'OH RNA (CBS-13-BPS)、5'PPP SLR、KIN100、KIN 101、KIN1000、KIN1400、KIN1408、KIN1409、KIN1148、KIN131A、ポリ(dA:dT)、SB9200、RGT100及びヒルトノールからなる群から選択することができる。
細胞質DNAセンサーは、cGASアゴニスト、dsDNA-EC、G3-YSD、HSV-60、ISD、ODN TTAGGG (A151)、ポリ(dG:dC)及びVACV-70からなる群から選択することができる。
STINGは、MK-1454、ADU-S100(MIW815)、2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-ジ-AMP、c-ジ-GMP、cAIMP(CL592)、cAIMPジフルオル(CL614)、cAIM(PS)2ジフルオル(Rp/Sp)(CL656)、2'2'-cGAMP、2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)、フッ素化3'3'-cGAM、フッ素化c-ジ-AMP、2'3'-c-ジ-AMP、2'3'-c-ジ-AM(PS)2(Rp,Rp)、フッ素化c-ジ-GMP、2'3'-c-ジ-GMP、c-ジ-IMP、c-ジ-UMP及びDMXAA (バジメザン、ASA404)からなる群から選択することができる。
アリール炭化水素受容体(AhR)は、FICZ、ITE及びL-キヌレニンからなる群から選択することができる。
プロテインキナーゼ阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、細胞内キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、核内因子カッパ-βキナーゼの阻害剤(IKK)、及びWee-1阻害剤からなる群から選択され得る。
受容体チロシンキナーゼ阻害剤の例は、EGF受容体阻害剤、例えば、アファチニブ、セツキシマブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ペルツズマブ、及びマルゲツキシマブ;VEGF受容体阻害剤、例えば、アキシチニブ、レンバチニブ、ペガプタニブ、及びリニファニブ(ABT-869);C-KIT受容体阻害剤、例えばCDX0158(KTN0158);ERBB2(HER2)阻害剤、例えばハーセプチン(トラスツズマブ);ERBB3受容体阻害剤、例えば、CDX3379(MEDI3379、KTN3379)及びAZD8931(サピチニブ(sapitinib));FGF受容体阻害剤、例えばエルダフィチニブ;AXL受容体阻害剤、例えば、BGB324(BGB 324、R 428、R428、ベンセンチニブ(bemcentinib))及びSLC391;並びにMET受容体阻害剤、例えばCGEN241である。
細胞内キナーゼ阻害剤の例は、ブルトンチロシンキナーゼ(BTK)阻害剤、例えば、イブルチニブ、アカラブルチニブ、GS-4059、スペブルチニブ、BGB-3111、HM71224、ザヌブルチニブ、ARQ531、BI-BTK1、及びベカブルチニブ(vecabrutinib);脾臓チロシンキナーゼ阻害剤、例えばフォスタマチニブ;Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ及びニロチニブ;ヤヌスキナーゼ阻害剤、例えば、ルキソリチニブ、トファシチニブ、及びフェドラチニブ;並びに多特異性チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ボスチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、ダサチニブ、エヌトレクチニブ、ラパチニブ、ムブリチニブ(mubritinib)、パゾパニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、SU6656、及びバンデタニブである。
チロシンキナーゼ阻害剤の一例は、チロシンキナーゼ阻害剤(「TKI」)コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であり、前記コンジュゲートは、ポリマー部分Zに少なくとも1つの部分-L1-L2-を介して共有結合的にコンジュゲートした複数のTKI部分-DTKIを含み、-L1-は、-DTKIに共有結合的に及び可逆的にコンジュゲートしており、且つ-L2-は、Zに共有結合的にコンジュゲートしており、-L1-はリンカー部分であり、且つ-L2-は化学結合又はスペーサー部分であり、部分-L1-、-L2-、及びZは、本発明のコンジュゲートに関して本明細書の他の箇所に記載されている通りである。ある特定の実施形態では、-DTKIは、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、細胞内キナーゼ阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、ホスホイノシチド-3-キナーゼ(PI3K)阻害剤、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤、核内因子カッパ-βキナーゼの阻害剤(IKK)、及びWee-1阻害剤からなる群から選択される。ある特定の実施形態では、-DTKIはアキシチニブである。ある特定の実施形態では、-DTKIはレンバチニブである。ある特定の実施形態では、-DTKIはペガプタニブである。ある特定の実施形態では、-DTKIはリニファニブである。
ある特定の実施形態では、TKIコンジュゲートは、下記の構造
Figure 2022516308000150
 (式中、
破線は、Z(例えば、PEG系のヒドロゲル、又はヒアルロン酸系のヒドロゲル)への結合を示す)
を有する。
ある特定の実施形態では、TKIコンジュゲートは、下記の構造
Figure 2022516308000151
 (式中、
破線は、Z(例えば、PEG系のヒドロゲル、又はヒアルロン酸系のヒドロゲル)への結合を示す)
を有する。
ある特定の実施形態では、TKIコンジュゲートは、下記の構造
Figure 2022516308000152
 (式中、
破線は、Z(例えば、PEG系のヒドロゲル、又はヒアルロン酸系のヒドロゲル)への結合を示す)
を有する。
ある特定の実施形態では、TKIコンジュゲートは、下記の構造
Figure 2022516308000153
 (式中、
破線は、Z(例えば、PEG系のヒドロゲル、又はヒアルロン酸系のヒドロゲル)への結合を示す)
を有する。
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の例は、リボシクリブ、パルボシクリブ、アベマシクリブ、トリラシクリブ(trilaciclib)、プルバラノールA(purvalanol A)、オロムシンII、及びMK-7965である。
ホスホイノシチド-3-キナーゼ阻害剤の例は、IPI549、GDc-0326、ピクチリシブ、セラベリシブ(serabelisib)、IC-87114、AMG319、セレタリシブ(seletalisib)、イデラリシブ、及びCUDC907である。
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ阻害剤の例は、Ras/ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピラフィニブ(tipirafinib)、及びLB42708;Raf阻害剤、例えば、レゴラフェニブ、エンコラフェニブ、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、ソラフェニブ、PLX-4720、GDC-0879、AZ628、リフィラフェニブ、PLX7904、及びRO5126766;MEK阻害剤、例えば、コビメチニブ、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、ピマセルチブ、レファメチニブ(refametinib)、及びPD0325901; ERK阻害剤、例えば、MK-8353、GDC-0994、ウリキセルチニブ、及びSCH772984である。
核内因子カッパ-βキナーゼの阻害剤(IKK)の例は、BPI-003及びAS602868である。
Wee-1阻害剤の例は、アダボセルチブである。
ケモカイン受容体及び化学誘引物質受容体アゴニストは、CXCケモカイン受容体、CCケモカイン受容体、Cケモカイン受容体、CX3Cケモカイン受容体、及び化学誘引物質受容体からなる群から選択され得る。
CXCケモカイン受容体は、CXCR1アゴニスト、例えば、組換えCXCL8及び組換えCXCL6;CXCR2アゴニスト、例えば、組換えCXCL8、組換えCXCL1、組換えCXCL2、組換えCXCL3、組換えCXCL5、組換えCXCL6、MGTA 145、及びSB251353;CXCR3アゴニスト、例えば、組換えCXCL9、組換えCXCL10、組換えCXCL11、及び組換えCXCL4; CXCR4アゴニスト、例えば、組換えCXCL12、ATI2341、CTCE0214、CTCE0324、及びNNZ4921;CXCR5アゴニスト、例えば組換えCXCL13;CXCR6アゴニスト、例えば組換えCXCL16;並びにCXCL7アゴニスト、例えば組換えCXCL11からなる群から選択され得る。
CCケモカイン受容体は、CCR1アゴニスト、例えば、組換えCCL3、ECI301、組換えCCL4、組換えCCL5、組換えCCL6、組換えCCL8、組換えCCL9/10、組換えCCL14、組換えCCL15、組換えCCL16、組換えCCL23、PB103、PB105、及びMPIF1;CCR2アゴニスト、例えば、組換えCCL2、組換えCCL8、組換えCCL16、PB103、及びPB105;CCR3アゴニスト、例えば、組換えCCL11、組換えCCL26、組換えCCL7、組換えCCL13、組換えCCL15、組換えCCL24、組換えCCL5、組換えCCL28、及び組換えCCL18;CCR4アゴニスト、例えば、組換えCCL3、ECI301、組換えCCL5、組換えCCL17、及び組換えCCL22;CCR5アゴニスト、例えば、組換えCCL3、ECI301、組換えCCL5、組換えCCL8、組換えCCL11、組換えCCL13、組換えCCL14、組換えCCL16、PB103、及びPB105;CCR6アゴニスト、例えば組換えCCL20;CCR7アゴニスト、例えば、組換えCCL19及び組換えCCL21;CCR8アゴニスト、例えば、組換えCCL1、組換えCCL16、PB103、及びPB105;CCR9アゴニスト、例えば組換えCCL25;CCR10アゴニスト、例えば、組換えCCL27及び組換えCCL28;並びにCCR11アゴニスト、例えば、組換えCCL19、組換えCCL21、及び組換えCCL25からなる群から選択され得る。
Cケモカイン受容体は、XCR1アゴニスト(例えば、組換えXCL1又は組換えXCL2)であり得る。
CX3Cケモカイン受容体は、CX3CR1アゴニスト(例えば組換えCX3CL1)であり得る。
化学誘引物質受容体は、ホルミルペプチド受容体アゴニスト、例えば、N-ホルミルペプチド、N-ホルミルメチオニン-ロイシル-フェニルアラニン、エンフビルチド、T21/DP107、アネキシンA1、Ac2-26、及びAc9-25;C5a受容体アゴニスト;並びにケモカイン様受容体1アゴニスト、例えばケマリンからなる群から選択され得る。
ケモカインアンタゴニストは、CXCLケモカインの阻害剤、例えばUNBS5162;CXCL8の阻害剤、例えば、BMS986253及びPA620;CXCL10の阻害剤、例えば、TM110、エルデルマブ(eldelumab)、及びNI0801;CXCL12の阻害剤、例えば、NOX-A12及びJVS100;CXCL13の阻害剤、例えばVX5;CCL2の阻害剤、例えば、PA508、ABN912、AF2838、BN83250、BN83470、C243、CGEN54、CNTO888、NOXE36、VT224、及びSSR150106;CCL5の阻害剤、例えば、HGS1025及びNI0701;CCL2/CCL5の阻害剤、例えばBKTP46;CCL5/FMLP受容体の阻害剤、例えばRAP160;CCL11の阻害剤、例えば、ベルチリムマブ及びRAP701;CCL5/CXCL4の阻害剤、例えば、CT2008及びCT2009;CCL20の阻害剤、例えばGSK3050002;並びにCX3CL1の阻害剤、例えばクエトモリマブ(quetmolimab)からなる群から選択され得る。
ケモカイン受容体アンタゴニストは、CXCR1の阻害剤、例えば、レペルタキシン(repertaxin)、CCX832、FX68、及びKB03;CXCR2の阻害剤、例えば、AZD5069、AZD5122、AZD8309、GSK1325756、GSK1325756H、PS291822、SB332235、及びSB656933;CXCR1/CXCR2の阻害剤、例えば、DF1970、DF2156A、DF2162、DF2755A、レパリキシン(reparixin)、SX576、SX682、PACG31P、AZD4721、及びPA401;CXCR3の阻害剤;CXCR4の阻害剤、例えばBL8040;CXCR4/E-セレクチンの阻害剤、例えばGMI1359;CXCR6の阻害剤、例えばCCX5224;CCR1の阻害剤、例えば、AZD4818、BAY865047、BMS817399、CCX354、CCX634、CCX9588、CP481715、MLN3701、MLN3897、PS031291、PS375179、及びPS386113;CCR2の阻害剤、例えば、AZD2423、BL2030、BMS741672、CCX140、CCX598、CCX872、CCX915、CNTX6970、INCB3284、INCB3344、INCB8696、JNJ17166864、JNJ27141491、MK0812、OPLCCL2LPM、PF4136309、セロシオン、STIB0201、STIB0211、STIB0221、STIB0232、STIB0234、TAK202、TPI526;CCR2/CCR5の阻害剤、例えば、PF04634817、RAP103、及びTBR652;CCR2/CCR5/CCR8の阻害剤、例えばRAP310;CCR3の阻害剤、例えば、ASM8、AXP1275、BMS639623、CM101、DPC168、GW766994、GW824575、MT0814、OPLCCL11LPM、及びQAP642;CCR4の阻害剤、例えば、AT008、AZD2098、CCX6239、FLX193、FLX475、GBV3019、GSK2239633、IC487892、及びポテリジオ;CCR5の阻害剤、例えば、5P12-RANTES、AZD5672、AZD8566、CMPD167、ESN196、GSK706769、GW873140、HGS004、INCB15050、INCB9471、L872、殺菌剤、PF232798、PRO140、RAP101、SAR113244、SCH350634、SCH351125、SCH417690、シーエルセントリ、TAK779、TBR220、TD0232、及びVX286;CCR5/CXCR4の阻害剤、例えば、AMD887、ND401、及びSP01A;CCR6の阻害剤、例えば、CCX507、CCX9664、及びSTIB100X;CCR6の阻害剤、例えば、CCX025、CCX507、CCX807、eut22、MLN3126、POL7085、traficet-EN;CXCR3の阻害剤、例えば、AMG487、AT010、STIA120X;CXCR4の阻害剤、例えば、AD114、AD214、ALX0651、ALX40-4C、AMD070、AT007、AT009、BKT170、BMS936564、セリキサフォール(celixafor)、CTCE9908、GBV4086、GSK812397、KRH2731、KRH3140、LY2510924、LY2624587、モゾビル、OPLCXCL12LPM、PF06747143、POL6326、Q122、レビキシル(revixil)、TG0054、USL311、X4P001、及びX4P002;並びにCXCR7の阻害剤、例えば、CCX650及びCCX662からなる群から選択され得る。
サイトカイン受容体アゴニストは、IL-2、IL-15、IL-7、IL-10、IL-12、IL-21、IFNα 1-17、IFNβ、IFNγ、IL-18、IL-27、TNFα、GM-CSF、FLT3L、及びTRAILに関する遺伝子をコードするmRNA、DNA、又はプラスミド、並びに組換えタンパク質、例えば、IL-2/IL-15 β/γ受容体のアゴニスト、IL-10受容体のアゴニスト、IL-12受容体のアゴニスト、IL-18受容体のアゴニスト、IL-21受容体のアゴニスト、IL-7受容体のアゴニスト、IFNα/β受容体のアゴニスト、IFNγ受容体のアゴニスト、FLT3受容体のアゴニスト、及びTNFα受容体のアゴニストからなる群から選択され得る。
IL-2/IL-15 β/γ受容体のアゴニストの例は、組換えIL-2、組換えIL-15、ALKS4230、ALT803、APN301、MDNA109、NKTR214、RG7461、RG7813、AM0015、NIZ985、NKTR255、RTX-212、SO-C101、XmAb24306、L19-IL2、THOR-707、及びPB101である。
ある特定の実施形態では、IL-2のアゴニストは、国際公開第2019/185705A1号パンフレットに記載されている通りであり、このパンフレットは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。具体的には、IL-2のアゴニストは、ある特定の実施形態では、配列番号1
PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTCMLT FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFSQSIIST LT
のIL-2タンパク質を含むコンジュゲートであり、配列番号1の37位でのシステインの硫黄は、式(2)
Figure 2022516308000154
 (式中、
破線は、前記硫黄への結合を示し、
nは、約113又は約226である)
の部分にコンジュゲートしており、リシン残基の内のいずれか1つ(即ち、配列番号1の7、8、31、34、42、47、48、53、63、75、96位でのリシン残基からなる群から選択されるリシン残基の内の1つ)の側鎖のアミンの窒素は、式(3)
Figure 2022516308000155
 (式中、
破線は、前記リシン残基の側鎖の前記窒素への結合を示し、
p1、p2、p3、及びp4は、独立して、200～250の範囲の整数である)
の部分にコンジュゲートしている。
ある特定の実施形態では、IL-2タンパク質の配列は、配列番号1の配列からの少なくとも1種のアミノ酸により異なり、例えば、1種のアミノ酸、2種のアミノ酸、3種のアミノ酸、4種のアミノ酸、又は5種のアミノ酸により異なる。
ある特定の実施形態では、式(2)のnは113である。ある特定の実施形態では、式(2)のnは226である。
ある特定の実施形態では、p1、p2、p3、及びp4は、独立して、220～240の範囲の整数である。ある特定の実施形態では、p1、p2、p3、及びp4は、同一の整数である。
サイトカイン受容体アゴニストは、IL-2、IL-15、IL-7、IL-10、IL-12、IL-21、IFNα1～17、IFNβ、IFNγ、IL-18、IL-27、TNFα、GM-CSF及びTRAILの遺伝子をコードするmRNA、DNA又はプラスミド、並びに組換えタンパク質、例えばIL-2/IL-15 β/γ受容体のアゴニスト、IL-10受容体のアゴニスト、IL-12受容体のアゴニスト、IL-18受容体のアゴニスト、IL-21受容体のアゴニスト、IL-7受容体のアゴニスト、及びTNFα受容体のアゴニストからなる群から選択することができる。
IL-2/IL-15 β/γ受容体のアゴニストの例は、組換えIL-2、組換えIL-15、ALKS4230、ALT803、APN301、MDNA109、NKTR214、RG7461、RG7813、AM0015、NIZ985、NKTR255、RTX-212、SO-C101、XmAb24306、L19-IL2及びPB101である。
IL-10受容体のアゴニストの例は、AG011、デカビル(dekavil)、EG10、IL10Nanocap、Ilodecakin、AM0010、テノビル(tenovil)及びVT310 VIRONである。
IL-12受容体のアゴニストの例は、AM0012、AS1409、ドデキン(dodekin)、HemaMax、LipoVIL12、MSB0010360N、及びNHS-IL12である。
IL-18受容体のアゴニストの例は、SB485232である。
IL-21受容体のアゴニストの例は、BMS982470(デネニコキン(denenicokin))である。
IL-7受容体のアゴニストの例は、CYT107、CYT99007、及びGX-I7である。
TNFα受容体のアゴニストの例は、L19-TNFα、オーリミュン(aurimune)、ベロムン(beromun)、BreMel/TNFα、フィブロムン(fibromun)、レフノット(refnot)、及びTNFPEG20である。
死受容体アゴニストは、TRAILR1/DR4アゴニスト、例えば、AMG951(デュラネルミン(dulanermin))、APG350、APG880、HGSETR1(マパツムマブ)、及びSL231;並びにTRAILR2/DR5アゴニスト、例えば、AMG655、DS8273、HGSETR2(レクサツムマブ)、HGSTR2J、IDD004/GEN1029、INBRX109、LBY135、MEDI3039、PRO95780、RG7386、及びTAS266からなる群から選択され得る。
CD47アンタゴニストは、ALX148、CC-90002、Hu5F9G4、SRF231、TI061、TTI-621、TTI-622、AO176、IBI188、IMC002、及びLYN00301からなる群から選択され得る。
SIRPαアンタゴニストの例は、FSI89である。
腫瘍溶解性薬物の例は、CAVATAK、BCG、モビラン(mobilan)、TG4010、Pexa-Vec(JX-594)、JX-900、JX-929、及びJX-970である。
シグナル変換タンパク質の例は、Fn14-TRAIL(KAHR101)、CTLA4-FasL(KAHR102)、PD1-41BBL(DSP 105)、PD1-CD70(DSP 106)、及びSIRPα-41BBL(DSP 107)である。
エピジェネティック修飾剤は、DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、リシン特異的デメチラーゼ1阻害剤、Zeste相同体2阻害剤、ブロモドメイン及び外部末端モチーフ(BET)タンパク質阻害剤、例えばGSK525762、並びにヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば、ベレオダク、SNDX275、及びCKD-M808からなる群から選択され得る。
腫瘍ペプチド/ワクチンの例は、NY-ESO、WT1、MART-1、IO102、及びPF-06753512である。
熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤の例は、HSP90の阻害剤、例えばPF-04929113(SNX-5422)である。
タンパク質分解酵素の例は、組換えヒアルロニダーゼ、例えばrHuPH20及びPEGPH20である。
ユビキチン及びプロテアソーム阻害剤は、ユビキチン特異的プロテアーゼ(USP)阻害剤、例えばP005091;20Sプロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテジミブ、カーフィルゾミブ、イキサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブ、及びセラストロール;並びに免疫プロテアソーム阻害剤、例えばONX-0914からなる群から選択され得る。
接着分子アンタゴニストは、β2-インテグリンアンタゴニスト、例えばインプライムPGG(imprime PGG);及びセレクチンアンタゴニストからなる群から選択され得る。
ホルモンは、ホルモン受容体アゴニスト及びホルモン受容体アンタゴニストからなる群から選択され得る。
ホルモン受容体アゴニストの例は、ソマトスタチン受容体アゴニスト、例えば、ソマトスタチン、ランレオチド、オクトレオチド、FX125L、FX141L、及びFX87Lである。
ホルモン受容体アンタゴニストの例は、抗アンドロゲン、抗エストロゲン、及び抗プロゲストーゲンである。抗アンドロゲンの例は、ステロイド系抗アンドロゲン、例えば、酢酸シプロテロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、スピロノラクトン、オキセンドロン、及び酢酸オサテロン; 非ステロイド系抗アンドロゲン、例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド、トピルタミド(topilutamide)、エンザルタミド、及びアパルタミド;アンドロゲン合成阻害剤、例えば、ケトコナゾール、酢酸アビラテロン、セビテロネール(seviteronel)、アミノグルテチミド、フィナステリド、デュタステリド、エプリステリド、及びアルファトラジオールである。抗エストロゲンの例は、選択的エストロゲン受容体調節剤(SERM)、例えば、タモキシフェン、クロミフェン、フェアストン、及びラロキシフェン;ERサイレントアンタゴニスト及び選択的エストロゲン受容体ディグレーダー(SERD)、例えばフルベストラント;アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、ホルメスタン、及びファドロゾール;並びに抗ゴナドトロピン、例えば、テストステロン、プロゲストーゲン、及びGnRH類似体である。抗プロゲストーゲンの例は、ミフェプリストン、リロプリストン、及びオナプリストンである。
ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はニボルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はアテゾリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はアベルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はデュルバルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はイピリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はトレメリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はセツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物はマルジェツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはレシキモドであり、1種以上の追加の薬物は、上に記載されているCD47又はSIRPα遮断薬の1種である。コンジュゲートは、-D部分をレシキモドの形態で含むことができるだけでなく、1つ以上の他のタイプの-Dを含むこともできると理解される。
ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はニボルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はアテゾリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はアベルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はデュルバルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はイピリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はトレメリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物はセツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは、イミキモドであり、1種以上の追加の薬物はマルジェツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはイミキモドであり、1種以上の追加の薬物は、上に記載されているCD47又はSIRPα遮断薬の1種である。コンジュゲートは、-D部分をイミキモドの形態で含むことができるだけでなく、1つ以上の他のタイプの-Dを含むこともできると理解される。
ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はニボルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はアテゾリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はアベルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はデュルバルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はイピリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はトレメリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はセツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物はマルジェツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはSD‐101であり、1種以上の追加の薬物は、上に記載されているCD47又はSIRPα遮断薬の1種である。コンジュゲートは、-D部分をSD‐101の形態で含むことができるだけでなく、1つ以上の他のタイプの-Dを含むこともできると理解される。
ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はニボルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はアテゾリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はアベルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はデュルバルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はイピリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はトレメリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はセツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物はマルジェツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはCMP001であり、1種以上の追加の薬物は、上に記載されているCD47又はSIRPα遮断薬の1種である。コンジュゲートは、-D部分をCMP001の形態で含むことができるだけでなく、1つ以上の他のタイプの-Dを含むこともできると理解される。
ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はニボルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はアテゾリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はアベルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは、MK-1454であり、1種以上の追加の薬物はデュルバルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はイピリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はトレメリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はセツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物はマルジェツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはMK-1454であり、1種以上の追加の薬物は、上に記載されているCD47又はSIRPα遮断薬の1種である。コンジュゲートは、-D部分をMK-1454の形態で含むことができるだけでなく、1つ以上の他のタイプの-Dを含むこともできると理解される。
ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はニボルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はアテゾリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はアベルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はデュルバルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はイピリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はトレメリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はセツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物はマルジェツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプはADU-S100であり、1種以上の追加の薬物は、上に記載されているCD47又はSIRPα遮断薬の1種である。コンジュゲートは、-D部分をADU-S100の形態で含むことができるだけでなく、1つ以上の他のタイプの-Dを含むこともできると理解される。
ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はニボルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はペンブロリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はアテゾリズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はアベルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はデュルバルマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はイピリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はトレメリムマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はトラスツズマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はセツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物はマルジェツキシマブである。ある特定の実施形態では、Zに可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされている-Dの1つのタイプは2'3'-cGAMPであり、1種以上の追加の薬物は、上に記載されているCD47又はSIRPα遮断薬の1種である。コンジュゲートは、-D部分を2'3'-cGAMPの形態で含むことができるだけでなく、1つ以上の他のタイプの-Dを含むこともできると理解され
る。
別の態様では、本発明は、PRRAで治療することができる1つ以上の疾患の治療を必要とする哺乳動物の患者において治療する方法であって、本発明のコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の治療有効量を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む方法に関する。
ある特定の実施形態では、PRRA剤により処置され得る1種以上の疾患は、細胞増殖障害である。そのような細胞増殖障害の例は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
ある特定の実施形態では、哺乳動物の患者は、マウス、ラット、非ヒト霊長類及びヒトからなる群から選択される。ある特定の実施形態では哺乳動物の患者は、ヒト患者である。
別の態様では、本発明は、PRRA薬物で治療することができる1つ以上の疾患の治療を必要とする哺乳動物の患者において治療する方法であって、本発明のコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の治療有効量、及び加えて、1つ以上のさらなる薬物分子を、それを必要とする前記患者に投与するステップを含む方法に関する。1つ以上のさらなる薬物分子のための実施形態は、医薬組成物の1種以上の追加の薬物について本明細書の他の部分に記載されている通りである。1種以上のさらなる薬物分子を、薬学的に許容される塩の形態で投与し得るか、又はそのような1種以上のさらなる薬物分子を含む医薬組成物として投与し得ることが理解される。
ある特定の実施形態では、細胞増殖障害の処置は、抗PD1及び抗PDL1化合物、他の免疫チェックポイントアンタゴニスト療法、パターン認識受容体アゴニスト化合物、免疫アゴニスト療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、抗がんワクチン接種、免疫刺激性サイトカイン、キナーゼ阻害剤、転写因子阻害剤、DNA修復阻害剤、細胞療法、化学療法、放射線療法、並びに外科手術からなる群から選択される少なくとも1種の追加の薬物又は治療による処置を受けている患者においてである。これらの薬剤クラスに関する具体的な実施形態は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
そのような少なくとも1種の追加の薬物は、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の投与の前に、それと同時に、又はその後に患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、少なくとも1種の追加の薬物は、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の投与の前に患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、少なくとも1種の追加の薬物は、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の投与と同時に患者に投与することができる。ある特定の実施形態では、少なくとも1種の追加の薬物は、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の投与の後に患者に投与することができる。1つ以上のさらなる薬物分子が、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物と一緒に投与される場合には、前記1つ以上のさらなる薬物分子は、同じ調製物、例えば医薬組成物中に存在することができる、又は異なる調製物中に存在することができる。
ある特定の実施形態では、1種以上の追加の薬物は、IL-2である。ある特定の実施形態では、前記IL-2を全身投与する。そのようなIL-2薬物を、遊離又は非改変のIL-2の形態で投与してもよいし、制御放出形態のIL-2として投与してもよいことが理解される。ある特定の実施形態では、そのようなIL-2薬物を、遊離又は非改変のIL-2の形態で投与する。ある特定の実施形態では、そのようなIL-2薬物を、制御放出形態のIL-2として投与する。そのようなIL-2の実施形態は、本明細書の他の箇所に記載されている通りである。
ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の腫瘍内投与、及びIL-2の全身投与は、等モル量の本発明の同じコンジュゲート、その薬学的に許容される塩若しくは本発明の同じ医薬組成物単独の、又は等モル量の同じIL-2単独の腫瘍内投与と比較して、前記投与の7日後に、腫瘍流入領域リンパ節における抗原提示細胞サブセットのパーセントで1.5倍を超える、例えば2倍、3倍、4倍又は5倍を超える増加を誘導する。IL-2は、遊離若しくは非改変IL-2の形態で又はIL-2の制御放出形態としてであってもよいと理解される。本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物、及びIL-2の投与は、最初与えられたいずれか1つと同時に又は連続して起こり、続いて、第2のものの投与が起こり得る。
ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の腫瘍内投与、及びIL-2の全身投与は、等モル量の本発明の同じコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の同じ医薬組成物単独の腫瘍内投与と比較して、前記投与の7日後に、腫瘍流入領域リンパ節におけるCD8 T細胞のパーセントで1.5倍を超える、例えば2倍、3倍、4倍又は5倍を超える増加を誘導する。IL-2は、遊離若しくは非改変IL-2の形態で又はIL-2の制御放出形態としてであってもよいと理解される。本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物、及びIL-2の投与は、最初に与えられたいずれか1つと同時に又は連続して起こり、続いて、第2のものの投与が起こり得る。
ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲートの腫瘍内投与及びIL-2の全身投与は、ビヒクル単独を用いる治療と比較して、又は本発明のコンジュゲート単独の腫瘍内投与を用いる治療と比較してのいずれかで、前記投与の4日後に、末梢血液中のCD8 T細胞のパーセントで1.5倍を超える、例えば1.8倍、2倍、2.5倍、2.8倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍又は5倍を超える増加を誘導する。IL-2は、本明細書の他の部分に記載されている通り、遊離若しくは非改変IL-2の形態で又はIL-2の制御放出形態としてであってもよいと理解される。本発明のコンジュゲート及びIL-2の投与は、最初に与えられたいずれか1つと同時に又は連続して起こり、続いて、第2のものの投与が起こり得る。
ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の腫瘍内投与、及びIL-2の全身投与は、等モル量の本発明の同じコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の同じ医薬組成物単独の腫瘍内投与と比較して、前記投与の7日後に、腫瘍流入領域リンパ節におけるCD8 T細胞中のメモリーのマーカーの発現で1.25倍を超える、例えば1.5倍、1.7倍、2倍、2.2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍又は5倍を超える増加を誘導する。IL-2は、遊離若しくは非改変IL-2の形態で又はIL-2の制御放出形態としてであってもよいと理解される。本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物、及びIL-2の投与は、最初に与えられたいずれか1つと同時に又は連続して起こり、続いて、第2のものの投与が起こることができる。
ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の腫瘍内投与、及びIL-2の全身投与は、等モル量の本発明の同じコンジュゲート、その薬学的に許容される塩若しくは本発明の同じ医薬組成物単独又は等モル量の同じIL-2単独の腫瘍内投与と比較して、前記投与の7日後に、腫瘍流入領域リンパ節におけるCD4 T細胞のパーセントで1.5倍を超える減少、例えば1.5倍、1.7倍、2倍、2.2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍又は5倍を超える減少を誘導する。IL-2は、遊離若しくは非改変IL-2の形態で又はIL-2の制御放出形態としてであってもよいと理解される。本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物及びIL-2の投与は、最初に与えられたいずれか1つと同時に又は連続して起こり、続いて、第2のものの投与が起こり得る。
本発明の別の態様は、医薬としての使用のための、特に細胞増殖障害、例えばがんの治療のための医薬としての使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物である。
本発明の別の態様は、細胞増殖障害、例えばがんの治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物である。ある特定の実施形態では、1つ以上のコンジュゲートは、腫瘍内投与又は1つ以上のがん組織関連の流入領域リンパ節中への投与を介して患者に投与される。ある特定の実施形態では、細胞増殖障害、例えばがんの治療は、腫瘍内投与を介する。ある特定の実施形態では、細胞増殖障害、例えばがんの治療は、1つ以上のがん組織関連の流入領域リンパ節中への投与を介する。
本発明の別の態様は、本発明の1つ以上のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の有効量を患者に投与することによって、細胞増殖障害、例えばがんを患う患者を治療する方法である。ある特定の実施形態では、投与は、腫瘍内投与又は1つ以上のがん組織関連の流入領域リンパ節中への投与を介して起こる。ある特定の実施形態では、投与は、腫瘍内投与を介する。ある特定の実施形態では、投与は、1つ以上のがん組織関連の流入領域リンパ節中へである。
本発明の1つ以上のコンジュゲート、それらの薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物で治療されるべきがんは、液体腫瘍、固形腫瘍及びリンパ腫からなる群から選択することができる。
液体リンパ腫は、白血病又は骨髄性新生物、例えば、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリーセル白血病、リンパ芽球性白血病、骨髄性白血病、形質細胞性白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPN)、MPN後AML、MDS後AML、del(5q)関連高リスクMDS又はAML、急性転化期の慢性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、慢性骨髄増殖性疾患、形質細胞腫瘍、及びWaldenstromマクログロブリン血症であり得る。
固形腫瘍又は固形リンパ腫は、口唇及び口腔がん、口腔がん、肝臓がん/肝細胞がん、原発性肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、皮膚がん、眼球内黒色腫、潜在的原発性を有する転移性扁平頸部がん、小児期多発性内分泌腫瘍症症候群、菌状息肉症、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、副腎皮質癌腫、AIDS関連悪性腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、脳及び神経系がん、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、消化管カルチノイド腫瘍、癌腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、妊娠性トロホブラスト腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、島細胞癌種(内分泌膵臓)、腎臓がん/腎細胞がん、喉頭がん、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、腎骨盤及び尿管の移行性細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、小腸がん、尿生殖器がん、悪性胸腺腫、甲状腺がん、ウィルムス腫瘍並びに胆管癌からなる群から選択され得る。
ある特定の実施形態では、がんは、肝臓がん/肝細胞がんである。ある特定の実施形態では、がんは、肺がんである。ある特定の実施形態では、がんは、リンパ腫である。ある特定の実施形態では、がんは、悪性胸腺腫である。ある特定の実施形態では、がんは、皮膚がんである。ある特定の実施形態では、がんは、潜在的原発性を有する転移性扁平頸部がんである。ある特定の実施形態では、がんは、神経芽細胞腫である。ある特定の実施形態では、がんは、卵巣がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膵臓がんである。ある特定の実施形態では、がんは、胆管がんである。ある特定の実施形態では、がんは、膀胱がんである。ある特定の実施形態では、がんは、脳及び神経系がんである。ある特定の実施形態では、がんは、乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、消化管カルチノイド腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは、癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、結腸直腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、肝外胆管がんである。ある特定の実施形態では、がんは、胆嚢がんである。ある特定の実施形態では、がんは、胃(gastric)(胃(stomach))がんである。ある特定の実施形態では、がんは、頭頸部がんである。ある特定の実施形態では、がんは、腎臓がん/腎細胞がんである。ある特定の実施形態では、がんは、前立腺がんである。ある特定の実施形態では、がんは、肉腫である。ある特定の実施形態では、がんは、小腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、尿生殖器がんである。
肺がんについての例は、非小細胞肺がん及び小細胞肺がんである。ある特定の実施形態では、がんは、非小細胞肺がんである。ある特定の実施形態では、がんは、小細胞肺がんである。
リンパ腫についての例は、AIDS関連リンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、T細胞リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、妊娠中のホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、及び血管免疫芽細胞性リンパ腫である。
皮膚がんについての例は、黒色腫及びメルケル細胞癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、皮膚がんである。ある特定の実施形態では、がんは、メルケル細胞癌腫である。
卵巣がんは、例えば、上皮がん、胚細胞腫瘍又は低悪性の潜在的腫瘍であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、上皮がんである。ある特定の実施形態では、がんは、胚細胞腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは、低悪性の潜在的腫瘍である。
膵臓がんは、例えば、外分泌腫瘍/腺癌腫、膵臓内分泌腫瘍(PET)又は神経内分泌腫瘍(NET)であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、外分泌腫瘍/腺癌腫である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、膵臓内分泌腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは、神経内分泌腫瘍である。
脳及び神経系がんの例は、髄芽腫、例えば、小児髄芽腫、星細胞腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、シュワン腫、髄膜腫、下垂体腺腫、及び神経膠腫である。ある特定の実施形態では、がんは、髄質芽腫である。ある特定の実施形態では、がんは、小児期髄質芽腫である。ある特定の実施形態では、がんは、星状細胞腫である。ある特定の実施形態では、がんは、上衣細胞腫である。ある特定の実施形態では、がんは、神経外胚葉性腫瘍である。ある特定の実施形態では、腫瘍は、シュワン腫である。ある特定の実施形態では、がんは、髄膜腫である。ある特定の実施形態では、がんは、下垂体腺腫である。ある特定の実施形態では、がんは、神経膠腫である。
星状細胞腫は、巨細胞神経膠芽腫、神経膠芽腫、続発性神経膠芽腫、原発性成人神経膠芽腫、原発性小児神経膠芽腫、乏突起膠細胞腫瘍、乏突起神経膠腫、未分化乏突起神経膠腫、オリゴ星状腫瘍、乏突起星細胞腫、未分化乏突起神経膠腫、オリゴ星状腫瘍、乏突起星細胞腫、未分化乏突起星細胞腫、未分化星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、上衣下巨細胞星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、多形性黄色星状膠細胞腫及び小脳星状細胞腫からなる群から選択することができる。
神経外胚葉性腫瘍についての例は、松果体原始神経外胚葉性腫瘍及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍である。
上衣細胞腫は、上衣下腫、上衣細胞腫、粘液乳頭状上衣腫及び未分化上衣細胞腫からなる群から選択することができる。
髄膜腫は、非定型髄膜腫又は未分化髄膜腫であってよい。
神経膠腫は、多形神経膠芽腫、傍神経節腫、テント上始原神経外胚葉性腫瘍(sPNET)、脳幹神経膠腫、小児期脳幹神経膠腫、視床下部及び視覚経路神経膠腫、小児期視床下部及び視覚経路神経膠腫、並びに悪性神経膠腫からなる群から選択することができる。
乳がんについての例は、妊娠中の乳がん、三重陰性乳がん、腺管上皮内癌腫(DCIS)、浸潤性腺管癌腫(IDC)、乳房の管状癌腫、乳房の髄様癌腫、乳房の粘液性癌腫、乳房の乳頭状癌腫、乳房の篩状癌腫、浸潤性小葉癌腫(ILC)、炎症性乳がん、非浸潤性小葉癌腫(LCIS)、男性乳がん、乳首のパジェット病、乳房の葉状腫瘍及び転移性乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、妊娠中の乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、三重陰性乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、腺管上皮内癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、浸潤性腺管癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、乳房の管状癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、乳房の髄様癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、乳房の粘液性癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、乳房の乳頭状癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、乳房の篩状癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、浸潤性小葉癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、炎症性乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、非浸潤性小葉癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、男性乳がんである。ある特定の実施形態では、がんは、乳首のパジェット病である。ある特定の実施形態では、がんは、乳房の葉状腫瘍である。ある特定の実施形態では、がんは、転移性乳がんである。
癌腫についての例は、神経内分泌癌腫、副腎皮質癌腫及び島細胞癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、神経内分泌癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、副腎皮質癌腫である。ある特定の実施形態では、がんは、島細胞癌腫である。
結腸直腸がんについての例は、結腸がん及び直腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、結腸がんである。ある特定の実施形態では、がんは、直腸がんである。
肉腫は、カポジ肉腫、骨の骨肉腫/悪性線維性組織球腫、軟組織肉腫、腫瘍/肉腫のユーイングファミリー、横紋筋肉腫、腱鞘の明細胞肉腫、中心性軟骨肉腫、中心性及び骨膜性軟骨腫、線維肉腫、並びに子宮肉腫からなる群から選択することができる。ある特定の実施形態では、がんは、カポジ肉腫であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、骨の骨肉腫/悪性線維性組織球腫であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、軟組織肉腫であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、腫瘍/肉腫のユーイングファミリーであってよい。ある特定の実施形態では、がんは、横紋筋肉腫であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、腱鞘の明細胞肉腫であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、中心性軟骨肉腫であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、中心性及び骨膜性軟骨腫であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、線維肉腫であってよい。ある特定の実施形態では、がんは、子宮肉腫であってよい。
尿生殖器がんについての例は、精巣がん、尿道がん、腟内がん、子宮頸がん、陰茎がん及び外陰部がんである。ある特定の実施形態では、がんは、精巣がんであってよい。ある特定の実施形態では、がんは、尿道がんであってよい。ある特定の実施形態では、がんは、腟内がんであってよい。ある特定の実施形態では、がんは、子宮頸がんであってよい。ある特定の実施形態では、がんは、陰茎がんであってよい。ある特定の実施形態では、がんは、腟内がんであってよい。
細胞増殖障害が固形腫瘍又はリンパ腫である場合には、本発明の1つ以上のコンジュゲートの投与は、腫瘍内投与によって行うことができる。
ある特定の実施形態では、組織内投与は、上に記載されている通りの組織中への、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物の単一の注射であってもよい。ある特定の実施形態では、組織内投与は、繰り返し組織内投与を介する。ある特定の実施形態では、そのような繰り返し組織内投与は、同じ組織中であり、前記組織内の同じ又は異なる投与部位であってもよい。ある特定の実施形態では、繰り返し組織内投与は、異なる組織中へであってもよい。そのような異なる組織は、例えば異なる腫瘍であり得る。繰り返し組織内投与の場合において、2つの組織内投与間の時間間隔は、1分から28週を範囲とすることができる。
ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物を用いる治療は、腫瘍の外科的切除又は放射線治療の前に、それと同時に、又はその後に開始することができる。加えて、そのような治療は、少なくとも1つの他のがん治療薬、例えば全身免疫療法と任意選択で組み合わせることができる。少なくとも1つのがん治療薬、例えば全身免疫療法についての例は、ある特定の実施形態では本発明の医薬組成物に存在することができる1種以上の追加の薬物について本明細書の他の部分に提供されている通りである。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物は、放射線治療又は注射された腫瘍の外科的切除より前に、少なくとも1つの全身免疫療法との組合せの前に、それと同時に、又はその後に腫瘍内に投与される。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物は、放射線治療又は腫瘍の外科的切除に続いて、少なくとも1つの全身免疫療法との組合せの前に、それと同時に、又はその後に腫瘍内に投与される。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物は、腫瘍の外科的切除又は放射線治療の前に、それと同時に、又はその後に腫瘍流入領域リンパ節中に投与される。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物は、少なくとも1つの全身免疫療法との組合せの前に、それと同時に、又はその後に、及び腫瘍の外科的切除又は放射線治療の前に、それと同時に、又はその後に腫瘍流入領域リンパ節中に投与される。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物は、原発腫瘍の外科的切除又は放射線治療の前に又はその後に生じ得る転移性腫瘍中に腫瘍内投与される。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物は、少なくとも1つの全身免疫療法との組合せの前に、それと同時に、又はその後に、及び原発腫瘍の外科的切除又は放射線治療の前に、それと同時に、又はその後に生じ得る転移性腫瘍中に腫瘍内投与される。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの全身治療は、腫瘍の外科的切除又は放射線治療の前に投与され、その後、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物の腫瘍内投与が続く。ある特定の実施形態では、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物の腫瘍内投与は、最初に投与され、その後、少なくとも1つの全身治療との組合せにおける後続の治療が続く。ある特定の実施形態では、少なくとも1つの全身治療は、腫瘍の外科的切除の前に投与され、その後、外科手術後の腫瘍床への本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩若しくは医薬組成物の投与、又は外科手術によって除去されていない腫瘍における腫瘍内投与が続く。
ある特定の実施形態では、用量Xにおける本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物の腫瘍内投与は、対応する遊離PRRA薬物の0.5～1.5Xの用量の腫瘍内投与よりも、前記投与の7日後に腫瘍流入領域リンパ節における抗原提示細胞のパーセントで1.5倍を超える、例えば1.5倍、1.7倍、2倍、2.2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍又は5倍を超える増加を誘導する。
ある特定の実施形態では、用量Xにおける本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物の腫瘍内投与は、対応する遊離PRRA薬物の0.5～1.5Xの用量の腫瘍内投与よりも、前記投与の7日後に腫瘍流入領域リンパ節における抗原提示細胞サブセット上のMHCIIの発現で1.5倍を超える、例えば、1.5倍、1.7倍、2倍、2.2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍又は5倍を超える増加を誘導する。
別の態様では、本発明は、細胞増殖障害、例えばがんの治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関する。驚くべきことに、そのようなコンジュゲートの組織内投与は、局所性炎症をもたらすことが見出された。
したがって、本発明の一態様は、細胞増殖障害、例えばがんの治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物であり、ここで、コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物は、組織内投与、例えば、腫瘍内投与によって投与され、そのような組織内投与は、局所性炎症をもたらす。
ある特定の実施形態では、細胞増殖障害の治療は、本発明のコンジュゲートの投与に加えて、少なくとも1つのがん治療薬、例えば全身免疫療法の投与を含むこともできる。少なくとも1つのがん治療薬についての例は、ある特定の実施形態では本発明の医薬組成物に存在することができる1つ以上の追加の薬物について本明細書の他の部分に提供されている通りである。
別の態様では、本発明は、本発明の1つ以上のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の有効量を患者に投与することによって、細胞増殖障害、例えばがんを患う患者を治療する方法に関する。上に記載されている通り、そのようなコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物の組織内投与は、局所性炎症を引き起こす。したがって、本発明の一態様は、本発明の1つ以上のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の有効量を、局所性炎症に至る組織内投与、例えば腫瘍内投与を介して患者に投与することによって、細胞増殖障害、例えばがんを患う患者を治療する方法である。
ある特定の実施形態では、そのような局所性炎症は、組織内投与の3日後に測定されたベースライン組織と比較して、TNFα、IL-1β、IL-10、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、MIP-3α、IP-10及びKCからなる群から選択される、ある特定の実施形態ではTNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、IP-10及びKCからなる群から選択される、ある特定の実施形態ではIL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、IP-10及びKCからなる群から選択される少なくとも4つのタンパク質のレベルで、少なくとも1.5倍の増加である。
一実施形態では、局所性炎症は、組織内投与の3日後に測定されたベースライン組織と比較して、TNFα、IL-1β、IL-10、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、MIP-3α、IP-10及びKCからなる群から選択される、ある特定の実施形態ではTNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、IP-10及びKCからなる群から選択される、ある特定の実施形態ではIL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、IP-10及びKCからなる群から選択される少なくとも4つのタンパク質のレベルで、少なくとも1.5倍、例えば、少なくとも1.7倍、少なくとも2倍、少なくとも2.2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも3倍、少なくとも3.5倍、少なくとも4倍、少なくとも4.5倍、少なくとも5倍、少なくとも5.5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍又は少なくとも10倍の増加である。これは、局所性炎症が3日間しか続かないことを意味すると解釈されるべきでない。実際に、局所性炎症は有意により長く、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも8日、少なくとも9日、少なくとも10日、少なくとも11日、少なくとも12日、少なくとも13日、少なくとも14日、少なくとも20日、少なくとも30日、又はそれより長く続くことができる。したがって、TNFα、IL-1β、IL-10、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、MIP-3α、IP-10及びKCからなる群から選択される、ある特定の実施形態ではTNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、IP-10及びKCからなる群から選択される、ある特定の実施形態ではIL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、IP-10及びKCからなる群から選択されるタンパク質の測定は、後の時点で、例えば、組織内投与の4日後に、組織内投与の5日後に、組織内投与の6日後に、組織内投与の7日後に、組織内投与の8日後に、組織内投与の9日後に、組織内投与の10日後に、組織内投与の11日後に、組織内投与の12日後に、組織内投与の13日後に、組織内投与の14日後に、組織内投与の20日後に、組織内投与の30日後に、又は組織内投与の30日後より後でさえ行うことができる。
MCP-1は、CCL2としても知られており、MIP-1αは、CCL3としても知られており、MIP-1βは、CCL4としても知られており、MIP-2αは、MIP-2及びCXCL2としても知られており、MIP-3αは、CCL20としても知られており、IP-10は、CXCL10としても知られており、KCは、GROα及びCXCL1としても知られている。CCL5は、RANTESとしても知られている。CSF-2は、GM-CSFとしても知られている。CCL8は、MCP-2としても知られている。
TNFα、IL-1β、IL-10、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、MIP-3α、IP-10及びKCは、ヒトタンパク質であること、並びにヒト以外の種において、対応する相同タンパク質のタンパク質レベルが測定されることが理解される。
タンパク質レベルは、当業者に公知の方法によって測定することができる。1つの方法は、注射部位から任意の方向に半径(r)の2倍以内にあるエリアから、少なくとも0.025gの組織、例えば、少なくとも0.025g、少なくとも0.05g、少なくとも0.075g、少なくとも0.1gの組織の試料を採取するステップを含み、ここで、rは、球面式
Figure 2022516308000156
 に従って、注射された本発明のコンジュゲートの立方センチメートル(cm3)単位の体積(V)から算出されるセンチメートル(cm)単位の距離である。タンパク質は、そのような試料から、当業者に公知の標準的方法を使用して、例えば、タンパク質分析のための組織試料均質化/崩壊及び細胞溶解によって単離することができる。TNFα、IL-1β、IL-10、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、MIP-3α、IP-10及びKCからなる群から選択される、ある特定の実施形態ではTNFα、IL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、IP-10及びKCからなる群から選択される、ある特定の実施形態ではIL-1β、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、IP-10及びKCからなる群から選択される少なくとも4つのタンパク質のレベルは、次いで、そのようなタンパク質試料から、当業者に公知の標準的方法を使用して、例えば、酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)によって測定される。
ある特定の実施形態では、局所性炎症は、組織内投与の3日後に測定されたベースライン組織と比較して、TNF、IL1A、IL1B、IL10、IL6、IL12B、CCL2、CCL8、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL20、CSF2、全IFNAサブタイプメンバー、IFNB1、IL18、CCL5、CXCL10、CXCL1からなる群から選択される、ある特定の実施形態ではTNF、IL1B、IL10、IL6、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CSF2、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される、並びにある特定の実施形態ではTNF、IL1B、IL6、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される少なくとも4つのmRNAの発現レベルで、少なくとも1.5倍の増加である。
一実施形態では、局所性炎症は、組織内投与の3日後に測定されたベースライン組織と比較して、TNF、IL1A、IL1B、IL10、IL6、IL12B、CCL2、CCL8、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL20、CSF2、全IFNAサブタイプメンバー、IFNB1、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される、ある特定の実施形態ではTNF、IL1B、IL10、IL6、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CSF2、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される、並びにある特定の実施形態ではTNF、IL1B、IL6、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される少なくとも4つのmRNAの発現レベルで、少なくとも1.5倍、例えば、少なくとも1.8倍、少なくとも2倍、少なくとも2.2倍、少なくとも2.5倍、少なくとも2.7倍、少なくとも3倍、少なくとも3.5倍、少なくとも4倍、少なくとも4.5倍、少なくとも5倍、少なくとも5.5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍又は少なくとも10倍の増加である。これは、局所性炎症が3日間しか続かないことを意味すると解釈されるべきでない。実際に、局所性炎症は著しくより長く、例えば、少なくとも4日間、少なくとも5日、少なくとも6日、少なくとも7日、少なくとも8日、少なくとも9日、少なくとも10日、少なくとも11日、少なくとも12日、少なくとも13日、少なくとも14日、少なくとも20日、少なくとも30日、又はそれより長く続くことができる。したがって、TNF、IL1A、IL1B、IL10、IL6、IL12B、CCL2、CCL8、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL20、CSF2、全IFNAサブタイプメンバー、IFNB1、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される、ある特定の実施形態ではTNF、IL1B、IL10、IL6、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CSF2、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される、並びにある特定の実施形態ではTNF、IL1B、IL6、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される少なくとも4つのmRNAの発現レベルの測定は、後の時点で、例えば、組織内投与の4日後に、組織内投与の5日後に、組織内投与の6日後に、組織内投与の7日後に、組織内投与の8日後に、組織内投与の9日後に、組織内投与の10日後に、組織内投与の11日後に、組織内投与の12日後に、組織内投与の13日後に、組織内投与の14日後に、組織内投与の20日後に、組織内投与の30日後に、又は組織内投与の30日より後でさえ行うことができる。
TNF、IL1A、IL1B、IL10、IL6、IL12B、CCL2、CCL8、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL20、CSF2、全IFNAサブタイプメンバー、IFNB1、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1は、ヒト遺伝子であること、並びにヒト以外の種において、対応するホモログ遺伝子のmRNA発現が測定されることが理解される。マウスについて、それぞれのホモログは、Tnf、Il1a、Il1b、Il10、Il6、Il12b、Ccl2、Ccl8、Ccl3、Ccl4、Cxcl2、Ccl20、Csf2、Ifna(複数のサブタイプメンバー)、Ifnb1、Il18、Ccl5、Cxcl10及びCxcl1である。
局所性炎症のmRNAレベルは、当業者に公知の方法によって測定することができる。1つの方法は、注射部位から任意の方向に半径(r)の2倍以内にあるエリアから、少なくとも0.025gの組織、例えば、少なくとも0.025g、少なくとも0.05g、少なくとも0.075g、少なくとも0.1gの組織の試料を採取するステップを含み、ここで、rは、球面式
Figure 2022516308000157
 に従って、注射されたコンジュゲートの立方センチメートル(cm3)単位の体積(V)から算出されるセンチメートル(cm)単位の距離である。全RNAは、そのような試料から、当業者に公知の標準的方法を使用して、例えば、RNA分析ための組織試料均質化/崩壊及び細胞溶解によって単離される。TNF、IL1A、IL1B、IL10、IL6、IL12B、CCL2、CCL8、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL20、CSF2、全IFNAサブタイプメンバー、IFNB1、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される、ある特定の実施形態ではTNF、IL1B、IL10、IL6、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CSF2、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される、並びにある特定の実施形態ではTNF、IL1B、IL6、CCL2、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される少なくとも4つのmRNAの発現レベルは、次いで、そのようなRNA試料から、当業者に公知の標準的方法を使用して、例えば、定量的リアルタイムPCR(qPCR)によって測定される。
別の態様では、本発明は、本発明のコンジュゲートに関し、ここで、前記コンジュゲートは、1つ以上のPRRAを放出し、前記コンジュゲートの組織内投与は、局所性炎症を引き起こす。
ある特定の実施形態では、前記局所性炎症は、上に記載されている通りの組織内投与の3日後に測定されたベースライン組織と比較して、TNFα、IL-1β、IL-10、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、MIP-3α、IP-10及びKCからなる群から選択される少なくとも4つのタンパク質のレベルで、少なくとも1.5倍の増加である。
ある特定の実施形態では、前記局所性炎症は、上に記載されている通りの組織内投与の3日後に測定されたベースライン組織と比較して、TNFα、IL-1β、IL-10、IL-6、MCP-1、MIP-1α、MIP-1β、MIP-2α、MIP-3α、IP-10及びKCからなる群から選択される少なくとも4つのタンパク質のレベルで、少なくとも1.5倍の増加である。
本発明の別の態様は、細胞増殖障害、例えばがんの治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物であり、ここで、コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物は、組織内投与、例えば、腫瘍内投与によって投与され、PRRAの投与量の少なくとも25%が、投与の3日後その組織中で局所性のままである。
用語「PRRAの投与量」は、この文脈において、コンジュゲートから放出された遊離PRRA及びコンジュゲートにおいて依然として共有結合的にコンジュゲートされているPRRAの両方の総組み合わせ量を指す。
本明細書で使用される場合、用語「局所性」は、注射された組織又は臓器に制限されるエリア、具体的には、注射部位から任意の方向に半径(r)の3倍以内にある、コンジュゲートの投与部位周囲の総体積を指し、ここで、rは、球面式
Figure 2022516308000158
 に従って、注射されたコンジュゲートの立方センチメートル(cm3)単位の体積(V)から算出されるセンチメートル(cm)単位の距離である。例えば、0.5cm3のコンジュゲートが所与の組織中に注射される場合、注射部位の任意の方向に及び注射部位を含めて1.47cm以内にある総体積を含有する総注射材料を捕捉することを目的とする試料は、薬物レベル、即ち、存在するPRRAの存在量について測定され得る。
適切な測定は、当業者に知られている。コンジュゲートから放出された遊離PRRAの両方の総量を得るために、及び依然として共有結合的にコンジュゲートされているPRRAを測定するために、PRRAが最初に放出される必要が依然としてある。これは、適切な手順、例えば、放出加速条件、例えば、温度の増加又はpHの変化でのインキュベーションを使用することによって行うことができる。組織における遊離の及びコンジュゲートされたPRRAを別々に測定するために、組織は最初に秤量し、次いで、コンジュゲートされたPRRAを崩壊しないとともに測定のためにコンジュゲートPRRAからの遊離PRRAの分離を可能にする様式で解離することができ、次いで、別々に、PRRAは、コンジュゲートから放出されるとともに測定され得る。
PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、3日後その組織中に残存する。3日後に組織中に存在するPRRAの総量は、100%を超えないと理解される。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、7日後その組織中に残存する。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、10日後その組織中に残存する。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、14日後その組織中に残存する。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、21日後その組織中に残存する。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、28日後その組織中に残存する。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、35日後その組織中に残存する。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、42日後その組織中に残存する。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、49日後その組織中に残存する。ある特定の実施形態では、PRRAの総投与量の少なくとも25%、例えば、少なくとも30%、少なくとも35%、少なくとも40%又は少なくとも45%が、56日後その組織中に残存する。
本発明の別の態様は、細胞増殖障害、例えばがんの治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物であり、ここで、コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物は、組織内投与、例えば、腫瘍内投与によって投与され、抗腫瘍活性は、組織内投与の7日後に観察される。
組織内投与が腫瘍内投与である場合には、抗腫瘍活性は、ある特定の実施形態では、コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物のそのような腫瘍内投与の7日後に観察される。そのような抗腫瘍活性は、腫瘍が薬物レベル測定のためにより早く収集されなかった動物においてのみ観察することができること、並びにこれは、組織内投与の7日後に同じ又は異なる動物における少なくとも第2の匹敵する腫瘍の存在を必要とすることが理解される。ある特定の実施形態では、そのような抗腫瘍活性は、コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物の腫瘍内投与の10日後に観察される。ある特定の実施形態では、そのような抗腫瘍活性は、コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物の腫瘍内投与の14日後に観察される。ある特定の実施形態では、そのような抗腫瘍活性は、コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物の腫瘍内投与の21日後に観察される。
別の態様では、本発明は、本発明のコンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、前記コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物は、パターン認識受容体の1つ以上のアゴニストを放出し、前記コンジュゲート、その薬学的に許容される塩又は医薬組成物の、組織内、例えば、がん組織、例えば、固形腫瘍、又は1つ以上のがん組織関連の流入領域リンパ節中への投与の3日後にその組織中に残存するパターン認識受容体アゴニストの量は、PRRAの投与量の少なくとも25%である。
別の態様では、本発明は、細胞増殖障害、例えばがんの治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物は、組織内投与、例えば、腫瘍内投与によって投与され、血漿におけるIL-6、CCL2及びIL-10からなる群から選択される少なくとも1つのサイトカインのタンパク質レベルは、組織内投与時の対応する遊離PRRAの等モル量と比較して、24時間以内に10倍を超えて低い最大タンパク質レベルを有する。
同様に、本発明は、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、前記コンジュゲートは、1つ以上のPRRAを放出し、前記コンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の組織内投与の際に、血漿におけるIL-6、CCL2及びIL-10からなる群から選択される少なくとも1つのサイトカインは、組織内投与時の対応する遊離PRRAの等モル量と比較して、24時間以内に10倍を超えて低い最大タンパク質レベルを有する。
例えば、動物に投与されるコンジュゲートの量が50nmolのPRRAである場合には、全てのPRRAが担体から放出されるという条件で測定し得た場合に、遊離PRRAの等用量も50nmolであるだろう。サイトカインレベルの倍数差を、下記式:
Figure 2022516308000159
 (式中、
「血漿サイトカイン最大遊離PRRA」とは、第1の群の動物への遊離PRRA組織内投与後24時間以内に測定されたサイトカインの内の1つの最高血漿濃度のことであり、
「血漿サイトカイン最大コンジュゲート」とは、第2の群の動物への本発明のコンジュゲートの組織内投与後24時間以内に測定された同一のサイトカインの最高血漿濃度のことである)
で算出する。
一般的に、用語「動物」はヒトも包含し、ある特定の実施形態では、マウス、ラット、非ヒト霊長類、及びヒトを意味する。
用語「第1の群の動物」及び「第2の群の動物」は、ある特定の実施形態では、PRRA及びコンジュゲートの完全なクリアランスに十分な2回の投与の間の期間が観察されるという条件で、同一の個体に関連し得ることが理解される。第2の群の動物が、第1の群の動物とは異なる個体を包含する場合には、第2の群のそのような個体は、全ての必須パラメータ(例えば、種、品種、性別、又は年齢)で、第1の群の動物と比較可能である。
一実施形態では、少なくとも1種のサイトカインは、IL-6である。別の実施形態では、少なくとも1種のサイトカインは、CCL2である。別の実施形態では、少なくとも1種のサイトカインは、IL-10である。別の実施形態では、少なくとも1種のサイトカインは、IL-6及びCCL2である。別の実施形態では、少なくとも1種のサイトカインは、CCL2及びIL-10である。別の実施形態では、少なくとも1種のサイトカインは、IL-6及びIL-10である。別の実施形態では、少なくとも1種のサイトカインは、IL-6、CCL2、及びIL-10である。
タンパク質レベルを、組織内投与前に及び組織内投与後24時間の期間にわたる様々な時点(例えば、3、4、5、6、7、又は8個の時点)で血漿試料を採取し、次いで少なくとも1種のサイトカインのタンパク質レベルを決定することにより測定し得る。タンパク質レベルを定量する適切な方法は当業者に既知であり、例えば、酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)である。データ点をプロットし、24時間の期間内の最大タンパク質レベルを決定する。
血漿中の少なくとも1種のサイトカインの最大タンパク質レベルは、対応する遊離PRRAの等モル用量の組織内投与と比較して、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩、又は本発明の医薬組成物の組織内投与後に10倍超(例えば、12倍超、15倍超、20倍超、30倍超、50倍超、又は100倍超)低い。
別の態様では、本発明は、細胞増殖障害、例えばがんの治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、コンジュゲートは、組織内投与、例えば、腫瘍内投与によって投与され、そのような組織内投与後24時間以内の末梢血単核細胞(PBMC)におけるTNF、IL1A、IL1B、IL10、IL6、IL12B、CCL2、CCL8、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL20、CSF2、全IFNAサブタイプメンバー、IFNB1、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される少なくとも4遺伝子の最大mRNA発現レベルは、同等のモル用量の対応する遊離PRRAの組織内投与後よりも1.5倍超低い。
同様に、本発明は、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、前記コンジュゲートは、1つ以上のPRRAを放出し、前記コンジュゲートの組織内投与で、24時間以内の末梢血単核細胞におけるTNF、IL1A、IL1B、IL10、IL6、IL12B、CCL2、CCL8、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL20、CSF2、全IFNAサブタイプメンバー、IFNB1、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される少なくとも4遺伝子の最大mRNA発現レベルは、同等のモル用量の対応する遊離PRRAの組織内投与よりも1.5倍超低い。
例えば、動物に投与されるコンジュゲートの量が50nmolのPRRAである場合には、全てのPRRAが担体から放出されるという条件で測定し得た場合に、遊離PRRAの等用量も50nmolになることになる。mRNAレベルの倍数差を、以下の式で算出する:
Figure 2022516308000160
 ここで、
「PBMC E最大遊離PRRA」は、第1の群の動物への遊離PRRA組織内投与に続く24時間以内に測定されたmRNAの1つの最も高いPBMC発現レベルであり、
「PBMC E最大コンジュゲート」は、第2の群の動物への本発明のコンジュゲートの組織内投与に続く24時間以内の、上記で測定された同じmRNAの最も高い発現レベルである。
用語「第1の群の動物」及び「第2の群の動物」は、ある特定の実施形態では、PRRA及びコンジュゲートの完全なクリアランスに十分な2回の投与間の期間が観察されるという条件で、同一の個体に関し得ることが理解される。第2の群の動物が第1の群の動物と異なる個体を包含する場合には、第2の群のそのような個体は、全ての必須のパラメータ、例えば、種、品種、性別又は年齢において、第1の群の動物に匹敵する。
TNF、IL1A、IL1B、IL10、IL6、IL12B、CCL2、CCL8、CCL3、CCL4、CXCL2、CCL20、CSF2、全IFNAサブタイプメンバー、IFNB1、IL18、CCL5、CXCL10及びCXCL1からなる群から選択される少なくとも4遺伝子の末梢血単核細胞における最大mRNA発現レベルは、1.5倍超低い、例えば、2倍超低い、5倍超低い、10倍超低い、15倍超、又は30倍超低い。
mRNAレベルは、組織内のPRRA投与後24時間にわたって、様々な時点で、例えば、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つの時点でPBMC試料から測定することができ、RNAの単離による組織内投与及びそれぞれのmRNA又はcDNAレベルの決定の前に採取された試料が含まれ得る。適切な方法は、例えば、密度勾配分離技術を使用して血中からのPBMCの単離、mRNA単離キットを使用するPBMCからのmRNA抽出、及び定量的リアルタイムPCR(qPCR)を使用してmRNA又は対応するcDNAレベルを測定することなど、当業者に知られている。データ点がプロットされ、24時間以内の最大mRNA発現レベルが決定される。
別の態様では、本発明は、細胞増殖障害の治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、前記コンジュゲートは、1つ以上のPRRAを放出し、前記コンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の組織内投与の際に、24時間以内の遊離PRRAの最大血漿レベルは、等モル用量の対応する遊離PRRAの組織内投与後24時間以内の最大血漿レベルと比較して、少なくとも25倍低い。
同様に、本発明は、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、前記コンジュゲートは、1つ以上のPRRAを放出し、前記コンジュゲートの組織内投与の際に、24時間以内の遊離PRRAの最大血漿レベルは、等モル用量の対応する遊離PRRAの組織内投与後24時間以内の最大血漿レベルと比較して、少なくとも25倍低い。
遊離PRRAの最大血漿レベルは、組織内投与後24時間にわたって、様々な時点、例えば、3つ、4つ、5つ、6つ、7つ又は8つの時点で適切な血漿試料を採取することによって測定することができ、その上、組織内投与の前に採取される試料が含まれ、次いで遊離PRRAのレベルを決定することができる。適切な方法は、例えば、タンデム質量分光光度法にカップリングされた超高速液体クロマトグラフィーによるなど、当業者に知られている。データ点がプロットされ、24時間以内の最大PRRAレベルが決定される。
本発明のコンジュゲートの投与に続く遊離PRRAの最大レベルは、等モル用量の対応する遊離PRRAの組織内投与後24時間以内の最大血漿レベルよりも25倍超低い、例えば、50倍超、100倍超、又は200倍超低い。
別の態様では、本発明は、細胞増殖障害の治療における使用のための、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、10μgの遊離PRRA当量の用量を含む本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物の組織内投与後、24時間以内の遊離PRRAの最大血漿濃度は、1.0ng/ml未満である。
同様に、本発明は、本発明のコンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物に関し、ここで、前記コンジュゲートは、1つ以上のPRRAを放出し、10μgの遊離PRRA当量を含む前記コンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は本発明の医薬組成物の用量の組織内投与の際に、24時間以内の遊離PRRAの最大血漿濃度は、1.0ng/ml未満である。
24時間以内の遊離PRRAの最大血漿濃度は、1.0ng/ml未満、例えば、0.75ng/ml未満、0.5ng/ml未満、0.25未満ng/ml、又は0.1ng/ml未満である。
遊離PRRAの最大血漿レベルは、上に記載されている通りに測定することができる。
材料及び方法
化学物質
全ての材料を、別途述べられている場合を除き商業的業者から入手した。
RP-HPLC精製:
分取RP-HPLC精製を、固定相としてWaters XBridge BEH300 Prep C18 10μm、150×30mmカラムを使用して、2487 Dual Absorbance Detector又はAgilent Infinity 1260分取システムを備えたWaters 600コントローラで実施した。生成物を215nm又は320nmで検出した。
フラッシュクロマトグラフィー:
フラッシュクロマトグラフィー精製を、Biotage KP-Silシリカカートリッジを使用して、Biotage AB, SwedenのIsolera Oneシステム又はIsolera Fourシステムで実施した。生成物を215nm、254nm、又は280nmで検出した。
RP-LPLC精製:
低圧RPクロマトグラフィー精製を、Biotage SNAP C18カートリッジを使用して、Biotage AB, SwedenのIsolera Oneシステム又はIsolera Fourシステムで実施した。生成物を215nmで検出した。
分析方法
分析UPLC-MS分析:
分析超高性能LC(UPLC)-MSを、Waters Micromass ZQに連結された又はAgilent Single Quad MSシステムに連結された、Waters BEH300 C18カラム(2.1×50mm、1.7μm粒径、又は2.1×100mm、1.7μm粒径)を備えたWaters Acquityシステム又はAgilent 1290 Infinity II;溶媒A:0.05%TFA(v/v)を含む水、溶媒B:0.04%TFA(v/v)を含むアセトニトリルで実施した。
PEG-ヒドロゲルビーズによるアミン含有量決定:
PEG-ヒドロゲルのアミノ基含有量を、Gude, M., J. Ryf, et al. (2002) Letters in Peptide Science 9(4): 203-206により説明されているように、ヒドロゲル上の遊離アミノ基へのFmoc-アミノ酸のコンジュゲーション及びその後のFmoc-決定により決定した。
ヒドロゲル懸濁液中におけるコンジュゲートしたレシキモドの含有量決定
ヒドロゲル懸濁液中のレシキモド含有量を、ヒドロゲル懸濁液の試料を、16～20時間にわたり37℃で等量の1M NaOHとともにインキュベートすることにより決定した。1M HClによるpH調整後、レシキモド含有量を、少なくとも4種の異なる較正標準から得られた較正曲線に対するHPLC(320nmで検出)により決定した。
[実施例1]
リンカー試薬6の合成
ステップ1:
Figure 2022516308000161
 250mLの丸底フラスコ中において、3,6,9-トリオキサウンデカン二酸(9.45g;29.79mmol;10.01当量)及びグリシンベンジルエステル塩酸塩(600.00mg;2.98mmol;1.00当量)を、無水ジクロロメタン(50.00mL)に溶解させた。HOSu(858.20mg;7.46mmol;2.51当量)及びEDC(1.15g;5.98mmol;2.01当量)を添加して、濁った混合物が得られ、この混合物は、DIPEA(4.16mL;23.80mmol;8.00当量)の添加時に透明になった。この溶液を、3.5時間にわたり室温で撹拌した。
溶媒を蒸発させ、残留物をアセトニトリル/水1:1(v/v、0.1%TFA、10mL)に溶解させた。粗生成物を、水(0.1%TFA)中のアセトニトリル(0.1%TFA)の勾配(10～35%)を使用するRP-LPLCで精製した。生成物画分をプールして凍結乾燥させた。
収量:1.07g(97.36%)の無色油状物
m/z=370.40[M+H]+
ステップ2:
Figure 2022516308000162
 化合物1(525.30mg;1.42mmol;1.00当量)及びPyBOP(740.08mg;1.42mmol;1.00当量)を、無水DMF(5.00mL)に溶解させた。続いて、β-アラニンtert.-ブチルエステル塩酸塩(258.35mg;1.42mmol;1.00当量)及びDIPEA(496.77μL;2.84mmol;2.00当量)を添加し、この溶液を4.5時間にわたり室温で撹拌した。この反応を、1N HCl(2.2mL)の添加によりクエンチした。この混合物をDCM(100mL)で希釈し、0.1N HCl(3回×50mL)、含水飽和NaHCO3(3回×50mL)、及びブライン(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、DCM中のアセトニトリルの勾配(10～100%)を使用するシリカによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物画分をプールし、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。
収量:495.10mg(70.11%)の無色油状物
m/z=497.49[M+H]+
ステップ3:
Figure 2022516308000163
 化合物2(495.10mg;1.00mmol;1.00当量)を、無水THF(10.00mL)に溶解させた。この溶液に、パラジウム活性炭素(10wt%、21.22mg;0.20mmol;0.20当量)を添加し、この反応混合物を、1時間にわたり水素雰囲気下で室温にて撹拌した。この反応混合物をろ過し、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残留物を真空中で乾燥させた。354mgの残留物を、水(0.1%TFA)中のアセトニトリル(0.1%TFA)の勾配(0～50%)を使用する分取RP-HPLCによる精製に供した。生成物画分をプールして凍結乾燥させた。
収量:307.00mgの無色油状物
m/z=407.44[M+H]+
ステップ4:レシキモドのカップリング
Figure 2022516308000164
 保護されたリンカー試薬3(76.00mg;186.99μmol;1.80当量)の無水DMF(0.40mL)溶液に、レシキモド4(32.50mg;103.38μmol;1.00当量)を添加した。PyBOP(98.00mg;188.32μmol;1.81当量)及びDIPEA(160.00μL;918.58μmol;8.84当量)を添加した。r.t.での18時間後、この反応をAcOH(160μL)でクエンチし、20%アセトニトリルを含む2mLの30mMリン酸緩衝剤(pH8.2)を添加し、約2.7mLの粗生成物溶液を得た。この生成物を、30mMリン酸ナトリウム緩衝剤(pH8.2)中のアセトニトリルの勾配(25～45%)を使用する分取RP-HPLCで精製した。生成物画分をプールして、分液漏斗に移した。水相を、酢酸エチル(60ml、30ml、30ml)で抽出し、まとめた有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮し、真空中で乾燥させた。
収量:61.4mg(84%)
m/z=703.65[M+H]+
ステップ5:脱保護
Figure 2022516308000165
 化合物5(64.00mg;0.09mmol;1.00当量)を、無水ジクロロメタン(2.00mL)及びトリフルオロ酢酸(2.00mL)に溶解させた。2時間後、この反応溶液を減圧下で濃縮させた。この残留物に、20%のアセトニトリルを含む1mLの30mM pH8.2リン酸緩衝剤を添加した。得られた乳濁液を、水中のアセトニトリルの勾配(5～50%)を使用する分取RP-HPLCで精製した。プールした画分を凍結乾燥させた。残留物(43.7mg、74%)を無水DMF(2.18mL)に溶解させて、含有量が21.8mg/mlである溶液を得た。
収量:43.7mg(74%)
m/z=647.59[M+H]+
[実施例2]
遊離アミノ基を含むPEG-ヒドロゲルビーズの合成(0.075mmol/g)
ステップ1:骨格試薬7の合成
骨格試薬7を、以前に説明されている手順(国際公開第2013/053856号パンフレット、実施例1、その中の化合物1g)と同様に、L-リシン構成要素を使用してHCl塩として合成した。
Figure 2022516308000166
ステップ2:重合
Figure 2022516308000167
 バッフルを備えた、底部に排出口(直径60mm)が形成された円筒状の250mL反応器に、CithrolTM DPHS(0.4g)のヘプタン(80mL)乳濁液を入れた。この反応器の内容物を、r.t.で460rpmにてピッチ-ブレード撹拌機(直径45mm)で撹拌した。この反応器に、PEG-ジスクシンイミジルグルタレート、1kDa 8(Innochemie、4290mg)、及び骨格試薬7(2000mg)のDMSO(38.6g)溶液を入れ、10分にわたり撹拌して乳濁液を形成した。TMEDA(8.9mL)を添加して重合させ、この混合物を16時間にわたりr.t.で撹拌した。酢酸(13.7mL)を、撹拌しつつ添加した。10分後、塩化ナトリウム溶液(15wt%、100mL)を、撹拌しつつ添加した。10分後、撹拌機を停止させ、相を分離させた。95分後、PEG-ヒドロゲルビーズを含む水相を排出した。
ビーズのサイズ分画のために、水-ヒドロゲル懸濁液をエタノール(40mL)で希釈し、15分にわたりふるい機を使用して、125、100、75、63、及び50μm(目開き)のステンレス鋼製ふるい(直径200mm)で湿式ふるいにかけた。ふるいの振幅は1.5mmであり、液体流量は250mL/分であった。水(4000mL)を、湿式ふるい用の液体として使用した。水中の20%エタノールを使用して、このふるいから、ヒドロゲルビーズを50mLのファルコンチューブに回収した。1分にわたる5000rpmでの遠心分離の後、懸濁液の収量を記録した(下記を参照されたい)。画分をワークアップした。5000rpm、1分での遠心分離による洗浄を、0.1% AcOHで3回実施し、次いで、体積のさらなる減少を観察しなくなるまでEtOHで実施した。画分を、PEフィルタ付きの個々のシリンジに移し、<1mbarで3日にわたり乾燥させた。ヒドロゲルのアミン含有量を、乾燥物から決定した。
収量:63μmふるい画分:約15mLの懸濁液、乾燥後1493mg
75μmふるい画分:約15mLの懸濁液、乾燥後1433mg
アミン含有量:0.075mmol/g
[実施例3]
遊離アミノ基を含むPEG-ヒドロゲルビーズの合成(0.11～0.5mmol/g)
Figure 2022516308000168
 試薬7及び10(国際公開第2011/012715 Al号パンフレット、実施例2、化合物2dを参照されたい)からのヒドロゲルを、国際公開第2011/012715 Al号パンフレット、実施例3に記載されている手順に従って調製した。
ヒドロゲル11aを、36.2gのDMSO中の1398mgの試薬7及び4473mgの試薬10から合成した。得られたアミン担持量は、0.151mmol/gであった。
ヒドロゲル11bを、75.6gのDMSO中の3.40gの試薬7及び8.91gの試薬10から合成した。得られたアミン担持量は、0.296mmol/gであった。
[実施例4]
ヒドロゲルのアセチル化
Figure 2022516308000169
 ヒドロゲル9(3.184g、0.239mmol)を、PEフリットを備えた50mLシリンジに充填し、DIPEAの1%(v/v)無水DMF溶液で3回洗浄した。このシリンジに、無水酢酸(0.45mL;4.77mmol;20.00当量)及びDIPEA(0.83mL;4.77mmol;20.00当量)の無水DMF(38.18mL)溶液を吸引し、このシリンジを無菌キャップで密封し、r.t.にて1000rpmで1時間にわたり振盪させた。溶媒を排出し、このシリンジを無水DMFで10回洗浄し、エタノールで10回洗浄した。エタノールの排出後の膨潤したヒドロゲルの体積は、11mLであった。得られたヒドロゲルを、真空中で乾燥させた。無菌条件下で、ヒドロゲルAc-9(2.98g;1.00当量)を50mlファルコンチューブに移した。製剤化緩衝剤(30mL)を添加し、このファルコンチューブを、均一な懸濁液が形成されるまで、シェーカー上で30分にわたり撹拌した。
類似の手順では、ヒドロゲル11aをアセチル化させてAc-11aを得、ヒドロゲル11bをアセチル化させてAc-11bを得た。
[実施例5]
ヒドロゲルへの化合物6の担持
Figure 2022516308000170
 無菌条件下で、ヒドロゲル9(457.00mg;34.28μmol;1.00当量)を、PEフリットを備えた20mLシリンジに秤量した。このヒドロゲルを、このシリンジに無水DMF(1%DIPEA、10mL)を吸引することにより膨潤させ、このシリンジを1分にわたり手動で振盪させ、溶媒を排出した。この手順を3回繰り返した。化合物6のDMF溶液(2.00mL;21.80mg/mL;67.42μmol;1.97当量)及びDIPEA(35.82μL;205.66μmol;6.00当量)を混合し、ヒドロゲルを含むシリンジに吸引し、続いてPyBOP(35.67mg;68.55μmol;2.00当量)の無水DMF(1.00mL)溶液を吸引した。このシリンジに空気を吸引して、カニューレ及びフリットを排出した。このシリンジを、r.t.にて3.5時間にわたり振盪させた。この溶液を排出した。このヒドロゲルを、DMF(10回×10mL)、無菌のパイロジェンフリー水(10回×10mL)、及び製剤化緩衝剤(10回×10mL)で洗浄した。最後の洗浄ステップ後、このシリンジに、約10mLの緩衝剤を吸引した。このシリンジを無菌栓で密封し、1時間にわたり37℃でインキュベートした。緩衝剤を排出し、ヒドロゲルを製剤化緩衝剤(10回×10mL)で洗浄した。プランジャーを取り外し、懸濁液を50mLファルコンチューブに移した。緩衝剤の上清を除去し、最終体積が約6mLの懸濁液を得た。得られたヒドロゲル12のレシキモド含有量は、約1.5mgレシキモド当量/mLであった。類似の手順では、ヒドロゲル11aに化合物6を担持させて、レシキモド担持量が約1.9mgレシキモド当量/mLのヒドロゲル12aを得た。
類似の手順では、ヒドロゲル11bに化合物6を担持させて、レシキモド担持量が約4.9mgレシキモド当量/mLのヒドロゲル12bを得た。
類似の手順では、ヒドロゲル11aに化合物6を担持させて、レシキモド担持量が約2.7mgレシキモド当量/mLのヒドロゲル12cを得た。
[実施例6]
用量の調整
無菌条件下で、無菌50mLファルコンチューブ中において、ヒドロゲル懸濁液Ac-9(11.23mL)をヒドロゲル懸濁液12(1.52mgレシキモド当量/mL;4.57mL)と組み合わせた。組み合わせたヒドロゲルを、5分にわたりファルコンチューブを緩やかにボルテックスすることによりホモジナイズした。得られたヒドロゲル懸濁液の含有量は、0.376mgレシキモド当量/mLであった。
類似の手順では、下記のヒドロゲル懸濁液を、そのアセチル化成分及びレシキモド担持成分から調製した。
Figure 2022516308000171
[実施例7]
ヒドロゲルへの化合物6の担持、及びその後のアセチル化
Figure 2022516308000172
ヒドロゲル11a(200mg;0.03 mmol)を、PEフリットを備えた10mLシリンジに秤量した。このヒドロゲルを、このシリンジに無水DMF(1%DIPEA、3mL)を吸引することにより膨潤させ、このシリンジを1分にわたり手動で振盪させ、溶媒を排出した。この手順を3回繰り返した。
このヒドロゲルに、DMF(3mL)中の化合物6(7.76mg、12.0μmol、1.0当量)、PyBOP(7.5mg、14.4μmol、1.2当量)、及びDIPEA(16.8μL;96μmol;8当量)の溶液を添加し、この懸濁液を一晩r.t.にて振盪させた。反応の完了後、ヒドロゲルをDMF(10回×5mL)で洗浄した。
このシリンジに、DMF(2.83mL)中の無水酢酸(60μL;0.63mmol)及びDIPEA(110μL;0.63mmol)の溶液を吸引し、この懸濁液を2時間にわたりr.t.で振盪させた。この上清を排出し、ヒドロゲルを、DMF(10回×3mL)、水(10回×3mL)、EtOH(10回×3mL)で洗浄し、真空中で乾燥させた。
得られたヒドロゲル14中のレシキモド含有量は、17.4mg/gであった。
[実施例8]
ヒドロゲル14からのレシキモドの放出
pH7.4リン酸緩衝剤中のヒドロゲル14(0.23wt/wt%)の懸濁液を、37℃でインキュベートした。33日にわたり、上清の試料を採取し、レシキモドの含有量を、較正曲線に対するUPLCにより決定した。得られた濃度の非線形回帰分析により、15.3日の放出半減期が得られた。
[実施例9]
偏ったIL-2変異タンパク質ポリマープロドラッグの調製
ステップ1:システインで保護されたIL-2変異タンパク質15の調製
IL-2バリアント(変異タンパク質)を、外部のサプライヤに特注して調達し、このサプライヤでは、このタンパク質は大腸菌(E.coli)から発現された後、当業者に既知の標準的な精製戦略が実施された。下記のタンパク質が調製された:
15: PTSSSTKKTQ LQLEHLLLDL QMILNGINNY KNPKLTC*MLT FKFYMPKKAT ELKHLQCLEE ELKPLEEVLN LAQSKNFHLR PRDLISNINV IVLELKGSET TFMCEYADET ATIVEFLNRW ITFSQSIIST LT (配列番号1;「*」の印が付いているシステインは、ジスルフィド結合により遊離システインに結合している)。
ステップ2:偏ったIL-2変異タンパク質ポリマープロドラッグ16の調製
23.2mgのTCEP(トリス(2-カルボキシエチル)ホスフィンヒドロクロリド)を1.62mLのPBS(リン酸緩衝食塩水)pH7.4に溶解させて、50mM溶液を得た。pHの調整を実施しなかった。
PBS、10%グリセリン、pH約9で1.8mg/mLに製剤化した15 45.2mLを、13.6mLの0.5Mリン酸ナトリウムpH7.4と混合し、次いで710μLのTCEP溶液を添加した。この試料を、30分にわたり周囲温度でインキュベートした。
その後、この反応溶液に、PBS、pH7.4中の5.5mLの5mM 5kDa PEGマレイミド(Sunbright ME-050MA, CAS 883993-35-9, NOF Europe N.V., Grobbendonk, Belgium)(5モル当量)を添加した。10分にわたる周囲温度でのインキュベーション後、コンジュゲートの形成を、分析用サイズ排除クロマトグラフィーで確認した。
HiPrep Desalting 26/10カラムを備えたAektaシステムを使用して、このコンジュゲーション混合物の緩衝剤を100mMホウ酸塩pH9.0に交換した。この試料を、一晩25℃でインキュベートし、次いでAmicon Ultra-15, Ultracel 3 K遠心分離フィルタ(Merck Millipore)を使用して5.3mg/mLまで濃縮した。0.847gの40 kDa mPEG-リンカー試薬(国際公開第2016079114号パンフレット、実施例2に記載されている)を9.75mLの水に溶解させて、2.1×10-3mol/Lのストック溶液を得た。この溶液を、氷上で保存した。
12.9mLのタンパク質溶液を、100mMホウ酸塩pH9.0の添加により4mg/mLまで希釈し、次いで、8.4mLの冷40kDa mPEG-リンカー試薬ストック溶液を添加した(タンパク質に関して4モル当量に相当する)。このコンジュゲーション混合物を、2時間にわたり14℃で水浴中に置いた。pHを、8.4mLの水及び33.5mLの200mM酢酸ナトリウムpH3.6の添加によりpH4にシフトさせ、一晩25℃でインキュベートした。
Aektaシステムに接続されたHiScreen Capto MMC樹脂(カラム寸法:0.77×10cm)を使用して、この反応混合物から、単一の40kDa mPEGリンカーが結合したコンジュゲート(モノコンジュゲート)を単離した。1.2mL/分の流速、及び12カラム体積での10mMコハク酸pH5.5から、80%の10mMコハク酸、1M NaCl、pH5.5への線形勾配を、3回全ての実行に適用した。主にモノコンジュゲートを含む画分を、分析用サイズ排除クロマトグラフィーで同定した。各画分の塩含有量を、10mMコハク酸、1M NaCl、pH5.5の添加により150mMに調整し、次いで、これらの画分をプールし、Amicon Ultra-15, Ultracel 10 Kフィルタ(Merck Millipore)中で2.8mg/mLまで濃縮した。
濃縮溶液(8.1mL)を、0.4mLの10mMコハク酸、150mM NaCl、1% Tween20、pH 5.5、及び14.4mLの10mMコハク酸、150mM NaCl、0.05% Tween20、pH 5.5により、1mg/mLの最終濃度まで希釈した。最終試料を、0.22μm PVDFフィルタ膜に通してろ過した。
[実施例10]
in vivo PK研究
レシキモド及びレシキモド放出ヒドロゲルをラットに皮下注射し、レシキモドの血漿レベルを28日にわたり観察した。レシキモド4を、10mMコハク酸塩、90.0mg/mLのトレハロース二水和物、pH5.0に104μg/mLの濃度で溶解させた。ヒドロゲルを、pH7.4でPBST緩衝剤に懸濁させた(約6wt/v%)。雄のWISTARラット(1群当たりn=3)に、レシキモド4溶液又はヒドロゲル13a若しくは13bのいずれか(それぞれは25μg当量のレシキモドの用量に相当する)を単回皮下注射した。血液試料を採取し、28日にわたり血漿の生成に使用した。血漿試料中のレシキモド濃度を、LC-MS/MSで定量した。血漿濃度プロファイルを作成し、Phoenix WinNonlinソフトウェア(Certara, Princeton, NJ, USA)で解析した。
結果:
最高血漿濃度、末端消失半減期、及び算出されたAUCを、下記にまとめる。
Figure 2022516308000173
[実施例11]
in vivo抗腫瘍有効性
この研究を、腫瘍接種日に6～11週齢の雌のBALB/Cマウスで行った。マウスの左右の脇腹に、3×105個のCT26腫瘍細胞を皮下移植した。注射した腫瘍が約80mm3の平均腫瘍体積まで増殖した場合に、マウスを処置コホートに無作為に分けた(0日目)。無作為化の翌日、動物に、50μLの注射体積での単回腫瘍内用量として20μgのレシキモド4(10mMコハク酸塩、90.0mg/mLトレハロース二水和物、pH5.0に溶解させた)若しくはヒドロゲル13cのいずれかの単回用量を投与したか、又は50μLのAc-9の懸濁液の単回腫瘍内注射を行った。ヒドロゲルを、PBST緩衝剤中の懸濁液として投与した。処置開始後、ノギスによる腫瘍サイズ測定からの様々な時点での腫瘍体積の決定により、抗腫瘍有効性を評価した。腫瘍体積を、式:
腫瘍体積=(L×W2)×0.5
(式中、Lは腫瘍の長さであり、Wは幅である(両方とも単位はmm))に従って算出した。腫瘍が1500mm3を超えた時点で、マウスをこの研究から外した。
結果:
絶対腫瘍体積
Figure 2022516308000174
Figure 2022516308000175
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;†p<0.05対Ac-9、‡p<0.05対4。有意性を、二元配置ANOVA及びその後のTukey's Honest Significant Differences (HSD)事後検定を使用する多重比較により決定した。
[実施例12]
in vivoサイトカイン誘導
この研究を、腫瘍接種日に6～11週齢の雌のBALB/Cマウスで行った。マウスの左右の脇腹に、3×105個のCT26腫瘍細胞を皮下移植した。注射した腫瘍が約105mm3の平均腫瘍体積まで増殖した場合に、マウスを処置コホートに無作為に分けた(0日目)。無作為化の翌日、動物に、50μLの注射体積での単回腫瘍内用量として20μgのレシキモド4(10mMコハク酸塩、90.0mg/mLトレハロース二水和物、pH5.0に溶解させた)若しくはヒドロゲル13cのいずれかの単回用量を投与したか、又は50μLのAc-9の懸濁液の単回腫瘍内注射を行った。ヒドロゲルを、PBST緩衝剤中の懸濁液として投与した。K2 EDTA保存血液試料を、薬剤投与後の様々な時点で眼窩後方出血により採取し、4℃にて5分にわたり2000×gでの遠心分離で血漿を単離し、凍結させた。血漿試料を-80℃で保存した。血漿を解凍し、未希釈の試料を、製造業者の推奨に従って36-Plex Mouse ProcartaPlex(商標)Cytokine Panel 1A(ThermoFisher Scientific)を使用して、サイトカインレベルに関して評価した。サイトカインを、キットの説明書に従ってBio-Plex 200(BioRad)で測定した。このアッセイの定量下限(LLOQ)以下の試料の値に関しては、平均サイトカイン濃度の決定では、代わりに0.01pg/mLの値を使用した。
結果:
血漿サイトカインレベル
Figure 2022516308000176
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;†p≦0.0002対Ac-9、‡p≦0.0002対13c。有意性を、二元配置ANOVA及びその後のTukey's Honest Significant Differences (HSD)事後検定を使用する多重比較により決定した。
Figure 2022516308000177
Figure 2022516308000178
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;†p<0.0001対Ac-9、‡p<0.0001対13c。有意性を、二元配置ANOVA及びその後のTukey's Honest Significant Differences (HSD)事後検定を使用する多重比較により決定した。
Figure 2022516308000179
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ †p≦0.0001対Ac-9、‡p≦0.0001対13c、††p<0.02対Ac-9。有意性を、二元配置ANOVA及びその後のTukey's Honest Significant Differences (HSD)事後検定を使用する多重比較により決定した。
Figure 2022516308000180
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;†p<0.004対Ac-9、‡p<0.02対13c。有意性を、二元配置ANOVA及びその後のTukey's Honest Significant Differences (HSD)事後検定を使用する多重比較により決定した。
[実施例13]
in vivo用量漸増、腫瘍サイトカイン及びケモカインのプロファイリング、並びに腫瘍有効性研究
この研究を、腫瘍接種日に6～11週齢の雌のBALB/Cマウスで行った。マウスの右脇腹に、3×105個のCT26腫瘍細胞を移植した。腫瘍が約115mm3の平均腫瘍体積まで増殖した場合に、マウスを処置コホートに無作為に分けた(0日目)。無作為化の翌日、動物に、50μLの注射体積での単回腫瘍内用量として13g、13f、13e、若しくは13dのいずれかを投与したか、又はAC-11bの50μL懸濁液の単回腫瘍内注射を行った。ヒドロゲルを、PTP緩衝剤懸濁液として投与した。処置開始後、ノギスによる腫瘍サイズ測定からの様々な時点での腫瘍体積の決定により、抗腫瘍有効性を評価した。腫瘍体積を、式:
腫瘍体積=(L×W2)×0.5
(式中、Lは腫瘍の長さであり、Wは幅である(両方とも単位はmm))に従って算出した。腫瘍測定と同日に、マウスを、絶対体重に関して秤量した。規定の時点(処置開始後6時間、3日、及び7日)で、1つの群当たり2～3匹のマウスを屠殺し、腫瘍を採取して凍結させ、同時に採血後に血漿を調製した。終了基準に到達して研究から外した全てのマウスに関しても、血漿を生成した。血漿試料中におけるレシキモドの濃度を、LC-MS/MSで定量した。13e又は13dを投与した動物の血清PKパラメータを、Phoenix 64 (Version 8)を使用するノンコンパートメント(NCA)アプローチを使用して解析した。凍結腫瘍を約0.3～0.8mmの長さの断片に切断し、次いで、凍結を保持しつつ、乳鉢及び乳棒により機械的にホモジナイズした。腫瘍サイトカイン及びケモカインタンパク質の評価のために、ホモジナイズされた腫瘍のアリコートを、組織50mg当たり400μLのProcartaPlex細胞溶解緩衝剤(ThermoFisher Scientific)に溶解させた。試料を超音波処理して、腫瘍溶解を促進した。溶解物を4℃で20分にわたり30,000Gにて遠心分離し、上清を回収した。タンパク質濃度を、製造業者の推奨に従ってBio-Rad DC Protein Assayキット(Bio-Rad)を使用して測定した。試料を、5.5mgのタンパク質/mLのタンパク質濃度までPBSで希釈した。次いで、25μlの濃度調整済み試料を、製造業者の推奨に従って36-Plex Mouse ProcartaPlex Cytokine Panel 1A (ThermoFisher Scientific)を使用して、ケモカイン及びサイトカインのレベルに関して評価した。サイトカインを、キットの説明書に従ってBio-Plex 200 (Bio-Rad)で測定した。このアッセイの定量下限(LLOQ)以下の試料の値に関しては、平均サイトカイン濃度の決定では、代わりに0.01pg/mLの値を使用した。倍数変化を、各時点において、処置試料の平均サイトカイン濃度をAc-11b処置試料の平均サイトカイン濃度で除算することにより決定した。腫瘍サイトカイン及びケモカインの遺伝子発現の評価のために、製造業者の推奨に従ってmirVana miRNA Isolationキット(Ambion)を使用して、ホモジナイズされた腫瘍のアリコートからRNAを単離した。最初のカラム洗浄ステップ後、製造業者の推奨に従ってRNase-free DNase Set (Qiagen)を使用して、このカラム上でDNAを直接消化した。RNAを、RNアーゼフリー水で溶出させた。RNA濃度を、NanoDrop (ThermoFisher)を使用して測定し、次いで、RNアーゼフリー水で215～250ng/mLに調整した。RNAの品質を、Bioanalyzer (Agilent)を使用して評価した。RNAの完全性が高品質であることを確認した(6.5～10のRIN)。1μgのRNAを、M-MLV Reverse Transcriptaseキット(ThermoFisher)を使用してcDNAへと逆転写した。逆転写を、ランダムプライマー、10mM dNTPミックス、及びRNアーゼ阻害剤(Promega)を使用して実施した。逆転写を、下記の熱ステップで実施した:5分にわたり65℃、5分にわたり4℃、10分にわたり25℃、5分にわたり4℃、50分にわたり37℃、10分にわたり42℃。25ngのcDNAを、製造業者の推奨に従ってKAPA SYBR FAST qPCR Master Mix (2X)キット(Kapa Biosystems)を使用して定量PCRに使用した。qPCR反応に使用したプライマーは、下記の通りである。
Figure 2022516308000181
Figure 2022516308000182
サイクル閾値(CT)を、StepOnePlus Real-Time PCR System (Applied Biosystems)を使用して集めた。Ubbを、ハウスキーピング対照遺伝子として使用した。データを、各処置に関する2^ΔΔCT値の平均として報告する。2^ΔΔCT値を、下記式:
2^ΔΔCT=2^-(ΔCT(処置)-ΔCT(未処置))
ΔCT(処置)=CT(処置)-CT(処置ハウスキーピング)
(式中、CT(処置)=所与の時点での処置群における試料複製の目的の遺伝子のCT、及びCT(処置ハウスキーピング)=同一時点での同一の処置群における同一の試料複製のUBBハウスキーピング遺伝子のCT)
ΔCT(未処置)=CT(Ac-11b)-CT(Ac-11bハウスキーピング)
(式中、CT(Ac-11b)=CT(処置)コンパレータと同一時点での3つのAc-11b試料のCTの平均、及びCT(Ac-11bハウスキーピング)=同一時点の3つのAc-11b試料のUBBハウスキーピング遺伝子のCTの平均)
で算出した。
結果:
絶対腫瘍体積(mm3)
Figure 2022516308000183
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;†p<0.01対Ac-11b、‡p<0.02対13d。有意性を、二元配置ANOVA及びその後のTukey's Honest Significant Differences (HSD)事後検定を使用する多重比較により決定した。
絶対体重(g)
Figure 2022516308000184
Figure 2022516308000185
血漿試料中のレシキモド濃度
Figure 2022516308000186
 SD=標準偏差、CV%=変動係数、N=試料サイズ、NC=算出不能、ND=未決定
算出されたPKパラメータ
Figure 2022516308000187
 MRT:推定される平均滞留時間;血漿濃度-時間プロファイル下の推定面積、Cmax:推定される最大血漿濃度
腫瘍溶解物サイトカインレベル
Figure 2022516308000188
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000189
Figure 2022516308000190
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000191
Figure 2022516308000192
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000193
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000194
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000195
Figure 2022516308000196
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000197
Figure 2022516308000198
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000199
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000200
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
腫瘍遺伝子発現
Figure 2022516308000201
Figure 2022516308000202
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000203
Figure 2022516308000204
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000205
Figure 2022516308000206
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし
Figure 2022516308000207
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000208
Figure 2022516308000209
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし
Figure 2022516308000210
Figure 2022516308000211
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000212
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000213
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000214
Figure 2022516308000215
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000216
Figure 2022516308000217
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし
Figure 2022516308000218
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000219
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし;†p<0.05対同一時点でのAc-11b。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のDunnettの多重比較事後検定を使用する全ての時点に関するAc-11b処置対照に対する処置群比較により決定した。
Figure 2022516308000220
Figure 2022516308000221
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ、ND=未決定、NA=該当なし
[実施例14]
in vivo WT IL-2組合せのアブスコパル腫瘍有効性及び腫瘍再チャレンジ
この研究を、腫瘍接種日に6～8週齢の雌のBALB/Cマウスで行った。マウスの左右の脇腹に、5×105個のCT26腫瘍細胞を移植した。右脇腹の腫瘍が約101mm3の平均腫瘍体積まで増殖した場合に、マウスを処置コホートに無作為に分けた(0日目)。無作為化と同日に、動物の右脇腹の腫瘍に、50μLの注射体積での単回腫瘍内用量として13hを投与したか、又はAC-11bの50μL懸濁液の単回腫瘍内注射を行った。ヒドロゲルを、PTP緩衝剤懸濁液として投与した。いくつかのコホートを、5日にわたり1日に2回、20μgのヒトIL-2(Peprotech, Rocky Hill, NJ)でさらに腹腔内(I.P.)処置し、続いて、3日間の用量休止の後、さらに5日にわたり1日に1回、20ugのヒトIL-2 I.P.でさらに処置した。処置開始後、ノギスによる腫瘍サイズ測定からの様々な時点での腫瘍体積の決定により、抗腫瘍有効性を評価した。腫瘍体積を、式:
腫瘍体積=(L×W2)×0.5
(式中、Lは腫瘍の長さであり、Wは幅である(両方とも単位はmm))に従って算出した。
13h及びヒトIL-2の両方で処置した7匹のマウスの内の3匹は、処置した腫瘍及び未処置の腫瘍の両方で完全な退縮を経験し、最初の処置の約60日後に、右前の脇腹に5×105個のCT26腫瘍細胞を再移植した。再移植後、マウスを、新たな移植部位での腫瘍増殖の兆候に関してモニタリングした。ナイーブな雌のBALB/Cマウスにも、通常の腫瘍増殖との比較のためのナイーブ対照マウスとして、マウスの再移植と同日に同一の腫瘍を移植した。腫瘍増殖を、ノギスによる腫瘍サイズ測定からの移植後の様々な時点での腫瘍体積の決定により評価し、式:
腫瘍体積=(L×W2)×0.5
(式中、Lは腫瘍の長さであり、Wは幅である(両方とも単位はmm))に従って算出した。研究期間の終了の約60日前に、13h及びヒトIL-2の両方で処置したマウスでは、腫瘍増殖を観察しなかった。
結果:
注射された右脇腹の腫瘍の絶対腫瘍体積(mm3)
Figure 2022516308000222
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;†p<0.03対Ac-11b、‡p<0.03対13h、††p<0.02対Ac-11b+ヒトIL-2。有意性を、二元配置ANOVA及びその後のTukey's Honest Significant Differences (HSD)事後検定を使用する多重比較により決定した。
注射されていない左脇腹の腫瘍の絶対腫瘍体積(mm3)
Figure 2022516308000223
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;†p<0.002対Ac-11b、‡p<0.04対13h、††p<0.0003対Ac-11b+ヒトIL-2。有意性を、二元配置ANOVA及びその後のTukey's Honest Significant Differences (HSD)事後検定を使用する多重比較により決定した。
再移植されたマウス及び新たに移植されたマウスの絶対腫瘍体積(mm3)
Figure 2022516308000224
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ
[実施例15]
腫瘍排出免疫細胞のフローサイトメトリープロファイリング
この研究を、腫瘍接種日に6～8週齢の雌のBALB/Cマウスで行った。マウスの左右の脇腹に、5×105個のCT26腫瘍細胞を移植した。右脇腹の腫瘍が約101mm3の平均腫瘍体積まで増殖した場合に、マウスを処置コホートに無作為に分けた(0日目)。無作為化と同日に、動物の右脇腹の腫瘍に、50μLの注射体積での単回腫瘍内用量として141μgのレシキモド4(10mMのコハク酸塩、90.0mg/mLのトレハロース二水和物、pH5.0に溶解している)、13hの単回用量を投与したか、又はAC-11bの50μL懸濁液の単回腫瘍内注射のいずれかを行った。ヒドロゲルを、PTP緩衝剤懸濁液として投与した。いくつかのコホートを、5日にわたり1日に2回、20μgのヒトIL-2(Peprotech, Rocky Hill, NJ)でさらに腹腔内(I.P.)処置した。マウスを、無作為化の7日後に屠殺した(DO)。屠殺後、両方の脇腹から腫瘍排出リンパ節を分離し、機械的に解離させて、1試料当たり1×106個の細胞の細胞濃度の単一細胞懸濁液を生成した。細胞懸濁液を、5分にわたり300gで遠心分離した。上清を廃棄し、細胞を、1μg/ml Fc-Blockを含むFACS緩衝剤に再懸濁させ、暗所において10分にわたり4℃でインキュベートした。各試料にFACS緩衝剤中の表面マーカー抗体混合物(抗体濃度:10μg/mL)を添加し、試料を、30分にわたり4℃で暗所にてインキュベートした。細胞を5分にわたり300gで遠心分離し、上清を廃棄した。細胞を洗浄し、次いでFACS緩衝剤に再懸濁させた後にサイトメーターで収集した。
FACSプロファイリングに使用した抗体の概要
Figure 2022516308000225
収集後、FACSデータを、FlowJo Version 10.6.1を使用して分析した。補償を、単一抗体で染色されたビーズを使用してデジタル的に調整した。LiveDead細胞染色により決定した場合に生存率が90%未満の試料を、本発明者らは分析から除外した。細胞を、下記のゲーティング戦略を使用して定義した:
1)Ly-6C+抗原提示細胞:FSC-H/FSC-A Singlets/LiveDead-/CD45+/CD3-/CD335-/Ly-6C+
2)Ly-6C+ MHCII+抗原提示細胞:FSC-H/FSC-A Singlets/LiveDead-/CD45+/CD3-/CD335-/Ly-6C+/IA/IE (MHCII)+
3)CD8+ T細胞:FSC-H/FSC-A Singlets/LiveDead-/CD45+/CD3+/CD8シングルポジティブ
4)Ly-6C+ CD8+ T細胞:FSC-H/FSC-A Singlets/LiveDead-/CD45+/CD3+/CD8シングルポジティブ/Ly-6C+
結果:
非T細胞のLy-6C+抗原提示細胞の頻度
Figure 2022516308000226
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;注射された腫瘍:†p<0.03対Ac-11b、‡p<0.04対4、††p<0.05対13h、‡‡p<0.0001対Ac-11b+ヒトIL-2。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のTukeyの多重比較事後検定を使用する多重比較により決定した。
Ly-6C+抗原提示細胞のIA-IE(MHCII)+の抗原提示細胞の頻度
Figure 2022516308000227
Figure 2022516308000228
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;注射された腫瘍:†p=0.049対13h。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のTukeyの多重比較事後検定を使用する多重比較により決定した。
CD3+ T細胞のCD8+ T細胞の頻度
Figure 2022516308000229
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;注射された腫瘍:†p<0.02対Ac-11b、‡p<0.02対4、††p<0.001対13h;注射されていない腫瘍:†p=0.0085対Ac-11b、‡p=0.0096対4、††p=0.0025対13h。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のTukeyの多重比較事後検定を使用する多重比較により決定した。
CD8+ T細胞のLy-6C+ T細胞の頻度
Figure 2022516308000230
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;注射された腫瘍:†p=0.024対Ac-11b;注射されていない腫瘍:†p=0.0029対Ac-11b、‡p=0.039対4、††p=0.042対13h。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のTukeyの多重比較事後検定を使用する多重比較により決定した。
CD3+ T細胞のCD4+ T細胞の頻度
Figure 2022516308000231
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;注射された腫瘍:†p<0.009対Ac-11b、‡p<0.02対4、††p<0.002対13h;注射されていない腫瘍:†p=0.0021対Ac-11b、‡p=0.0025対4、††p=0.0009対13h、‡‡p=0.022対Ac-11b+ヒトIL-2。有意性を、一元配置ANOVA及びその後のTukeyの多重比較事後検定を使用する多重比較により決定した。
[実施例16]
末梢血のフローサイトメトリープロファイリング
この研究を、腫瘍接種日に9～11週齢の雌のBALB/Cマウスで行った。マウスの右後ろの脇腹に、5×105個のCT26腫瘍細胞を移植した。注射した腫瘍が約80mm3の平均腫瘍体積まで増殖した場合に、マウスを処置コホートに無作為に分け(0日目)、200μLの緩衝剤対照の0日目での1回の静脈内投与及び6日目での1回の静脈内投与、60μgの16の200μLの０日目での1回の静脈内投与及び6日目での1回の静脈内投与、0日目での12cの単回の50μL腫瘍内注射、又は60μgの16の200μLの0日目での1回の静脈内投与及び6日目での1回の静脈内投与と、0日目での12cの単回の50μL腫瘍内注射との組合せのいずれかで処置した。ヒドロゲルを、PTP緩衝剤緩衝剤中の懸濁液として投与した。マウスを、in vitroでの刺激及びフローサイトメトリー(FACS)のために、無作為化の4日後に出血させた。血液を、37℃の加湿CO2インキュベーター中で5時間にわたり、Leukocyte Activation Cocktail、BD GolgiPlug(商標)(BD Biosciences)で刺激し、次いでFACS用に処理した。細胞をFACS緩衝剤で洗浄し、上清を廃棄し、細胞を、1μg/ml Fc-Blockを含むFASC緩衝剤に再懸濁させ、暗所において10分にわたり4℃でインキュベートした。各試料にFACS緩衝剤中の表面マーカー抗体混合物を添加し、試料を、30分にわたり4℃で暗所にてインキュベートした。赤血球溶解緩衝剤(Bio-gems)を添加し、細胞を、10分にわたり4℃でさらにインキュベートした。細胞をFACS緩衝剤で2回洗浄し、次いで、Fix/Perm緩衝剤(eBioscience)により室温で30分にわたり固定して透過処理した。細胞をPermeabilization Bufferで2回洗浄し、室温で60分にわたり、Permeabilization緩衝剤中の細胞内抗体で染色した。細胞をFACS緩衝剤で2回洗浄し、123count Ebeads(eBioscience)の存在下で取得した。
FACSプロファイリングに使用した抗体の概要
Figure 2022516308000232
Figure 2022516308000233
収集後、FACSデータを、FlowJo Version 10.6.1を使用して分析した。補償を、単一抗体で染色されたビーズ、単一抗体で染色された細胞、及び蛍光マイナスワン(fluorescence minus one)(FMO)対照を使用してデジタル的に調整した。CD8+ T細胞を、下記のゲーティング戦略を使用して定義した:FSC-A/SSC-A Cells/FSC-H/FSC-A Singlets/LiveDead-/CD45+/CD8+。このゲーティングスキームを使用して、CD4+及びCD8+ T細胞が同時にゲートされ、追加の分析により、これらの細胞がCD3を共発現すること及びT細胞であることを確認した。
結果:
CD45+細胞内での末梢血CD8+ T細胞の頻度:
Figure 2022516308000234
この分析により、12c+16の組合せは、緩衝剤対照による処置(平均:4.77%)又は16のみによる処置(平均:8.51%)若しくは12cのみによる処置(平均:3.52%)と比較した場合に、CD45+細胞内で血液CD8+ T細胞の有意に高い頻度(平均:13.45%)を示した。16による処置により、緩衝剤対照による処置と比較して、総CD45+細胞内のCD8+ T細胞の割合が約1.78倍増加した。12c+16による処置により、緩衝剤対照による処置と比較して、総CD45+細胞内のCD8+ T細胞の割合が約2.81倍増加した。12c+16による処置により、12cのみによる処置と比較して、総CD45+細胞内のCD8+ T細胞の割合が約3.82倍増加した。
[実施例17]
血漿及び腫瘍でのレシキモドの濃度、並びに末梢血単核細胞(PBMC)遺伝子発現への薬力学的効果のin vivo PK研究
この研究を、腫瘍接種日に6～8週齢の雌のBALB/Cマウスで行った。マウスの右脇腹に、5×105個のCT26腫瘍細胞を移植した。腫瘍が約104mm3の平均腫瘍体積まで増殖した場合に、マウスを処置コホートに無作為に分けた(0日目)。無作為化の翌日、動物に、50μLの注射体積での単回腫瘍内用量として10μgのレシキモド4(50μLの10mMコハク酸塩、90.0mg/mLトレハロース二水和物、pH5.0に溶解させた)又はヒドロゲル13iのいずれかの単回腫瘍内注射を行った。ヒドロゲルを、PTP緩衝剤中の懸濁液として投与した。規定の時点(処置開始後0時間、6時間、22時間、及び72時間)で、1つの群当たり5匹のマウスを屠殺し、採血後に血漿を調製したか、又はPBMCを単離した。未処置の腫瘍を有する動物を、0時間の時点で屠殺し、PBMC遺伝子発現評価のための未処置対照として役立てた。腫瘍を摘出し、秤量し、急速凍結した。血漿試料を固相抽出によりさらに処理した後、レシキモド濃度をLC-MS/MSで決定した。
摘出した腫瘍試料(重量150～300g)を解凍し、製造業者のプロトコルのわずかな改変(ドライアイス冷却、6m/秒の速度にて40秒で2回)を使用して、FastPrep-24 5Gホモジナイザ(MP Biomedicals, Eschwege)により、エタノール/水(9/1 v/v)中の飽和KOH 1mLの存在下でホモジナイズした。得られた細胞溶解物を、15時間にわたり37℃でさらにインキュベートした。インキュベーション後、溶解した試料をボルテックスし、血漿で1:10,000に希釈した。この試料を、上述したように処理し、LC-MS分析に供してレシキモド濃度を決定した。腫瘍試料中のレシキモドの量を、希釈率及び決定された腫瘍重量を使用して逆算した。
PBMC単離のために、約600μlの全血を心臓穿刺により採取した。各個体のマウスから採取した全血を、2%ウシ胎仔血清(FBS)を補充した、予め温めたPBSの1:1の比で希釈した。次いで、等量のHistopaque-1083を、新たな滅菌15mLコニカルチューブに入れ、希釈した全血をHistopaque-1083上に層状に重ねた。次いで、この混合物を、30分にわたり400gで遠心分離した。上部の血漿層を廃棄し、白色の半透明の中間層(単核細胞)を、新たな無菌遠心チューブに注意深く移した。次いで、単核細胞を、2% FBSを補充したPBSで洗浄した後、10分にわたり250gで遠心沈殿させた。その後、製造業者の指示に従って、赤血球を取り除くために、室温で5分にわたり2mlのAmmonium-Chloride-Potassium(ACK)溶解緩衝剤(Gibco)で細胞を溶解させた。その後、細胞を、2% FBSを補充したPBSで2回洗浄し、10分にわたり250で遠心分離した。次いで、上清を除去し、PBMC細胞ペレットをRLT緩衝剤(Qiagen)で溶解させ、-80℃で保存した後、RNAの抽出及び単離を行った。
未処置対照試料からの溶解物及び6時間処置試料からの溶解物を解凍し、製造業者の推奨に従ってRNeasy Mini Kit (QIAGEN)を使用して、RNAを単離した。最初のカラム洗浄ステップ後、製造業者の推奨に従ってRNase-free DNase Set (TIANGEN)を使用して、このカラム上でDNAを直接消化した。RNAを、RNアーゼフリー水で溶出させた。RNA濃度を、NanoDrop (ThermoFisher)を使用して測定し、次いで、RNアーゼフリー水で200ng/mLに調整した。RNAの品質を、NanoDrop(ThermoFisher)を使用して評価した。全てのRNA試料の濃度は>100ng/μlであり、且つA260/A280の比は2に近いか又は2を超えることを確認したため、下流のqPCR分析に適している。2μgのRNAを、RT2 First Strand Kit(QIAGEN)を使用してcDNAへと逆転写した。逆転写を、ランダムプライマー、10mM dNTPミックス、及びRNアーゼ阻害剤(TIANGEN)を使用して実施した。逆転写を、下記の熱ステップで実施した:10分にわたり25℃、120分にわたり37℃、5分にわたり55℃。200ngのcDNAを、製造業者の推奨に従ってRT2 SYBR Green ROX qPCR Master mix (2X)キット(QIAGEN)を使用して定量PCRに使用した。qPCR反応に使用したプローブセットは、下記の通りである。
Figure 2022516308000235
Figure 2022516308000236
サイクル閾値(CT)を、384ウェルプラットフォームABI-7900HリアルタイムqPCRシステム(Applied Biosystems)を使用して集めた。B2M、Ubb、及びGAPDHを、ハウスキーピング対照遺伝子として使用した。データを、各処置に関する2^-ΔΔCT値の平均として報告する。2^-ΔΔCT値を、下記式:
2^-ΔΔCT=2^-(ΔCT(処置)-ΔCT(未処置))
ΔCT(処置)=CT(処置)-CT(平均処置ハウスキーピング)
(式中、CT(処置)=処置群の試料トリプリケートの目的の遺伝子のCT、及びCT(処置ハウスキーピング)=同一処置群の同一の試料トリプリケートのB2M、UBB、及びGAPDHハウスキーピング遺伝子の総平均CT)
ΔCT(未処置)=CT(未処置)-CT(未処置ハウスキーピング)
(式中、CT(未処置)=CT(処置)コンパレータと同一時点での未処置トリプリケートのCTの平均、並びにCT(未処置ハウスキーピング)=未処置トリプリケートのB2M、UBB、及びGAPDHハウスキーピング遺伝子の総平均CT)
で算出した。
各遺伝子に関して、生物学的複製毎に3回の技術的複製(technical replicate)を分析した。不確定な技術的複製CT値を、ゼロΔCT値として記録した。合計で、4～5回の生物学的複製を評価した。
結果:
血漿試料中のレシキモド濃度
Figure 2022516308000237
 SD=標準偏差、CV%=変動係数、N=試料サイズ、NC=算出不能、ND=未決定。† 4/5試料<LLOQ
ヒドロゲルからの完全な放出後の腫瘍中のレシキモド含有量:
Figure 2022516308000238
PBMC遺伝子発現(処置後6時間):
Figure 2022516308000239
Figure 2022516308000240
 SEM=標準誤差、N=試料サイズ;†両側p<0.05対4。有意性を、対のないノンパラメトリックt検定により決定した。
略語
AcOH 酢酸
AUC 曲線下面積
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
eq. 当量
EtOH エタノール
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu N-ヒドロキシスクシンイミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IV 静脈内
LC-MS 液体クロマトグラフィーを伴う質量分析
LPLC 低圧液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
PBST Tween 20を含むリン酸緩衝食塩水
PE ポリエチレン
PEG ポリ(エチレングリコール)
PK 薬物動態/秒
PMM ポリ(メチルメタクリレート)
PTP 5mM リン酸塩、90g/L、トレハロース二水和物、0.2% プルロニックF-68、pH7.4
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RP-LPLC 逆相低圧液体クロマトグラフィー
r.t. 室温
SC 皮下
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
Tween 20 ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート
UHPLC 超高速液体クロマトグラフィー(Ultra High Performance Liquid Chromatography)
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー(Ultra Performance Liquid Chromatography)
UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィーを伴う質量分析
略語
AcOH 酢酸
AUC 曲線下面積
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
EDC N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミドヒドロクロリド
eq. 当量
EtOH エタノール
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HOSu N-ヒドロキシスクシンイミド
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IV 静脈内
LC-MS 液体クロマトグラフィーを伴う質量分析
LPLC 低圧液体クロマトグラフィー
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
NHS N-ヒドロキシスクシンイミド
NMP N-メチル-2-ピロリドン
PBST Tween 20を含むリン酸緩衝食塩水
PE ポリエチレン
PEG ポリ(エチレングリコール)
PK 薬物動態/秒
PMM ポリ(メチルメタクリレート)
PTP 5mM リン酸塩、90g/L、トレハロース二水和物、0.2% プルロニックF-68、pH7.4
PyBOP ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート
RP-HPLC 逆相高速液体クロマトグラフィー
RP-LPLC 逆相低圧液体クロマトグラフィー
r.t. 室温
SC 皮下
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TMEDA N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン
Tween 20 ポリエチレングリコールソルビタンモノラウレート
UHPLC 超高速液体クロマトグラフィー(Ultra High Performance Liquid Chromatography)
UPLC 超高速液体クロマトグラフィー(Ultra Performance Liquid Chromatography)
UPLC-MS 超高速液体クロマトグラフィーを伴う質量分析
本発明はまた、以下に関する。
［項目１］
コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であって、前記コンジュゲートが水不溶性であり、1つ以上の-L 2 -L 1 -D部分がコンジュゲートされている担体部分Zを含み、ここで、
各-L 2 -は、独立して、化学結合又はスペーサー部分であり;
各-L 1 -は、独立して、-Dが可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされているリンカー部分であり;
各-Dは、独立して、パターン認識受容体アゴニストである、
コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２］
-Dが、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)、RIG-I様受容体、細胞質DNAセンサー、STING、及びアリール炭化水素受容体(AhR)からなる群から選択される、項目1に記載のコンジュゲート。
［項目３］
コンジュゲートの全ての-D部分が同一である、項目1又は2に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目４］
コンジュゲートが、1つを超えるタイプの-Dを含む、項目1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目５］
-Dが、Toll様受容体アゴニストである、項目1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目６］
-Dが、TLR7/8のアゴニストである、項目1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目７］
-Dがレシキモドである、項目1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目８］
-DがTLR7のアゴニストである、項目1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目９］
-Dがイミキモドである、項目1から5又は8のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１０］
-L 1 -が、式(X)
Figure 2022516308000251
 (式中、
破線は、-Dのアミン官能基の窒素に対する結合を示し;
=X 1 は、=O、=S及び=Nからなる群から選択され;
-X 2 -は、-O-、-S-及び-N-からなる群から選択され;
-Rは、C 1-50 アルキルであり、このC 1-50 アルキルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R z1 )-、-S(O) 2 N(R z1 )-、-S(O)N(R z1 )-、-S(O) 2 -、-S(O)-、-N(R z1 )S(O) 2 N(R z1a )-、-S-、-N(R z1 )-、-OC(OR z1 )(R z1a )-、-N(R z1 )C(O)N(R z1a )-、及び-OC(O)N(R z1 )-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ、このC 1-50 アルキルは、1つ以上の-R z2 によって任意選択で置換され;
各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C 3-10 シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-R z2 によって独立して任意選択で置換され;
各-R z2 は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR z3 、-OR z3 、-C(O)R z3 、-C(O)N(R z3 R z3a )、-S(O) 2 N(R z3 R z3a )、-S(O)N(R z3 R z3a )、-S(O) 2 R z3 、-S(O)R z3 、-N(R z3 )S(O) 2 N(R z3a R z3b )、-SR z3 、-N(R z3 R z3a )、-NO 2 、-OC(O)R z3 、-N(R z3 )C(O)R z3a 、-N(R z3 )S(O) 2 R z3a 、-N(R z3 )S(O)R z3a 、-N(R z3 )C(O)OR z3a 、-N(R z3 )C(O)N(R z3a R z3b )、-OC(O)N(R z3 R z3a )、及びC 1-6 アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C 1-6 アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
各-R z1 、-R z1a 、-R z3 、-R z3a 及び-R z3b は、-H、及びC 1-6 アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C 1-6 アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている)
であり、
-L 1 -が、少なくとも1つの-L 2 -によって置換され、-L 1 -が、任意選択でさらに置換されている、項目1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１１］
=X 1 が、=O及び=Nからなる群から選択される、項目10に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１２］
=X 1 が=Oである、項目10又は11に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１３］
=X 1 が=Nである、項目10又は11に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１４］
-X 2 -が、-O-及び-N-からなる群から選択される、項目10から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１５］
-X 2 -が-O-である、項目10から14のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１６］
-X 2 -が-N-である、項目10から14のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１７］
-RがC 1-20 アルキルであり、このC 1-20 アルキルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-,-C(O)N(R z1 )-、-S(O) 2 N(R z1 )-、-S(O)N(R z1 )-、-S(O) 2 -、-S(O)-、-S-、-N(R z1 )-、-OC(OR z1 )(R z1a )-、-N(R z1 )C(O)N(R z1a )-、及び-OC(O)N(R z1 )-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ、このC 1-20 アルキルは、1つ以上の-R z2 によって任意選択で置換され;
各-R z1 及び-R z1a が、-H、及びC 1-6 アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C 1-6 アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
各Tが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C 3-10 シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-R z2 によって独立して任意選択で置換され;
各-R z2 が、ハロゲン、及びC 1-6 アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C 1-6 アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている、
項目10から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１８］
-L 1 -が、式(X-7)
Figure 2022516308000252
 (式中、
星印を付けた破線は、-Dのアミン官能基の窒素に対する結合を示し、この窒素は、-(C=O)-と一緒に、アミド結合を形成し;
印を付けていない破線は、-L 2 -に対する結合を示し;
-R 1 は、-H、C 1-10 アルキル、C 2-10 アルケニル及びC 2-10 アルキニルからなる群から選択され;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である)
である、項目1から17のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目１９］
n=1である、項目18に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２０］
-R 1 が-Hである、項目18又は19に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２１］
-L 2 -がスペーサー部分である、項目1から20のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２２］
-L 2 -が、-O-、-T-及び-C(O)N(R y1 )-から独立して選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれているC 1-20 アルキル鎖であり、このC 1-20 アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(R y6 R y6a )から独立して選択される1個以上の基によって任意選択で置換され、ここで、-R y1 、-R y6 、-R y6a は、H及びC 1-4 アルキルからなる群から独立して選択され、Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C 3-10 シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される、項目1から21のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２３］
-L 2 -が、式(A-1)
Figure 2022516308000253
 (式中、
星印を付けた破線は、-L 1 -に対する結合を示し、
印を付けていない破線は、Zに対する結合を示し、
rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
-R 1 は、-H、C 1-10 アルキル、C 1-10 アルケニル及びC 1-10 アルキニルからなる群から選択される)
である、項目1から22のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２４］
r=1である、項目23に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２５］
s=2である、項目23又は24に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２６］
t=2である、項目23から25のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２７］
u=1である、項目23から26のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２８］
v=2である、項目23から27のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目２９］
-R 1 が-Hである、項目23から28のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目３０］
Zがヒドロゲルである、項目1から29のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目３１］
Zが、PEG系の又はヒアルロン酸系のヒドロゲルである、項目1から30のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目３２］
Zが、PEG系のヒドロゲルである、項目1から31のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
［項目３３］
項目1から32のいずれか一項に記載の1つ以上のコンジュゲート又はそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の賦形剤を含む医薬組成物。
［項目３４］
1種以上の追加の薬物を含む、項目33に記載の医薬組成物。
［項目３５］
1種以上の追加の薬物が、細胞傷害剤/化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はアンタゴニスト、免疫チェックポイントアゴニスト、多特異的薬物、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、放射性核種又は標的化放射性核種治療薬、DNA損傷修復阻害剤、腫瘍代謝阻害剤、パターン認識受容体アゴニスト、タンパク質キナーゼ阻害剤、ケモカイン及び走化性因子受容体アゴニスト、ケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニスト、サイトカイン受容体アゴニスト、死受容体アゴニスト、CD47又はSIRPαアンタゴニスト、腫瘍溶解性薬物、シグナル変換タンパク質、エピジェネティック修飾剤、腫瘍ペプチド又は腫瘍ワクチン、熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤、タンパク質分解酵素、ユビキチン及びプロテアソーム阻害剤、接着分子アンタゴニスト、並びにホルモンペプチド及び合成ホルモンを含めたホルモンからなる群から選択される、項目34に記載の医薬組成物。
［項目３６］
医薬としての使用のための、項目1から32のいずれか一項に記載のコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目33から35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項目３７］
細胞増殖障害の治療における使用のための、項目1から32のいずれか一項に記載のコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は項目33から35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［項目３８］
細胞増殖障害ががんである、項目37に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
［項目３９］
がんが、液体腫瘍、固形腫瘍及びリンパ腫からなる群から選択される、項目37又は38に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
［項目４０］
固形腫瘍又はリンパ腫が、唇及び口腔がん、口腔がん、肝臓がん/肝細胞がん、原発性肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、皮膚がん、眼球内黒色腫、潜在的原発性を有する転移性扁平頸部がん、小児期多発性内分泌腫瘍症症候群、菌状息肉症、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、副腎皮質癌、AIDS関連悪性腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、脳及び神経系がん、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、消化管カルチノイド腫瘍、癌腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、妊娠性トロホブラスト腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、島細胞癌(内分泌膵臓)、腎臓がん/腎細胞がん、喉頭がん、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、腎骨盤及び尿管の移行性細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、小腸がん、尿生殖器がん、悪性胸腺腫、甲状腺がん、ウィルムス腫瘍並びに胆管腺癌からなる群から選択される、項目39に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
［項目４１］
前記コンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が、腫瘍内に投与される、項目37から40のいずれか一項に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
［項目４２］
細胞増殖障害の治療が、コンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物の投与に加えて、少なくとも1つのがん治療薬の投与を含む、項目37から41のいずれか一項に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
［項目４３］
少なくとも1つのがん治療薬が、細胞傷害剤/化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はアンタゴニスト、免疫チェックポイントアゴニスト、多特異的薬物、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、放射性核種又は標的化放射性核種治療薬、DNA損傷修復阻害剤、腫瘍代謝阻害剤、パターン認識受容体アゴニスト、タンパク質キナーゼ阻害剤、ケモカイン及び走化性因子受容体アゴニスト、ケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニスト、サイトカイン受容体アゴニスト、死受容体アゴニスト、CD47又はSIRPαアンタゴニスト、腫瘍溶解性薬物、シグナル変換タンパク質、エピジェネティック修飾剤、腫瘍ペプチド又は腫瘍ワクチン、熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤、タンパク質分解酵素、ユビキチン及びプロテアソーム阻害剤、接着分子アンタゴニスト、並びにホルモンペプチド及び合成ホルモンを含めたホルモンからなる群から選択される、項目42に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
［項目４４］
細胞増殖障害を患う患者を治療する方法であって、項目1から32のいずれか一項に記載の1つ以上のコンジュゲート若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は項目33から35のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
［項目４５］
細胞増殖障害ががんである、項目44に記載の方法。
［項目４６］
がんが、液体腫瘍、固形腫瘍及びリンパ腫からなる群から選択される、項目45に記載の方法。
［項目４７］
固形腫瘍又はリンパ腫が、唇及び口腔がん、口腔がん、肝臓がん/肝細胞がん、原発性肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、皮膚がん、眼球内黒色腫、潜在的原発性を有する転移性扁平頸部がん、小児期多発性内分泌腫瘍症症候群、菌状息肉症、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、副腎皮質癌、AIDS関連悪性腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、脳及び神経系がん、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、消化管カルチノイド腫瘍、癌腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、妊娠性トロホブラスト腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、島細胞癌(内分泌膵臓)、腎臓がん/腎細胞がん、喉頭がん、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、腎骨盤及び尿管の移行性細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、小腸がん、尿生殖器がん、悪性胸腺腫、甲状腺がん、ウィルムス腫瘍並びに胆管腺癌からなる群から選択される、項目46に記載の方法。
［項目４８］
1つ以上のコンジュゲート若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が、腫瘍内に投与される、項目44から47のいずれか一項に記載の方法。

Claims (48)

  1. コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩であって、前記コンジュゲートが水不溶性であり、1つ以上の-L2-L1-D部分がコンジュゲートされている担体部分Zを含み、ここで、
    各-L2-は、独立して、化学結合又はスペーサー部分であり;
    各-L1-は、独立して、-Dが可逆的及び共有結合的にコンジュゲートされているリンカー部分であり;
    各-Dは、独立して、パターン認識受容体アゴニストである、
    コンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  2. -Dが、Toll様受容体(TLR)アゴニスト、NOD様受容体(NLR)、RIG-I様受容体、細胞質DNAセンサー、STING、及びアリール炭化水素受容体(AhR)からなる群から選択される、請求項1に記載のコンジュゲート。
  3. コンジュゲートの全ての-D部分が同一である、請求項1又は2に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  4. コンジュゲートが、1つを超えるタイプの-Dを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  5. -Dが、Toll様受容体アゴニストである、請求項1から4のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  6. -Dが、TLR7/8のアゴニストである、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  7. -Dがレシキモドである、請求項1から6のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  8. -DがTLR7のアゴニストである、請求項1から5のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  9. -Dがイミキモドである、請求項1から5又は8のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  10. -L1-が、式(X)
    Figure 2022516308000241
     (式中、
    破線は、-Dのアミン官能基の窒素に対する結合を示し;
    =X1は、=O、=S及び=Nからなる群から選択され;
    -X2-は、-O-、-S-及び-N-からなる群から選択され;
    -Rは、C1-50アルキルであり、このC1-50アルキルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(Rz1)-、-S(O)2N(Rz1)-、-S(O)N(Rz1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(Rz1)S(O)2N(Rz1a)-、-S-、-N(Rz1)-、-OC(ORz1)(Rz1a)-、-N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-、及び-OC(O)N(Rz1)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ、このC1-50アルキルは、1つ以上の-Rz2によって任意選択で置換され;
    各Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-Rz2によって独立して任意選択で置換され;
    各-Rz2は、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COORz3、-ORz3、-C(O)Rz3、-C(O)N(Rz3Rz3a)、-S(O)2N(Rz3Rz3a)、-S(O)N(Rz3Rz3a)、-S(O)2Rz3、-S(O)Rz3、-N(Rz3)S(O)2N(Rz3aRz3b)、-SRz3、-N(Rz3Rz3a)、-NO2、-OC(O)Rz3、-N(Rz3)C(O)Rz3a、-N(Rz3)S(O)2Rz3a、-N(Rz3)S(O)Rz3a、-N(Rz3)C(O)ORz3a、-N(Rz3)C(O)N(Rz3aRz3b)、-OC(O)N(Rz3Rz3a)、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
    各-Rz1、-Rz1a、-Rz3、-Rz3a及び-Rz3bは、-H、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている)
    であり、
    -L1-が、少なくとも1つの-L2-によって置換され、-L1-が、任意選択でさらに置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  11. =X1が、=O及び=Nからなる群から選択される、請求項10に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  12. =X1が=Oである、請求項10又は11に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  13. =X1が=Nである、請求項10又は11に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  14. -X2-が、-O-及び-N-からなる群から選択される、請求項10から13のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  15. -X2-が-O-である、請求項10から14のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  16. -X2-が-N-である、請求項10から14のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  17. -RがC1-20アルキルであり、このC1-20アルキルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-,-C(O)N(Rz1)-、-S(O)2N(Rz1)-、-S(O)N(Rz1)-、-S(O)2-、-S(O)-、-S-、-N(Rz1)-、-OC(ORz1)(Rz1a)-、-N(Rz1)C(O)N(Rz1a)-、及び-OC(O)N(Rz1)-からなる群から選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれ、このC1-20アルキルは、1つ以上の-Rz2によって任意選択で置換され;
    各-Rz1及び-Rz1aが、-H、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換され;
    各Tが、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリルからなる群から独立して選択され、ここで、各Tは、同じ又は異なる1つ以上の-Rz2によって独立して任意選択で置換され;
    各-Rz2が、ハロゲン、及びC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、ここで、C1-6アルキルは、同じ又は異なる1つ以上のハロゲンによって任意選択で置換されている、
    請求項10から16のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  18. -L1-が、式(X-7)
    Figure 2022516308000242
     (式中、
    星印を付けた破線は、-Dのアミン官能基の窒素に対する結合を示し、この窒素は、-(C=O)-と一緒に、アミド結合を形成し;
    印を付けていない破線は、-L2-に対する結合を示し;
    -R1は、-H、C1-10アルキル、C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択され;
    nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24及び25からなる群から選択される整数である)
    である、請求項1から17のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  19. n=1である、請求項18に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  20. -R1が-Hである、請求項18又は19に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  21. -L2-がスペーサー部分である、請求項1から20のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  22. -L2-が、-O-、-T-及び-C(O)N(Ry1)-から独立して選択される1個以上の基によって任意選択で割り込まれているC1-20アルキル鎖であり、このC1-20アルキル鎖は、-OH、-T及び-C(O)N(Ry6Ry6a)から独立して選択される1個以上の基によって任意選択で置換され、ここで、-Ry1、-Ry6、-Ry6aは、H及びC1-4アルキルからなる群から独立して選択され、Tは、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3-10シクロアルキル、3～10員ヘテロシクリル、8～11員ヘテロビシクリル、8～30員カルボポリシクリル、及び8～30員ヘテロポリシクリルからなる群から選択される、請求項1から21のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  23. -L2-が、式(A-1)
    Figure 2022516308000243
     (式中、
    星印を付けた破線は、-L1-に対する結合を示し、
    印を付けていない破線は、Zに対する結合を示し、
    rは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
    sは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
    tは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
    uは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
    vは、1、2、3、4、5、6、7、8、9及び10からなる群から選択され;
    -R1は、-H、C1-10アルキル、C1-10アルケニル及びC1-10アルキニルからなる群から選択される)
    である、請求項1から22のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  24. r=1である、請求項23に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  25. s=2である、請求項23又は24に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  26. t=2である、請求項23から25のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  27. u=1である、請求項23から26のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  28. v=2である、請求項23から27のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  29. -R1が-Hである、請求項23から28のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  30. Zがヒドロゲルである、請求項1から29のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  31. Zが、PEG系の又はヒアルロン酸系のヒドロゲルである、請求項1から30のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  32. Zが、PEG系のヒドロゲルである、請求項1から31のいずれか一項に記載のコンジュゲート又はその薬学的に許容される塩。
  33. 請求項1から32のいずれか一項に記載の1つ以上のコンジュゲート又はそれらの薬学的に許容される塩、及び少なくとも1種の賦形剤を含む医薬組成物。
  34. 1種以上の追加の薬物を含む、請求項33に記載の医薬組成物。
  35. 1種以上の追加の薬物が、細胞傷害剤/化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はアンタゴニスト、免疫チェックポイントアゴニスト、多特異的薬物、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、放射性核種又は標的化放射性核種治療薬、DNA損傷修復阻害剤、腫瘍代謝阻害剤、パターン認識受容体アゴニスト、タンパク質キナーゼ阻害剤、ケモカイン及び走化性因子受容体アゴニスト、ケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニスト、サイトカイン受容体アゴニスト、死受容体アゴニスト、CD47又はSIRPαアンタゴニスト、腫瘍溶解性薬物、シグナル変換タンパク質、エピジェネティック修飾剤、腫瘍ペプチド又は腫瘍ワクチン、熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤、タンパク質分解酵素、ユビキチン及びプロテアソーム阻害剤、接着分子アンタゴニスト、並びにホルモンペプチド及び合成ホルモンを含めたホルモンからなる群から選択される、請求項34に記載の医薬組成物。
  36. 医薬としての使用のための、請求項1から32のいずれか一項に記載のコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項33から35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  37. 細胞増殖障害の治療における使用のための、請求項1から32のいずれか一項に記載のコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項33から35のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  38. 細胞増殖障害ががんである、請求項37に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  39. がんが、液体腫瘍、固形腫瘍及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項37又は38に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  40. 固形腫瘍又はリンパ腫が、唇及び口腔がん、口腔がん、肝臓がん/肝細胞がん、原発性肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、皮膚がん、眼球内黒色腫、潜在的原発性を有する転移性扁平頸部がん、小児期多発性内分泌腫瘍症症候群、菌状息肉症、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、副腎皮質癌、AIDS関連悪性腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、脳及び神経系がん、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、消化管カルチノイド腫瘍、癌腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、妊娠性トロホブラスト腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、島細胞癌(内分泌膵臓)、腎臓がん/腎細胞がん、喉頭がん、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、腎骨盤及び尿管の移行性細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、小腸がん、尿生殖器がん、悪性胸腺腫、甲状腺がん、ウィルムス腫瘍並びに胆管腺癌からなる群から選択される、請求項39に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  41. 前記コンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が、腫瘍内に投与される、請求項37から40のいずれか一項に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  42. 細胞増殖障害の治療が、コンジュゲート、その薬理学的に許容される塩又は医薬組成物の投与に加えて、少なくとも1つのがん治療薬の投与を含む、請求項37から41のいずれか一項に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  43. 少なくとも1つのがん治療薬が、細胞傷害剤/化学療法剤、免疫チェックポイント阻害剤又はアンタゴニスト、免疫チェックポイントアゴニスト、多特異的薬物、抗体-薬物コンジュゲート(ADC)、放射性核種又は標的化放射性核種治療薬、DNA損傷修復阻害剤、腫瘍代謝阻害剤、パターン認識受容体アゴニスト、タンパク質キナーゼ阻害剤、ケモカイン及び走化性因子受容体アゴニスト、ケモカイン又はケモカイン受容体アンタゴニスト、サイトカイン受容体アゴニスト、死受容体アゴニスト、CD47又はSIRPαアンタゴニスト、腫瘍溶解性薬物、シグナル変換タンパク質、エピジェネティック修飾剤、腫瘍ペプチド又は腫瘍ワクチン、熱ショックタンパク質(HSP)阻害剤、タンパク質分解酵素、ユビキチン及びプロテアソーム阻害剤、接着分子アンタゴニスト、並びにホルモンペプチド及び合成ホルモンを含めたホルモンからなる群から選択される、請求項42に記載の使用のためのコンジュゲート若しくはその薬学的に許容される塩、又は医薬組成物。
  44. 細胞増殖障害を患う患者を治療する方法であって、請求項1から32のいずれか一項に記載の1つ以上のコンジュゲート若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は請求項33から35のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効量を、前記患者に投与するステップを含む、方法。
  45. 細胞増殖障害ががんである、請求項44に記載の方法。
  46. がんが、液体腫瘍、固形腫瘍及びリンパ腫からなる群から選択される、請求項45に記載の方法。
  47. 固形腫瘍又はリンパ腫が、唇及び口腔がん、口腔がん、肝臓がん/肝細胞がん、原発性肝臓がん、肺がん、リンパ腫、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、皮膚がん、眼球内黒色腫、潜在的原発性を有する転移性扁平頸部がん、小児期多発性内分泌腫瘍症症候群、菌状息肉症、鼻腔及び副鼻腔がん、上咽頭がん、神経芽細胞腫、中咽頭がん、卵巣がん、膵臓がん、副甲状腺がん、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、副腎皮質癌、AIDS関連悪性腫瘍、肛門がん、胆管がん、膀胱がん、脳及び神経系がん、乳がん、気管支腺腫/カルチノイド、消化管カルチノイド腫瘍、癌腫、結腸直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、頭蓋外生殖細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、胆嚢がん、胃(gastric)(胃(stomach))がん、妊娠性トロホブラスト腫瘍、頭頸部がん、下咽頭がん、島細胞癌(内分泌膵臓)、腎臓がん/腎細胞がん、喉頭がん、胸膜肺芽細胞腫、前立腺がん、腎骨盤及び尿管の移行性細胞がん、網膜芽細胞腫、唾液腺がん、肉腫、セザリー症候群、小腸がん、尿生殖器がん、悪性胸腺腫、甲状腺がん、ウィルムス腫瘍並びに胆管腺癌からなる群から選択される、請求項46に記載の方法。
  48. 1つ以上のコンジュゲート若しくはそれらの薬学的に許容される塩、又は医薬組成物が、腫瘍内に投与される、請求項44から47のいずれか一項に記載の方法。
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