JP6861264B1 - 組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
二価三価鉄塩は近年開発された活性物質で、この活性物質(二価三価鉄塩)は二価鉄と三価鉄との中間の性質を示す単一の化合物、或いは二価鉄と三価鉄が共存する単一の化合物であると思われる。この二価三価鉄塩は現在工業的に生産可能である(例えば、特公平3−63593号公報、特公平4−27171号公報参照)。
Fe+2 mFe+3 nCl2m+3n(式中m及びnは正の整数を示す)
で示される化合物が例示できる。
次に本発明の実施例を説明する。下記実施例はその一例として開示したもので、本発明はこれら限定されるものではないこと勿論である。
(背 景)
アルツハイマー病などの多くの神経変性疾患は、酸化ストレスに関連している。従って、抗酸化療法は、神経変性疾患の予防と治療について提案されている。
(目 的)
マウスで誘発される孤発性アルツハイマー病(SAD)に対して保護効果を発揮する抗酸化物質Antia(本件試料のこと。以下同じ)の能力を検証すること。Antiaは、食用ヤマブシタケ、ゴツコラおよびコタラヒムブツ植物、およびアムラ(インドグーズベリー)から抽出される抽出物とジオスゲニン(ヤマイモ塊茎からの抽出物)にMRN−100(二価三価鉄塩)を配合した抗酸化物質である。
(方 法)
マウスにおけるSADの誘導には、ストレプトゾトシン(STZ)(3mg / kg)の単回脳室内(ICV)注射を使用した。 Antiaは、3つの用量(25、50、100 mg / kg /日)で21日間腹腔内(IP)に注射された。神経行動学的検査は、注射の最終日から24時間以内に実施された。その後、マウスは頸部脱臼と断頭により犠牲になった。海馬は、生化学的パラメーターの測定に使用するために、迅速に切除、重量測定、均質化された。
Antiaによる治療は、Morris水迷路でのマウスのパフォーマンスを顕著に改善した。さらに、生化学分析により、AntiaはGSH、MDA、NF-κB、IL-6、TNF-α、アミロイド-βなどのいくつかの化合物に対して保護効果を発揮することが示された。ウェスタンブロットを用いたさらなる研究により、JAK2 / STAT3経路に対するAntiaの保護効果が示された。
(結 論)
Antiaは、ICV-STZ注射により誘発される認知機能障害に対して有意な保護を発揮する。この効果は、アミロイド形成、炎症、および酸化ストレス経路のターゲティングを通じて達成される。JAK2 / STAT3経路は、SADなどの神経炎症性疾患および神経変性疾患の保護的役割を果たす。
(序 論)
アルツハイマー病(AD)などの年齢関連の神経障害が増加している。ADは、記憶と認知の進行性低下を特徴とする神経変性障害であり、認知症の最も一般的な原因であり、すべての症例の60?80%を占めている。高齢者の最も一般的なタイプのADである孤発性アルツハイマー病(SAD)は、中枢神経系の進行性神経変性に関係している。酸化ストレス、アミロイド形成、炎症、およびオートファジー経路を含む、いくつかの経路がSADの可能なターゲットとして検討されている。
<動 物>
エジプトのカイロ大学薬学部の動物施設から、体重25?30 gのオスのアルビノマウスが提供され、研究を実施する前に1週間順化させた。動物は、一定温度(25±2°C)、相対湿度60±10%、明暗サイクル(12/12時間)の制御された環境条件で飼育された。標準的な食事と水は自由に摂取できた。動物の苦痛を最小限にし、使用する動物の数を減らすために、すべての努力が活用された。この研究は、動物実験の倫理委員会(カイロ大学薬局)によって承認され、国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関するガイド(2011)の推奨事項に準拠している。
STZは、Sigma-Aldrich Co.(米国ミズーリ州セントルイス)から購入した。 STZを生理食塩水(0.9%NaCl)に溶解し、フリーハンド法によりICVを10μL注入した。 Antiaは生理食塩水に3つの用量で溶解した:成人用量(1日4錠)に相当する25mg / kg、50 mg / kg、および100 mg / kg。次に、0.1ml / 20g-マウスの容量で腹腔内(i.p.)に投与した。実験の各日に新鮮な薬液を調製した。対照群は、同じ体積の同じ投与経路で生理食塩水注射を受けた。その他の化学物質はすべて最高の分析等級であった。
Antiaは、食用ヤマブシタケ、ゴツコラおよびコタラヒムブツ植物、ジオスゲニン(ヤマノイモの塊茎からの抽出物)、およびアムラ(インドグーズベリー)を含む、さまざまなキノコおよび植物に由来する天然化合物である。材料はMRN-100と呼ばれる鉄ベースの液体で処理される。 MRN-100はフィトシンから作られており、2価および3価の鉄酸塩(ハイドロ鉄酸塩流体)に由来する鉄ベースの化合物である。Antiaの正確な化学組成は現在も鋭意調査中である。Antiaは、ACM Co.、Ltd、Japanによって提供されたものである。Antiaは、MRN-100の濃度が約2×10-12 mol / Lの蒸留水(DW)で調製された。
SADは、フリーハンド手順およびWarnockらによって更新されたに従って、STZ(3 mg / kg)をマウスの側脳室にICV注射することによって誘発された。大脳静脈穿通の可能性を回避するため。マウスをチオペンタール(5 mg / kg、ip)で麻酔した後、耳の上から下向きの圧力を使用して頭を安定させ、皮膚と頭蓋骨を介して直接脳室の間の正三角形を視覚化することで標的とした側脳室に針を挿入した目と頭蓋骨の中心でブレグマの位置を特定し、この点から約1mm外側に針を挿入する。マウスは、注射の1分後に正常に行動した。
実験計画を図1に示す。マウスを任意に5つのグループに分け、それぞれに12匹の動物を入れた。グループI(対照):マウスは21日間連続してICV注射を1回、腹腔内(i.p.)生理食塩水を注射し、正常な対照グループとして使用した。グループII(STZ):マウスは、STZ(3 mg / kg、ICV)を1回投与され、SADのモデルとして使用された。グループIII(STZ +抗1):マウスは、5時間後、連続21日間毎日、STZ(3 mg / kg、ICV)に続いてAntia(25 mg / kg、i.p)を受けた。グループIV(STZ + Antia 2):マウスは、5時間後にSTZ(3 mg / kg、ICV)、続いてAntia(50 mg / kg、i.p)を投与され、その後21日間連続して毎日投与された。グループV(STZ + Antia 3):マウスは、5時間後、連続21日間毎日、STZ(3 mg / kg、ICV)に続いてAntia(100 mg / kg、i.p)を受けた。治療終了の24時間後に、オブジェクト認識テストとモリス水迷路(MWM)テストを含む神経行動学的テストを実施し、ストレスの少ないテストからストレスの多いテストへと順番に並べた。概日変動の可能性を最小限に抑えるために、すべてのテストは、トップイルミネーションの下で動物の光サイクル中に実施された。
オブジェクト認識テスト。オブジェクト認識テストは、長期記憶を評価し、認知を推定するために使用される。この研究では、実行されたテストは3日間連続で行われました。初日(馴化期)に、周囲の環境に適応させるために、各マウスを30 x 30 x 30 cm3の大きさの木製の箱に30分間入れた。2日目は習熟またはトレーニングのために指定され、2つの木製の立方体が同じ形、色、サイズで、壁の2 cmの箱の反対側の角に置かれた。各マウスをボックスの中央に置き、これら2つのオブジェクトを10分間探索するために放置した。3日目に、テストが行われた。2つの同一立方体の1つは、形状、サイズ、色が異なる新しいオブジェクトに置き換えられた。各マウスは、これら2つのオブジェクトに5分間再びさらされた。追加されたオブジェクトは、動物との実験の間に70%エタノールで洗浄され、行動が臭気の合図によって誘導されないようにした。すべてのオブジェクトと場所は、特定の場所またはオブジェクトの傾斜による潜在的なバイアスを減らすように調整された。マウスはオブジェクトを移動することができず、被験者は常に同じ壁に面したボックスに入れられた。動物の行動をビデオ録画し、次のパラメーターを計算した:
1)デターミネーションインデックス:新規および馴染みのあるオブジェクトの探索時間の差を、両方のオブジェクトの探索に費やした合計時間で割った値で、この結果は+1と-1の間で変化する。プラスのスコアは新規オブジェクトに費やした時間を示し、マイナスのスコアは馴染みのあるオブジェクトに費やした時間を示し、ゼロのスコアは好みの差がゼロを示す
2)認識指標:動物が新しいオブジェクトを探索するのに費やした時間。両方のオブジェクトの総探索時間の割合。
行動試験後、マウスを頸部脱臼により安楽死させ、脳を急速に解剖し、氷冷生理食塩水で洗浄した。海馬(n = 6)は、氷冷ガラス板上の各脳から切除された。海馬を氷冷生理食塩水でホモジナイズして、10%ホモジネートを調製し、いくつかのアリコートに分けて-80oCで保存した。もう一方の海馬は-80℃で保存され、ウェスタンブロット分析に使用された。
酸化ストレスと炎症性バイオマーカーの決定。マロンジアルデヒド(MDA)のレベルを測定することにより、海馬の脂質過酸化を推定した。MDAは、内山と三原によって記述された方法に従って、チオバルビツール酸反応性物質を測定することによって測定された。さらに、脳グルタチオン(GSH)含有量は、Beutler et alによって記載された方法に従って、エルマン試薬を使用して分光光度法で決定された。結果は、Mmol / mgタンパク質として表現される。
データは平均値±標準誤差として示されている。データは、一元配置分散分析(ANOVA)に続いてTukey-Kramer多重比較検定を使用して分析された。 GraphPad Prismソフトウェア(Version 6; GraphPad Software、Inc. 米国カリフォルニア州サンディエゴ)を使用して、統計分析を実行し、グラフィカルなプレゼンテーションを作成した。有意水準は、すべての統計検定でp <0.05に設定された。
ICV-STZ処理マウスの行動および生化学的機能に対するAntiaの効果は、神経行動テストおよび海馬内容の生化学的分析で測定された。神経行動試験に対するSTZおよびAntia(25、50および100 mg / kg)の効果は、Antia注射の最終日から24時間以内に実施された。 Morris水迷路を使用して、ICV-STZを注射したマウスに対するAntia治療の保護効果の可能性を調べた。平均エスケープレータンシー(MEL)の図2Aに示すように、異なるグループのマウスは2日目の脱出に異なる時間を要した。アルツハイマー病のマウスは2日目に脱出に1.63倍の時間が掛かった。一方、Antiaのアルツハイマー病マウスは、2日目の対照マウスの1.08倍しか掛からなかった。これらの結果は、3日目と4日目にさらに確認された。 Morris水迷路の対象となる象限でマウスが過ごした時間に対するAntia効果の研究(図2B)では、対照マウスと比較して、アルツハイマー病のマウスは象限で25.4%の時間しか費やさなかったのに対して、25、50、および100 mg / kgのAntiaを投与したアルツハイマー病のマウスは、対照マウスと比較して、それぞれ72.5%、75.8%、および85.4%の時間を消費したことが明らかとなった。
本研究の結果は、抗酸化物質Antiaがマウスで誘発されたSADに対して保護効果を発揮する能力を示している。 Antiaの成分は、以前からさまざまな神経再生および保護特性を持っていることが示されている。ヤマブシタケは神経成長因子を合成することが示されている。ゴツコラ抽出物は、実験動物のアルツハイマー病の脳のアミロイドβレベルを低下させる。ジオスゲニンは、マウスの認知能力を向上させる。アムラは、強力な神経保護効果と認知増強特性を持つ強力な抗酸化剤として機能する。また、コタラヒムブツは、若い糖尿病ラットの有害な認知変化およびマウス海馬の水銀毒性から保護する。ここで、Antiaは、アミロイド形成、炎症、オートファジー、および酸化ストレス経路を含むいくつかのリンクされた経路を標的とすることにより、マウスモデルの認知機能障害を軽減することが示されている。
本研究から、AntiaはSTZのICV注射によって誘発される孤発性ADに対して有意な保護を発揮すると結論付けることができる。この効果は、アミロイド形成、炎症、および酸化ストレス経路を標的とすることにより達成される。JAK2 / STAT3経路は、Akt / mTOR /GSK-3β経路の調節によって媒介される、誘発された神経炎症の保護的役割を果たした。本出願人らの知る限りでは、これはSADなどの神経変性疾患に対するAntiaの保護効果を追求するために行われた最初の実施例である。
Claims (3)
- ゴツコラ、アムラ、コタラヒムブツ、ヤマブシタケの各抽出物とジオスゲニン及び二価三価鉄塩を有効成分として含有して、アミロイド形成、炎症、および酸化ストレス経路を含むいくつかのリンクされたJAK2 / STAT3経路を標的とした神経炎症性疾患および神経変性疾患からの保護のための組成物。
- 認知機能障害の予防又は/及び治療に用いられる請求項1に記載の組成物。
- 請求項1又は2に記載の組成物において、
さらに、亜鉛を有効成分として含有した組成物。
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