CN101511362A - 包含抗肿瘤剂的含水制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含(2R)－2－[4－(7－溴－2－喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的组合物和药物制剂及其使用方法。

Description

包含抗肿瘤剂的含水制剂
技术领域
本发明涉及活性剂(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸，以及特别地，用于(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的非肠道给药的一种新型药物制剂。
背景技术
(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸具有式(I)的结构：
Figure A200780033065D00041
已经显示出其作为一种抗肿瘤剂是特别有利的。(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的制备、物理性能和有益的药理学性能在例如美国专利6,867,219中描述，该专利的内容全部引入本文作为参考。
(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸可以作为液体非肠道制剂给药。在初步的动物毒理学研究中，已经发现，当(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸作为简单磷酸盐缓冲制剂以10mg/mL或更大剂量灌输时，会引起一定程度的溶血。因为严重的溶血会引起贫血，所以(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的溶血作用对药物组合物来说是不希望的性能。
存在一种对能够减少药物诱发的溶血的含(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的制剂的需要。
发明内容
对某些药物有效的减少药物诱发的溶血的几种方法已经报道。例如，对非肠道制剂更长的灌输时间(即更慢的灌输速度或降低的活性药物浓度)会导致活性药物的降低的溶血活性。然而，更长的灌输时间可能不希望地导致降低的病人顺从性。其他方法包括向制剂中添加张力剂(tonicity agent)、表面活性剂、胶体渗透防护剂、螯合剂/膜稳定剂、蛋白质、羟基自由基清除剂、或络合剂，例如环糊精。然而，描述这些其他方法的报道主要局限于体外结果，没有用体内研究证实。
为此本发明者已经进行深入研究，以发现一种能够减少药物诱发的溶血的(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的改进制剂。在非肠道添加剂的研究中，只有被认为是络合剂的环糊精证明是有效的。
虽然已经报道环糊精在体外减少药物诱发的溶血，但是这种减少未必预测到在体内环境中尤其在IV灌输期间的活性。猜测环糊精通过与至少一部分药物形成包合络合物提供溶血保护，导致产生少量能与红细胞相互作用的游离药物。这种机理可以用于体外测试，在体外测试中没有显著稀释的药物溶液(例如，如大部分报道中所描述，≥0.9ml的溶液与0.1ml的红细胞悬浮液混合)，这样可以保持一部分络合形式的药物。然而，在IV灌输期间，由于大量稀释，当向动态血流给药时，大部分药物快速并完全地从环糊精内腔分离。这使得体内有效性不可预知。
本发明基于以下发现：向(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的药物制剂添加环糊精减少在体外和体内条件中(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的药物诱发的溶血并且不影响药物的药理学活性。
本发明还提供包括给药本发明药物制剂的治疗方法。
发明详述
定义和缩写
如上所用，以及在本发明的全部描述中，除非另外指明，下列缩写和符号将理解为具有以下意思：
α        alpha
β        beta
γ        gamma
δ        delta
IV       静脉内的
PBS      磷酸盐缓冲溶液
qs       足量，即达到表明的总体积的足够量
如上所用，以及在本发明的全部描述中，除非另外指明，下列术语将理解为具有以下意思：
如本文所用，术语“活性成分”和“活性要素”涉及(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐。
环糊精(Cyclodextrins)是包含一种环形(toroidal)、疏水的中心内腔和亲水的外表面的低聚糖。如本文所用，术语“环糊精”可以涉及环糊精或环糊精衍生物。
Figure A200780033065D0006110508QIETU
是从CyDex，LLC.获得的磺丁基醚β-环糊精。
术语“溶血(hemolysis)”涉及以血红蛋白(hemoglobin)被释放入血流的方式改变或破坏红血细胞(red blood cells)。
术语“实体瘤癌”以其医学上公认的含义(sense)使用，不包括血癌例如白血病(leukemias)。
本发明涉及药学上可接受的含水制剂，其包含(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或一种其药学上可接受的盐、生理上可接受的环糊精(包括环糊精的组合)，以及至少一种增溶剂；制剂通常具有约4至约9之间的pH值，优选具有约5至约8之间的pH值。
(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的一种，在本发明的药物制剂中以约0.1％至约5％(w/v)的比例，例如约0.2％至约3％(w/v)的比例存在。然而，优选的制剂包含约0.5％至约2％(w/v)的(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的一种。
任何合适的环糊精都可用来实施本发明，包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和δ-环糊精，其中环糊精可以以衍生物的形式存在，如磺基烷基醚(sulfoalkylether)环糊精(例如磺丁基醚β-环糊精)、羟烷基环糊精(例如羟丙基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精)、烷基环糊精(例如甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、三甲基-β-环糊精、二乙基-β-环糊精)或羧烷基环糊精(例如羧甲基(carbomethyl)-β-环糊精)和其组合。优选使用磺丁基醚-β-环糊精或羟丙基-β-环糊精。
以上环糊精使得有可能特别减少或防止(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的药物诱发的溶血。
通常，环糊精以约1％至约50％(w/v)的量引入制剂中，优选约5％至约20％(w/v)，例如10％(w/v)。优选环糊精存在的量有效地充分减少由(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐引起的溶血。对于“充分减少”，意思是指，环糊精存在的量有效地使活性要素的溶血相对于在缺少环糊精的情况下活性要素引起的溶血量减少约30％或更多。在本发明的一个优选方面，环糊精存在的量有效地使活性要素的溶血相对于在缺少环糊精的情况下活性要素引起的溶血量减少约50％或更多。足够充分减少活性要素的溶血的环糊精的量取决于制剂中活性成分的浓度。
由于(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸在水中有限的溶解度，所以药物制剂包含至少一种增溶剂。本发明的增溶剂是一种或多种增加活性要素在含水制剂中的溶解度的试剂。
(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸是一种具有pH依赖性溶解度的酸性化合物。因此，合适的增溶剂包括药学上可接受的pH调节剂和/或缓冲剂，其能够溶解活性要素和/或使溶液保持在生理学上可接受的范围，例如酸/酸性试剂，如柠檬酸、乳酸、硼酸、醋酸、磷酸、盐酸、硫酸和磷酸二氢钠(sodium phosphate monobasic)；和碱/碱性试剂，如氢氧化钠、柠檬酸钠、硼酸钠、醋酸钠、硫酸钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、碳酸钠、碳酸氢钠、三羟甲基氨基甲烷、二乙基胺、三乙基胺和氢氧化铵。
优选地，增溶剂是生理学上可接受的缓冲剂。通常，缓冲剂能够溶解活性要素并保持制剂的pH值在约4和约9之间，优选约pH5和约pH8之间。本发明优选的缓冲剂包括，例如，选自以下的的缓冲系统：丁二酸/碱金属丁二酸盐、柠檬酸/碱金属柠檬酸盐、酒石酸/碱金属酒石酸盐、乳酸/碱金属乳酸盐、马来酸/碱金属马来酸盐、醋酸/碱金属醋酸盐、富马酸/碱金属富马酸盐、甲基磺酸/碱金属甲基磺酸盐、碱金属硫酸盐、碱金属硫酸氢盐、磷酸/单碱金属磷酸盐(monoalkali metalphosphate)、碱金属磷酸二氢盐/二碱金属磷酸氢盐、三碱金属柠檬酸盐、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐/碱金属碳酸氢盐；以上每种盐中的碱金属是，例如钠或钾。优选的缓冲剂是单碱金属磷酸盐(monoalkali metalphosphate)/二碱金属磷酸盐(dialkali metal phosphate)，例如磷酸二氢钠/磷酸氢二钠。
优选的缓冲溶液包括约0.01至约0.3摩尔，更优选约0.05至约0.2摩尔的碱金属磷酸二氢盐/二碱金属磷酸氢盐例如磷酸二氢钠/磷酸氢二钠的含水缓冲溶液。
附加的增溶剂包括药学上可接受的助溶剂(例如乙醇、丙二醇等)、表面活性剂(例如聚山梨醇酯(Polysorbate)80和伯洛沙姆(polaxamer))和聚合物(例如聚乙烯基吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone))。
环糊精还可以用来增加活性成分在含水制剂中的溶解度。然而，环糊精增加活性成分溶解度的能力是pH依赖性的。
除了活性要素、环糊精、增溶剂和水以外，根据本发明的制剂可以包括张力调节剂，例如电解质如氯化钠、氯化钙、非还原性糖和糖醇如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇或丙三醇。
根据本发明的药物制剂可任选地包括抗氧化剂(例如亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和抗坏血酸)。
根据本发明的制剂还可以包括一种或多种防腐剂。任何合适的防腐剂都可被用来实施本发明，包括但不局限于杀藻胺(benzalkoniumchloride)、苯甲醇、甲酚、对羟基苯甲酸酯(parabens)、苯酚和硫柳汞(thimerosal)。防腐剂通常将以约0.1％至约1％的量存在。
本发明的药物制剂和组合物可以用本领域技术人员已知的常规技术制备。
本发明的药物制剂优选包含治疗上有效量的活性要素。本文所用的术语“治疗上有效量”是指在所给药的药物制剂中存在的、足够引起希望的药理上或治疗上的效果和/或防止所治疗的疾病的一种或多种症状发展或将其减轻到某种程度的活性要素的量。在确定有效量或剂量中，主治诊断医师要考虑许多因素，包括但不局限于：哺乳动物的种类；它的大小、年龄和一般健康；涉及的具体疾病；疾病的涉入或严重程度；单个病人的反应；给药方式；给药制剂的生物利用率特征；选择的剂量制度(dose regimen)；伴随药物的使用；和其他相关条件。
本发明的药物制剂通常通过静脉给药(包括IV弹丸注射和IV灌输)、肌肉给药和其他非肠道途径向病人给药，这些病人包括但不局限于哺乳动物例如人类。优选地，药物制剂通过IV灌输给药。
其中将本发明的制剂喷雾干燥或冷冻干燥来形成用于组合(constitution)的粉末，可以来制备组合物。组合物能够与含水液体重新组合，来形成非肠道制剂。这种组合物，包含(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药物上可接受的盐、生理上可接受的环糊精和至少一种增溶剂，是本发明的另一个方面。
给药之前，药物制剂和/或组合物可以通过本领域技术人员已知的、通常使用的静脉输液(intravenous fluids)稀释。因此药物制剂可以以比上面描述的更浓缩的形式配制，随后被稀释到要求的浓度。
在另一个实施方式中，本发明涉及包含本文描述的药物制剂的剂量形式(dose form)。每种剂量(dosage)应包含为产生要求的治疗效果所计算的活性要素的数量。典型地，药物制剂将以剂量单元(dosageunits)给药，所述剂量单元按组合物重量计包含约10mg至约4000mg的活性要素，优选约100mg至约2000mg的范围。
对本领技术人员来说，将同样显然的是本发明的药物制剂可以和与其非医药不相容的其它治疗和/或预防剂和/或药物一起给药。
本发明制剂的所有组分必须是药学上可接受的。如本文所用，“药学上可接受的”组分是一种适合用于人类和/或其他动物而没有过度的副作用(如毒性、疼痛和过敏反应)、与合理的效益/风险比相称的组分。
本发明还涉及本发明的药物制剂在医学中的应用。
(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸是一种有效抗实体瘤的抗肿瘤剂。因此本发明提供治疗实体瘤癌的治疗方法，包括向需要这种治疗的患者施用治疗上有效量的本发明的制剂。患者包括灵长类动物(primate)、人类(human)、啮齿动物(rodent)、犬科动物(canine)、猫科动物(feline)、牛(bovine)、绵羊(ovine)、马(equine)、猪(swine)、山羊(caprine)等。实体瘤癌包括但不局限于结肠癌(coloncancer)、乳腺癌(breast cancer)、前列腺癌(prostate cancer)、卵巢癌(ovarian cancer)、黑素瘤(melanoma)和胰腺癌(pancreatic cancer)。
本发明的一个主题是本发明的制剂在制备用于治疗实体瘤癌如结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤和胰腺癌的医药产品中的用途。
本发明还提供减少(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的溶血活性的方法，包括向包含(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的组合物中添加环糊精。
下面实施例将进一步解释本发明，然而，不将本发明局限到那里。
体外研究
实施例1：使用狗红细胞的简单缓冲制剂的体外溶血潜在性的评估。
进行下面的研究来评价在0.1M pH8磷酸盐缓冲载体中、具有10mg/mL和20mg/mL浓度的(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸溶液的溶血潜在性。盐水(0.9％ NaCl)被用作为阴性对照，已知的溶血诱导剂皂角苷(saponin)(3％水溶液)被用作为阳性对照。
狗全血以1:1的比例和9:1的比例与活性成分的载体溶液混合以及仅和载体混合。狗全血还以1:1的比例和9:1的比例与作为阳性对照的3％皂角苷溶液和作为阴性对照的盐水(0.9％ NaCl)混合。
混合后，试管在37℃下培养30分钟，然后离心分离(3000t/min)10分钟。通过UV/可见光-分光光度法(Genesis Technologies)，在上层清液中计量加入(dose)血红蛋白浓缩物(concentrate)，用来评估体外溶血潜在性。溶血百分比基于皂角苷试样的结果计算。
本实验的结果在表1中显示。10和20mg/mL的活性成分的溶液引起狗红细胞溶血，然而仅用载体则没有发生溶血。这些结果表明(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸在10mg/mL和20mg/mL浓度下引起溶血。
表1：溶血百分比*
 
血液/溶液比 10mg/mL活性成分 20mg/mL活性成分 无活性成分的载体 盐水
1:1，n＝5(平均) 24.0％ 28.0％ 2.4％ 0％
9:1，n＝5(平均) 4.5％ 6.6％ 0％ 2.4％
*体外溶血以皂角苷引起的溶血的百分比表示。
实施例2：包含各种添加剂的制剂在狗红细胞中的体外溶血潜在性的评估
进行本研究来评价，与实施例1中描述的常规磷酸盐缓冲制剂相比，据报道减少某些其他药物的药物诱发的溶血的各种添加剂减少溶血的潜在性。具体地，下面的试验，使用狗全血，评估在体外不同载体中10和20mg/mL浓度的(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的溶血潜在性。测试的水载体溶液是2％的蔗糖溶液；1％的人白蛋白溶液；0.6％的Poloxamer 188溶液；1％的甘露醇溶液；由1％的甘露醇、0.5％的甘氨酸和0.6％的Poloxamer 188组成的溶液；0.5％的甘氨酸溶液；和作为对照的磷酸盐缓冲溶液。
狗全血以1:1的比例和9:1的比例与活性成分的不同载体溶液混合以及仅和载体混合。全血还以相同的比例与皂角苷溶液混合，用作为阳性对照。在37℃下培养45分钟后，试样被离心分离。在微孔板阅读仪(Dynex technologies，MRX revelation 4.06)上分析所得的上层清液血浆血红蛋白吸光度。
溶血百分比基于皂角苷试样的结果计算。当血红蛋白浓度是比通过使全血与同源血浆以1:1和9:1的全血和血浆比例混合(固有的血浆血红蛋白)所获得的阴性对照值2倍多时，认为引发的溶血是相当大的。
这个实验的结果在表2中表示。这些结果表明(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸的药物诱发的溶血没有通过使用先前描述的用于减少其他药物的药物诱发的溶血的添加剂而减少。
表2：溶血的平均百分比*(n＝12)
 
载体 活性成分浓度0mg/mL1:1比例 活性成分浓度10mg/mL1:1比例 活性成分浓度20mg/mL1:1比例 活性成分浓度0mg/mL9:1比例 活性成分浓度10mg/mL9:1比例 活性成分浓度20mg/mL9:1比例
蔗糖 2％ 4.3％ 47.4％ 77.9％ 5.2％ 7.2％ 13.0％
人白蛋白 1％ 2.5％ 38.4％ 77.9％ 6.5％ 5.9％ 15.0％
Poloxamer 188(0.6％) 3.2％ 45.5％ 72.4％ 7.1％ 7.9％ 15.5％
甘露醇 1％ 4.7％ 56.8％ 82.2％ 6.2％ 6.1％ 12.7％
甘露醇 1％甘氨酸 0.5％Poloxamer 188(0.6％) 2.0％ 35.0％ 82.1％ 3.6％ 5.6％ 13.4％
甘氨酸 0.5％ 2.1％ 34.2％ 80.2％ 3.6％ 5.1％ 15.0％
磷酸盐缓冲液 3.1％ 29.5％ 85.6％ 5.2％ 5.6％ 12.8％
皂角苷溶液 5％ 100.0％ - - 100.0％ - -
病人血浆 2.7％ - - 5.4％ - -
*体外溶血以皂角苷引起的溶血的百分比表示。
实施例3：不同载体中的制剂在狗红细胞中的体外溶血潜在性的评估
同样进行本研究，来评价与常规磷酸盐缓冲制剂相比不同非肠道载体的溶血减少潜在性。
配制下面制剂：
A)20mg/mL的活性成分溶于0.1M pH8的磷酸盐缓冲液中；
B)20mg/mL的活性成分溶于0.12M的碳酸氢钠溶液中；和
C)20mg/mL的活性成分和10mg/mL的NaCl溶于0.1M pH8的磷酸盐缓冲液中。
生理盐水(0.9％ NaCl)用作为阴性对照，皂角苷(3％水溶液)用作为阳性对照。
狗全血以1:1的比例和9:1的比例与活性成分的载体溶液混合以及仅和载体混合。狗全血还以1:1的比例和9:1的比例与作为阳性对照的3％皂角苷溶液和作为阴性对照的生理盐水(0.9％ NaCl)混合。
混合后，试管在37℃下培养30分钟，然后离心分离(3000t/min)10分钟。通过UV/可见光-分光光度法(Genesis Technologies)，在上层清液中计量加入(dose)血红蛋白浓缩物(concentrate)，用来评估体外溶血潜在性。基于皂角苷试样的结果计算溶血百分比。
本实验的结果在表3中显示。所有三种制剂都引起狗红细胞的体外溶血。溶血指数以皂角苷试样阳性对照值的百分比表示。
表3：溶血百分比*
 
制剂 血/溶液比 无活性成分的载体 20mg/mL活性成分
A n＝6(平均) 1:1 2.3％ 76.6％
A n＝6(平均) 9:1 1.6％ 2.9％
B n＝6(平均) 1:1 20.0％ 56.5％
B n＝6(平均) 9:1 3.1％ 2.3％
C n＝6(平均) 1:1 2.4％ 85.4％
C n＝6(平均) 9:1 1.1％ 1.8％
盐水n＝6(平均) 1:1 1.93％ -
盐水n＝6(平均) 9:1 2.0％ -
*体外溶血以皂角苷引起的溶血的百分比表示。
实施例4：包含环糊精的制剂在狗红细胞中的体外溶血潜在性的评估。
进行下面的研究来评价，在具有10％(w/v)羟丙基-β-环糊精的0.05M pH7的磷酸盐缓冲制剂中，作为溶液包含10mg/mL活性成分的制剂的溶血减少潜在性。盐水(0.9％ NaCl)用作为阴性对照，皂角苷(3％水溶液)用作为阳性对照。
狗全血以1:1的比例和9:1的比例与活性成分的载体溶液混合以及仅与载体混合。狗全血还以1:1的比例和9:1的比例与作为阳性对照的3％皂角苷溶液和作为阴性对照的盐水(0.9％ NaCl)混合。
混合后，试管在37℃下培养30分钟，然后离心分离(3000t/min)10分钟。通过UV/可见光-分光光度法(Genesis Technologies)，在上层清液中计量加入(dose)血红蛋白浓缩物(concentrate)，用来评估体外溶血潜在性。溶血百分比基于皂角苷试样的结果计算。
本实验的结果在表4中显示。本发明的10mg/mL的环糊精制剂没有引起狗红细胞的体外溶血。
表4：溶血的百分比*
 
血/溶液比 10mg/mL活性成分 无活性成分的载体 盐水
1:1，n＝6(平均) 1.8％ 0.2％ 1.8％
9:1，n＝6(平均) 0.5％ 0.8％ 1.2％
*体外溶血以皂角苷引起的溶血的百分比表示。
实施例5：使用人血和血浆的环糊精制剂的体外溶血的评估
下面的实验评估本发明的环糊精制剂在人血中产生体外溶血的潜在性。
在
Figure A200780033065D00131
(w/v)0.05M磷酸盐缓冲液中配制2mg/mL、5mg/mL和10mg/mL浓度的活性成分溶液作为测试溶液。对于每种溶液，1:1和9:1比例的血与测试溶液以及血与载体被测试。全血与作为阳性对照的5％的皂角苷混合。所有试管在37℃下培养45分钟，然后在约1500g(15-20℃)下离心分离5分钟。在微孔板阅读仪(Dynex technologies，MRX revelation 4.06)上分析所得的上层清液的血浆血红蛋白吸光度。
溶血百分比基于皂角苷试样的结果计算。当测试溶液值是比通过使全血与同源血浆以1:1和9:1对照的比例混合所获得的阴性对照值2倍多时，认为溶血是相当大的。
结果：仅载体和含10mg/mL活性成分的含制剂没有引起人全血的溶血。
实施例6：具有不同药物浓度、缓冲液pH和摩尔浓度及环糊精浓度的制剂的体外溶血评估
活性成分在不同pH和摩尔浓度、具有和无
Figure A200780033065D00143
的缓冲液中的溶解度数据在表5中显示。在pH7、0.05M的缓冲强度下，活性成分的溶解度低，添加10％的
Figure A200780033065D00144
使活性成分的溶解产生超过两倍的增长。随着缓冲液pH值或摩尔浓度增长，制剂中的活性成分的溶解度也增长。然而，添加
Figure A200780033065D00145
产生的溶解度增加的程度比在低pH值或摩尔浓度下增加的程度小得多。发现在pH80.1M的缓冲液中
Figure A200780033065D00146
的溶解度没有增加。
表5：活性成分在不同pH值和摩尔浓度的缓冲液中的溶解度
实行体外溶血评价来研究缓冲液pH值、摩尔浓度和的浓度对两种浓度下活性成分的溶血保护的影响。溶血评价的方法与实施例2中描述的方法相同。表6总结了在两种稀释度下的制剂和溶血百分比。
表6：
*体外溶血以皂角苷引起的溶血的百分比表示。
具有9和18mg/mL的活性成分浓度的制剂在缺少
Figure A200780033065D00152
的情况下引起溶血(制剂号1和4)。
在不同的pH值和缓冲液摩尔浓度下，具有9mg/mL的活性成分浓度和10％的制剂提供有效的溶血保护(制剂号2和3)。
对于具有18mg/mL活性成分浓度的制剂来说，在pH8下具有10％的
Figure A200780033065D00154
时观察到一些溶血(制剂号5)。然而，对于具有相同活性成分浓度、pH和摩尔浓度的制剂来说，具有
Figure A200780033065D00155
的制剂(制剂号6)没有观察到溶血。
这些结果表明足够的
Figure A200780033065D00156
水平及
Figure A200780033065D00157
与药物的比例在提供溶血保护方面是重要的。在研究范围内，虽然缓冲液pH值或摩尔浓度影响活性成分的溶解度和
Figure A200780033065D00158
的增溶效果，但是对
Figure A200780033065D00159
的溶血保护仅有较小的影响。
体内研究
实施例7：用磷酸盐缓冲制剂30分钟灌输对狗进行体内研究
向1只雄性和1只雌性比格(beagle)犬施用0.1M磷酸盐缓冲液中10mg/mL和20mg/mL浓度的活性成分的溶液，通过在30分钟内单次静脉灌输来分别获得25和50mg/kg的总接触量。血浆水平测定的试样在1天中以下面的间隔取得：灌输结束(0)、灌输结束后30分钟、1小时、3小时、6小时和24小时。
结果：在时间0、30分钟后灌输(所有动物)、1小时(以25mg/kg治疗的雄性狗和以50mg/kg治疗的两个动物)、3小时(以50mg/kg治疗的两个动物)和6小时(以50mg/kg治疗的雌性狗)时在血浆试样上观察到可见的溶血。
实施例8：对磷酸盐缓冲制剂或本发明的环糊精制剂的体内研究
通过在1小时内单次静脉灌输，向10只雄性大鼠和10只雌性大鼠每只都施用0.1M磷酸盐缓冲液中0、2.5、5和10mg/mL浓度的活性成分的溶液。剂量是0(对照)、100、200和400mg/kg。
结果：在灌输日，在400mg/kg剂量下，在10只雄性大鼠中的6只和10只雌性大鼠中的8只中观察到变色的尿液(红色/棕色)，这最可能是因为活性成分的溶血潜在性。
在以100、200、300和350mg/kg的剂量在大鼠中使用具有
Figure A200780033065D0016110857QIETU
的制剂的研究中，在350mg/kg的剂量下第一天12只雌性大鼠中仅有3只注意到变色(红色)的尿液，第二天12只雌性大鼠中仅有1只。在大鼠中使用最高的浓度(10mg/mL)和非常高的给药量(35mL/kg)，获得这个剂量。
在以10、50和75mg/kg的剂量(7.5mg/mL的最大浓度，具有10mL/kg的用药量)在狗中使用具有
Figure A200780033065D0016110912QIETU
的制剂进行的研究中没有观察到溶血。
实施例9：使用本发明的环糊精制剂在狗中的体内研究
在1小时内通过单次静脉灌注向一只雌性比格犬施用在具有10％羟丙基β-环糊精的0.05M pH7磷酸盐缓冲液中活性成分(10mg/mL)的溶液。剂量是50mg/kg。在一天中以下面的间隔取样：灌输结束(0)、灌输结束后30分钟、1小时、3小时、6小时和24小时。
结果：在血液试样中没有注意到离体(ex-vivo)溶血。
实施例10：下面是本发明的药物制剂的实施例：
Figure A200780033065D00171
Figure A200780033065D00172

Claims (24)

1.一种药物上可接受的含水制剂，包括(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐、生理上可接受的环糊精和至少一种增溶剂。
2.根据权利要求1的制剂，其中(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐以约0.1％至约5％(w/v)的量存在。
3.根据权利要求1的制剂，其中环糊精选自由α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、δ-环糊精和其衍生物构成的组。
4.根据权利要求3的制剂，其中环糊精选自由磺烷基醚环糊精、羟烷基环糊精、烷基环糊精和羧烷基环糊精构成的组。
5.根据权利要求4的制剂，其中环糊精选自由磺丁基醚β-环糊精和羟丙基β-环糊精构成的组。
6.根据权利要求5的制剂，其中环糊精是磺丁基醚β-环糊精。
7.根据权利要求6的制剂，其中环糊精是。
8.根据权利要求1的制剂，其中环糊精以约1％至约50％(w/v)的量存在。
9.根据权利要求8的制剂，其中环糊精以约5％至约20％(w/v)的量存在。
10.根据权利要求8的制剂，其中环糊精以约10％(w/v)的量存在。
11.根据权利要求1的制剂，其中增溶剂是生理上可接受的缓冲剂。
12.根据权利要求11的制剂，其中缓冲剂浓度是约0.01M至约0.25M。
13.根据权利要求11的制剂，其中缓冲剂是单碱金属磷酸盐/二碱金属磷酸盐缓冲液。
14.根据权利要求1的制剂，具有约5.0和约8.0之间的pH。
15.根据权利要求1的制剂，还包括张力调节剂。
16.根据权利要求1的制剂，还包括一种或多种生理上可接受的防腐剂。
17.根据权利要求1的制剂，还包括药学上可接受的赋形剂。
18.一种组合物，包括(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐、生理上可接受的环糊精和至少一种增溶剂。
19.根据权利要求18的组合物，其中环糊精是磺丁基醚β-环糊精。
20.一种治疗实体瘤癌的方法，包括向需要这样治疗的患者给药治疗上有效量的权利要求1的药物制剂。
21.根据权利要求20的方法，其中实体瘤癌选自由结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、黑素瘤和胰腺癌构成的组。
22.权利要求1的药物制剂在制备用于治疗实体瘤癌的医药产品中的用途。
23.一种减少(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的溶血活性的方法，包括向含有(2R)-2-[4-(7-溴-2-喹啉基氧基)苯氧基]丙酸或其药学上可接受的盐的组合物中添加生理上可接受的环糊精。
24.根据权利要求23的方法，其中所述环糊精选自由磺丁基醚β-环糊精和羟丙基β-环糊精构成的组。
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