JP2019151672A

JP2019151672A - がん治療薬

Info

Publication number: JP2019151672A
Application number: JP2019114783A
Authority: JP
Inventors: 仁遠藤; Hitoshi Endo; 純司古瀬; Junji Furuse; 岡安　勲; Isao Okayasu; 勲岡安; マイケルエフ．ウェンピ; F Wempe Michael
Original assignee: J Pharma Co Ltd
Current assignee: J Pharma Co Ltd
Priority date: 2017-12-28
Filing date: 2019-06-20
Publication date: 2019-09-12
Anticipated expiration: 2038-08-01
Also published as: EP3733175B1; CN111491632A; EP3733175A1; MX2020006678A; JP6546367B1; BR112020012766A2; CA3083343C; JP6734971B2; JP2023101705A; EP3733175A4; JP2020073586A; ES2960392T3; WO2019130637A1; CA3083343A1; US20200405695A1; KR102377742B1; JPWO2019130637A1; KR20200101960A

Abstract

【課題】がん治療薬を提供すること。【解決手段】Ｏ−（５−アミノ−２−フェニルベンズオキサゾール−７−イル）メチル−３，５−ジクロロ−Ｌ−チロシン又はその薬理学的に許容される塩は、胆道がん及び食道がんに対して高い治療効果を示す。【選択図】なし

Description

本発明は、がん治療薬に関する。

腫瘍細胞では、急速な細胞増殖や亢進した細胞内代謝を維持するため、糖やアミノ酸等の栄養を外部から取り入れるトランスポーターの発現が高まっている。とりわけＬＡＴ１（Ｌ型アミノ酸トランスポーター１）は、腫瘍細胞に特異的に発現しているトランスポーターで、シグナル因子でもあるロイシンを含む必須アミノ酸を輸送しており、腫瘍細胞に必須な栄養を供給するという重要な役割を担っている。これに対し、ＬＡＴ２（Ｌ型アミノ酸トランスポーター２）は、正常細胞に広く発現していることが知られている。このため、ＬＡＴ１に対し選択的な阻害活性を有する化合物は、副作用の少ない抗がん剤となりうる。

ＬＡＴ１に対し選択的な阻害活性を有する化合物として、下記式で表されるＯ−（５−アミノ−２−フェニルベンズオキサゾール−７−イル）メチル−３，５−ジクロロ−Ｌ−チロシン（以下、ＪＰＨ２０３ともいう）が知られている（特許文献１）。

また、特許文献２には、ＪＰＨ２０３を含有する注射剤が開示されている。

国際公開第２００８／０８１５３７号特開２０１７−１５５０２３号公報

本発明は、新たながん治療薬を提供することを目的とする。

本発明者らは鋭意検討を進めた結果、ＪＰＨ２０３が所定のがんに対して高い治療効果（腫瘍縮小効果及び／又は全生存期間の延長効果）を示すことを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の［１］〜［６］を提供する。

［１］ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩を含む、がん治療薬であって、がんが胆道がん、大腸がん、食道がん、乳がん又は膵がんである、がん治療薬。
［２］ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩及び医薬品添加物含む、がん治療用医薬組成物であって、がんが胆道がん、大腸がん、食道がん、乳がん又は膵がんである、がん治療用医薬組成物。
［３］ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩を、それを必要とする患者に投与することを含む、がんを治療する方法であって、がんが胆道がん、大腸がん、食道がん、乳がん又は膵がんである、がん治療方法。
［４］がん治療のためのＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩であって、がんが胆道がん、大腸がん、食道がん、乳がん又は膵がんである、ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩。
［５］がん治療薬の製造のためのＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩の使用であって、がんが胆道がん、大腸がん、食道がん、乳がん又は膵がんである、使用。
［６］ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩が１回１ｍｇ／ｍ^２〜６０ｍｇ／ｍ^２で投与される、上記［１］〜［５］のがん治療薬、がん治療用医薬組成物、がん治療方法、化合物又は使用。

ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩は、胆道がん、大腸がん、食道がん、乳がん又は膵がんに対して高い治療効果を示す。

ＪＰＨ２０３の第Ｉ相臨床試験結果のＷａｔｅｒｆａｌｌｐｌｏｔを示すグラフである。ＪＰＨ２０３の第Ｉ相臨床試験結果のＳｗｉｍｍｅｒｐｌｏｔを示すグラフである。

ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩は、特許文献１に記載された方法により製造することができる。

薬理学的に許容される塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性又は塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。

薬理学的に許容される好ましい塩は、無機酸との塩、特に塩酸塩である。

本発明に係るがん治療薬は、ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩を含む。また、必要に応じて医薬品添加物を含んでいてもよい。がん治療薬は、錠剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、カプセル剤などの固形製剤または液剤、ゼリー剤、シロップ剤などの形態で、経口投与することができる。また、がん治療薬は、注射剤、坐剤、軟膏剤などの形態で、非経口的に投与してもよい。

がん治療薬の好ましい形態は注射剤である。ここで、「注射剤」とは、最終の形態での注射液に限らず、用時に溶解液を用いて最終注射液を調製可能な注射液前駆体（例えば、液状注射剤（濃厚又は濃縮注射剤）又は固形状注射剤（凍結乾燥注射剤等））をも含む意味に用いる。注射剤は、医薬品添加物として、ｐＨ調整剤及びシクロデキストリン類を含むことが好ましい。これらの医薬品添加物を含むことで、不溶性微粒子数が低減された注射剤とすることができ、また、再溶解性が改善された凍結乾燥製剤とすることができる（特許文献２）。

ｐＨ調整剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このようなｐＨ調整剤として、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムエトキシド、カリウムブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩、アルカリ金属アルコキシド等が挙げられる。

ｐＨ調整剤は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。注射剤に配合されるｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム及び炭酸ナトリウムが好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。

注射剤は、ｐＨ調整剤を用いて適当なｐＨに適宜調整されうる。注射剤のｐＨは、強酸性ではない水溶液を用いた場合であっても形成される不溶性微粒子数を低減するという観点及び強酸性ではない水溶液に対する再溶解性を改善するという観点から、３〜６であることが好ましく、３〜５であることがより好ましく、３〜４．５であることがさらに好ましく、３．５〜４．５であることが特に好ましい。

シクロデキストリン類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このようなシクロデキストリン類として、例えば、未修飾シクロデキストリン、修飾シクロデキストリン等が挙げられる。未修飾シクロデキストリンとして、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン等が挙げられる。また修飾シクロデキストリンとして、例えば、アルキル化シクロデキストリン（例えば、ジメチル−α−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−γ−シクロデキストリン等）、ヒドロキシアルキル化シクロデキストリン（例えば、ヒドロキシプロピル−α−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−γ−シクロデキストリン等）、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン（例えば、スルホブチルエーテル−α−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−γ−シクロデキストリン）、分岐シクロデキストリン（例えば、マルトシル−α−シクロデキストリン、マルトシル−β−シクロデキストリン、マルトシル−γ−シクロデキストリン等）等が挙げられる。

シクロデキストリン類は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。シクロデキストリン類は、強酸性ではない水溶液に溶解した場合でも形成される不溶性微粒子数を低減できるという観点及び凍結乾燥製剤の強酸性でない水溶液に対する再溶解性を改善するという観点から、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又は、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンが好ましく、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンがより好ましい。

注射剤における、シクロデキストリン類の含有量として、例えば、注射剤の総量を基準に、シクロデキストリン類の総含有量が、５〜５０重量％であることが好ましく、１０〜４０重量％であることがより好ましく、１０〜３０重量％であることがさらに好ましい。

注射剤において、ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩の含有量に対するシクロデキストリン類の含有比率は、例えば、ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩の含有量１質量部に対し、シクロデキストリン類の総含有量が、０．０１〜５００質量部であることが好ましく、０．１〜１００質量部であることがより好ましく、１〜５０質量部であることがさらに好ましい。

注射剤は、緩衝剤、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等張化剤、保存剤等を含んでいてもよい。

緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩、イプシロン−アミノカプロン酸等が挙げられる。

懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、ポリソルベート８０、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、トラガント末、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレートなどが挙げられる。

溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ニコチン酸アミド、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、マクロゴール、グリセリン脂肪酸エステルなどが挙げられる。

安定化剤としては、例えば、亜硫酸ナトリウム、メタ亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。

等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。

保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、ソルビン酸、フェノール、クレゾール、クロロクレゾールなどが挙げられる。

注射剤は、凍結乾燥製剤であってもよい。凍結乾燥製剤は、用時に、例えば、注射用蒸留水、輸液［電解質液（生理食塩水、リンゲル液等）、栄養輸液、蛋白アミノ酸注射液、ビタミン注射液等］、電解液や栄養輸液（糖液等）を組み合わせた代用血液、脂肪を乳化した脂肪乳剤など］の１種又はこれら２種以上の溶媒に溶解して用時溶解型注射剤として使用することができる。

凍結乾燥製剤を水に溶解した時のｐＨとして、３〜６であることが好ましく、３〜５であることがより好ましく、３〜４．５であることがさらに好ましく、３．５〜４．５であることが特に好ましい。上記ｐＨは、強酸性ではない水溶液に対する凍結乾燥製剤の再溶解性を改善するという観点から好適である。

凍結乾燥製剤は、公知の凍結乾燥製剤の製造方法により作製することができ、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。凍結乾燥の方法としては、例えば、−２５℃以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約２０Ｐａ以下に保ちながら、棚温を２５〜４０度に到達するまで昇温させつつ乾燥させる方法等が挙げられる。

注射剤は、静脈、皮下、筋肉内注射剤、点滴静注剤であってよい。

ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩の投与量は、症状の程度、患者の年齢、性別、体重、感受性差、投与時期、投与間隔等に応じて、適宜選択することができるが、有効性及び安全性の観点から、好ましくは、１回、１ｍｇ／ｍ^２〜６０ｍｇ／ｍ^２（体表面積）であり、より好ましくは、１０ｍｇ／ｍ^２〜４０ｍｇ／ｍ^２（体表面積）である。

がん治療薬が治療し得るがんは、胆道がん、大腸がん、食道がん、乳がん又は膵がんである。ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩は、胆道がん及び大腸がんに対して腫瘍縮小効果及び全生存期間の延長効果を示すため、胆道がん及び大腸がんに対して特に高い治療効果が期待できる。ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩は、食道がん及び乳がんに対して腫瘍縮小効果を示す。ＪＰＨ２０３又はその薬理学的に許容される塩は、膵がんに対して全生存期間の延長効果を示す。

ＪＰＨ２０３を含む注射剤
注射剤は凍結乾燥製剤で、１バイアル中に５０ｍｇのＪＰＨ２０３及び１２００ｍｇのスルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンを含有する。

固形がんを有する患者を対象としたＪＰＨ２０３の第１相臨床試験
本臨床試験は、固形がんを有する患者を対象とした。本臨床試験の目的は、ＪＰＨ２０３の安全性（用量制限毒性：ＤＬＴ）及び有効性を評価することにある。

患者の主な選択基準及び除外基準は以下のとおりである。
選択基準
・固形がんを有することが確認されていて、標準的治療が無効又は不耐の状態にある進行期の患者
・ＬＡＴ１抗体染色のための生検又は既存組織の利用が可能な患者
・登録日から９０日以上の生存が期待できる患者
除外基準
・重篤又は臨床上問題ある既往症、合併症を有する患者
・治験薬投与前４週間以内に化学療法、放射線療法、免疫療法、その他腫瘍縮小効果を目的とした療法を受けた患者

本臨床試験に参加した患者の背景は以下のとおりである。

投与スケジュールは以下のとおりである。
１）単回投与
１日目に、所定の投与量を単回投与した。投与量は、１２ｍｇ／ｍ^２（４例）、２５ｍｇ／ｍ^２（３例）、４０ｍｇ／ｍ^２（３例）、６０ｍｇ／ｍ^２（６例）又は８５ｍｇ／ｍ^２（１例）である。１２ｍｇ／ｍ^２投与群のうち１例は、病勢進行のため単回投与のみで中止した。
２）サイクル１
単回投与の投与から８日以降にサイクル１を開始し、１日１回、７日間連続投与した。サイクル１の投与開始日から２８〜３１日目にＣＴ等の検査を行った。
３）サイクル２以降
前サイクルの検査日から２８日以内に、次サイクルを開始し、１日１回、７日間連続投与した。投与開始日から２８〜３１日目に検査を行った。

単回投与からサイクル１の終了時検査（サイクル１開始から２８日目）までの期間に発生し、治験責任（分担）医師により、治験薬との関連性が否定できない（「関連あり」、「多分関連あり」、「どちらともいえない」、「多分関連なし」）と判定された以下の症状とした。ただし、ＤＬＴの最終決定は治験責任医師と治験依頼者が協議して行うものとした。なお、必要に応じてＤＬＴの判定に際しては、効果安全性評価委員会に助言を求めるものとした。
１）Ｇｒａｄｅ３以上で治験責任（分担）医師が治験薬の継続投与が困難と判断した非血液毒性（ただし、Ｇｒａｄｅ３のざ瘡様皮疹、斑状丘疹状皮疹、蕁麻疹及び対症療法により発生後７日以内にＧｒａｄｅ１に回復する悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、便秘、疲労を除く）
２）Ｇｒａｄｅ４以上の血液毒性又は輸血を必要とするＧｒａｄｅ３以上の血小板減少
３）発熱性好中球減少症

有効性及び安全性の結果の概要は以下のとおりである。

ＤＬＴ
６０ｍｇ／ｍ^２投与群及び８５ｍｇ／ｍ^２投与群において、Ｇｒａｄｅ３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇が認められた。

有効性
腫瘍の大きさが３０％以上減少した例（部分奏効：ＰＲ）は１２ｍｇ／ｍ^２投与群に１例あり、腫瘍の大きさが変化しない例（安定：ＳＤ）は１２ｍｇ／ｍ^２投与群、２５ｍｇ／ｍ^２投与群、４０ｍｇ／ｍ^２投与群及び６０ｍｇ／ｍ^２投与群に１例ずつあった。また、リンパ節転移病変において顕著な縮小効果が７例中３例にあった（５５％、６９．４％、８０％縮小）。

図１に被験者ごとの腫瘍縮小割合を示すＷａｔｅｒｆａｌｌｐｌｏｔを示し、図２に被験者ごとの生存月数を表すＳｗｉｍｍｅｒｐｌｏｔを示す。図１から、ＪＰＨ２０３は、胆道がん、大腸がん、食道がん及び乳がんに対して腫瘍縮小効果を示すことが明らかとなった。また、図２から、ＪＰＨ２０３は、胆道がん、大腸がん及び膵がんに対して生存期間の延長効果を示すことが明らかとなった。なお、ＰＤ（進行）とはベースライン以降に測定された最小径和に比して、標的病変の径和が２０％以上増加し、かつ、径和の絶対値が５ｍｍ以上増加した場合である。

Claims

Ｏ−（５−アミノ−２−フェニルベンズオキサゾール−７−イル）メチル−３，５−ジクロロ−Ｌ−チロシン又はその薬理学的に許容される塩を含む、胆道がん治療薬。
Ｏ−（５−アミノ−２−フェニルベンズオキサゾール−７−イル）メチル−３，５−ジクロロ−Ｌ−チロシン又はその薬理学的に許容される塩を含む、食道がん治療薬。
１回１ｍｇ／ｍ^２〜６０ｍｇ／ｍ^２のＯ−（５−アミノ−２−フェニルベンズオキサゾール−７−イル）メチル−３，５−ジクロロ−Ｌ−チロシン又はその薬理学的に許容される塩が投与される、請求項１又は２に記載のがん治療薬。