ES2960392T3 - Agente terapéutico contra el cáncer - Google Patents

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Abstract

La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de la misma presenta un alto efecto terapéutico contra el cáncer biliar, cáncer de colon, cáncer de esófago, cáncer de mama, y cáncer de páncreas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agente terapéutico contra el cáncer
Campo Técnico
La presente invención se refiere a un medicamento para el tratamiento contra el cáncer.
Antecedentes de la técnica
En las células tumorales se potencia la expresión de transportadores que incorporan nutrientes tales como azúcares y aminoácidos del exterior para mantener una rápida proliferación celular y un mayor metabolismo intracelular. En particular, el transportador de aminoácidos de tipo L 1 (LAT1), un transportador que se expresa específicamente en células tumorales, transporta aminoácidos esenciales, que incluyen leucina, un factor de señalización, y desempeña una función importante en proporcionar nutrientes esenciales a las células tumorales. Por el contrario, se sabe que el transportador de aminoácidos de tipo L 2 (LAT2) se expresa ampliamente en células normales. Por tanto, los compuestos que tienen actividad inhibidora selectiva contra LAT1 pueden ser agentes anticancerígenos con pocos efectos secundarios.
Como compuesto que tiene una actividad inhibidora selectiva contra LAT1, se conoce la O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina (en lo sucesivo también denominada JPH203) representada por la
Además, en la literatura de la patente 2 se describe una inyección que contiene JPH203.
Lista de citas
Literatura de patentes
Literatura de patente 1: Documento WO 2008/081537
Literatura de patente 2: Publicación de patente japonesa sin examinar núm. 2017-155023
Resumen de la invención
Problema técnico
Un objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo medicamento para el tratamiento contra el cáncer. Solución al problema
La presente invención se define por las reivindicaciones. Cualquier materia que quede fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona solo con propósitos informativos. Los presentes inventores llevaron a cabo investigaciones intensivas y, como resultado, descubrieron que la JPH203 exhibe un alto efecto terapéutico (efecto de contracción del tumor y/o efecto de prolongación de la supervivencia general) en ciertos cánceres, y completaron la presente invención.
La presente invención proporciona la JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar en el tratamiento contra un cáncer sólido, en donde JPH203 se administra de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de una vez a un paciente, y en donde el paciente es resistente o intolerante a la terapia estándar, y el paciente se encuentra, preferentemente, en una etapa avanzada del cáncer sólido.
La presente invención proporciona, además, la JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar en el tratamiento contra un cáncer sólido, en donde JPH203 se administra de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de una vez a un paciente, y en donde el cáncer es cáncer de vías biliares.
La presente invención proporciona, además, la JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar en el tratamiento contra el cáncer en un paciente, en donde el cáncer es cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal o cáncer de páncreas, y el paciente es resistente o intolerante a la terapia estándar y está en una etapa avanzada del cáncer.
También se describe un medicamento para usar en el tratamiento contra el cáncer que comprende: JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta, en donde el cáncer es cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de mama, o cáncer de páncreas; o una composición farmacéutica para usar en el tratamiento contra el cáncer que comprende: JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta, y un excipiente farmacéutico, en donde el cáncer es cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de mama, o cáncer de páncreas, en donde la JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta se administra de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de una vez.
Efectos ventajosos de la invención
La JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta exhibe altos efectos terapéuticos contra el cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de mama, o cáncer de páncreas.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 es un gráfico que muestra un diagrama en cascada de los resultados del ensayo clínico de fase I de JPH203.
La Figura 2 es un gráfico que muestra un diagrama de carriles de los resultados del ensayo clínico de fase I de JPH203.
Descripción de las modalidades
La JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta puede producirse mediante el método descrito en la literatura de la Patente 1.
La sal farmacológicamente aceptable no se limita particularmente siempre que sea medicinal, farmacológica (farmacéuticamente) o fisiológicamente aceptable. Ejemplos de tales sales incluyen específicamente sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, y sales con aminoácidos ácidos o básicos.
Los ejemplos preferibles de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico o ácido fosfórico. Los ejemplos preferibles de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido acético, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido esteárico, ácido benzoico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, o ácido p-toluenosulfónico.
Los ejemplos preferibles de sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sales de sodio y sales de potasio; sales de metales alcalinotérreos tal como sales de calcio y sales de magnesio, sales de aluminio y sales de amonio. Ejemplos preferibles de sales con bases orgánicas incluyen sales con dietilamina, dietanolamina, meglumina, o N,N-dibenciletilendiamina.
Ejemplos preferibles de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico o ácido glutámico. Ejemplos preferibles de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, u ornitina.
Las sales farmacológicamente aceptables preferidas son sales con ácidos inorgánicos, particularmente clorhidratos. El medicamento para usar en el tratamiento contra el cáncer de acuerdo con la presente invención comprende JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta. El medicamento para usar en el tratamiento contra el cáncer también puede comprender excipientes farmacéuticos según sea necesario. El medicamento para usar en el tratamiento contra el cáncer puede administrarse por vía oral en forma de una formulación sólida tal como una tableta, un gránulo, un gránulo fino, un polvo, o una cápsula, o en forma de un líquido, una gelatina, o un jarabe. El medicamento para usar en el tratamiento contra el cáncer también puede administrarse por vía parenteral en forma de inyección, supositorio, o pomada.
Una forma preferida del medicamento para usar en el tratamiento contra el cáncer es una inyección. La "inyección" en la presente descripción se usa en el sentido no sólo de una solución inyectable en la forma final, sino también de un precursor de solución inyectable (por ejemplo, una inyección líquida (inyección enriquecida o concentrada) o una inyección sólida (inyección liofilizada o similar)) capaz de preparar la solución inyectable final mediante el uso de una solución de disolución en el momento de su uso. La inyección comprende, preferentemente, un agente de ajuste del pH y una ciclodextrina como excipientes farmacéuticos. Al contener estos excipientes farmacéuticos, pueden obtenerse inyecciones con un número reducido de micropartículas insolubles y pueden obtenerse formulaciones liofilizadas con resolubilidad mejorada (literatura de la Patente 2).
El agente de ajuste del pH no se limita particularmente siempre que sea medicinal, farmacológica (farmacéuticamente) o fisiológicamente aceptable. Ejemplos de tal agente de ajuste del pH incluyen carbonato de sodio, carbonato de potasio, etóxido de sodio, butóxido de potasio, hidróxidos de metales alcalinos tales como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, hidruros de metales alcalinos tales como hidruro de sodio o hidruro de potasio, carbonatos de metales alcalinos o alcalinotérreos, y alcóxidos de metales alcalinos.
Los agentes de ajuste del pH pueden usarse solos o en cualquier combinación de dos o más. Como agente de ajuste del pH formulado para inyecciones, se prefiere hidróxido de sodio y carbonato de sodio, y se prefiere más el hidróxido de sodio.
La inyección puede ajustarse adecuadamente a un pH apropiado mediante el uso del agente de ajuste del pH. El pH de la inyección es, preferentemente, de 3 a 6, con mayor preferencia de 3 a 5, con mayor preferencia de 3 a 4,5 y se prefiere particularmente de 3,5 a 4,5, desde el punto de vista de reducir el número de micropartículas insolubles formadas incluso cuando se usan soluciones acuosas que no son fuertemente ácidas y desde el punto de vista de mejorar la resolubilidad en soluciones acuosas que no son fuertemente ácidas.
Las ciclodextrinas no se limitan particularmente siempre que sean medicinal, farmacológica (farmacéuticamente) o fisiológicamente aceptables. Ejemplos de tales ciclodextrinas incluyen ciclodextrina no modificada y ciclodextrina modificada. Ejemplos de ciclodextrina no modificada incluyen a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, y Y-ciclodextrina. Los ejemplos de ciclodextrina modificada incluyen ciclodextrina alquilada (por ejemplo, dimetil-a-ciclodextrina, dimetil-pciclodextrina, dimetil-Y-ciclodextrina), ciclodextrina hidroxialquilada (por ejemplo, hidroxipropil-a-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, hidroxipropil-Y-ciclodextrina), sulfoalquil éter ciclodextrina (por ejemplo, sulfobutil éter-aciclodextrina, sulfobutil éter-p-ciclodextrina, sulfobutil éter-Y-ciclodextrina) y ciclodextrinas ramificadas (por ejemplo, maltosil-a-ciclodextrina, maltosil-(3-ciclodextrina, maltosil-Y-ciclodextrina).
Las ciclodextrinas pueden usarse solas o en cualquier combinación de dos o más. Las ciclodextrinas son, preferentemente, hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutiléter-p-ciclodextrina, y con mayor preferencia, sulfobutiléterp-ciclodextrina, desde el punto de vista de que el número de micropartículas insolubles formadas puede reducirse incluso cuando se disuelven en soluciones acuosas que no son fuertemente ácidas y desde el punto de vista de mejorar la resolubilidad de formulaciones liofilizadas en soluciones acuosas que no son fuertemente ácidas.
Con respecto al contenido de ciclodextrinas en la inyección, por ejemplo, basado en la cantidad total de la inyección, el contenido total de ciclodextrinas es, preferentemente, del 5 al 50 % en peso, con mayor preferencia del 10 al 40 % en peso, y con mayor preferencia del 10 al 30 % en peso.
En la inyección, la relación entre el contenido de ciclodextrinas y el contenido de la JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta es, por ejemplo, preferentemente, de 0,01 a 500 partes en masa, con mayor preferencia de 0,1 a 100 partes en masa y con mayor preferencia de 1 a 50 partes en masa del contenido total de ciclodextrinas por 1 parte en masa del contenido de la JPH203 o de una sal farmacológicamente aceptable de esta. La inyección puede comprender un tampón, un agente de suspensión, un coadyuvante de disolución, un estabilizador, un agente isotónico, un conservante, y similares.
Los ejemplos del tampón incluyen tampones borato, tampones fosfato, tampones carbonato, tampones citrato, tampones acetato, tampones tris, ácido aspártico, aspartato, y ácido épsilon-aminocaproico.
Ejemplos del agente de suspensión incluyen metilcelulosa, polisorbato 80, hidroxietilcelulosa, goma arábiga, polvo de tragacanto, carboximetilcelulosa sódica, y monolaurato de polioxietilensorbitán.
Ejemplos de coadyuvantes de disolución incluyen aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, polisorbato 80, amida del ácido nicotínico, monolaurato de polioxietilensorbitán, macrogol, y ésteres de ácidos grasos de glicerina. Ejemplos del estabilizador incluyen sulfito de sodio y metasulfito de sodio.
Ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa, manitol y sorbitol.
Ejemplos de conservantes incluyen paraoxibenzoato de metilo, paraoxibenzoato de etilo, ácido sórbico, fenol, cresol, y clorocresol.
La inyección puede ser una formulación liofilizada. La formulación liofilizada puede usarse como un tipo de inyección que se prepara mediante disolución justo antes de su uso, por ejemplo, mediante la disolución en uno o dos o más disolventes seleccionados de agua destilada para inyección, infusión [solución de electrolitos (solución salina, solución de Ringer o similares), infusión nutricional, solución para inyección de proteínas y aminoácidos, solución para inyección de vitaminas o similares], sangre alternativa que combina una solución de electrolitos e infusión nutricional (solución de azúcar o similar), emulsión de grasa en la que se emulsiona una grasa, o similar, justo antes de su uso.
El pH cuando la formulación liofilizada se disuelve en agua es, preferentemente, de 3 a 6, con mayor preferencia de 3 a 5, con mayor preferencia de 3 a 4,5 y se prefiere particularmente de 3,5 a 4,5. El pH descrito anteriormente es adecuado desde el punto de vista de mejorar la resolubilidad de la formulación liofilizada en soluciones acuosas que no son fuertemente ácidas.
Las formulaciones liofilizadas pueden prepararse mediante métodos conocidos para producir formulaciones liofilizadas, y no se limitan particularmente siempre que sean medicinal, farmacológica (farmacéuticamente) o fisiológicamente aceptables. Ejemplos del método para liofilización incluyen un método que implica congelar a una temperatura de -25 °C o menos, y después secar mientras se eleva la temperatura hasta que la temperatura de almacenamiento alcanza de 25 a 40 grados, mientras se mantiene el grado de vacío en la secadora a aproximadamente 20 Pa o menos.
La inyección puede ser intravenosa, subcutánea, o intramuscular, o infusión intravenosa.
La dosis de JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta puede seleccionarse según sea apropiado en dependencia de la extensión de los síntomas, la edad, sexo, o peso del paciente, la diferencia en la susceptibilidad, momento de la administración, intervalo de las administraciones, o similares, dentro del intervalo de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 (área de superficie corporal), y con mayor preferencia de 10 mg/m2 a 40 mg/m2 (área de superficie corporal) de una vez, desde el punto de vista de eficacia y seguridad.
El cáncer que puede tratar el medicamento de acuerdo con la invención es el cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de mama, o cáncer de páncreas. Dado que la JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta presenta efectos de reducción del tumor y efectos de prolongación de la supervivencia global en el cáncer de vías biliares y el cáncer colorrectal, puede esperarse un efecto terapéutico particularmente alto en el cáncer de vías biliares y el cáncer colorrectal. La JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta exhibe efectos de contracción tumoral sobre el cáncer de esófago y el cáncer de mama. La JPH203 o una sal farmacológicamente aceptable de esta exhibe efectos de prolongación de la supervivencia global en el cáncer de páncreas.
Ejemplos
Inyección que contiene JPH203
La inyección es una formulación liofilizada y contiene 50 mg de JPH203 y 1200 mg de sulfobutil éter-p-ciclodextrina en un vial.
Ensayo clínico fase 1 de JPH203 en pacientes con cáncer sólido
En este ensayo clínico participaron pacientes con cáncer sólido. El objetivo de este ensayo clínico fue evaluar la seguridad (toxicidad limitante de la dosis: DLT) y eficacia de JPH203.
Los principales criterios de inclusión y exclusión del paciente son los siguientes:
Criterios de inclusión
- Pacientes en etapa avanzada, en quienes se confirmó que tienen cáncer sólido y que son resistentes o intolerantes a la terapia estándar.
- Pacientes cuyas biopsias o tejidos preexistentes estén disponibles para la tinción con anticuerpo LAT1 - Pacientes que se espera que sobrevivan 90 días o más desde la fecha de inscripción.
Criterios de exclusión
- Pacientes con anamnesis o complicaciones graves o clínicamente problemáticas.
- Pacientes que recibieron quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia, u otras terapias destinadas a lograr el efecto de reducción del tumor dentro de las 4 semanas previas a la administración del fármaco del estudio. Los antecedentes de los pacientes que participaron en este ensayo clínico son los siguientes.
T l 11
El esquema de dosificación es el siguiente:
1) Administración única
El día 1, se administró una dosis predeterminada en una dosis única. La dosis fue de 12 mg/m2 (4 casos), 25 mg/m2 (3 casos), 40 mg/m2 (3 casos), 60 mg/m2 (6 casos), u 85 mg/m2 (1 caso). Un caso del grupo de dosificación de 12 mg/m2 se suspendió después de una sola dosis debido a la progresión de la enfermedad.
2) Ciclo 1
El ciclo 1 se inició 8 días o más después de la administración única, y la inyección se administró una vez al día durante 7 días consecutivos. Las pruebas, que incluyen CT, se realizaron los días del 28 al 31 desde la fecha de inicio de la administración del ciclo 1.
3) Ciclo 2 y posteriores
Dentro de los 28 días posteriores al día de prueba del ciclo anterior, se inició el siguiente ciclo y se administró la inyección una vez al día durante 7 días consecutivos. Las pruebas se realizaron los días del 28 al 31 desde la fecha de inicio de la administración.
DLT fueron los siguientes síntomas que ocurrieron entre la administración única y la prueba al final del ciclo 1 (desde el inicio del ciclo 1 hasta el día 28) y por los cuales el investigador (subinvestigador) determinó que no podía negarse la relación con el fármaco del estudio ("relacionado", "probablemente relacionado", "posiblemente relacionado", o "improbablemente relacionado"). Sin embargo, la determinación final de DLT se hizo en consulta entre el investigador y el patrocinador. De ser necesario, se buscó el asesoramiento de la Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos para determinar la DLT.
1) Toxicidad no hematológica de grado 3 o más para la cual el investigador (subinvestigador) determina que es difícil continuar con la administración del fármaco del estudio (excepto erupción acneiforme, erupción maculopapular, o urticaria de grado 3, y náuseas, vómitos, inapetencia, diarrea, estreñimiento, o fatiga que se recupera al grado 1 mediante terapia sintomática dentro de los 7 días posteriores a la aparición)
2) Hematotoxicidad de grado 4 o más o trombocitopenia de grado 3 o más que requiera transfusión de sangre 3) Neutropenia febril
Los resultados de eficacia y seguridad se resumen más abajo.
T l 21
DLT
Se observó un aumento de AST/ALT de grado 3 en el grupo de dosificación de 60 mg/m2 y en el grupo de dosificación de 85 mg/m2. La dosis de 85 mg/m2 queda fuera del alcance de la presente invención.
Eficacia
Se observó un caso de reducción del tamaño del tumor del 30 % o más (respuesta parcial: PR) en el grupo de dosificación de 12 mg/m2, mientras que 1 caso sin cambios en el tamaño del tumor (estable: SD) se observó en cada uno de los grupos de dosificación de 12 mg/m2, el grupo de dosificación de 25 mg/m2, el grupo de dosificación de 40 mg/m2, y el grupo de dosificación de 60 mg/m2 También hubo un efecto de contracción significativo en las lesiones metastásicas de los ganglios linfáticos en 3 de 7 casos (55 %, 69,4 %, 80 % de contracción).
La Figura 1 muestra el diagrama de cascada que muestra la relación de contracción del tumor para cada sujeto. La Figura 2 muestra el diagrama de carriles que representa meses de supervivencia para cada sujeto. En la Figura 1, se reveló que la JPH203 exhibe efectos de reducción del tumor en el cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, y cáncer de mama. También se reveló en la Figura 2 que JPH203 exhibe efectos que prolongan la supervivencia en el cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal, y cáncer de páncreas. Se debe señalar que la PD (progresión) se produce cuando la suma de los diámetros de la lesión objetivo aumenta en un 20 % o más y el valor absoluto de los diámetros totales aumenta en 5 mm o más en comparación con los diámetros totales más pequeños medidos en o después del inicio del estudio.

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-didoro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar en el tratamiento contra el cáncer sólido,
en donde
O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina se administra de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de una vez a un paciente, y
en donde el paciente es resistente o intolerante a la terapia estándar, y el paciente se encuentra, preferentemente, en una etapa avanzada del cáncer sólido.
2. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde el cáncer es cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal, cáncer de esófago, cáncer de mama o cáncer de páncreas.
3. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar en el tratamiento contra el cáncer sólido,
en donde
O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina se administra de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de una vez a un paciente, y
en donde el cáncer es cáncer de vías biliares.
4. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer colorrectal.
5. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de esófago.
6. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de mama.
7. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el cáncer es cáncer de páncreas.
8. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o la sal farmacológicamente aceptable de esta se administra de 1 mg/m2 a 40 mg/m2 de una vez.
9. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar en el tratamiento contra el cáncer en un paciente,
en donde el cáncer es cáncer de vías biliares, cáncer colorrectal o cáncer de páncreas, y
el paciente es resistente o intolerante a la terapia estándar y se encuentra en una etapa avanzada del cáncer.
10. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 9, en donde O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta se administra de 1 mg/m2 a 60 mg/m2 de una vez al paciente.
11. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 9 o 10, en donde el cáncer es cáncer de vías biliares.
12. La O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en donde O-(5-amino-2-fenilbenzoxazol-7-il)metil-3,5-dicloro-L-tirosina o una sal farmacológicamente aceptable de esta se administra de 12 mg/m2 a 25 mg/m2 de una vez al paciente.
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