CN102600106A - 一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102600106A CN102600106A CN2012101079685A CN201210107968A CN102600106A CN 102600106 A CN102600106 A CN 102600106A CN 2012101079685 A CN2012101079685 A CN 2012101079685A CN 201210107968 A CN201210107968 A CN 201210107968A CN 102600106 A CN102600106 A CN 102600106A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glimepiride
- suspension
- freeze
- under
- make
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法，可有效解决格列美脲水溶性差，半衰期短，不稳定，生物利用度低，靶向治疗效果差的问题，其解决的技术方案是：由重量比计的：格列美脲1份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂3～60份组成；其制备方法是，将格列美脲或格列美脲与所述的表面活性剂的混合物溶于有机溶剂中，制备初混悬液，采用高压匀质法或乳化扩散法，得平均粒径为300±60nm的混悬液；将纳米混悬液冷冻干燥过筛后，填充于胶囊壳中，本发明通过加入适宜的表面活性剂，克服了纳米粒子间的相互引力，制成的固体制剂具有良好的长期稳定性，有利于药物长期储存和运输，药物半衰期延长，吸收程度增加，生物利用度提高，靶向治疗效果好。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法。
背景技术
格列美脲(Glimepiride，GM)是第三代口服磺酰脲类降糖药，目前已广泛用于II型糖尿病的治疗或辅助治疗。与其他磺酰脲类降糖药相比，格列美脲不仅能增加胰岛β细胞对胰岛素的分泌和释放，还具有显著的胰外降血糖作用。其降糖作用机制是作用于胰岛β细胞膜上的受体，阻止K+外流，促进Ca2+内流，从而刺激胰岛素的分泌与释放，而且能增加胰岛素受体的数目以及胰岛素与其受体的亲和力(Mary U 等，Clin Ther，26（2004）：63-69 )，同时，增强肝糖原合成酶的活性和葡糖转运蛋白的功能，从而促进葡萄糖向糖原转变，还可减少肝脏对胰岛素的清除率，增加外周组织中胰岛素的浓度（Dietrich O 等，Diabetes Care，25（2002）：2065-2073）。低血糖和肝肾功能损害是降糖药的主要不良反应，研究表明：格列美脲的低血糖发生率较低，尤其适用于易发生低血糖症和肾脏损伤的患者（Holstein A 等，Diabetes Metab Res Rev，17（2001）：467-473）。文献报道，针对血糖未得到有效控制的T2DM患者给以格列美脲治疗6个月，其甘油三酯水平显著下降，因此，格列美脲也适用于肥胖(BMI≥25)并伴有高胰岛素抵抗的T2DM患者（Kouichi I 等，Diab Res Clin Prac，68（2005）：250-257）。但是，格列美脲属于水和水性介质均难溶的药物，其常规口服制剂由于药物的溶解度较小，进而导致给药后血药浓度偏低，生物利用度不高，治疗效果重复性差（Massimo MB 等，Clin Ther，253（2003）：799-816）。且格列美脲的稳定性差，易降解变质。综合多方面的因素，开展格列美脲口服新剂型的研究十分必要。
格列美脲是一种水难溶性药物，水中溶解度为0.39μg/ml，其溶解性差和溶出速率低是导致生物利用度低的主要原因，若使用大量增溶剂增溶，易导致溶血、过敏反应、强烈的刺激性等毒副作用，而纳米粒的突出优势便是增加了药物的载药量，能够提高药物的饱和溶解度和溶出速率。在表面活性剂和水等存在的条件下，直接将药物粉碎成纳米粒子，能够显著改善难溶性药物的口服吸收（忻志鸣等，中国药业，19（2010）：15-17）。纳米粒作为新型的药物载体，是利用表面活性剂的稳定作用（主要是空间效应和静电效应），将药物颗粒分散在水中，通过粉碎或者控制析晶技术形成稳定的纳米胶态分散体，适合大剂量、难溶性药物的口服和注射给药。纳米粒不但可以增加药物的溶解度和溶出速率，而且通过冷冻干燥法和喷雾干燥法将其制成纳米冻干粉，能够提高药物的理化稳定性，此外，纳米粒子进入体内还具有物理靶向的特点，从而提高治疗效果。
发明内容
针对上述情况，本发明的主要目的是提供一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法，可有效解决格列美脲水溶性差，半衰期短，不稳定，生物利用度低，靶向治疗效果差的问题。
本发明的技术方案是：一种格列美脲纳米粒胶囊，该药物是由重量比计的：格列美脲1份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂3～60份组成；
所述的格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，包括以下步骤：将格列美脲或格列美脲与所述的表面活性剂的混合物溶于有机溶剂中，制备初混悬液，采用高压匀质法或乳化扩散法，得平均粒径为300±60nm的混悬液；将纳米混悬液冷冻干燥过筛后，填充于胶囊壳中。
本发明通过加入适宜的表面活性剂，克服了纳米粒子间的相互引力，提高了药物的稳定性；制成的固体制剂具有良好的长期稳定性，有利于药物长期储存和运输；与市售普通口服胶囊剂相比，药物半衰期延长，吸收程度增加，生物利用度提高，靶向治疗效果好。
具体实施方式
以下结合实际情况对本发明的具体实施方式作详细说明。
本发明包括一种格列美脲纳米粒，该药物是由重量比计的：格列美脲1份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂3～60份组成；
所述的表面活性剂是泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K30）、聚乙二醇（PEG6000）、卵磷脂、羟丙基甲基纤维素（HPMC）和羧甲基纤维素钠（CMC-Na）、十二烷基硫酸钠（SDS）、吐温80（Tween80）、司盘20中的一种或等重量的两种；
所述的卵磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中的一种；
所述的冻干保护剂为甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓醇中的一种或两种等重量的混合物。
本发明格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，包括以下步骤：
（1）制备初混悬液：将格列美脲或格列美脲与所述的表面活性剂的混合物溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂体积浓度为10-70%（v/v），所选的有机溶剂是甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种等体积混合的混合液，当药物不能完全溶解时，可在40～60℃加热溶解，采用高速匀浆法，或磁力搅拌法，或超声法制备初混悬液；
所述的高速匀浆法为：将表面活性剂溶于超纯水中制成含有表面活性剂的水相，在40～60℃下，将含有表面活性剂的水相加到含格列美脲的有机溶剂中，用内切式匀浆机，15000 rpm匀浆3-8min，制得初混悬液；
所述的磁力搅拌法为：在转速为3000rpm的磁力搅拌下，将含格列美脲的有机溶剂缓慢滴入含有表面活性剂的超纯水中，继续搅拌30min，使其充分乳化，制得初混悬液；
所述超声法为：在40～60℃下，将含表面活性剂的水溶液加到含格列美脲的有机溶剂中，200-500W超声5min，制得初混悬液；
（2）制备纳米混悬液：将步骤（1）所得的初混悬液，采用高压匀质法或乳化扩散法，制得平均粒径为300±60nm的纳米混悬液；
所述的高压匀质法为：将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，然后置于高压匀质机上，9kpsi和18kpsi下各循环10-20次，制得纳米混悬液，最终平均粒径为300nm±60nm；
所述的乳化扩散法为：将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴下，置于超声波细胞粉碎机上，200-600 W下探超10-60次，制得纳米混悬液，最终平均粒径为300nm±60nm；
（3）制备纳米粒胶囊：将步骤（2）所制得的纳米混悬液中加入质量浓度为1-20%（W/V）冻干保护剂预冻，于-20 ℃—-80 ℃下预冻2-12h，然后在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，冷冻干燥12-48h，制得格列美脲纳米粒冻干粉，将冻干粉粉碎，过80-120目筛后，将格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳中。
本发明格列美脲纳米粒胶囊的制备方法是在表面活性剂的作用下，利用高压乳匀机或者超声粉碎机的高剪切和空化作用，制备得到粒径为200-400nm的纳米混悬液，通过冷冻干燥制成稳定的固体粉，将所得的纳米粒粉末装于胶囊壳中，制得胶囊剂，有利于药物的运输和储存，更有效的用于治疗易发生低血糖症和肾脏损伤的患者，保证其糖尿病治疗效果。
本发明所述的一种格列美脲纳米粒胶囊，经过多次动物试验充分证明，具有很好的生物利用度和靶向治疗糖尿病的作用，所述的制备方法，经反复多次实验，均取得了相同或者相近的结果，具体由以下实施例给出：
实施例1
称取格列美脲20mg和大豆卵磷脂150mg，加入10ml丙酮超声溶解，构成有机相；称取150mg 的PVP-K30溶于20ml超纯水中，构成水相。分别将有机相和水相在40-60℃的水浴中加热3min，将水相加入有机相中，用内切式匀浆机，15000 rpm匀浆5min，制得初混悬液；然后将初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，再置于高压匀质机上，9k psi和18k psi下各循环15次，制得乳白色纳米混悬液；将1000mg木糖醇溶解在纳米混悬液中，放入-80℃冰箱中预冻6h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥24h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为310nm）。将冻干粉粉碎后，经80-120目不锈钢筛过筛后，80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
实施例2
称取格列美脲50mg，加入10ml丙酮超声溶解，构成有机相；称取450mg 的PEG6000溶于20 ml超纯水中，构成水相。将有机相和水相在50℃水浴加热10min，将水相加入有机相中，用内切式匀浆机，15000 rpm匀浆5min，制得初混悬液。然后将初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，再置于高压匀质机上，9k psi和18k psi下各循环18次，制得乳白色纳米混悬液；将甘露醇和木糖醇按照1:1的比例混匀后称取1500mg溶解在纳米混悬液中，放入-20 ℃冰箱中预冻12h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥12h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为320nm）。将冻干粉粉碎，经80-120目不锈钢筛过筛后，80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
实施例3
称取格列美脲20mg和大豆卵磷脂150mg，置于小烧杯中，加入10ml乙酸乙酯超声溶解，构成有机相；称取150mg 的HPMC溶于20ml超纯水中，构成水相，分别将有机相和水相在40-60℃的水浴中加热3min，在磁力搅拌下（转速约为3000rpm），将有机相缓慢滴入水相中，继续搅拌30min，使其充分乳化，制得初混悬液；然后常温下减压旋蒸除去有机溶剂，置于超声波细胞粉碎机上，冰浴下，400W探超40次，制得乳白色纳米混悬液；将1000mg山梨醇溶解在纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻6h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥24h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为350nm）。将冻干粉粉碎，经80-120目不锈钢筛过筛后，将80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
实施例4
称取格列美脲20mg，加入10ml丙酮超声溶解，构成有机相，60°C下加热3min；称取300mg 的PVP-K30和300mg的SDS溶于20ml超纯水中，构成水相，分别将有机相和水相在60℃的水浴中加热3min，将水相加入到有机相中，300W超声5min，制得初混悬液；然后常温下减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴条件下，置于超声波细胞粉碎机上，400W探超 25次，即得乳白色纳米混悬液；将600mg木糖醇和600mg山梨醇溶解在纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻6h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥24h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为290nm）。将冻干粉粉碎，经80-120目不锈钢筛过筛后，80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
实施例5
称取格列美脲50mg，加入10ml乙腈，40-60°C微热其完全溶解。将750mg泊洛沙姆和750mgPEG6000混匀后，加到20ml超纯水中使完全溶解。在转速约为3000rpm的磁力搅拌下，将格列美脲的乙腈溶液缓慢滴入含有表面活性剂的水中，继续搅拌30min，使其充分乳化，制得初混悬液。将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴下，置于超声波细胞粉碎机上，300W下探超50次，制得纳米混悬液。称取1000mg山梨醇和1000mg赤藓醇溶解于纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻8h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥48h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为317nm）。将冻干粉粉碎，经80-120目不锈钢筛过筛后，80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
实施例6
称取格列美脲50mg和大豆卵磷脂25mg，加入10ml二氯甲烷超声溶解，称取25mgCMC-Na溶于20ml超纯水中，将CMC-Na水溶液缓慢加到格列美脲的有机溶剂中，500W超声5min，制得初混悬液。将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，然后置于高压匀质机上，9k psi和18k psi下各循环10次，制得纳米混悬液。称取1500mg甘露醇和1500mg山梨醇溶解于纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻5h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥36h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为273nm）。将冻干粉粉碎，经80-120目不锈钢筛过筛后，80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
实施例7
称取格列美脲50mg和蛋黄卵磷脂200mg，加入5ml甲醇和5ml丙酮，使完全溶解。称取200mg司盘20溶于20ml超纯水中，使其全溶解。在磁力搅拌下，将有机相缓慢滴加于水相中，继续搅拌30min，使其充分乳化，制得初混悬液。将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，置于超声波细胞粉碎机上，冰浴下，200 W下探超50次，制得纳米混悬液。将500mg甘露醇和500mg山梨醇解在纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻12h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥48h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为281nm）。将冻干粉粉碎，经80-120目不锈钢筛过筛后，80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
实施例8
称取格列美脲20mg和氢化大豆卵磷脂200mg，加入5ml异丙醇和5ml丙酮使其完全溶解。称取 200mg泊洛沙姆188加入20ml超纯水，微热（40-60℃）使其完全溶解，将其缓慢加到有机相中，用内切式匀浆机，15000 rpm匀浆8min，制得初混悬液。将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴下，置于超声波细胞粉碎机上，600 W下探超20次，制得纳米混悬液。称取30mg赤藓醇和30mg甘露醇溶解在纳米混悬液中，放入-20 ℃冰箱中预冻4h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥24h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为324nm）。将冻干粉粉碎，经80-120目不锈钢筛过筛后，80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
实施例9
称取格列美脲50mg，加入5ml乙醚和5ml丙酮，使其完全溶解。称取200mgSDS和200mg PVP-K30溶于20ml超纯水中，微热（40-60℃）使其完全溶解。将水相缓慢滴加于有机相中，300 W超声5min，制得初混悬液。初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，置于超声波细胞粉碎机上，冰浴下，400 W探超60次，制得纳米混悬液。称取800mg甘露醇和800mg 木糖醇溶于纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻10h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥24h，制得格列美脲纳米粒冻干粉（平均粒径为354nm）。将冻干粉粉碎，经80-120目不锈钢筛过筛后，80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
本实例所制得格列美脲纳米粒的饱和溶解度见表1，胶囊剂体外溶出实验结果见表2，大鼠体内药物峰浓度、消除半衰期、生物利用度见表3，靶向性评价见表4。
本发明纳米粒胶囊的内容物在0.3%SDS的磷酸盐缓冲液（pH7.4）中的饱和溶解度结果表明：格列美脲纳米粒具有较高的饱和溶解度。
本发明纳米粒胶囊用0.3%SDS的磷酸盐缓冲液（pH7.4）为溶出介质，采用《中国药典》（2010年版）的转篮法进行体外溶出度测定，结果表明：该发明所得制剂能够显著提高药物溶出程度。
本发明纳米粒采用大鼠灌胃给药（5mg/kg），对其体内血药浓度和主要药动学参数进行研究，市售普通胶囊剂为对照，结果表明：药物最大血药浓度明显提高、消除半衰期延长，显著提高了药物的生物利用度。
发明纳米粒采用大鼠灌胃给药（5mg/kg），对其体内分布进行研究，采用市售胶囊为对照，用相对摄取率：
评价其靶向性（re表示样品靶器官药时曲线下面积和对照品靶器官药时曲线下面积的比值），结果表明该纳米粒胶囊浓集于肺、肝、乳腺及肾等器官。
以上实施例列表如下：
表1 各实施例和市售胶囊内容物饱和溶解度结果
| 编号 | 饱和溶解度（μg/ml） |
| 实施例1 | 37 |
| 实施例2 | 36 |
| 实施例3 | 34 |
| 实施例4 | 39 |
| 实施例5 | 36 |
| 实施例6 | 40 |
| 实施例7 | 39 |
| 实施例8 | 37 |
| 实施例9 | 35 |
| 市售胶囊 | 14 |
表2 各实施例及市售胶囊体外溶出结果（%）
表3 各实施例及市售胶囊峰浓度、消除半衰期及生物利用度结果
| 编号 | Cmax(μg/mL) | T1/2β (min) | AUC0→36h/(μg·min/mL) |
| 实施例1 | 0.85 | 1559.01 | 1028.93 |
| 实施例2 | 0.79 | 1431.68 | 932.77 |
| 实施例3 | 0.75 | 1400.97 | 915.31 |
| 实施例4 | 1.07 | 1753.23 | 1386.98 |
| 实施例5 | 0.82 | 1478.31 | 986.05 |
| 实施例6 | 1.14 | 1801.19 | 1413.87 |
| 实施例7 | 1.11 | 1762.27 | 1392.46 |
| 实施例8 | 0.78 | 1513.24 | 981.39 |
| 实施例9 | 0.73 | 1413.52 | 946.28 |
| 市售胶囊 | 0.46 | 725.92 | 405.49 |
表4 各实施例大鼠体内分布靶向性评价
| Re肾 | re肝 | re脾 | Re心 | Re胰腺 | Re肺 | |
| 实施例1 | 1.8 | 5.8 | 0.4 | 0.3 | 4.5 | 12.7 |
| 实施例2 | 1.5 | 4.8 | 0.7 | 0.7 | 4.7 | 11.9 |
| 实施例3 | 1.6 | 5.3 | 0.6 | 0.4 | 3.8 | 12.5 |
| 实施例4 | 1.7 | 8.7 | 0.9 | 0.9 | 3.5 | 12.8 |
| 实施例5 | 1.7 | 5.2 | 0.5 | 0.7 | 4.2 | 13.8 |
| 实施例6 | 2.2 | 4.7 | 0.4 | 0.2 | 4.4 | 11.3 |
| 实施例7 | 2.6 | 4.9 | 0.8 | 0.5 | 3.9 | 10.4 |
| 实施例8 | 1.8 | 5.8 | 0.7 | 0.8 | 4.0 | 10.7 |
| 实施例9 | 2.6 | 5.1 | 0.6 | 0.6 | 4.2 | 11.2 |
由上述资料，清楚的证明，本发明是由格列美脲和生理相容性较好的药用辅料组成，制剂组成及制剂方法设计合理，药用辅料选择面广、载药量高、稳定性好、储存和运输方便，可克服格列美脲普通口服制剂溶解度差、生物利用度低等缺点，缺乏靶向治疗等缺点，有效用于治疗糖尿病或辅助治疗，具有实际的应用价值。
本发明通过加入适宜的表面活性剂，克服了纳米粒子间的相互引力，提高了药物的稳定性；制成的固体制剂具有良好的长期稳定性，有利于药物长期储存和运输；与市售普通口服胶囊剂相比，药物半衰期延长，吸收程度增加，生物利用度提高，靶向治疗效果好。
Claims (8)
1.一种格列美脲纳米粒，其特征在于，由重量比计的：格列美脲1份、表面活性剂1～30份、冻干保护剂3～60份组成；
所述的表面活性剂是泊洛沙姆188、聚乙烯吡咯烷酮PVP-K30、聚乙二醇PEG6000、卵磷脂、羟丙基甲基纤维素HPMC和羧甲基纤维素钠CMC-Na、十二烷基硫酸钠SDS、吐温80、司盘20中的一种或等重量的两种；
所述的卵磷脂为大豆卵磷脂、氢化大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂的一种；
所述的冻干保护剂为糖醇类的甘露醇、木糖醇、山梨醇、赤藓醇中的一种或两种等重量的混合物。
2.权利要求1所述的格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）制备初混悬液：将格列美脲或格列美脲与所述的表面活性剂的混合物溶于有机溶剂中，所述的有机溶剂为体积浓度10-70%的甲醇、乙醇、乙腈、乙醚、丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷中的一种或两种等体积的混合液，当药物不能完全溶解时，可在40～60℃加热溶解，采用高速匀浆法，或磁力搅拌法，或超声法制备成初混悬液；
所述的高速匀浆法为：将表面活性剂溶于超纯水中制成含有表面活性剂的水相，在40～60℃下，将含有表面活性剂的水相加到含格列美脲的有机溶剂中，用内切式匀浆机，15000 rpm匀浆3-8min，制得初混悬液；
所述的磁力搅拌法为：在转速为3000rpm的磁力搅拌下，将含格列美脲的有机溶剂缓慢滴入含有表面活性剂的超纯水中，继续搅拌30min，使其充分乳化，制得初混悬液；
所述的超声法为：在40～60℃下，将含表面活性剂的水溶液加到含格列美脲的有机溶剂中，200-500W超声5min，制得初混悬液；
（2）制备纳米混悬液：将步骤（1）所得的初混悬液，采用高压匀质法或乳化扩散法，制得平均粒径为300±60nm的混悬液；
所述的高压匀质法为：将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，然后置于高压匀质机上，9k psi和18k psi下各循环10-20次，制得纳米混悬液，最终平均粒径为300±60nm；
所述的乳化扩散法为：将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴下，置于超声波细胞粉碎机上，200-600 W探超10-60次，制得纳米混悬液，最终平均粒径为300±60nm；
（3）制备纳米粒胶囊：将步骤（2）所制得的纳米混悬液中加入质量浓度为1-20%的冻干保护剂预冻，于-20 ℃—-80 ℃下预冻2-12h，然后在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，冷冻干燥12-48h，制得格列美脲纳米粒冻干粉，将冻干粉粉碎，过80-120目筛后，将格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳中。
3.根据权利要求2所述的格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，其特征在于，称取格列美脲20mg和大豆卵磷脂150mg，加入10ml丙酮超声溶解，构成有机相；称取150mg 的PVP-K30溶于20ml超纯水中，构成水相，分别将有机相和水相在40-60℃的水浴中加热3min，将水相加入有机相中，用内切式匀浆机，15000 rpm匀浆5min，制得初混悬液；然后将初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，再置于高压匀质机上，9k psi和18k psi下各循环15次，制得乳白色纳米混悬液；将1000mg木糖醇溶解在纳米混悬液中，放入-80℃冰箱中预冻6h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥24h，制得平均粒径为310nm的格列美脲纳米粒冻干粉，将冻干粉粉碎后，过 80-120目筛后，将80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
4.根据权利要求2所述的格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，其特征在于，称取格列美脲50mg，加入10ml丙酮超声溶解，构成有机相；称取450mg 的PEG6000溶于20 ml超纯水中，构成水相，将有机相和水相在50℃水浴加热10min，将水相加入有机相中，用内切式匀浆机，15000 rpm匀浆5min，制得初混悬液，然后将初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，再置于高压匀质机上，9k psi和18k psi下各循环18次，制得乳白色纳米混悬液；将甘露醇和木糖醇按照1:1的比例混匀后称取1500mg溶解在纳米混悬液中，放入-20 ℃冰箱中预冻12h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥12h，制得平均粒径为320nm的格列美脲纳米粒冻干粉，将冻干粉粉碎，过 80-120目筛后，将80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
5.根据权利要求2所述的格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，其特征在于，称取格列美脲50mg，加入10ml乙腈，微热其完全溶解，将750mg泊洛沙姆和750mgPEG6000混匀后，加到20ml超纯水中使完全溶解，在转速约为3000rpm的磁力搅拌下，将格列美脲的乙腈溶液缓慢滴入含有表面活性剂的水中，继续搅拌30min，使其充分乳化，制得初混悬液，将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴下，置于超声波细胞粉碎机上，300W下探超50次，制得纳米混悬液，称取1000mg山梨醇和1000mg赤藓醇溶解于纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻8h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥48h，制得平均粒径为317nm的格列美脲纳米粒冻干粉，将冻干粉粉碎，过 80-120目筛后，将80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
6.根据权利要求2所述的格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，其特征在于，称取格列美脲50mg和蛋黄卵磷脂200mg，加入5ml甲醇和5ml丙酮，使完全溶解，称取200mg司盘20溶于20ml超纯水中，使其全溶解，在磁力搅拌下，将有机相缓慢滴加于水相中，继续搅拌30min，使其充分乳化，制得初混悬液，将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，置于超声波细胞粉碎机上，冰浴下，200 W下探超50次，制得纳米混悬液，将500mg甘露醇和500mg山梨醇解在纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻12h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥48h，制得平均粒径为281nm的格列美脲纳米粒冻干粉，将冻干粉粉碎，过 80-120目筛后，将80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
7.根据权利要求2所述的格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，其特征在于，称取格列美脲20mg和氢化大豆卵磷脂200mg，加入5ml异丙醇和5ml丙酮使其完全溶解，称取 200mg泊洛沙姆188加入20ml超纯水，40-60℃微热使其完全溶解，将其缓慢加到有机相中，用内切式匀浆机，15000 rpm匀浆8min，制得初混悬液，将制得的初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，冰浴下，置于超声波细胞粉碎机上，600 W下探超20次，制得纳米混悬液，称取30mg赤藓醇和30mg甘露醇溶解在纳米混悬液中，放入-20 ℃冰箱中预冻4h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥24h，制得平均粒径为324nm的格列美脲纳米粒冻干粉，将冻干粉粉碎，过 80-120目筛后，将80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
8.根据权利要求2所述的格列美脲纳米粒胶囊的制备方法，其特征在于，称取格列美脲50mg，加入5ml乙醚和5ml丙酮，使其完全溶解，称取200mgSDS和200mg PVP-K30溶于20ml超纯水中，40-60℃微热使其完全溶解，将水相缓慢滴加于有机相中，300 W超声5min，制得初混悬液，初混悬液在常温下减压旋蒸除去有机溶剂，置于超声波细胞粉碎机上，冰浴下，400 W探超60次，制得纳米混悬液，称取800mg甘露醇和800mg 木糖醇溶于纳米混悬液中，放入-80 ℃冰箱中预冻10h，然后置于冷冻干燥机中，在温度和压力分别为-84 ℃和98×10-3 Mbar的条件下，干燥24h，制得平均粒径为354nm格列美脲纳米粒冻干粉，将冻干粉粉碎，过 80-120目筛后，将80mg格列美脲纳米粒粉末填充于胶囊壳。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012101079685A CN102600106A (zh) | 2012-04-13 | 2012-04-13 | 一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN2012101079685A CN102600106A (zh) | 2012-04-13 | 2012-04-13 | 一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102600106A true CN102600106A (zh) | 2012-07-25 |
Family
ID=46518136
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2012101079685A Pending CN102600106A (zh) | 2012-04-13 | 2012-04-13 | 一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102600106A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108309950A (zh) * | 2017-01-17 | 2018-07-24 | 上海星泰医药科技有限公司 | 格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1739493A (zh) * | 2005-09-26 | 2006-03-01 | 浙江泰利森药业有限公司 | 格列美脲分散片及其制备方法 |
| CN101283982A (zh) * | 2008-06-03 | 2008-10-15 | 南京工业大学 | 非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法 |
-
2012
- 2012-04-13 CN CN2012101079685A patent/CN102600106A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1739493A (zh) * | 2005-09-26 | 2006-03-01 | 浙江泰利森药业有限公司 | 格列美脲分散片及其制备方法 |
| CN101283982A (zh) * | 2008-06-03 | 2008-10-15 | 南京工业大学 | 非诺贝特纳米混悬剂及其制备方法 |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108309950A (zh) * | 2017-01-17 | 2018-07-24 | 上海星泰医药科技有限公司 | 格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101653414B (zh) | 多西他赛长循环固体脂质纳米粒及其制备方法 | |
| CN102824356A (zh) | 一种黄芩苷纳晶混悬剂、纳晶干粉及其制备方法 | |
| CN103976950B (zh) | 一种阿霉素纳米载药系统、其制备方法及其应用 | |
| CN101283976A (zh) | 一种含紫杉烷类药物的抗癌缓释凝胶注射剂 | |
| CN101612131B (zh) | 2-甲氧基雌二醇纳米混悬剂冻干粉及其制备方法 | |
| CN101336890A (zh) | 一种抗癌缓释凝胶注射剂 | |
| US8962017B2 (en) | Formulation of silymarin with high efficacy and prolonged action and the preparation method thereof | |
| CN105902525A (zh) | 绿原酸纳米粉雾剂在治疗急性肺损伤的药中的应用 | |
| CN102357075A (zh) | 一种多西他赛纳米制剂及其制备方法 | |
| CN103751107A (zh) | 含有多烯紫杉醇和维生素e tpgs的纳米颗粒及其制备方法 | |
| CN104523597A (zh) | 一种鬼臼毒素类药物的靶向给药制剂 | |
| CN102626384A (zh) | 一种姜黄素混悬剂及其制备方法 | |
| US9023388B2 (en) | Formulation of silibinin with high efficacy and prolonged action and the preparation method thereof | |
| CN101524329A (zh) | 双环醇亚微乳及其制备方法 | |
| CN107049944A (zh) | 一种可实现索拉非尼和姜黄素同时给药的聚合物胶束及其制备方法 | |
| WO2007009355A1 (fr) | Injection de paclitaxel et sa méthode de préparation | |
| CN104415016A (zh) | 姜黄素纳米干粉吸入剂在治疗急性肺损伤中的应用 | |
| CN101264328A (zh) | 一种含司汀类药物的抗癌缓释凝胶注射剂 | |
| CN101411690B (zh) | 2-甲氧基雌二醇脂质体冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN102600106A (zh) | 一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法 | |
| CN101422435A (zh) | 替米考星脂质体制剂与制备方法 | |
| EP3307242A1 (en) | Picn-01 | |
| Liu et al. | A comprehensive preclinical evaluation of intravenous etoposide lipid emulsion | |
| CN102144969B (zh) | 一种依托泊苷纳米混悬液冻干制剂的制备方法 | |
| CN102727793A (zh) | 一种益坤宁药物组合物固体脂质纳米粒制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20120725 |