CN108309950A - 格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法 - Google Patents

格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108309950A
CN108309950A CN201710035697.XA CN201710035697A CN108309950A CN 108309950 A CN108309950 A CN 108309950A CN 201710035697 A CN201710035697 A CN 201710035697A CN 108309950 A CN108309950 A CN 108309950A
Authority
CN
China
Prior art keywords
glimepiride
added
preparation
nanometer
suspension
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710035697.XA
Other languages
English (en)
Inventor
刘学军
郝君
李萌
牛国琴
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SHANGHAI SUNTECH PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
SHANGHAI SUNTECH PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SHANGHAI SUNTECH PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical SHANGHAI SUNTECH PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201710035697.XA priority Critical patent/CN108309950A/zh
Publication of CN108309950A publication Critical patent/CN108309950A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/167—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface
    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明提供一种格列美脲纳米微丸制剂，所述制剂由下列重量配比的组分组成：格列美脲：0.1‑10mg，助悬稳定剂：10‑20mg，表面活性剂：0‑8.5mg，抗黏剂：1.7mg‑3.6mg。本发明与现有技术相比：格列美脲的粒径更小，达到纳米级，药物溶出度好，能快速溶出，提高了生物利用度。本发明采用流化床喷雾形式上药，含量均匀度好。本发明制备方法简单，避免粉尘污染，利于操作，适于工业化生产，有较大的应用价值。

Description

格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂，具体涉及药物纳米微丸制剂，尤其涉及格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法。
背景技术
格列美脲是一种新型口服降糖药物。格列美脲适用于饮食节制和体育锻炼都难以控制的非胰岛素依赖型糖尿病，同时还是适用于单线治疗及与胰岛素联合使用的唯一的磺酰脲类药物。目前临床上常用制剂为1mg、2mg、3mg和4mg的普通片剂和胶囊剂。该药(1)疗效好、剂量低；(2)用药疗程长，个体差异大，患者的用药剂量在治疗和维持阶段分别需要0.5-8mg不同剂量。格列美脲为BCSII(生物药剂学分类系统II)药物，为低溶解高渗透性药物。本品在水中溶解度为0.39μg/ml，其溶解性差和溶出速率低是导致生物利用度低的主要原因。
纳米药物与常规药物相比较，具有粒径小，比表面积大，活性中心多，吸附能力强等特征。因此，如何改变格列美脲剂型，提高其生物利用度具有重要意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计应用纳米技术制备格列美脲的新制剂。
本发明提供了一种格列美脲纳米微丸制剂。
所述制剂由下列重量配比的组分组成：
格列美脲：0.1-10mg，
助悬稳定剂：10-20mg，
表面活性剂：0-8.5mg，
抗黏剂：1.7mg-3.6mg。
本发明纳米微丸制剂所述格列美脲为主药。
所述助悬稳定剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或两种；
所述表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠或吐温80中的一种或两种；
所述空白丸芯选自蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯；
所述抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁或二氧化硅。
本发明的另一目的是提供所述格列美脲纳米微丸制剂的制备方法。
本发明方法采用流化床微丸包衣制备技术，将格列美脲以混悬液形式包裹于空白丸芯上制备成含药微丸，再将其填充于胶囊中。
具体的，本发明方法包括下列步骤:
(1)配制浓度为8～20％助悬稳定剂的水溶液，加入表面活性剂和抗粘剂，搅拌、均质使成均匀混悬液；
(2)加入格列美脲，搅拌，高压均质机分散，然后再在纳米研磨机上研磨，使其平均粒径≤1000nm，得到格列美脲混悬液；
(3)将格列美脲混悬液采用流化床技术，物料温度38～45℃，雾化压力
0.8～1.2bar，喷液率30～40g/min，喷液时间50～120min，包裹空白丸芯；
(4)将含药丸芯外加或不加其他辅料，填充于胶囊中，即得；所述其他辅
料选自微晶纤维素、滑石粉或微粉硅胶。
将含药丸芯外加其他辅料在于填充胶囊时防止静电或粘合。
本发明与现有技术相比：
格列美脲的粒径更小，达到纳米级，药物溶出度更完全，能快速溶出，提高了生物利用度。
本品为小剂量药物，采用流化床喷雾形式上药，含量均匀度好。
本发明制备方法简单，避免粉尘污染，利于操作，适于工业化生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
实施例1-3
配方组成：
制备：
1.将170g羟丙甲纤维素，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.在上述羟丙甲纤维素水溶液中加入85g泊洛沙姆，搅拌30min，使其完全溶解，得到溶液(2)；
3.将17g滑石粉加入到530g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(2)中，继续搅拌30min，得到混悬液(4)；
4.将20g格列美脲原料药，加入混悬液(4)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在200～600nm的含药混悬液。
5.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术(机型Glatte产，型号为GPCG2)，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
将含药丸芯外加0.85g滑石粉混合均匀后填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备实施例2、3。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
实施例 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例1 6 0 49.07 72.02 88.83 93.80 95.69 98.16
实施例2 6 0 50.12 74.34 90.12 94.67 97.40 99.10
实施例3 6 0 48.78 73.78 89.76 93.41 95.76 98.46
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
实施例 N 平均值(％) RSD(％)
实施例1 10 99.90 0.3
实施例2 10 99.78 0.2
实施例3 10 99.56 0.3
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
实施例4-6
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万粒用量(g) 功能
格列美脲 10 100 主药
羟丙甲纤维素 20 200 助悬稳定剂
泊洛沙姆 8.5 85 表面活性剂
蔗糖丸芯 140.8 1408 空白丸芯
滑石粉 3.6 36 抗黏剂
制备：
1.将200g羟丙甲纤维素，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.在上述羟丙甲纤维素水溶液中加入85g泊洛沙姆，搅拌30min，使其完全溶解，得到溶液(2)；
3.将36g滑石粉加入到300g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(2)中，继续搅拌30min，得到混悬液(4)；
4.将100g格列美脲原料药，加入混悬液(4)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在200～600nm的含药混悬液。
5.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
将含药丸芯外加1.8g微粉硅胶混合均匀后填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备实施例5、6。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
批号 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例4 6 0 51.12 72.80 91.38 94.75 98.47 99.58
实施例5 6 0 52.36 72.42 91.40 95.80 98.46 100.01
实施例6 6 0 51.76 73.06 91.09 84.69 98.96 99.78
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
批号 N 平均值(％) RSD(％)
实施例4 10 99.79 0.5
实施例5 10 100.25 0.8
实施例6 10 99.85 1.0
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
实施例7-9
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万粒用量(g) 功能
格列美脲 0.1 100 主药
羟丙甲纤维素 10 200 助悬稳定剂
蔗糖丸芯 140.8 1408 空白丸芯
滑石粉 3.6 36 抗黏剂
制备：
1.将200g羟丙甲纤维素，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.将36g滑石粉加入到300g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(1)中，继续搅拌30min，得到混悬液(3)；
3.将100g格列美脲原料药，加入混悬液(3)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在300～1000nm的含药混悬液。
4.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
5.将含药丸芯填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备实施例8、9。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
批号 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例7 6 0 52.56 73.08 92.38 95.36 98.69 99.70
实施例8 6 0 53.01 73.15 92.08 95.47 98.37 99.63
实施例9 6 0 52.89 73.45 92.56 96.02 99.06 99.78
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
检测含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
批号 N 平均值(％) RSD(％)
实施例7 10 98.69 0.6
实施例8 10 99.57 0.5
实施例9 10 99.94 0.4
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
实施例10-12
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万粒用量(g) 功能
格列美脲 5 50 主药
羟丙基纤维素 15 150 助悬稳定剂
泊洛沙姆 4 40 表面活性剂
蔗糖丸芯 100 1000 空白丸芯
滑石粉 2 20 抗黏剂
制备：
1.将150g羟丙基纤维素，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.在上述羟丙基纤维素水溶液中加入40g泊洛沙姆，搅拌30min，使其完全溶解，得到溶液(2)；
3.将20g滑石粉加入到250g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(2)中，继续搅拌30min，得到混悬液(4)；
4.将50g格列美脲原料药，加入混悬液(4)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在300～700nm的含药混悬液。
5.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
将含药丸芯外加0.7g微晶纤维素混合均匀后填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备实施例11、12。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
批号 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例10 6 0 50.63 71.38 90.43 93.78 97.86 99.58
实施例11 6 0 50.87 72.05 90.76 94.60 97.46 99.61
实施例12 6 0 50.43 72.45 91.03 94.94 98.02 99.86
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
批号 N 平均值(％) RSD(％)
实施例10 10 99.69 0.7
实施例11 10 99.75 0.5
实施例12 10 99.83 0.3
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
实施例13-15
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万粒用量(g) 功能
格列美脲 5 50 主药
羟丙基纤维素 20 200 助悬稳定剂
泊洛沙姆 8.5 85 表面活性剂
蔗糖丸芯 140.8 1408 空白丸芯
滑石粉 1.7 17 抗黏剂
制备：
1.将200g羟丙基纤维素，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.在上述羟丙基纤维素水溶液中加入85g泊洛沙姆，搅拌30min，使其完全溶解，得到溶液(2)；
3.将17g滑石粉加入到250g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(2)中，继续搅拌30min，得到混悬液(4)；
4.将50g格列美脲原料药，加入混悬液(4)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在300～600nm的含药混悬液。
5.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
6.将含药丸芯填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备实施例14、15。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
批号 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例13 6 0 48.76 71.59 90.39 93.65 97.84 100.64
实施例14 6 0 49.07 72.05 90.69 94.06 98.53 100.47
实施例15 6 0 48.53 72.74 91.36 94.28 98.87 100.50
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
批号 N 平均值(％) RSD(％)
实施例13 10 100.43 1.3
实施例14 10 100.53 0.7
实施例15 10 100.47 0.8
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
实施例16-18
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万粒用量(g) 功能
格列美脲 5 50 主药
羟丙基纤维素 20 200 助悬稳定剂
蔗糖丸芯 140.8 1408 空白丸芯
滑石粉 1.7 17 抗黏剂
制备：
1.将200g羟丙基纤维素，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.将17g滑石粉加入到250g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(1)中，继续搅拌30min，得到混悬液(3)；
3.将50g格列美脲原料药，加入混悬液(3)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在300～600nm的含药混悬液。
4.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
5.将含药丸芯填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备实施例17、18。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
批号 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例16 6 0 40.65 70.54 86.49 90.18 95.26 98.76
实施例17 6 0 41.38 70.38 86.59 90.24 95.35 98.85
实施例18 6 0 40.86 70.47 86.34 90.36 95.49 98.63
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
批号 N 平均值(％) RSD(％)
实施例16 10 98.78 0.3
实施例17 10 99.03 0.4
实施例18 10 99.54 0.6
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
实施例19-21
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万粒用量(g) 功能
格列美脲 0.1 1 主药
羧甲基纤维素钠 10 100 助悬稳定剂
蔗糖丸芯 20 200 空白丸芯
滑石粉 1.7 17 抗黏剂
制备：
1.将100g羧甲基纤维素钠，加入500g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.将17g滑石粉加入到250g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(1)中，继续搅拌30min，得到混悬液(2)；
3.将1g格列美脲原料药，加入混悬液(2)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在300～600nm的含药混悬液。
4.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
5.将含药丸芯填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备实施例20、21。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
样品：自制制剂(lot 161007，lot161008，lot161009)
检测结果：
批号 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例19 6 0 30.59 65.48 85.43 91.32 95.80 99.54
实施例20 6 0 31.05 66.78 85.47 92.06 95.76 99.05
实施例21 6 0 30.86 70.47 86.05 90.36 95.49 98.63
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
批号 N 平均值(％) RSD(％)
实施例19 10 99.65 0.7
实施例20 10 99.87 0.5
实施例21 10 100.02 1.0
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
实施例22-24
配方组成：
制备：
1.将100g羧甲基纤维素钠，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.在上述羧甲基纤维素钠水溶液中加入50g泊洛沙姆，搅拌30min，使其完全溶解，得到溶液(2)；
3.将17g滑石粉加入到250g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(2)中，继续搅拌30min，得到混悬液(4)；
4.将50g格列美脲原料药，加入混悬液(4)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在400～1000nm的含药混悬液。
5.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
6.将含药丸芯填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备实施例23、24。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
批号 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例22 6 0 43.86 71.69 91.65 96.04 97.89 99.08
实施例23 6 0 43.78 72.06 92.68 95.78 97.74 99.46
实施例24 6 0 44.09 72.68 92.36 96.79 98.06 99.74
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
批号 N 平均值(％) RSD(％)
实施例22 10 100.65 0.8
实施例23 10 99.64 1.2
实施例24 10 99.92 1.1
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
实施例25-27
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万粒用量(g) 功能
格列美脲 10 100 主药
羧甲基纤维素钠 20 200 助悬稳定剂
泊洛沙姆 8.5 85
蔗糖丸芯 100 1000 空白丸芯
滑石粉 3.0 30 抗黏剂
制备：
1.将200g羧甲基纤维素钠，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.在上述羧甲基纤维素钠水溶液中加入85g泊洛沙姆，搅拌30min，使其完全溶解，得到溶液(2)；
3.将30g滑石粉加入到250g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(2)中，继续搅拌30min，得到混悬液(4)；
4.将100g格列美脲原料药，加入混悬液(4)中，搅拌30min，均质10min，采用纳米研磨机(瑞士华宝WAB产，型号为ECM-AP 05)，研磨30～60min，物料温度控制在45℃以下，得到平均粒径在400～1000nm的含药混悬液。
5.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
6.将含药丸芯填充于胶囊中，即得10000粒。
7.同法制备实施例26、27。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
批号 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
实施例25 6 0 43.21 70.64 86.93 90.43 95.68 99.48
实施例26 6 0 44.06 69.87 87.04 91.65 95.36 100.34
实施例27 6 0 43.84 68.78 88.45 91.45 96.38 100.08
结论：15min时，溶出度达到85％以上，为快速释放。
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
结论：采用本发明配方微丸上药制备的本品种，含量均匀度较好。
对比例1-3(按现有技术的配方和制备方法)
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万粒用量(g) 功能
格列美脲 2 20 主药
一水乳糖 130.3 1303 填充剂
微晶纤维素 23 230 填充剂
羧甲基淀粉钠 8.5 85 崩解剂
聚维酮 4.5 45 粘合剂
硬脂酸镁 1.7 17 润滑剂
总重 170
制备：
1.将格列美脲进行微粉化处理，测定平均粒径为3μm；
2.将粉碎好的原料药与其他辅料包括一水乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、聚维酮在混合机中混合，混合参数为15rpm，混合20min；
3.以水为润湿剂进行高剪切湿法制粒；
4.流化床干燥至LOD<2％；
5.20目筛网干整粒；
6.加入硬脂酸镁，混合5min；
7.填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备对比例2、3。
检测含量均匀度
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
实施例 N 平均值(％) RSD(％)
对比例1 10 97.83 6.8
对比例2 10 98.02 5.4
对比例3 10 99.04 7.6
结果发现，因本品为小规格制剂，采用现有技术的配方和方法制备的样品含量均匀度不能达到要求。
对比例4-6
配方组成：
原辅料组成 1粒用量(mg) 1万里用量(g) 功能
格列美脲 2 20 主药
羟丙甲纤维素 17 170 助悬稳定剂
泊洛沙姆 8.5 85 表面活性剂
蔗糖丸芯 140.8 1408 空白丸芯
滑石粉 1.7 17 抗黏剂
制备：
1.将170g羟丙甲纤维素，加入1000g纯化水，搅拌，得到溶液(1)；
2.在上述羟丙甲纤维素水溶液中加入85g泊洛沙姆，搅拌30min，使其完全溶解，得到溶液(2)；
3.将17g滑石粉加入到530g纯化水中，搅拌30min，均质10min后，加入溶液(2)中，继续搅拌30min，得到混悬液(4)；
4.将20g格列美脲原料药，加入混悬液(4)中，搅拌30min，得到平均粒径在3μm的含药混悬液。
5.将上述含药混悬液，采用流化床喷雾技术(Glatte产，型号为GPCG2)，以极细的的液滴形式，包裹于空白蔗糖丸芯上，其中物料温度控制在38～45℃，喷雾率为30～40g/min，1h内将含药混悬液喷完，喷雾结束后，干燥10min。
6.将含药丸芯填充于胶囊中，即得10000粒。
同法制备对比例5、6。
检测溶出度：
检测方法：
溶出介质：pH7.8的磷酸盐缓冲液900ml；篮法，50rpm；取样时间点：5min，10min，15min和30min；HPLC法检测溶出度，同含量均匀度检测方法。
检测结果：
实施例 N 0min 5min 10min 15min 30min 45min 60min
对比例4 6 0 25.06 46.07 60.01 71.84 76.87 80.58
对比例5 6 0 24.32 45.87 61.78 70.49 77.05 79.94
对比例6 6 0 23.08 46.08 62.86 71.96 78.04 89.45
结论：15min时，溶出度低于85％，不符合要求
含量均匀度：
检测方法：照中国药典2015年版二部该品种项下检测方法
检测结果：
结论：含量均匀度较好。

Claims (8)

1.格列美脲纳米微丸制剂，其特征在于，所述制剂由下列重量配比的组分组成：
格列美脲：0.1-10mg，助悬稳定剂：10-20mg，表面活性剂：0-8.5mg，抗黏剂：1.7mg-3.6mg。
2.根据权利要求1所述的格列美脲纳米微丸制剂，其特征在于，所述助悬稳定剂选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的格列美脲纳米微丸制剂，其特征在于，所述表面活性剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠或吐温80中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的格列美脲纳米微丸制剂，其特征在于，所述空白丸芯选自蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯。
5.根据权利要求1所述的格列美脲纳米微丸制剂，其特征在于，所述抗黏剂选自滑石粉、硬脂酸镁或二氧化硅。
6.如权利要求1所述的格列美脲纳米微丸制剂的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤:
(1)配制浓度为8～20％助悬稳定剂的水溶液，加入表面活性剂和抗粘剂，搅拌、均质使成均匀混悬液；
(2)加入格列美脲，搅拌，高压均质机分散，然后再在纳米研磨机上研磨，使其平均粒径≤1000nm，得到格列美脲混悬液；
(3)将格列美脲混悬液采用流化床技术包裹空白丸芯；
(4)将含药丸芯外加或不加其他辅料如微晶纤维素，填充于胶囊中，即得。
7.根据权利要求6所述的格列美脲纳米微丸制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)采用流化床技术的条件为：物料温度38～45℃，雾化压力0.8～1.2bar，喷液率30～40g/min，喷液时间50～120min。
8.根据权利要求6所述的格列美脲纳米微丸制剂的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)的其他辅料选自微晶纤维素、滑石粉或微粉硅胶胶囊。
CN201710035697.XA 2017-01-17 2017-01-17 格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法 Pending CN108309950A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710035697.XA CN108309950A (zh) 2017-01-17 2017-01-17 格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710035697.XA CN108309950A (zh) 2017-01-17 2017-01-17 格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108309950A true CN108309950A (zh) 2018-07-24

Family

ID=62890976

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710035697.XA Pending CN108309950A (zh) 2017-01-17 2017-01-17 格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108309950A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102600106A (zh) * 2012-04-13 2012-07-25 郑州大学 一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法
CN103655571A (zh) * 2012-09-11 2014-03-26 上海星泰医药科技有限公司 一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法
CN105902496A (zh) * 2016-04-18 2016-08-31 沈阳药科大学 一种纳米混悬液固体化过程的处理方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102600106A (zh) * 2012-04-13 2012-07-25 郑州大学 一种格列美脲纳米粒胶囊及其制备方法
CN103655571A (zh) * 2012-09-11 2014-03-26 上海星泰医药科技有限公司 一种洛匹那韦和利托那韦复方高均匀度纳米共分散体及其制备方法
CN105902496A (zh) * 2016-04-18 2016-08-31 沈阳药科大学 一种纳米混悬液固体化过程的处理方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YANFEI LUO ETAL: ""Preparation, characterization, stability and in vitro-in vivo evaluation of pellet-layered Simvastatin nanosuspensions"", 《DRUG DEVELOPMENT AND INDUSTRIAL PHARMACY》 *
杜秀园主编: "《胶囊剂生产与检测技术》", 31 December 2015, 中央广播电视大学出版社 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1407894A (zh) 药物组合物
CN103025317A (zh) 钠布啡类制剂及其用途
CN101516356A (zh) 琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法
CN111728949B (zh) 一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
CN103479592B (zh) 一种盐酸二甲双胍缓释片及其制备方法
CN106606490A (zh) 一种达格列净片及其制备方法
CN110062628A (zh) 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途
CN103877051B (zh) 一种依折麦布片的制备方法
CN103479643A (zh) 一种用于治疗高血压的复方制剂的制备方法
CN104546666A (zh) 一种非达霉素固体分散体及其制备方法
CN104586795B (zh) 一种卡格列净片及其制备方法
CN102908305B (zh) 一种含有盐酸决奈达隆的口服固体药物组合物及其制备方法
CN104784155A (zh) 一种盐酸普拉克索组合微丸胶囊及其制备方法
CN102349915B (zh) 一种氨酚咖敏维c制剂及其制备方法
CN104800184B (zh) 琥珀酸呋罗曲坦缓释剂片
CN104940152A (zh) 一种含有琥珀酸索利那新的药物组合物
CN100589801C (zh) 含有普仑司特的喷雾干燥颗粒及其制备方法
CN104586814A (zh) 一种阿瑞匹坦胶囊
CN102125540A (zh) 含非盐形式的氨溴索药学上可接受的组合物
JP7448275B2 (ja) オービットアジンフマル酸塩腸溶性ペレット、その調製方法及び使用
CN108309950A (zh) 格列美脲纳米微丸制剂及其制备方法
CN103505466B (zh) 含有盐酸二甲双胍与格列美脲的固体复方制剂及其制备方法和用途
CN105055350A (zh) 一种含有质子泵抑制剂的片剂的制备方法
CN102283816B (zh) 西洛多辛缓释片剂及其制备方法
CN108125918A (zh) 依维莫司药物组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180724

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication