CN1943565A - 具有mri示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊及其制备方法 - Google Patents
具有mri示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊及其制备方法，该胶囊尺寸为纳米级，为核/壳结构，壳层由可生物降解高分子材料构成，核层由MRI造影剂和亲水性或水溶性药物组成。本胶囊具有多效功能，表现为高的载药量、可实施靶向和可控释放，可采用核磁共振(MR)方法在体外进行实时监控等特性，对提高药物治疗疾病效能、实时监控药物在体内分布、开发新药提供了一种有效的药物载体。本发明的制备方法工艺简单、可控，对生产设备要求低。
Description
技术领域
本发明涉及一种纳米药物胶囊，特别涉及一种具有MRI示踪效应和可实施药物体外实时监控的可生物降解的多效纳米药物胶囊及其制备方法。
背景技术
众所周知，纳米药物的研究是药物研究中一个很有生命力的新方向，药物主要通过包封和吸附等方法载入纳米药物载体中。纳米技术用于药物研究，国外已进行了多年的工作，其粒径范围较宽，多在100～1000nm，称之为纳米粒(纳米球和纳米囊)，较大的则称为微囊或微球。由于纳米药物的粒径比毛细血管直径(6～8μm)还小，因而可比较容易地进入人体的各种组织器官中进行控制释放，大幅提高药物的生物利用度。它还具有许多常规药物所不具有的优点：缓释药物，改变药物在体内的半衰期，延长药物的作用时间；制成导向药物后作为“生物导弹”达到靶向输药至特定器官的目的；在保证药效的前提下，减少药用量，减轻或消除毒副作用；提高药物的稳定性，有利于存储；改变膜运转机制，增加药物对生物膜的透过性，有利于药物透皮吸收及细胞内药效的发挥；增加药物溶解度。
CN200410053612.3一种制备缓释微球的方法，公开了一种改进的S/O/W方法，成功地制备了高载药量和包封率的PLGA缓释微球。多肽或小分子蛋白质溶解于DMSO中，将此溶液加入溶有PLGA的DCM中，利用反溶剂(anti-solvent)作用形成药物的微细颗粒，然后将形成的悬浊液加入到外水相，有机溶剂挥发后得到缓释微球。实验结果表明，改进的S/O/W方法在载药量高于15％的情况下，仍能很容易地实现90％以上的包封率，其突释也比W1/O/W2方法有明显的减小。与传统的W1/O/W2复乳化法相比，该方法不要求药物在水中有很大的溶解度；与通常的S/O/W方法相比，该方法不要求原料药物粉末的粒径很小。
CN200510033959.6一种以纳米粒子为载体制备尘螨变应原疫苗的方法，该发明涉及一种以纳米粒子为载体制备尘螨变应原疫苗的方法。尘螨是引起过敏性疾病的主要变应原之一。该发明应用生物可降解的PLGA纳米粒子作为变应原载体，包裹尘螨重组变应原Der p2/Der f2，制成纳米级尘螨变应原疫苗。具体地说采用基因工程技术在大肠杆菌中克隆和表达制备重组Der p2/Der f2蛋白，并采用复乳-溶媒挥发法制备PLGA包裹的纳米粒子。根据溶液外观评分及扫描电镜观测法判断粒子形态，用颗粒分析仪测定纳米粒子的平均粒径。采用BCA法测定纳米粒子的包封率、载药量并绘制纳米粒子体外累积释放曲线。并通过实验证实Der p2/Der f2-PLGA纳米粒子对过敏性哮喘具有治疗作用。
CN200310110762.9一种新型高分子材料载药纳米粒及制法和用途，公开了一种药用高分子材料(PELGE/PELGA)载基因或化学药物或多肽、蛋白类药物纳米粒及其制备方法和用途。载体材料用不同分子量和不同LA∶GA比例以及不同PEG含量的PELGE材料，载基因或化学药物或蛋白类药物的纳米粒的制法为乳化——蒸发法，在机械搅拌或高压乳匀机作用下制备出PELGE或PELGA纳米粒。这类共聚物在水中自组装成纳米粒或胶束，其中相对疏水性的PLGA段聚集成核，亲水性的聚乙二醇形成亲水性的壳。该发明制法简单，工艺成熟，性能稳定，纳米粒表面光滑，均匀，无粘连，载药量和包封率高，适于大规模连续生产。其应用包括作为基因治疗的质粒、核酸疫苗、反义寡聚脱氧核苷酸或核酶的纳米粒制剂或作为化学药物如水不溶性、水难溶性、水溶性化学药物的纳米粒制剂或多肽、蛋白类药物的纳米粒制剂的血管内注射、肌肉注射或口服给药剂型。
CN03121400.2可生物降解性高分子材料包裹利福平微球的制备方法，一种可生物降解性高分子材料包裹利福平微球的制备方法，其主要步骤为：取丙交酯和乙交酯的共聚物(PLGA)和利福平，溶于有机溶剂中，超声震荡下充分溶解；将制备的溶液在搅拌下注入到稳定剂水溶液中，搅拌充分乳化，再搅拌挥发有机溶剂，固化微球；将获得的悬浮液中的微球离心收集，并用二次蒸馏水洗涤数次后冷冻干燥，即得产品。微球载药量达到10～35％；微球表面光滑，不粘连，微球尺寸为5～50μm，直径分布均匀；利福平药物在体外1～12周匀速释放，在肺部具有被动靶向性。
CN02103759.0阿维菌素类药物纳米微球的制备方法及用途，涉及阿维菌素及其衍生物伊维菌素缓释纳米微球的制备方法。制备方法依照的工艺步骤：(1)制备不同比例的聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，使分子量适合于生物体内及土壤中一定时间控制释放最终降解产物为CO2和水；(2)将阿维菌素类药物用所制备的辅料PLGA经超声乳化、溶剂挥发、超速离心、混合浓缩、蒸馏水淋洗、再超速离心、再混合浓缩，最后经-106～-108℃冷冻干燥，包埋球体直径为50～150nm纳米控释微球。根据人和各种生物体及农用药物需求制成载药量为1％～40％的缓释纳米微球，包载率均达到92％以上。不但解决医用药物的长效控释而且使生物农药的控释成为现实，增加药效持续时间，降低毒性、减少成本、解决土壤生态问题，扩大使用范围。
B.Conti等[42]研究了该法中工艺的选取，油相和水相的比例，溶剂的选取和浓度，乳化剂的选取和用量等各个因素对产品物理和化学性质所造成的影响。结果表明，其中内相中的表面活性剂的选取是形成初乳的关键问题，并且初乳的稳定性是能否包封药物的先决条件。随着有机相水溶性的提高，载药量将提高，当搅拌速率增加的时候，微粒会变小，体积分布也会减少。G.Reich[43]等在制备聚丙交酯/乙交酯共聚物(PLGA)微粒作为靶向药物载体的报道中，详细的讨论此种方法各种工艺因素对微粒形成的影响，并对超声与搅拌工艺进行比较，结果表明超声可以使得颗粒尺寸相比机械搅拌急剧减小。
Ogawa等[44]首先将复乳的概念引入到PLGA微球的制备当中。这是目前制备水溶性多肽、蛋白质药物微球最常用的方法，具有载药量高、蛋白质稳定性好、微球呈多孔表面、药物易于释放等优点。该法制备的主要流程是：先将药物溶解于内水相中，加入溶有PLGA的有机溶液，超声乳化形成W/O初乳，再将此初乳加入到外水相中，分散形成W/O/W乳液体系，搅拌使中间层中的有机溶液挥发，形成包裹水溶性药物的PLGA微球。D.Lemoine等[41]采用该法制备了直径尺寸约为200纳米左右的负载红血球凝聚素的PLGA纳米囊。实验结果表明提高内水相和外水相表面活性剂的浓度，可以减小粒子的尺寸，并且内水相中表面活性剂的种类也对粒子大小有影响，采用聚乙烯醇(PVA)作为表面活性剂比Span40所得到的纳米囊更小，这可能是PVA降低界面张力的程度比Span40大的原因。均质机的速度和冷冻干燥过程对粒子大小也有一定程度的影响。最后实验结果表明，通过水/油/水(W/O/W)方法可以制得大小为200纳米左右的载药PLGA纳米囊，并且红血球凝聚素的包封率较高，其分子量大小和抗原性并没有受到制备过程的影响。
Cleland等[45]报道了用S/O/W法制备的PLGA微球，从微球中释放的rhGH保持了全部的活性。尽管在乳化过程中蛋白在有机溶剂存在的条件下遇到了水性环境，但是聚合物固化的时间非常短，没有导致蛋白的溶解和失活。Castellanos等[46]发现，S/O/W法的包敷工艺对未经稳定化的BSA结构影响比W/O/W法要小。
参考文献：
[41]Lemoine D，Preat V，etal.Journal of Controlled Release 54(1998)15-27
[42]Conti B，Genta I，Modena T，Pavanetto F.Investigation on process parametersinvolved in polylactide-co-glycolide microspheres prepar ation.Drug Dev.Ind.Pharm.21(1995)615-622
[43]Reich G，etal.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmac eutics 45(1998)165-171
[44]Ogawa Y，Yamamoto M，Okada H，etal.Chem Pharm Bull，1988，36(3)：1095-1103.
[45]Cleland J.L，Jones A.J.S.Stable formulations of recombinant humangrowth hormone and interferon-γfor microencapsulation in biodegrad-able microspheres[J].Pharm Res，1996，13(10)：1464.
[46]Castellanos I.J，Carrasquillo.KG，de Jésus Lópea J，et al.Encapsulation ofbovine serum albumin in poly(lactic-co-glycolic)microspheres by the solid-in oil-in-watertechnique[J].J Pharm Pharmacol，2001，53(2)：167
纳米可生物降解高分子药物胶囊具有很高的携药量和优良的控释性，但是靶向性较差，难以在体外实时监控。
自1973年Lauterbur首次实现磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)迄今30余年来，MRI已在医学、生物、材料科学等领域获得快速发展和广泛的应用，特别令人注目的是：MRI为临床提供了一种新型的医用无损影像诊断技术。MRI的基本原理类似于脉冲傅立叶NMR技术，所不同的是在观测样品的三维空间内增设了线性梯度场，使处于不同空间位置的同种磁核有不同的共振频率(即空间编码)，然后用投影重建或傅立叶变换方法就能得到磁核的空间分布图像。与应用广泛的X2CT和其它医用成像方法相比，MRI具有如下重要特点，因而弥补了CT扫瞄之不足：(1)更安全：X光透射对于生物组织的伤害是人所共知的，而MRI在目前谱仪的磁场强度(＜2T)和相应的射频电磁波频率范围内，迄今尚未发现任何对生物活体组织的明显损伤。此外，X2CT为增加正常组织与病变组织信号强度的差别，检查中都需要使用造影剂以明确诊断。而多数MRI检查(＞60％)无需使用造影剂；即使需要使用造影剂时，剂量也比X2CT小得多，对被检查体侵入少，因此更为安全。(2)多种核成像：原则上所有自旋不为零的核素都能产生核磁共振信号，因而均可用来成像。目前，除普遍使用灵敏度最高的1H成像外，13C、14N、19F、23Na、31P和27A1等都已用作成像核。(3)多参数成像：X2CT仅用生物组织对X射线的吸收系数成像；传统的X2ray诊断亦是利用X射线对不同组织的穿透性能来获得一幅像.超声波成像是利用样品内不同区域声学性能的差别，对超声波的反射或透射不同成像；PET是通过正电子的产生和湮灭来成像。这些方法成像参数单一，不灵活。而与NMR有关的多种参数均可用来构造MRI图像.例如，核自旋密度NH，纵向弛豫时间T1、横向弛豫时间T2，化学位移δ，扩散系数D等.故而MRI比X2CT可获得更多的信息。人们通过调节重复时间TR、回波时间TE，可以得到突出某个组织特征参数的图像(即加权像，Weighted imaging，WI)。其中，T1加权像和核自旋密度NH加权像用得较为普遍。(4)MRI是对分子的转动和平动运动敏感的唯一成像方法，因而可用动态核磁共振微成像(Dynamic NMRMicroscopy)研究分子的动力学过程。
CN03824763.1生产用于磁共振成像的造影剂的方法和设备，涉及一种提供用于例如MRI(磁共振成像)和NMR(核磁共振)应用中的造影剂的设备和方法。该方法包括以下步骤：获得(100)位于溶剂中的可加氢不饱和底物化合物以及对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，用富含仲氢(p-1H2)的氢气(H2)对底物进行加氢(110)，从而形成加氢的造影剂，将所述造影剂暴露于(120，305)磁场脉冲序列。所述设备包括具有生成磁场脉冲的磁处理单元(240)。
CN03824761.5生产用于磁共振成像的造影剂的方法和设备，涉及提供用于例如MRI(磁共振成像)和NMR(核磁共振)应用的造影剂的设备和方法。该方法包括以下步骤，获得(100)位于溶剂中的可加氢不饱和底物化合物以及对底物化合物进行加氢的酶的溶液，用富含仲氢(p-1H2)的氢气(H2)对底物进行加氢(110)，从而形成加氢的造影剂，将所述造影剂暴露于(120)结合恒定磁场的振荡磁场。所述设备包括磁处理单元(240)，该单元配备了产生振荡和恒定磁场的装置。
CN03824760.7生产用于磁共振成像的造影剂的方法和设备，涉及提供用于例如MRI(磁共振成像)和NMR(核磁共振)应用的造影剂的设备和方法。该方法包括以下步骤，获得(100)位于溶剂中的包括可加氢不饱和底物化合物以及对底物化合物进行加氢的催化剂的溶液，用富含仲氢(p-1H2)的氢气(H2)对底物进行加氢(105)，从而形成加氢的造影剂，将所述造影剂暴露于(110∶705)用于增强造影剂的造影效果的磁场循环型式。所述磁场循环型式包括磁场初始降低，然后磁场至少增加一次，其中所述增加对造影剂进行非绝热(透热)再磁化。
CN200510068678.4用于在磁共振断层造影中改善介入成像的方法，总的涉及在医疗中用于检查患者的核自旋断层造影(同义词：磁共振断层造影MRT)。尤其涉及一种用于在采用造影剂液体的条件下在磁共振断层造影中介入成像的方法，通过饱和或激励这样准备该造影剂液体，使得该造影剂在注入要检查的患者的血管系统之后只产生很少的显示信号，或者通过饱和或激励这样准备固定的组织，使得造影剂液体在注入要检查的患者的血管系统之后产生很强的信号显示。
CN03822648.0包括荧光染料和MRI造影剂的双功能造影剂，本发明涉及用于提供活生物体内生物化学活性的高分辨率、体内成像的双功能检测剂。使用这些双功能检测剂的方法可以包括：将其给药于活生物体，然后使用一种模式(即MRI)估计检测剂的定位，同时使用第二模式(即光学成像)估计生物化学活性的水平。一种双功能检测剂包括磁共振成分和光学成像成分。该磁共振成分包括总是活化或“打开”的造影剂。该光学成像成分包括可活化的造影剂或染料，该可活化的造影剂或染料仅仅在特定事件存在时被活化或“打开”。例如，该光学成像成分可以被以下事件活化：存在预定波长的光，和(1)存在特定的生物化学标记，(2)酶裂解，或(3)周围介质的温度或pH改变。这些双功能检测剂使得能够同时获得解剖学和功能/代谢信息。
CN99813002.8用于MRI的锰组合物及方法，公开了一种具有更高安全性和效力的MRI造影剂。该组合物包括Mn离子源、Ca离子源以及对于非胃肠道给药合适的药物载体，其中所述Ca离子与Mn离子的摩尔比为2∶1-40∶1。还公开了用所述组合物增强哺乳动物中MRI信号的方法。
CN01815465.4用核自旋极化的MR造影剂对样品进行磁共振研究的方法，提供了一种用磁共振对样品进行研究的方法，优选该样品为人体或非人类的动物体，所述的方法包括：i)获得MR造影剂，该造影剂的分子结构中含有至少一个储存的非零核自旋原子核；ii)核自旋使MR造影剂中所述的储存原子核极化；iii)将极化的MR造影剂输入所述的样品；iv)使该样品经受脉冲序列，该序列使极化从所述的储存原子核转移到至少一个检测的非零核自旋原子核，其中该检测原子核的磁旋比大于上述储存原子核的磁旋比；v)将所述的样品置于辐射之下，该辐射的频率选择为使之能激发在选择的检测原子核中的核自旋转变；vi)检测该样品磁共振信号；以及vii)由所述的检测信号根据需要选择性地产生图象、动态流动数据、弥散数据、灌注数据、生理数据或代谢数据。
CN97110668.1一种胃肠道磁共振造影剂，涉及一种胃肠道磁共振造影剂。它由钆喷酸二钠、甘露醇、蔗糖所组成。该产品安全、有效，生产成本低，口感好，易为病人接受，可减少不良反应及肠蠕动引起的生理性运动伪影，特别适合消化道磁共振造影检查。
CN97109142.0含D-半乳糖基的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，公开了一类含D-半乳糖基的顺磁性金属配合物磁共振成像造影剂，它们是由二乙三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺四乙酸(EDTA)的双N-羟基琥珀酰亚胺酯或DTPA、EDTA的双酸酐与一系列含氨基的D-半乳糖衍生物进行选择性酰化反应，获得一系列两端含D-半乳糖基且间隔基种类、长度及柔性可调节的DTPA、EDTA双酰胺配体，进一步与顺磁性金属离子进行螯合反应而获得，它们具有明显的肝靶向性和相当低的急性毒性。
CN03807816.3结合铁氧体的有机物及其制备方法，有机物与铁氧体间有强结合的结合铁氧体的有机物可通过将分子内有选自羧基、巯基及其氧化型官能团的有机物与铁氧体结合而生成。可使用铁氧体电镀制备该结合铁氧体的有机物。通过使结合铁氧体的有机物与有生物活性物质相结合，可广泛用于可进行磁性操作的各种药剂、生物分析试剂、DNA、各种造影剂或MRI的增敏剂等。
CN95191848.6口服磁性颗粒制剂，提供一种基本上水合的、低粘度的载体来分散磁敏感颗粒。也提供用于胃肠道系统核磁共振成像的口服或肠道给药的造影剂。并描述了利用该发明组合物产生磁共振图像的方法。
CN95193097.4“脂质体”，提供了一种可用于人体或动物体的诊断的组合物，该组合物含有多层脂质体，也可含有或不含有单层脂质体，脂质体中包被至少一种显影剂并且脂质体被悬浮于含有该种显影剂的水介质中，其中，脂质体包括中性磷脂和荷电磷脂，脂质体的平均颗粒直径为50-3000nm并且脂质体内部水相中显影剂的浓度基本与悬浮脂质体的水介质中显影剂的浓度相同。这里所提及的造影剂就是典型的X-射线，磁共振显像或超声的造影剂。
CN03114567.1超声造影剂和兼药物、基因靶向载体的超声造影剂，公开了一种超声造影剂和一种兼药物、基因载体靶向超声造影剂，含气微泡，直径0.6微米-10微米，气微泡壳是由脂质、高分子可降解多聚体、表面活性剂组成，表面带正电荷。气微泡中空，含空气、氮气等非卤碳气体。用乳液共聚合方法，将丙烯酸及其衍生物进行乳液共聚。在表面活性剂参与下，调节气相与液相之表面张力，使气相进入聚合物乳微泡中。兼药物、基因载体靶向超声造影剂的气微泡是在上述超声造影剂的气微泡基础上含有多聚赖氨酸或多聚氨基酸，带有活性官能基团，基团与一些基因质粒的基团耦合使含气微泡的羧基与GP IIb/IIIa等血栓或抗血栓或溶栓物质的抗体藕联，制成携带IIb/IIIa等抗体的气微泡；气微泡包裹的抗肿瘤药物，在超声作用下破裂，药物在肿瘤局部释放。
CN02133720.9新型脂质体超声造影剂及其制备方法，一种脂质体超声造影剂，包括成膜材料包括脂质体、起泡剂、聚合物成份、高渗糖类；每毫升供使用的造影剂中，脂质体0.1～5重量％，起泡剂的比例为0.01～1重量％，高渗糖比例为，高分子聚合物构成比为70-90重量％，生物活性气体为0.15～0.5ml。所述脂质体造影剂的制备流程是将造影剂成膜材料经与水介质或非水介质接触分别形成水悬浮物或溶液-冷冻干燥-冷冻干燥所得的脂质固态物与水合液接触-声振或振荡处理同时将生物活性气体的导入-半成品的检测控制及分装-制成成品。所述的造影剂在小剂量使用时即可长时间增强组织显像，有效增强时间大于30分钟。本发明微球产出率高，微球均一性好，有效微球浓度高。
CN02132252.X生物降解性微囊型超声造影剂及制备方法，一种生物降解性微囊型超声造影剂，为粒径为1～10微米、微粒体壁厚为50～6000纳米的中空微囊。其制备方法为：在0～37℃温度下，1)将生物降解性脂肪族聚内酯用油性有机溶剂溶解，配制成溶液A；2)蒸馏水中加入乳化剂，混合均匀配成溶液B；3)将溶液B注入溶液A，超声乳化；4)将该乳液加入稳定剂水溶液中搅拌；5)持续搅拌2～10小时后分离出微囊粒子，蒸馏水洗涤；6)将得到的微粒体进行冷冻干燥，得到粉末状的生物降解性微囊。本发明可通过静脉注射或静脉滴注的途径，经过肺循环进入左心腔，再经冠状动脉进入心肌微循环，借助物理原理增大病变组织与正常组织之间、运动部分与静止部分之间对比度，起到超声造影的效果。
CN01128137.5胃肠彩色超声造影剂，属造影剂技术，特别涉及一种用于胃肠彩色超声造影剂，由以下中药组方，珍珠1份、石决明1份、海螵蛸1份、白及1份等量，经挑选、漂洗、干燥、粉碎过100目筛混匀、消毒、分装胶囊，能明确诊断人体胃炎、胃溃疡、胃癌、胃下垂、胃粘膜脱垂症、十二指肠球炎、十二指肠球部溃疡、早中晚期胃肠肿瘤、食道上下段及贲门处癌肿，中药制剂，无毒无副作用，服用方便，诊断准确，经300例临床服用，能明确诊断各种胃肠疾病，并与X线、胃镜、病理活检、手术对照超声符合率达96.3-98.3％。
CN95192622.5含有药用粘土的X-射线造影组合物，涉及的是用于口服或肠胃道退行性检查的X-射线造影组合物，该组合物包括一种X-射线造影剂，在一种药用载体中与一种药用粘土配合；也涉及该组合物在肠胃道的放射性诊断中的使用方法。
CN95194934.9造影剂及其改进，含有含气体的聚合物微粒和/或微球的造影剂，其中，聚合物是含通式(II)的重复单元(式中a是9-19中的一个整数，b是1-8中的一个整数)的生物降解聚合物。此聚合物可用在诸如超声和磁共振成象等的诊断应用。此聚合物是新的，其本身也是权利要求所保护的。
CN89100726.1超声波造影剂及其制造方法和在诊断治疗中的应用，涉及由微粒制成的超声波造影剂，该微粒由直链淀粉或能被生物分解的合成聚合物和气体和/或沸点低于60℃的液体组成，以及这种超声波造影剂的制造方法及其在诊断治疗中的应用。
CN92115180.2用于超声造影的造影剂，公开了一种颗粒及其制备方法，所述颗粒的平均直径小于大约12微米，此颗粒含由人体血清白蛋白包封的脂肪酸芯体。这些材料用作超声造影的造影剂，其散射强度相当于或大于由分散的微气泡而涂到的造影剂的散射强度。但是，与以分散的微气泡为基础的造影剂相比，不论是储存或是在体内使用，该发明的造影试剂均稳定得多。
CN93107015.5微粒，其制造方法以及在诊断中的应用，涉及用于超声诊断的由含气微粒构成有造影剂，微粒壁是由聚氰基丙烯酸酯或α-，β-或γ-羟基羧酸的聚酯构成，还涉及微粒的制造。
目前，小分子顺磁性螯合物钆造影剂现在被广泛地应用于临床的磁共振成像，症断各种疾病。
发明内容
本发明的目的就是结合了上述优点，提供一种具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊。
本发明的进一步目的还在于提供该具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：一种具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊，其特征在于，为核/壳结构，壳层由可生物降解高分子材料构成，核层由MRI造影剂和亲水性或水溶性药物组成。
所述可生物降解的高分子材料可以是一种，也可以是两种或多种可生物降解的高分子物质的混合物，不完全实例包括但不限于：聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己内酯及其共聚物，聚酸酐，聚β-羟基戊酸，聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙醋、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及它们的共聚物。
所述亲水性或水溶性药物的不完全实例包括但不限于：基因、多肽、蛋白质、多核苷酸、遗传物质、肽核酸、染色体、他克莫司(FK506)、阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素或紫杉醇，以及其他任何水溶性或亲水性药物。
作为优选方案，所述磁共振成像(MRI)造影剂包括钆Gd及锰Mn、铁Fe与适当的配体形成稳定的螯合物或水，该螯合物的不完全实例包括但不限于：NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist，其中NMG为N-甲基葡萄糖胺根)、[Gd-DTPA-DMA·H2O](商品名Omniscan)、NMG[Gd-DOTA·H2O](商品名Dotarem)、[Gd-HP-DO3A·H2O](商品名Prohance)、[Gd-DO3A-butrol·H2O](商品名Gadovist)、NMG2[Gd-BOPTA·H2O](商品名MultiHance)、菲力磁、SPIO(超顺磁性氧化铁颗粒)、柠檬酸铁铵、全氟溴辛烷、硫酸钡或甘露醇。
作为一种优选方案，所述纳米胶囊的直径为50～2000纳米，壳层厚度为直径的1/7～1/4。
为达本发明的进一步目的，具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊的制备方法如下：
(1)将800～5000份质量的水溶性或亲水性药物、0.1～80份质量份质量的MRI造影剂和2～30份质量的表面活性剂或乳化剂溶解在100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系A；
(2)将1～80份质量的可生物降解高分子材料和100份质量的有机溶剂混合后，将其分散均匀，得分散体系B；
(3)将0.1～50份质量的表面活性剂或乳化剂与加入到100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系C；
(4)以1∶0.1～30的体积比将所得分散体系A加入到分散体系B中，分散均匀形成水/油型乳液，再以1∶1～10的体积比将此乳液加入到所得分散体系C中，使其分散均匀，得水/油/水型复乳体系；
(5)在温度为5～40℃、压力为1.01×105～6.70×10-3帕的条件下，将所得复乳体系充分搅拌10～300分钟，确保有机溶剂完全挥发，油相中的有机溶剂扩散到水相并挥发，油相中的高分子固化形成纳米粒，将水溶性或亲水性药物和MRI造影剂包覆在里面，形成核/壳结构的载药纳米胶囊。
所述表面活性剂或乳化剂可以是一种物质或几种物质的混合物，其不完全实例包括但不限于：烷基羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基硫酸酯盐、烷基磷酸酯盐、季铵盐、烷基吡啶盐、胺盐、聚氧乙烯类化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亚砜类化合物、氮氧化合物、多元醇类化合物、环氧乙烯-环氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜碱、牛磺酸、卵磷脂、豆磷脂等。
所述有机溶剂是一种溶剂或几种溶剂的混合物，其不完全实例包括但不限于：二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸等。
作为最佳实施方案，所述水溶性或亲水性药物、MRI造影剂、分散体系A中的表面活性剂或乳化剂、分散体系A中的水、可生物降解高分子材料、有机溶剂、分散体系C中的表面活性剂或乳化剂及分散体系C中的水的质量比为：150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200∶5～35∶500。
所述的有机溶剂扩散和挥发时的温度优选为15～35℃，压力优选为1.01×105～6.70×10-2帕。
本发明的具有MRI示踪效应的可生物降解的载药纳米胶囊，由于核/壳复合结构的核层含有MRI造影剂，胶囊具有MR示踪效应的特点，同时具有多效功能，表现为高的载药量、可实施靶向和可控释放，可采用磁共振方法(MRI)等方法在体外进行实时监控等特性。对治疗疾病、研究药物在体内分布、开发新药提供了一种有效的药物载体。由于载药的纳米胶囊的壳层为生物降解高分子物质，胶囊具有在人体内缓释给药的特点；当胶囊的粒径小于100nm时，可穿越血脑屏障。因而尤其适于治疗肿瘤等疾病的药物。
本发明的制备方法工艺简单，可控，对生产设备要求低。所制得的纳米胶囊的药物包封率可达80％左右。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例一
取3ml的3.5％(w/v)聚乙二醇PEG的水溶液为内水相(即分散体系A)，将30mg卵清蛋白和0.8mg NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)分散于水中；有机相(即分散体系B)为溶有2.5％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相(即分散体系C)为搅拌溶解的0.4％(w/v)的PEG54ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在均质机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，在温度为23℃、压力为1.01×105帕的条件下，充分搅拌至有机相完全蒸发，PLGA析出固化成球，将卵清蛋白和NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)包覆在里面，形成核/壳结构的载药纳米胶囊。
实施例二
取3ml的4.5％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液为内水相，将45毫克阿霉素和1.2mgNMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)分散于水中；有机相为溶有6％(w/v)PLA的6ml丙酮；外水相为搅拌溶解的0.5％(w/v)的PVA65ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在分散机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，在温度为26℃、压力为1.01×105帕的条件下，搅拌蒸发约180分钟去除有机相，PLA析出固化成球，将阿霉素和NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)包覆在里面，形成核/壳结构的载药纳米胶囊。
实施例三
取6ml的5％(w/v)的十二烷基磺酸钠水溶液为内水相，将30毫克紫杉醇和1.5mgNMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)分散于水中；有机相为溶有10％(w/v)PLGA的6ml二氯甲烷；外水相为搅拌溶解的0.4％(w/v)的PVA54ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在搅拌机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，在温度为26。℃、压力为1.01×105帕，搅拌蒸发约240分钟以去除有机相，PLGA析出固化成球，将紫杉醇和NMG2[Gd-DTPA·H2O](商品名Magnevist)包覆在里面，形成核/壳结构的载药纳米胶囊。
实施例四
取3ml的4.8％(w/v)聚乙烯醇PVA的水溶液为内水相，将40毫克柔红霉素和1.8mg菲力磁分散于水中；有机相为溶有1％(w/v)PLGA的8ml乙酸乙酯和丙酮的混合物；外水相为搅拌溶解的3％(w/v)的十二烷基磺酸钠水溶液50ml。将内水相加入到有机相中并在搅拌机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，在温度为26℃、压力为1.01×105帕的条件下，搅拌蒸发约240分钟以去除有机相，PLGA析出固化成球，将柔红霉素和菲力磁包覆在里面，形成核/壳结构的载药纳米胶囊。
实施例五
取3ml的3％(w/v)十二烷基硫酸钠水溶液为内水相，将60毫克阿霉素和2.0mg分散菲力磁于水中；有机相为溶有1％(w/v)PLGA的6ml乙酸乙酯；外水相为搅拌溶解的1％(w/v)的PVA 80ml水溶液。将内水相加入到有机相中并在分散机中(9500rpm)使其分散均匀后，再加入到外水相中分散，在温度为26℃、压力为1.01×105帕的条件下，搅拌蒸发约240分钟以去除有机相，PLGA析出固化成球，将阿霉素和菲力磁包覆在里面，形成核/壳结构的载药纳米胶囊。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1、一种具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊，其特征在于，为核/壳结构，壳层由可生物降解高分子材料构成，核层由MRI造影剂和亲水性或水溶性药物组成。
2、根据权利要求1所述的具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊，其特征在于，所述可生物降解的高分子材料是聚乳酸、聚乙交酯、乳酸-羟基乙酸共聚物、聚氰基丙烯酸酯、聚氰基丙烯酸烷基酯、聚ε-己内酯及其共聚物，聚酸酐、聚β-羟基戊酸、聚二氧杂环己烷、聚对酞酸乙醋、聚羟基丁二酸、聚羟基丙二酸以及它们的共聚物中的任意一种或一种以上的混合物。
3、根据权利要求1所述的具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊，其特征在于，所述亲水性或水溶性药物是基因、多肽、蛋白质、多核苷酸、遗传物质、肽核酸、染色体、他克莫司(FK506)、阿霉素、丝裂霉素、柔红霉素或紫杉醇。
4、根据权利要求1所述的具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊，其特征在于：所述磁共振成像(MRI)造影剂是Gd及锰Mn、铁Fe与适当的配体形成稳定的螯合物或水，所述螯合物是NMG2[Gd-DTPA·H2O]、[Gd-DTPA-DMA·H2O]、NMG[Gd-DOTA·H2O]、[Gd-HP-DO3A·H2O]、[Gd-DO3A-butrol·H2O]、NMG2[Gd-BOPTA·H2O]、菲力磁、超顺磁性氧化铁颗粒、柠檬酸铁铵、全氟溴辛烷、硫酸钡或甘露醇。
5、根据权利要求1所述的具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊，其特征在于：所述纳米胶囊的直径为50～2000纳米，壳层厚度为直径的1/7～1/4。
6、一种具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊的制备方法，其特征在于该胶囊按下列步骤制成：
(1)将800～5000份质量的水溶性或亲水性药物、0.1～80份质量的MRI造影剂和1～50份质量的表面活性剂或乳化剂溶解在100～5000份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系A；
(2)将1～80份质量的可生物降解高分子材料和100份质量的有机溶剂混合后，将其分散均匀，得分散体系B；
(3)将0.1～50份质量的表面活性剂或乳化剂与加入到100份质量的水中，将其分散均匀，得分散体系C；
(4)以1∶0.1～30的体积比将所得分散体系A加入到分散体系B中，分散均匀形成水/油型乳液，再以1∶1～10的体积比将此乳液加入到所得分散体系C中，使其分散均匀，得水/油/水型复乳体系；
(5)在温度为5～60℃、压力为1.01×105～6.70×10-3帕的条件下，将所得复乳体系充分搅拌反应直到有机溶剂挥发完全，油相中的有机溶剂扩散到水相并挥发，油相中的高分子固化形成纳米粒，将水溶性或亲水性药物和MRI造影剂包覆在里面，形成核/壳结构的具有示踪效应的可生物降解的载药纳米胶囊。
7、根据权利要求6所述的具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊制备方法，其特征在于，所述的表面活性剂或乳化剂是烷基羧酸盐、烷基磺酸盐、烷基硫酸酯盐、烷基磷酸酯盐、季铵盐、烷基吡啶盐、胺盐、聚氧乙烯类化合物、聚乙烯醇、聚乙二醇、亚砜类化合物、氮氧化合物、多元醇类化合物、环氧乙烯-环氧丙烯共聚物、胺基丙酸、咪唑啉、甜菜碱、牛磺酸、卵磷脂、豆磷脂中的一种或一种以上的混合物。
8、根据权利要求6所述的具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂是二甲基甲酰胺、苯、吡啶、二硫化碳、二氯甲烷、二氧六环、甲醇、氯仿、石油醚、四氯化碳、四氢呋喃、乙醇、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、醋酸中的一种或一种以上的混合物。
9、根据权利要求6所述的具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊制备方法，其特征在于，所述的水溶性或亲水性药物、MRI造影剂、分散体系A中的表面活性剂或乳化剂、分散体系A中的水、可生物降解高分子、有机溶剂、分散体系C中的表面活性剂或乳化剂及分散体系C中的水的质量比为：150～300∶1～60∶0.5～2∶10∶5～50∶200∶5～35∶500。
10、根据权利要求6所述的具有MRI示踪效应的可生物降解纳米药物胶囊制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂扩散和挥发时的温度为15～35℃，压力为1.01×105～6.70×10-2帕。
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