CN113493220A - 中空金属氧化物微球及其制备方法和药物缓释用途 - Google Patents

中空金属氧化物微球及其制备方法和药物缓释用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供了制备中空金属氧化物微球的方法，包括如下步骤：1)制备碳微球；2)使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触，以便将所述金属离子吸附至所述碳微球；以及3)煅烧经步骤2)处理的所述碳微球，使吸附的所述金属离子形成中空金属氧化物微球，其中，通过控制步骤2)的处理温度和/或时间，以获得单壳层的或多壳层的所述中空金属氧化物微球。本发明还提供了包括该中空金属氧化物微球作为药物载体的用途和包括该中空金属氧化物微球的药物缓释体系。本发明的中空金属氧化物微球能够大幅提高药物的有效作用时间，降低药物环境毒性，在抗微生物涂层方面有广泛的应用前景。

Description

中空金属氧化物微球及其制备方法和药物缓释用途
技术领域
本发明涉及中空金属氧化物微球。更具体而言，本发明涉及多壳层空心材料及其作为抗菌药物缓释体系的载体的用途。
背景技术
自然环境中分布着广泛的微生物(如细菌，霉菌)，对各种材料的破坏无处不在，同时由微生物引起的各种传染病也对人类造成了极大的危害。微生物侵染材料后，遇到适宜的生长条件，就会在材料中大量地生长繁殖，致使材料体系出现不稳定迹象，例如涂料在体系pH值发生变化时，发生颜料沉淀及产生气体等，最终导致材料褪色脱落。抗菌涂料的使用是在降低环境污染的同时实现抗菌、杀菌最有效的方法之一，因此抗菌涂料在研究与应用上受到世界各国的青睐，成为当今科学领域的一个新热点。
向体系中加入无机或有机抗菌添加剂药物是一种普遍的处理方法。有机抗菌剂使用较早，其来源广泛，技术成熟，加工方便，杀菌力强，抗菌范围广，但其易挥发，安全性差，耐热性差，化学稳定性较差，光照易老化，导致药效时间短，易水解，使用寿命短，限制了其应用。与其他抗菌剂相比，无机抗菌剂的优点是耐热性好，抗菌范围广，抗菌力强，持久性好，安全性较高，毒性低，无味和不产生耐药性，例如银系纳米材料，有光自洁功能的纳米二氧化钛，氧化锌等，其缺点是起效慢，不能很快杀死微生物，工艺复杂成本高，且不同的金属在应用中也有限制性，如铜系抗菌剂颜色较深，银系抗菌剂易氧化变色且价格昂贵，锌及其他金属抗菌效果则相对较差。
近年来，缓释技术研究的不断深入，新技术、新方法不断涌现，应用领域发展为医疗体内给药、外用药物敷料等临床体系；农业肥料农药缓释等多领域。将无机抗菌剂作为载体，装载有机抗菌剂，形成有机抗菌剂缓释体系，从而解决有机无机抗菌剂单独使用存在的问题。该体系中无机载体的设计与制备是本技术的关键，需要无机载体满足以下条件：其孔道结构与有机抗菌剂匹配；具有足够的装载空间；性质稳定，不能与有机抗菌剂发生反应。
发明内容
一方面，本文提供了制备中空金属氧化物微球的方法，所述方法包括如下步骤：
1)制备碳微球；
2)使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触，以便将所述金属离子吸附至所述碳微球；以及
3)煅烧经步骤2)处理的所述碳微球，使吸附的所述金属离子形成中空金属氧化物微球，
其中，通过控制步骤2)的处理温度和/或时间，以获得单壳层的或多壳层的所述中空金属氧化物微球。
在一些实施方案中，步骤1)中所述碳微球通过水热反应制得。
在一些实施方案中，步骤1)中所述碳微球的直径为3μm。
在一些实施方案中，步骤1)包括将1.5M浓度的蔗糖水溶液在1-1.5Mpa的压力和200℃的温度下处理130分钟。
在一些实施方案中，所述金属离子为钛或锌离子。
在一些实施方案中，所述含有金属离子的溶液为TiCl4溶液。
在一些实施方案中，所述TiCl4溶液的浓度为3M。
在一些实施方案中，步骤2)中使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触包括在室温下搅拌含有所述碳微球和所述金属离子的混合液2-24小时，以在步骤3)处理后获得单壳层的所述中空金属氧化物微球。
在一些实施方案中，步骤2)中使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触包括在40℃下搅拌含有所述碳微球和所述金属离子的混合液8小时，以在步骤3)处理后获得双壳层的所述中空金属氧化物微球。
在一些实施方案中，步骤2)中使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触包括在40℃下搅拌含有所述碳微球和所述金属离子的混合液24小时，以在步骤3)处理后获得三壳层的所述中空金属氧化物微球。
在一些实施方案中，步骤3)包括将经步骤2)处理的所述碳微球以2℃/分钟升温到500℃，并保温3小时。
在一些实施方案中，所述方法还包括以紫外线照射所述中空金属氧化物微球。
在一些实施方案中，所述方法还包括以聚乙二醇包覆所述中空金属氧化物微球。
另一方面，本文提供了通过上述方法制备的中空金属氧化物微球。
另一方面，本文提供了上述中空金属氧化物微球用作药物载体的用途。
另一方面，本文提供了上述中空金属氧化物微球用于制备药物缓释体系的用途。
另一方面，本文提供了药物缓释体系，其包括装载有药物的中空金属氧化物微球。
在一些实施方案中，所述药物为杀微生物剂。
在一些实施方案中，所述药物为杀细菌剂或杀真菌剂。
在一些实施方案中，所述药物为甲基异噻唑啉酮。
在一些实施方案中，所述中空金属氧化物微球为TiO2或ZnO材质。
在一些实施方案中，所述中空金属氧化物微球为多壳层的。
在一些实施方案中，所述中空金属氧化物微球为三壳层的。
在一些实施方案中，所述中空金属氧化物微球在装载所述药物前经紫外线照射处理。
在一些实施方案中，所述中空金属氧化物微球在装载所述药物前经聚乙二醇包覆处理。
在一些实施方案中，所述中空金属氧化物微球通过前述方法制备。
另一方面，本文提供了上述药物缓释体系在制备抗菌涂料中的用途。
另一方面，本文提供了抗菌涂料，其包括上述中空金属氧化物微球或上述药物缓释体系。
本发明的中空金属氧化物微球能够大幅提高药物的有效作用时间，降低药物环境毒性，在抗微生物涂层方面有广泛的应用前景。
附图说明
图1为本发明制备的制备的单、双、和三壳层TiO2空心球(a、b和c)的透射电镜照片。
图2为实施例3制备的三壳层TiO2空心球进行紫外光照射后作为载体装载有机抗菌剂甲基异噻唑啉酮的热重-差热曲线。
图3为实施例1、2和4制备的以单壳层、双壳层以及三壳层TiO2空心球为载体装载有机抗菌剂甲基异噻唑啉酮后的缓释性能曲线。
图4为实施例4中制备的包覆高分子的三壳层TiO2空心球作为载体在装载有机抗菌剂甲基异噻唑啉酮后的缓释性能曲线。
图5显示了实施例3中抗菌测试72h时观测到的抑菌圈大小。
图6显示了一些细菌荧光照片，为实施例1至3制备的装载有有机抗菌剂甲基异噻唑啉酮的单壳层、双壳层以及三壳层TiO2空心球的抗菌性能测试结果。空白对照组和相同浓度抗菌剂甲基异噻唑啉酮对照组分别显示在第一行和第二行。图中第一列显示绿色荧光的为被异硫氰酸荧光素染色的全部细菌(死和活)；第二列显示红色荧光的为被碘化吡啶染色的，为死菌；第三列为前两列的叠加，黄色为死菌，绿色为活菌。
图7为实施例1至3制备的装载了有机抗菌剂甲基异噻唑啉酮的单壳层、双壳层、三壳层TiO2空心球以及相同剂量抗菌剂甲基异噻唑啉酮作为对照组的细菌刺激释放性能曲线。
图8为实施例3中制备的装载了有机抗菌剂甲基异噻唑啉酮的三壳层TiO2空心球载体在不同pH环境下的药物释放曲线。
具体实施方式
除非另有说明，本文使用的所有技术和科学术语具有本领域普通技术人员所通常理解的含义。
本文中，术语“中空金属氧化物微球”、“中空微球”或“金属氧化物空心球”均指内部具有空腔、主要成分为金属氧化物的微球。换言之，金属氧化物形成该微球的壳体，而壳体内部大部分为非致密结构，能够容纳其他分子。“中空微球”的尺寸可以在200-1000nm，优选范围为500-700nm。
中空金属氧化物微球可以是“单壳层的”或“多壳层的”。“单壳层的”用来描述该微球为金属氧化物形成的中空球体，在其内部不包括更小的中空球体。“多壳层的”用来描述该微球为金属氧化物形成的中空球体，但在其内部还包括更小的也由金属氧化物形成的中空球体，从而形成多层嵌套结构。嵌套的层数可以为两层、三层、四层或更多层，相应地称为双壳层中空微球、三壳层中空微球、四壳层中空微球等。对于单壳层中空微球，由于该中空微球的内部为非致密结构，从而能够允许其他分子如药物分子穿过微球表面而进入其内部空间并通过物理吸附或化学吸附等方式保持在该中空微球内部。类似地，对于多壳层中空微球，由于该中空微球内部除嵌套的更小微球外，主要为非致密结构，诸如药物分子的其他分子可穿过一层、两层或更多层壳体而保持在该中空微球的不同位置。本发明中空微球的壳体相对于内部空腔占中空微球较少体积，使得有大的空腔可用于装载各种药物分子。这里所用的“药物分子”指不同于所述金属氧化物本身的各种有医药、防腐、防霉、杀菌、或抑菌等用途的化合物，例如各种杀微生物剂。药物分子包括水溶性药物分子，或水不溶性药物分子，可以是液体或粉体等形态。
术语“碳微球”或“碳球”指主要成分为碳的、粒径在微米尺度的小球体。已有多种方法可制备碳微球，例如水热(反应)法、化学气相沉积法、模板法、机械球磨法、乳化法等。在本发明的一些实施方案中，以蔗糖为原料通过水热反应制备碳微球。本发明所用的碳微球的直径通常在1-4μm，优选范围为2-3μm。
在本发明的一些实施方案中，以碳微球作为制备中空金属氧化物微球的牺牲模板(sacrificial template)。碳微球与含有金属离子(如Ti4+)的溶液(即该金属的盐溶液)混合后，金属离子会吸附至碳微球的表面和内部。在例如非隔绝空气情况下煅烧吸附有金属离子的碳微球时，碳被去除，金属离子形成对应的金属氧化物微球壳体。本发明通过控制碳微球与金属盐溶液的接触温度和/或时间，分别得到单壳层或多壳层的中空微球。例如，在一些实施方案中，将碳微球分散于3mol/L的TiCl4溶液中，25℃下搅拌2小时，经洗涤烘干后，放入马弗炉中煅烧，冷却后获得单壳层的TiO2空心球；在另一些实施方案中，将碳微球分散于3mol/L的TiCl4溶液中，40℃下搅拌混合8小时，经洗涤烘干后，放入马弗炉中煅烧，冷却后获得双壳层的TiO2空心球；在另一些实施方案中，将碳微球分散于3mol/L的TiCl4溶液中，40℃下搅拌混合24小时，经洗涤烘干后，放入马弗炉中煅烧，冷却后获得三壳层的TiO2空心球。
在本发明的一些实施方案中，可对中空金属氧化物微球的亲水性能进行调节。例如，在一些实施方案中，通过以紫外线照射TiO2中空金属氧化物微球，以增加其亲水性。例如，在一些具体实施方案中，可利用30W、波长253nm的紫外灯，距离该中空微球0.3m至0.5m，照射3小时。亲水性增强在一些情况下可提高对药物分子的装载量。
在本发明的一些实施方案中，可在装载药物之后让中空金属氧化物微球与高分子聚合物(例如，分子量2000左右的聚乙二醇)混合，形成被高分子聚合物包覆的中空金属氧化物微球。
“药物缓释体系”指包括药物以及用于控制该药物的释放的材料的复合系统。与直接暴露于各种环境条件的药物分子相比，控制药物释放材料的使用可以延长药物分子的有效作用时间。在本发明的一些实施方案中，将上述中空金属氧化物微球作为控制药物释放的材料。如上所述，药物分子可穿过中空微球的壳体进入内部。处于中空微球内部的药物分子受到壳体的保护而不易老化降解，另一方面，由于壳体的空间阻碍和物理、或化学吸附作用，延长了药物分子从中空微球内部向外释放的时间。尤其在中空金属氧化物微球为多壳层的情况下，可显著延长其所装载的药物分子的释放时间，具有更佳的缓释效果。在一些实施方案中，通过采用高分子聚合物包覆中空微球，有利于进一步延长药物分子的释放时间。
“微生物”指包括细菌、真菌(包括霉菌)、原生生物、病毒等在内的形体微小的生物体，或它们的组合。“杀微生物剂”指能够在某一区域内杀灭、抑制微生物生长或控制微生物生长的化合物。杀微生物剂可以为杀细菌剂或杀真菌剂。受杀微生物剂影响的微生物例如包括但不限于：出芽短梗霉菌(Aureobasidium pullulans)、蜡样芽胞杆菌(Bacilluscereus)、苏芸金杆菌(Bacillus thuringiensis)、产气肠杆菌(Enterobacteraerogines)、大肠杆菌(Escherichia coli)、绿粘帚霉(Gliocladtumvirens)、肺炎杆菌(Klebsiella Pheumoniae)、嗜肺性军团病杆菌(Legionella pneumpophila)、单核细胞增生利斯特菌(Listeria Monocytogenes)、结核分支杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、鸡沙门菌(Salmonella gallinarum)、鼠伤寒沙门杆菌(Salmonella typhimurium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、粪链球菌(Streptococcus faecalis)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、副溶血性弧菌(Vibrioparahaemolyticus)、葡萄穗霉属(Stachybotrys)、黑曲霉素(Aspergillus niger)、白色念珠菌(Candida albicans)、绳状青霉菌(Penicillium funiculosum)、耐甲氧苯青霉素金黄色葡萄球菌(Methicillin-resistant Staphylococcus aureus)、耐万古霉素肠球菌(Vancomycin-resistant enterococcus)，等等。已有大量的商业上可获得的杀微生物剂，包括但不限于，苯甲酸、柠檬酸、山梨酸、1,2-二溴-2,4-二氰基丁烷、1,3-二羟甲基-5,5-二甲基乙内酰脲、苯氧基乙醇、苯甲醇、硫氧吡啶锌和氯咪巴唑，等等。在本发明的优选实施方案中，所用的杀微生物剂为广谱杀微生物剂。在特别优选的实施方案中，所用的杀微生物剂为甲基异噻唑啉酮(MIT)。
在适当的场合下使用本发明的药物缓释体系，可实现良好的杀微生物效能。可以使用的场合包括，例如，涂料，如清漆；分散体；油漆；胶乳；建筑产品，如粘合剂、填缝剂和密封剂；建筑粘合剂，如陶瓷粘合剂、地毯衬背粘合剂和层压粘合剂；工业或消费用粘合剂；印刷流体；家用产品，如浴室和厨房清洁剂；化妆品；盥洗品；洗发剂；肥皂；洗涤剂；工业清洁剂；地板上光剂；洗衣店漂洗水；金属加工液；传送带润滑剂；皮革和皮革产品；织物；纺织产品；木材和木制产品，如胶合板、粗纸板、碎料板、硬质纤维板和刨花板；石油加工流体；燃料；油田流体，如注射水、压裂液和钻孔泥浆；农业辅助保藏；表面活性剂保存；医疗设备；诊断试剂保存；食品保存，如塑料或纸制食品包装；水池；冷却塔；空气洗涤器；锅炉；矿物浆；废水处理；反渗透过滤；超滤；压载水；蒸发冷凝器；热交换器；纸浆和纸张加工流体；塑料；乳状液；矿泉疗养池，等等。在本发明的一些实施方案中，将上述药物缓释体系用于涂料或涂层的防腐或织物的防霉。
本文中在描述实施方案或实施例时，使用了一些具体数值来描述反应条件(例如反应温度，反应时间)、反应物的量或浓度等，本领域技术人员应理解，采用与这些具体数值描述稍有差异的反应条件、反应物的量或浓度等也可以完成本发明的实施方案，并产生类似的效果。这些变动范围通常可以包括所具体指出数值的±20％以内。例如，当具体实施例提及100g某反应物时，通常可以使用80至120g反应物来完成该具体实施例。又例如，当具体实施例提及微球大小为3μm直径时，通常可以使用2.4至3.6μm的微球来完成该实施例。
中空金属氧化物微球可通过模板法、层层包覆法等方法制备。在本发明的一些实施方案中，提供了以碳球为模板制备中空金属氧化物微球的制备方法。该方法在参考文献Xiaoyong Lai,Jun Li,Brian A.Korgel,Zhenghong Dong,Zhenmin Li,FabingSu,JiangDu,and Dan Wang*.Angew.Chem.Int.Ed.2011,50,2738中描述方法的基础上进行了改进。具体地，该方法包括：将130g蔗糖在200℃时脱水缩聚得到碳微球，取0.6g碳微球，加入到30ml 3mol/L TiCl4溶液中，通过调节吸附温度和吸附时间，经真空抽滤，80℃烘箱干燥12小时后，在500℃马弗炉中煅烧，分别得到不同壳层结构的载体材料。在相同的煅烧条件下，如果采用室温吸附6小时，煅烧后得到单壳层TiO2空心球；40℃水浴搅拌吸附8小时，煅烧后得到两壳层TiO2空心球；40℃水浴搅拌吸附24小时，则煅烧后得到三壳层TiO2空心球。
在一些实施方案中，为了获得较高的药物负载量，对作为载体的中空微球进行亲疏水性改性。采用30W、波长253nm的紫外灯，将多壳层TiO2中空微球置于距离光源0.3m-0.5m处，用紫外光源照射3小时。
在一些实施方案中，将抗菌剂甲基异噻唑啉酮分子装载到多壳层TiO2空心球表面和内部，药物负载率可达22.94wt％至41.38wt％。有机抗菌剂的装载方法可参考文献SanjibBhattacharyya,HensonWang,PaulDucheyne,Acta Biomaterialia,2012,8,3429。
在一些实施方案中，可先对中空金属氧化物微球进行亲疏水性调控，然后包覆高分子材料，并将其作为载体将药物分子装载于其中。本发明中，药物装载形式可包括物理吸附、化学吸附等多种形式。
与现有抗菌涂层材料相比，本发明的优势包括但不限于：
(1)本发明采用多壳层中空金属氧化物作为抗菌剂载体，其具有多层中空结构，孔隙分布均匀，且壳层数目可调。重要的是，多壳层中空材料具有较大的空腔，提供更多的药物存储空间；可调控的孔道结构可以与有机抗菌剂大小配合，便于药物装载。
(2)本发明选用TiO2、ZnO等自身具有杀菌作用的无机抗菌材料，且通过紫外光照射改变材料表面亲疏水性，可以进一步提高药物装载量，进而提高材料的长效抗菌效果，使其作为有机抗菌剂的载体在无机-有机复合抗菌材料的应用成为可能。
(3)本发明所用的药物载体具有pH响应释放的特点，该特点使得在无菌的中性环境下，大部分药物储存在载体中；在细菌大量生存的较低pH值的环境中，药物释放，杀灭细菌，因而具有环境响应释放特点。
(4)本发明采用金属氧化物壳层作为药物分子天然的屏障，能够保护药物，减小因光照高温导致的老化挥发，降低了药物的浪费和环境污染，具有清洁、环保、高效的特性。
为便于理解本发明，本发明列举实施例如下。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
将浓度为1.5M的蔗糖水溶液在200℃的高压釜中水热反应约130min，自然冷却后抽滤，并经过水和乙醇多次洗涤后，将产物放入80℃烘箱中干燥24h，所得的碳球直径约3μm。
将0.6g碳球(作为制备TiO2空心球的模板)均匀分散于30mL 3M TiCl4溶液中。25℃搅拌2h后抽滤，用去离子水洗涤3遍，放入80℃烘箱中干燥12h。将所得固体粉末置于马弗炉中，以2℃/min升温到500℃，保温3h，自然冷却后得到单壳层TiO2空心球。其透射电镜照片显示在图1a中。
将8mg制备的单壳层TiO2空心球置于真空干燥箱，抽真空30min，随后加入2mL10wt％甲基异噻唑啉酮抗菌剂，40℃加热10min，室温冷却搅拌48h。离心分离去上清，将得到的固体物于45℃真空干燥12h，备用。
缓释性能测试：将8mg载有抗菌剂的单壳层微球(即上述经真空干燥处理的固体物)室温分散于1mL磷酸氢二钠和柠檬酸的缓冲溶液(pH＝7)，接着将混合液转移至透析袋中(截留分子量：14000Da)。将透析袋置于100mL相同缓冲液中，每隔一段时间取上清液，测量在273nm下紫外可见光谱吸收度。根据紫外可见光谱标准曲线求得实际溶液中药物浓度及含量，与热重实验得到的药物装载量对比，得到释放率，进而得出释放率-时间对应曲线(图3中1s HoMS TiO2对应曲线)。图3中小图是大图的局部放大，有助于观察释放前期的具体细节。
细菌刺激释放性能测试：将17mg载有抗菌剂的单壳层微球分散到50mL磷酸氢二钠和柠檬酸缓冲溶液(pH＝7)，接着将混合液转移至透析袋中(截留分子量：14000Da)。将透析袋置于50mL相同缓冲液中，每隔24小时向缓冲液中加入200μL大肠杆菌溶液，使得细菌浓度为106CFU/mL。每隔4小时、24小时取出10μL悬浮液，测量在波长为273nm下的紫外可见光谱吸收度。抗菌剂浓度曲线显示于图7中(MIT-hollow sphere对应曲线)。
抗菌性能测试：将载有0.6mg甲基异噻唑啉酮的单壳层微球与5mLLB琼脂培养基混合，每隔24小时向体系中加入200μL大肠杆菌溶液，使得细菌浓度为106CFU/mL。每隔一段时间取出200μL混合液体，使用异硫氰酸荧光素和碘化丙啶染色，并在第10天时于荧光电子显微镜下观察细菌生长情况。通过对比视野中死亡细菌的含量评估抗菌性能。结果显示在图6第三行(MIT-TiO2空心球)中。图中第一列显示绿色荧光的为被异硫氰酸荧光素染色的全部细菌(死和活)；第二列显示红色荧光的为被碘化吡啶染色的，为死菌；第三列为前两列的叠加，黄色为死菌，绿色为活菌。同样质量的纯药甲基异噻唑啉酮，直接加入到5mLLB琼脂培养基中，作为对照(图6中第二行(MIT))。
实施例2
将浓度为1.5M的蔗糖水溶液在200℃的高压釜中水热反应约130min，自然冷却后抽滤，并经过水和乙醇多次洗涤后，将产物放入80℃烘箱中干燥24h，所得的碳球直径约3μm。
将0.6g碳球模板均匀分散于3M TiCl4溶液中。40℃下，搅拌老化8h后抽滤，用去离子水洗涤3遍，放入80℃烘箱中干燥12h，将所得固体粉末置于马弗炉中以2℃/min升温到500℃，保温3h，自然冷却后得到双壳层TiO2空心球。其透射电镜照片显示在图1b中。
将8mg制备的双壳层TiO2空心球置于真空干燥箱，抽真空30min，随后加入2mL10wt％甲基异噻唑啉酮抗菌剂，40℃加热10min，室温冷却搅拌48h。离心分离去上清，得到的固体物于45℃真空干燥12h，备用。
缓释性能测试：将8mg载有抗菌剂的双层壳微球室温分散于1mL磷酸氢二钠和柠檬酸缓冲溶液(pH＝7)，接着将混合液转移至透析袋中(截留分子量：14000Da)。将透析袋置于100mL相同缓冲液中，每隔一段时间取上清液，测量在273nm下紫外可见光谱吸收度。结果显示在图3中(2s HoMS TiO2对应曲线)。
pH响应释放性能测试：在pH为4的100mL缓冲液中进行同样操作，通过与pH为7的缓冲液对比即可得到不同pH条件下的缓释性能曲线(图8)。结果显示，pH4时药物释放明显加速。
细菌刺激释放性能测试，将17mg载有抗菌剂的双壳层微球分散到50mL磷酸氢二钠和柠檬酸缓冲溶液(pH＝7)，接着将混合液转移至透析袋中(截留分子量：14000Da)。将透析袋置于50mL相同缓冲液中，每隔24小时加入200μL大肠杆菌溶液，使得细菌浓度为106CFU/mL。每隔4小时、24小时取出10μL悬浮液，测量在波长为273nm下的紫外可见光谱吸收度。抗菌剂浓度曲线显示于图7中(MIT-2s HoMS TiO2对应曲线)。
抗菌性能测试，载有0.6mg甲基异噻唑啉酮的双壳层微球与5mL LB琼脂培养基混合，每隔24小时向体系中加入200μL大肠杆菌溶液，使得细菌浓度为106CFU/mL。每隔一段时间取出200μL混合液体，使用异硫氰酸荧光素和碘化丙啶染色，并在第10天时于荧光电子显微镜下观察细菌生长情况。结果显示在图6第四行(MIT-2s HoMS TiO2)中。
实施例3
将浓度为1.5M的蔗糖水溶液在200℃的高压釜中水热反应约130min，自然冷却后抽滤，并经过水和乙醇多次洗涤后，将产物放入80℃烘箱中干燥24h，所得的碳球直径约3μm。
将0.6g碳球模板均匀分散于3M TiCl4溶液中。40℃搅拌老化24h后抽滤，用去离子水洗涤3遍，放入80℃烘箱中干燥12h，将所得固体粉末置于马弗炉中，以2℃/min升温到500℃，保温3h，自然冷却后得到三壳层TiO2空心球。其透射电镜照片显示在图1c中。
将8mg三壳层TiO2空心球均匀分散在称量纸上，在距离0.3m～0.5m处用30W、波长253nm的紫外灯光源照射3小时，随后转移到玻璃瓶中，加入2mL 10wt％甲基异噻唑啉酮抗菌剂，40℃加热10min，室温冷却搅拌48h。离心分离去上清，将得到的固体物于45℃真空干燥12h，备用。对干燥该样品的热重分析结果显示失重率增加，表明经过紫外辐照的载体亲水性大大增强，有效提高药物的装载率(图2)。
细菌刺激释放性能测试：将17mg载有抗菌剂三壳层微球分散到磷酸氢二钠和柠檬酸缓冲溶液(pH＝7)，转移至透析袋中(截留分子量：14000Da)。将透析袋置于50mL相同缓冲液中，每隔24小时加入200μL大肠杆菌溶液，使得细菌浓度为106CFU/mL。每隔4小时、24小时取出10μL悬浮液，测量在波长为273nm下的紫外可见光谱吸收度。结果显示在图7中(MIT-3sHoMS TiO2对应曲线)。
抑菌圈测试：将10μL负载甲基异噻唑啉酮的微球涂覆到棉布(直径6-7mm)上，干燥后将其贴附于含有大肠杆菌接种物的固体牛肉膏蛋白胨培养基表面中心，完全干燥后倒置，37℃恒温培养。72小时后观察抑菌圈大小。结果显示在图5中，抑菌圈半径可达1.92cm。
抗菌性能测试：载有0.6mg甲基异噻唑啉酮的微球与5mLLB琼脂培养基混合，每隔24小时向体系中加入200μL大肠杆菌溶液，使得细菌浓度为106CFU/mL。每隔一段时间取出200μL混合液体，使用异硫氰酸荧光素和碘化丙啶染色，并在第10天时于荧光电子显微镜下观察细菌生长情况。通过对比视野中死亡细菌的含量评估抗菌性能。结果显示在图6第五行中(MIT-3s HoMS TiO2)。
实施例4
将浓度为1.5M的蔗糖水溶液在200℃的高压釜中水热反应约130min，自然冷却后抽滤，并经过水和乙醇多次洗涤后，将产物放入80℃烘箱中干燥24h，所得的碳球直径约3μm。
将0.6g碳球模板均匀分散于30mL 3M TiCl4溶液中。40℃搅拌老化24h后抽滤，用去离子水洗涤3遍，放入80℃烘箱中干燥12h，将所得固体粉末置于马弗炉中，以2℃/min升温到500℃，保温3h，自然冷却后得到三壳层TiO2空心球。
将8mg制备的三壳层TiO2空心球置于真空干燥箱，抽真空30min，加入500mg分子量大约为2000的聚乙二醇和1mL去离子水，置于40℃水浴搅拌，使其形成均一液体。随后加入1mL甲基异噻唑啉酮抗菌剂，室温冷却搅拌48h。离心分离去上清，将得到的固体物于45℃真空干燥12h，备用。同时制备不经聚乙二醇包覆的也装载有甲基异噻唑啉酮抗菌剂的三壳层TiO2空心球。
缓释性能测试：将8mg的经聚乙二醇包覆和不经聚乙二醇包覆的载有抗菌剂的三壳层微球室温分散于1mL磷酸氢二钠和柠檬酸缓冲溶液(pH＝7)，接着将混合液转移至透析袋中(截留分子量：14000Da)。将透析袋置于100mL相同缓冲液中，每隔一段时间取上清液，测量在273nm下紫外可见光谱吸收度。结果分别显示在图3(对应MIT-3s HoMS TiO2曲线，不经聚乙二醇包覆)和图4(经聚乙二醇包覆)中。
从以上实施例得到的缓释性能测试结果(图3和图4)可以看出，三壳层中空微球作为载体得到的缓释性能优于双壳层中空微球，而双壳层中空微球又优于单壳层中空微球。以聚合物分子聚乙二醇包覆中空微球又进一步对载体进行优化(比较图3中MIT-3s HoMSTiO2曲线和图4)。
从以上实施例得到的抗菌性能测试结果(图6)可以看出，与空白对照和MIT对照相比，中空微球组有较多的死细菌和较少的活细菌，并且三壳层中空微球的杀菌效果优于双壳层中空微球，而双壳层中空微球又优于单壳层中空微球。
同样地，从以上实施例得到的细菌刺激释放性能测试结果(图7)可以看出，与相同量的自由甲基异噻唑啉酮(Free MIT)相比，装载至中空微球中的甲基异噻唑啉酮在溶液中存在细菌情况下可以维持更长时间的有效浓度。就三种中空微球进行比较，三壳层中空微球作为载体的性能优于双壳层中空微球，而双壳层中空微球又优于单壳层中空微球。
本发明的多壳层空心金属氧化物材料可用于制备墙体、织物等的抗菌涂层。以多壳层空心球为载体的药物缓释体系，具有特殊的结构和较大内部空间；适宜的多壳层空腔结构不仅可以提供较大的载药空间而且可以有效地保护内部药物，提高了药物装载量同时，减少药物挥发，同时特殊的时空有序结构使缓释体系对微生物产生响应释放性能，显著提高了长效抗菌能力，并降低药物对环境的污染。同时，通过紫外光照射的方法，改变载体表面的亲疏水性，进一步提高了药物装载量。本发明方法操作方便简洁，可控性高，并能显著提高材料抗菌性能，应用广泛，可以以多种形式(添加剂，涂层)做材料的抗菌处理，在涂料，卫浴，地毯织物抗菌等领域有广泛的应用前景。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的工艺流程，但本发明并不局限于上述详细工艺流程，即不意味着本发明必须依赖上述详细工艺设备和工艺流程才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (28)

1.制备中空金属氧化物微球的方法，包括如下步骤：
1)制备碳微球；
2)使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触，以便将所述金属离子吸附至所述碳微球；以及
3)煅烧经步骤2)处理的所述碳微球，使吸附的所述金属离子形成中空金属氧化物微球，
其中，通过控制步骤2)的处理温度和/或时间，以获得单壳层的或多壳层的所述中空金属氧化物微球。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1)中所述碳微球通过水热反应制得。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中步骤1)中所述碳微球的直径为3μm。
4.如权利要求1-3任一项所述的方法，其中步骤1)包括将1.5M浓度的蔗糖水溶液在1-1.5Mpa的压力和200℃的温度下处理130分钟。
5.如权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述金属离子为钛或锌离子。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述含有金属离子的溶液为TiCl4溶液。
7.如权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述TiCl4溶液的浓度为3M。
8.如权利要求1-7任一项所述的方法，其中步骤2)中使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触包括在室温下搅拌含有所述碳微球和所述金属离子的混合液2-24小时，以在步骤3)处理后获得单壳层的所述中空金属氧化物微球。
9.如权利要求1-8任一项所述的方法，其中步骤2)中使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触包括在40℃下搅拌含有所述碳微球和所述金属离子的混合液8小时，以在步骤3)处理后获得双壳层的所述中空金属氧化物微球。
10.如权利要求1-9任一项所述的方法，其中步骤2)中使所述碳微球与含有金属离子的溶液接触包括在40℃下搅拌含有所述碳微球和所述金属离子的混合液24小时，以在步骤3)处理后获得三壳层的所述中空金属氧化物微球。
11.如权利要求1-10任一项所述的方法，其中步骤3)包括将经步骤2)处理的所述碳微球以2℃/分钟升温到500℃，并保温3小时。
12.如权利要求1-11任一项所述的方法，其中还包括以紫外线照射所述中空金属氧化物微球。
13.如权利要求1-12任一项所述的方法，其中还包括以聚乙二醇包覆所述中空金属氧化物微球。
14.权利要求1-13任一项所述的方法制备的中空金属氧化物微球。
15.权利要求14的中空金属氧化物微球用作药物载体的用途。
16.权利要求14的中空金属氧化物微球用于制备药物缓释体系的用途。
17.药物缓释体系，包括装载有药物的中空金属氧化物微球。
18.如权利要求17所述的药物缓释体系，其中所述药物为杀微生物剂。
19.如权利要求17或18所述的药物缓释体系，其中所述药物为杀细菌剂或杀真菌剂。
20.如权利要求17-19任一项所述的药物缓释体系，其中所述药物为甲基异噻唑啉酮。
21.如权利要求17-20任一项所述的药物缓释体系，其中所述中空金属氧化物微球为TiO2或ZnO材质。
22.如权利要求17-21任一项所述的药物缓释体系，其中所述中空金属氧化物微球为多壳层的。
23.如权利要求17-22任一项所述的药物缓释体系，其中所述中空金属氧化物微球为三壳层的。
24.如权利要求17-23任一项所述的药物缓释体系，其中所述中空金属氧化物微球在装载所述药物前经紫外线照射处理。
25.如权利要求17-24任一项所述的药物缓释体系，其中所述中空金属氧化物微球在装载所述药物前经聚乙二醇包覆处理。
26.如权利要求17-25任一项所述的药物缓释体系，其中所述中空金属氧化物微球通过权利要求1-13任一项的方法制备。
27.权利要求17-26任一项的药物缓释体系在制备抗菌涂料中的用途。
28.抗菌涂料，包括权利要求14的中空金属氧化物微球或权利要求17-26任一项的药物缓释体系。
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