CN109833509B - 一种多重缓释血管栓塞载药组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多重缓释血管栓塞载药组合物，药物从其中释放的时间为1‑360d，其包括由可降解材质和/或不可降解材质制成的载药微球和由可降解材质和/或不可降解材质制成的三维多孔支架，该三维多孔支架的孔隙分布均匀，且该孔隙的孔径大于上述载药微球的直径；含有药物的载药微球通过水凝胶或自体凝血块装载于该三维多孔支架内，使载药微球中的药物从载药微球释放至水凝胶或自体凝血块，接着再释放至三维多孔支架内，最后释放至三维多孔支架外；或不含药物的载药微球装载于该三维多孔支架内形成复合物，再将药物载入该复合物中，药物从复合物释放至三维多孔支架外。本发明有效的解决载药微球的药物突释问题。

Description

一种多重缓释血管栓塞载药组合物

技术领域

本发明属于生物医学工程技术领域，具体涉及一种多重缓释血管栓塞载药组合物。

背景技术

新型栓塞剂是近年来研究的热点之一，其中载药微球又称药物洗脱微球(drug-eluting bead，DEB)由于同时具有栓塞和载药的特性，是一种潜在的可以应用于临床的优良化疗栓塞材料。DEB通过离子交换作用吸附抗肿瘤药物(如阿霉素、表阿霉素和柔红霉素、伊立替康、拓扑替康和索拉菲尼等)，在单次影像导引下即可同时实现药物与栓塞剂的动脉递送，使其在肿瘤部位平稳释放化疗药物，使得肿瘤局部维持较高血药浓度，而全身血药浓度较低从而降低副作用。

选用生物降解型材料(如明胶、胶原、海藻酸钠、透明质酸钠、壳聚糖、可降解淀粉等)制备的载药微球，仅在治疗期间栓塞动脉并释放化疗药物至肿瘤，减轻栓塞后综合征，尤其是长期综合征。载药微球的质量与机械强度随着时间推移而降低，其组成材料逐渐被周围组织吸收，栓塞后血管具有再通性，对于非靶向栓塞造成的损伤是可逆的。考虑到细胞生长周期，同一病灶采取多次间段式栓塞可能更有益，而生物降解型微球为后续治疗提供了给药途径。

现有技术中，载药微球在治疗过程中有时会发生药物突释现象，致使体内药物浓度陡然升高而产生严重的不良反应，而且影响了长期治疗效果。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术缺陷，提供一种多重缓释血管栓塞载药组合物。

本发明的技术方案如下：

一种多重缓释血管栓塞载药组合物，药物从其中释放的时间为1-360d，其包括由可降解材质和/或不可降解材质制成的载药微球和由可降解材质和/或不可降解材质制成的三维多孔支架，该三维多孔支架的孔隙分布均匀，且该孔隙的孔径大于上述载药微球的直径，

含有药物的载药微球通过水凝胶或自体凝血块装载于该三维多孔支架内，使载药微球中的药物从载药微球释放至水凝胶或自体凝血块，接着再释放至三维多孔支架内，最后释放至三维多孔支架外；

或不含药物的载药微球装载于该三维多孔支架内形成复合物，再将药物载入该复合物中，药物从复合物释放至三维多孔支架外。

在本发明的一个优选实施方案中，所述复合物通过水凝胶或自体凝血块固定，所述药物通过水凝胶或自体凝血块缓释。

在本发明的一个优选实施方案中，所述载药微球的直径为5nm-900μm。

进一步优选的，所述三维多孔支架的孔隙的孔径为10nm-1000μm。

在本发明的一个优选实施方案中，其体内降解时间为1-360d。

在本发明的一个优选实施方案中，所述载药微球的材质包括聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、壳聚糖(Chitosan)、羧甲基壳聚糖、海藻酸、明胶、胶原、透明质酸(HA)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸树脂、聚氨酯、聚氧化乙烯、聚己内酯三醇、聚己内酯二醇、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、羟基磷灰石、磷酸三钙、聚羟基乙酸、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、多肽、纤维蛋白、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、膨化聚四氟乙烯、丝素蛋白和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的至少一种。

在本发明的一个优选实施方案中，所述三维多孔支架的材质包括聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、I型胶原蛋白、II型胶原蛋白、III型胶原蛋白、IV型胶原蛋白，壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、羧甲基壳聚糖、海藻酸、羧甲基纤维素、明胶、聚氨酯、聚氧化乙烯、聚己内酯三醇、聚己内酯二醇、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、羟基磷灰石、丝素蛋白、磷酸三钙、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、多肽、纤维蛋白、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛、等线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、膨化聚四氟乙烯中的至少一种。

在本发明的一个优选实施方案中，所述水凝胶的材质包括聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、明胶、胶原、多肽、纤维蛋白、丝素蛋白和透明质酸中的至少一种。

在本发明的一个优选实施方案中，所述载药微球中所载的药物包括化疗药、靶向药、非甾体类抗炎药和肾上腺皮质类激素。

进一步优选的，所述化疗药包括尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥、司莫司汀、去氧氟鸟苷、氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、紫杉醇、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、米托蒽醌和丙卡巴肼。

进一步优选的，所述靶向药包括帕博丽珠单抗(PD-1靶点)、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、耐昔妥珠单抗、阿法替尼、色瑞替尼、Alunbrig(brigatinib)、艾乐替尼、克唑替尼、曲美替尼、达拉替尼、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、durvalumab、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、肺癌疫苗-CimaVax、帕博西林、瑞博西林、玻玛西林、Ado-trastuzumab、emtanisine(T-DM1)、来那替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼、依维莫司、奥拉帕尼，西妥西单抗、帕尼单抗、瑞戈菲尼、阿柏西普、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹单抗、伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈菲尼、索拉菲尼、尼拉帕尼、Lanreotide acetate、avelumab、Lu 177dotatate、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、阿特珠单抗、乐伐替尼、Aldesleukin(重组人白介素-2)、依维莫司、替西罗莫司、卡博替尼、niraparibtosylate monohydrate、奥拉帕尼、伊马替尼、普纳替尼、达沙替尼、伯舒替尼、Midostaurin、依鲁替尼、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、Idelalisib、Blinatumomab、Venetoclax、替伊莫单抗、本妥昔单抗、贝利司他、罗米地辛、伏立诺他、硼替佐米、卡菲司米托、ixazomibcitrate、泛诺他宁、达雷木单、埃罗妥珠单抗、狄诺塞麦、卡比替尼、阿利维A酸、olaratumab、甲磺酸伊马替尼、维莫德、索尼德吉、凡德他尼、卡博替尼和贝伐珠单抗。

进一步优选的，所述非甾体类抗炎药包括水杨酸类(阿司匹林等)、丙酮类(布洛芬、芬必得、萘普生等)、吲哚类(吲哚美辛、奇诺力等)、灭酸类(甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸、氟灭酸等)、乙酸类(双氯芬酸钠等)、喜康类(炎痛喜康)和吡唑酮类(保泰松、羟基保泰松)。

进一步优选的，所述肾上腺皮质类激素包括地塞米松、可的松、泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙、曲安奈德、氢化可的松、曲安西龙和倍他米松。

本发明的有益效果是：本发明含有药物的载药微球通过水凝胶或自体凝血块装载于该三维多孔支架内，使载药微球中的药物从载药微球释放至水凝胶或自体凝血块，接着再释放至三维多孔支架内，最后释放至三维多孔支架外；或不含药物的载药微球装载于该三维多孔支架内形成复合物，再将药物载入该复合物种，药物从复合物释放至三维多孔支架外。本发明通过上述方式均能够有效的解决载药微球的药物突释问题。

附图说明

图1为本发明实施例2中的明胶微球和壳聚糖微球的扫描电镜照片。

图2为本发明实施例2和实施例6中的三维多孔支架的扫描电镜照片。

图3为本发明实施例2中的载药微球填充在三维多孔支架扫面电镜照片。

图4为本发明实施例2中的阿霉素在缓释系统的释放曲线。

图5为本发明实施例2中的多重缓释血管栓塞载药组合物内成分的降解曲线。

图6为本发明实施例3中的载药微球的扫描电镜照片。

图7为本发明实施例3中的三维多孔支架的扫描电镜照片。

图8为本发明实施例3中的载药微球填充在多孔支架扫面电镜照片。

图9为本发明实施例4中的载药微球的扫描电镜照片。

图10为本发明实施例4中的三维多孔支架的扫描电镜照片。

图11为本发明实施例4中的载药微球填充在三维多孔支架扫面电镜照片。

图12为本发明实施例5中的载药微球的扫描电镜照片。

图13为本发明实施例5中的三维多孔支架的扫描电镜照片。

图14为本发明实施例5中的载药微球填充在三维多孔支架扫面电镜照片。

具体实施方式

以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。

实施例1

一种多重缓释血管栓塞载药组合物，药物从其中释放的时间为1-360d，体内降解时间为1-360d，其包括载药微球和由可降解材质和/或不可降解材质制成的三维多孔支架，该载药微球通过水凝胶或自体凝血块装载于该三维多孔支架内，使载药微球中的药物从载药微球释放至水凝胶或自体凝血块，接着再释放至三维多孔支架内，最后释放至三维多孔支架外。该三维多孔支架的孔隙分布均匀，且该孔隙的孔径大于上述载药微球的直径，其中载药微球的直径为5nm-900μm，三维多孔支架的孔隙的孔径为10nm-1000μm。

所述载药微球的材质包括聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、羧甲基淀粉、醋酸淀粉、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、壳聚糖(Chitosan)、羧甲基壳聚糖、海藻酸、明胶、胶原、透明质酸(HA)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸树脂、聚氨酯、聚氧化乙烯、聚己内酯三醇、聚己内酯二醇、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、羟基磷灰石、磷酸三钙、聚羟基乙酸、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、多肽、纤维蛋白、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、膨化聚四氟乙烯、丝素蛋白和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)中的至少一种。优选的，载药微球的材质为水溶性高分子，具体制备方法包括：在搅拌条件下，向油相中加入表面活化剂，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入水溶性高分子化合物溶液，充分混合后，加入交联剂，设置转速、温度。交联反应结束后，静置。离心，洗涤，最后放入鼓风干燥箱中千燥24h，得到白色粉末状的微球。优选的，载药微球的材质为不可水溶高分子，具体制备方法包括：去离子水加入到含有一定质量高分子化合物的有机相中，进行涡旋乳化，形成最初的油包水乳化液。上述的乳化液加入到水溶性的分散剂中，进一步乳化形成水包油包水乳液，并在超声波下冰浴超声，该乳化液进行磁力搅拌过夜，以除去有机物，过夜后于离心，留取沉淀，用乙醇后和水洗涤，冷冻干燥24h，得到载药微球。

所述三维多孔支架的材质包括聚己内酯(PCL)、聚乳酸(PLA)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚羟基乙酸(PGA)、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、I型胶原蛋白、II型胶原蛋白、III型胶原蛋白、IV型胶原蛋白，壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、羧甲基壳聚糖、海藻酸、羧甲基纤维素、明胶、聚氨酯、聚氧化乙烯、聚己内酯三醇、聚己内酯二醇、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、羟基磷灰石、丝素蛋白、磷酸三钙、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、多肽、纤维蛋白、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、芳香聚酯、聚硅氧烷、聚甲醛、等线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、膨化聚四氟乙烯中的至少一种。优选的，其制备方法包括：制成一定浓度的高分子溶液，一定浓度的交联剂交联，发泡快速冷冻成型技术或3-D打印技术完成。

所述水凝胶的材质包括聚乙烯醇(PVA)、聚丙烯酰胺(PAM)、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、明胶、胶原、多肽、纤维蛋白、丝素蛋白和透明质酸中的至少一种。优选的，其制备方法包括：①聚乙烯醇水凝胶：PVA溶解后，冷冻，于常温解冻，反复进行上述操作数次，即可得到聚乙烯醇水凝胶；②海藻酸钠水凝胶：海藻酸钠水溶液，一定体积于模具中，加入一定浓度的交联剂溶液，即可得到海藻酸钠水凝胶；③透明质酸水凝胶：一定浓度的透明质酸钠，加入一定体积的水，放置过夜，即可得到透明质酸水凝胶，加入合适交联剂，即可。

上述载药微球和三维多孔支架可以作为一体呈现，使用时先加载药物，然后使用水凝胶或自体血凝胶固定；也可以载药微球和三维多孔支架分开呈现，将药物先加载到载药微球中，然后使用水凝胶或自体血凝胶混合载药微球，填充到三维多孔支架内部。

所述载药微球中所载的药物包括化疗药、靶向药、非甾体类抗炎药和肾上腺皮质类激素。

所述化疗药包括尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、异环磷酰胺、甘磷酰芥、司莫司汀、去氧氟鸟苷、氟尿嘧啶、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟鸟苷、替加氟、吉西他滨、卡莫氟、羟基脲、甲氨蝶呤、优福定、安西他滨、放线菌素D、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、丝裂霉素、培洛霉素、平阳霉素、吡柔比星、伊立替康、三尖杉酯碱、羟基喜树碱、长春瑞宾、紫杉醇、泰索帝、拓扑替康、长春新碱、长春地辛、长春碱、替尼泊苷、依托泊苷、阿他美坦、氨鲁米特、来曲唑、福美坦、甲他孕酮、他莫昔芬、门冬酰胺酶、卡铂、顺铂、达卡巴嗪、奥沙利铂、米托蒽醌和丙卡巴肼。

所述靶向药包括帕博丽珠单抗(PD-1靶点)、吉非替尼、厄洛替尼、奥斯替尼、耐昔妥珠单抗、阿法替尼、色瑞替尼、Alunbrig(brigatinib)、艾乐替尼、克唑替尼、曲美替尼、达拉替尼、纳武单抗、派姆单抗、阿特珠单抗、durvalumab、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、肺癌疫苗-CimaVax、帕博西林、瑞博西林、玻玛西林、Ado-trastuzumab、emtanisine(T-DM1)、来那替尼、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、拉帕替尼、依维莫司、奥拉帕尼，西妥西单抗、帕尼单抗、瑞戈菲尼、阿柏西普、雷莫芦单抗、贝伐珠单抗、纳武利尤单抗、伊匹单抗、伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈菲尼、索拉菲尼、尼拉帕尼、Lanreotide acetate、avelumab、Lu 177 dotatate、Sipueucel-T(前列腺癌治疗疫苗)、阿特珠单抗、乐伐替尼、Aldesleukin(重组人白介素b2)、依维莫司、替西罗莫司、卡博替尼、niraparibtosylate monohydrate、奥拉帕尼、伊马替尼、普纳替尼、达沙替尼、伯舒替尼、Midostaurin、依鲁替尼、奥滨尤妥珠单抗、奥法木单抗、利妥昔单抗、Idelalisib、Blinatumomab、Venetoclax、替伊莫单抗、本妥昔单抗、贝利司他、罗米地辛、伏立诺他、硼替佐米、卡菲司米托、ixazomib citrate、泛诺他宁、达雷木单、埃罗妥珠单抗、狄诺塞麦、卡比替尼、阿利维A酸、olaratumab、甲磺酸伊马替尼、维莫德、索尼德吉、凡德他尼、卡博替尼和贝伐珠单抗。

所述非甾体类抗炎药包括水杨酸类(阿司匹林等)、丙酮类(布洛芬、芬必得、萘普生等)、吲哚类(吲哚美辛、奇诺力等)、灭酸类(甲灭酸、氯灭酸、双氯灭酸、氟灭酸等)、乙酸类(双氯芬酸钠等)、喜康类(炎痛喜康)和吡唑酮类(保泰松、羟基保泰松)。

所述肾上腺皮质类激素包括地塞米松、可的松、泼尼松、甲泼尼龙、泼尼松龙、曲安奈德、氢化可的松、曲安西龙和倍他米松。

实施例2

(1)可降解的载药微球的制备(以壳聚糖、明胶微球为例)：将配制的浓度为10％的明胶溶液/壳聚糖溶液在50-60℃水浴上完全溶解后加入盐酸阿霉素，在漩涡混合器中充分混匀，制成水相。液体石蜡中加适量Span-80为油相，置于三颈瓶中于50℃恒温水浴中，在搅拌速度为200-1000r·min^-1的条件下，将水相缓慢逐滴滴人油相中进行乳化，水油比为1∶4-1∶8。镜检至乳滴成大小适宜球状时，即乳化形成稳定的W/O型乳液后，迅速降温至5℃以下，分别加入甲醛或50％戊二醛固化1-2h，所得产品在3000r/min下离心，异丙醇、丙酮洗3次，过滤，真空冷冻干燥，最后得负载有阿霉素的明胶微球/阿霉素微球。明胶微球的扫描电镜照片如图1A所示，壳聚糖微球的扫描电镜照片如图1B所示。

(2)可降解的三维多孔支架的制备(以壳聚糖材质为例)：壳聚糖溶解于乙酸溶液中，制成一定浓度的壳聚糖溶液，冷冻干燥后即得。具体如下：醋酸浓度：0.2M；壳聚糖溶液浓度2％w/v，溶解24h；离心去杂质，24孔800μl/well，-20℃冷冻，真空干燥48h，即得如图2所示的所述三维多孔支架。

(3)将步骤(1)制得的载药微球填充于步骤(2)制得的三维多孔支架内部，所制得的多重缓释血管栓载药组合物的扫描电镜照片如图3所示，将上述制备的多重缓释血管栓载药组合物均匀大小，移植于SD大鼠背部皮下，分别于2、3、4、5、6、8、10、18、24、30天取材，一部分以壳聚糖的含量为参考，分析多重缓释血管栓载药组合物材料在体内的降解情况，其体内的降解曲线如图5所示；另一部分测阿霉素含量，测出来的就是没有释放的阿霉素含量，用负载量减去剩余，也就是阿霉素释放量，阿霉素在体内的释放曲线如图4所示。

实施例3

(1)不可降解的载药微球的制备(以PVA微球为例)：在搅拌条件下，向40mL液体石蜡中加入2g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入10mLPVA，充分混合后，加入1g STMP作为交联剂，立即加入1mLNaOH作为催化剂。设置转速为400r/min，温度为50℃，反应时间为16h。交联反应结束后，静置30min。加入少量的无水乙醇，放入离心机中进行离心，取出上清液，将沉淀物反复用无水乙醇，异丙醇以及纯水洗涤，最后放入鼓风干燥箱中千燥24h，得到白色粉末，其扫描电镜照片如图6所示。

(2)可降解的三维多孔支架的制备(PCL多孔支架为例)：PCL7g，溶于45mL去离子水，使之溶解，得到透明溶液，搅拌，加入8％span-80，加入去离子水20mL，继续搅拌30-90min，倾注于聚四氟乙烯模具，冷冻干燥定型，即得如图7所示的三维多孔支架。

(3)将步骤(1)制得的载药微球填充于步骤(2)制得的三维多孔支架内部，所制得的多重缓释血管栓载药组合物的扫描电镜照片如图8所示。

实施例4

(1)不可降解的载药微球的制备(以PVA微球为例)：在搅拌条件下，向40mL液体石蜡中加入2g表面活化剂Span-80，构成连续相油相；搅拌一段时间后，向油相中加入10mLPVA，充分混合后，加入1g STMP作为交联剂，立即加入1mL NaOH作为催化剂。设置转速为400r/min，温度为50℃，反应时间为16h。交联反应结束后，静置30min。加入少量的无水乙醇，放入离心机中进行离心，取出上清液，将沉淀物反复用无水乙醇，异丙醇以及纯水洗涤，最后放入鼓风干燥箱中干燥24h，得到白色粉末，其扫描电镜照片如图9所示。

(2)不可降解的三维多孔支架的制备(PVA多孔支架为例)：PVA 10％水溶液，-20℃冷冻16-24h，干燥，即得如图10所示的三维多孔支架。

(3)将载药微球填充于三维多孔支架内部，所制得的多重缓释血管栓载药组合物的扫描电镜照片如图11所示。

实施例5

(1)载药微球的制备

可降解微球(以PCL微球为例)：载利福喷丁聚己内酯微球是采用O/W乳化溶剂挥发法制备，即准确称取阿霉素10-500mg、PCL200-2000mg共溶于10-100mL二氯甲烷中，超声振荡充分溶解混匀形成油相。用注射器吸取油相并缓慢滴加至100mL的2％(质量分数)聚乙烯醇(Polyvinyl alcohol，PVA)水溶液中，高速搅拌。密闭乳化30min后，将速度下调为100r/min。持续搅拌3h挥发二氯甲烷，固化微球。将乳液离心分离，得到的固体以蒸馏水洗涤，再次离心分离，反复洗涤、离心3次。最后转至西林瓶放入低温冷冻真空干燥机中干燥，直到微球质量恒定不变。放置在-4℃下避光保存，其扫描电镜照片如图12所示。

(2)不可降解的三维多孔支架的制备(PVA多孔支架为例)：PVA 10％水溶液，-20℃冷冻16-24h，干燥，即得如图13所示的所述三维多孔支架。

(3)将步骤(1)所得的载药微球填充于步骤(2)制得的三维多孔支架内部，所制得的多重缓释血管栓载药组合物的扫描电镜照片如图14所示。

实施例6

(1)PCL空载微球：PCL1g共溶于5ml二氯甲烷中，超声振荡充分溶解混匀形成油相。用滴管或注射器吸取油相并缓慢逐滴滴加至100mL的2％(质量分数)聚乙烯醇水溶液中，高速搅拌。密闭乳化30min后，将速度下调为100r/min。持续搅拌3h挥发二氯甲烷，固化微球。将乳液离心分离，得到的固体以蒸馏水洗涤，再次离心分离，反复洗涤、离心3次。放入低温冷冻真空干燥机中干燥，直到微球质量恒定不变。放置在-4℃下避光保存。

(2)壳聚糖三维多孔支架：壳聚糖溶解于乙酸溶液中，制成一定浓度的壳聚糖溶液，冷冻干燥后即得。具体如下：醋酸浓度：0.2M；壳聚糖溶液浓度2％w/v，溶解24h；离心去杂质，24孔800μl/well，-20℃冷冻，真空干燥48h，得图2所示的所述三维多孔支架。

(3)使用时先将药物装载在微球里，再将载药微球混合在血液里，滴加到三维多孔支架。

以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (9)

1.一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：药物从其中释放的时间为1-360d，其包括由可降解材质和/或不可降解材质制成的载药微球和由可降解材质和/或不可降解材质制成的三维多孔支架，该三维多孔支架的孔隙分布均匀，且该孔隙的孔径大于上述载药微球的直径；

不含药物的载药微球装载于该三维多孔支架内形成复合物，再将药物载入该复合物中，药物从复合物释放至三维多孔支架外。

2.如权利要求1所述的一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：所述复合物通过水凝胶或自体凝血块固定，所述药物通过水凝胶或自体凝血块缓释。

3.如权利要求1所述的一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：所述载药微球的直径为5nm-900µm。

4.如权利要求3所述的一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：所述三维多孔支架的孔隙的孔径为10 nm-1000µm。

5.如权利要求1所述的一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：其体内降解时间为1-360d。

6.如权利要求1所述的一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：所述载药微球的材质包括羧甲基淀粉、醋酸淀粉、聚对苯二甲酸乙二醇酯、壳聚糖、羧甲基壳聚糖、海藻酸、明胶、胶原、透明质酸、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸树脂、聚氨酯、聚氧化乙烯、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、羟基磷灰石、磷酸三钙、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、多肽、纤维蛋白、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚甲醛、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、膨化聚四氟乙烯、丝素蛋白和聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种，上述线性脂肪族聚酯为聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯三醇和聚己内酯二醇中的至少一种。

7.如权利要求1所述的一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：所述三维多孔支架的材质包括聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、I型胶原蛋白、Ⅱ型胶原蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、Ⅳ型胶原蛋白，壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸、羧甲基壳聚糖、海藻酸、羧甲基纤维素、明胶、聚氨酯、聚氧化乙烯、聚(乙二醇)-block-聚(ε-己内酯)甲醚、羟基磷灰石、丝素蛋白、磷酸三钙、聚甲基丙烯酸羟乙基酯、多肽、纤维蛋白、聚乙烯、聚丙烯、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、聚甲醛、线性脂肪族聚酯、甲壳素、纤维素、聚氨基酸、聚氯乙烯、聚四氟乙烯、膨化聚四氟乙烯中的至少一种，上述线性脂肪族聚酯为聚己内酯、聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸-聚羟基乙酸共聚物、聚己内酯三醇和聚己内酯二醇中的至少一种。

8.如权利要求2所述的一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：所述水凝胶的材质包括聚乙烯醇、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸树脂、聚乙烯吡咯烷酮、壳聚糖、海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、明胶、胶原、多肽、纤维蛋白、丝素蛋白和透明质酸中的至少一种。

9.如权利要求1所述的一种多重缓释血管栓塞载药组合物，其特征在于：所述药物包括化疗药、靶向药、非甾体类抗炎药和肾上腺皮质类激素。

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