CN112043872A - 一种用于成骨的药物释放体系及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及医疗器械领域，特别是涉及一种用于成骨的药物释放体系及其制备方法和用途。本发明提供一种药物释放体系，包括支架模块，所述支架模块包括多个药物载体容纳腔，至少部分的所述药物载体容纳腔中设有药物载体单元，所述药物载体单元包括非温敏性水凝胶，所述非温敏性水凝胶中包覆有温敏性水凝胶。本发明所提供的药物释放体系，支架模块可以根据需要调整其形状，药物载体单元可以用于药物负载和释放材料，从而通过支架模块、水凝胶材料的配体，使得药物释放体系总体上有良好的缓释效果，且可以应用于组织工程中解决抗感染和骨形成问题，具有良好的产业化前景。

Description

一种用于成骨的药物释放体系及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医疗器械领域，特别是涉及一种用于成骨的药物释放体系及其制备方法和用途。
背景技术
药物释放剂的应用在近些年来越来越受重视，这种缓释制剂相比传统的制剂的优点是能够持续稳定的药物释放，具有维持药物有效浓度，延长药效，减少药物使用次数，降低药物毒副作用和减少药物用量的优点。药物缓释剂通常是在规定的介质中，按照要求非恒速释放药物，缓释试剂需要满足缓释性、低毒性和有效地减少了病人的服药次数，增加患者顺应性的特性。
成骨支架的植入是目前骨缺损修复中重要手段之一。目前所使用的骨缺损植入支架存在内植物生物活性差，与周围骨组织不匹配等问题，植入体内后会出现应力屏蔽效应，导致正常骨组织萎缩和内植物松动，进而引发感染，炎症等严重不良反应。虽然有一些成骨支架采用了多孔材料设计以增大接触面积，但仍面临血管长入慢，无法短期内在植入体内形成血管网络组织等问题。也有一些相关研究中，在成骨支架中加入了抗菌和成骨药物药物释放体系，但是常规药物释放系统无法持续长期的药物释放，不能达到长期抗菌促成骨的效果。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种用于成骨的药物释放体系及其制备方法和用途，用于解决现有技术中的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明一方面提供一种药物释放体系，包括支架模块，所述支架模块包括多个药物载体容纳腔，至少部分的所述药物载体容纳腔中设有药物载体单元，所述药物载体单元包括非温敏性水凝胶，所述非温敏性水凝胶中包覆有温敏性水凝胶。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块的体积为1～9cm3。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块中，药物载体容纳腔的大小为1～27mm3。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块中，药物载体容纳腔三维阵列排列。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块中，药物载体容纳腔与外界相通。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块中，药物载体容纳腔的形状与药物载体单元的形状相配合，优选的，所述药物载体容纳腔的形状为正方体。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块中药物载体容纳腔所占的体积比为60～90％，优选为75～85％。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块的孔壁厚度为500～800μm。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块的材料选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，单个的所述药物载体单元的体积为单个的药物载体容纳腔的体积的50～80％，优选为60～70％。
在本发明一些实施方式中，所述药物载体单元稳定地位于其所对应的药物载体容纳腔中。
在本发明一些实施方式中，所述药物载体单元的粒径≤3mm，优选的，所述药物载体单元的粒径为1～3mm。
在本发明一些实施方式中，所述药物载体单元为球形。
在本发明一些实施方式中，所述药物载体单元在支架模块中的负载率可以为30～70％。
在本发明一些实施方式中，所述非温敏性水凝胶选自明胶基水凝胶、海藻酸钠基水凝胶、壳聚糖基水凝胶、透明质酸水凝胶中的一种或多种的组合。
在本发明一些实施方式中，所述温敏性水凝胶的粒径≤300μm，优选为50～300μm。
在本发明一些实施方式中，所述温敏性水凝胶为球形。
在本发明一些实施方式中，所述温敏性水凝胶均匀分布于药物载体单元中。
在本发明一些实施方式中，所述非温敏性水凝胶中温敏性水凝胶的负载率(即单位体积的非温敏性水凝胶中所含有的温敏性水凝胶的量)为≥50％。
在本发明一些实施方式中，所述温敏性水凝胶中负载有活性物质，优选的，所述活性物质选自成骨药物。
在本发明一些实施方式中，所述温敏性水凝胶的敏感温度为生理温度。
在本发明一些实施方式中，所述温敏性水凝胶选自聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶。
在本发明一些实施方式中，所述的药物释放系统为用于成骨的药物释放系统。
本发明另一方面提供上述的药物释放系统的制备方法，包括：
将药物载体单元包装于支架模块的药物载体容纳腔。
在本发明一些实施方式中，所述支架模块由3D打印技术制备获得。
在本发明一些实施方式中，反应在低于温敏性水凝胶敏感温度的条件下进行。
在本发明一些实施方式中，还包括：在低于温敏性水凝胶敏感温度的条件下，将成型的温敏性水凝胶混合于非温敏性水凝胶的前驱体材料中，交联成型以提供药物载体单元。
本发明另一方面提供上述的药物释放系统在制备用于成骨的药物载体中的用途。
附图说明
图1显示为本发明中药物释放系统的整体结构示意图。
图2显示为本发明中药物载体单元的剖面结构示意图。
元件标号说明
1 支架模块
11 药物载体容纳腔
2 药物载体单元
21 非温敏性水凝胶
22 温敏性水凝胶
具体实施方式
为了使本发明的发明目的、技术方案和有益技术效果更加清晰，以下结合实施例对本发明进行进一步详细说明，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容容易地了解本申请发明的其他优点及功效。
本发明发明人经过大量实践研究，提供了一种药物释放体系，该药物释放体系通过支架模块与活性物质的载体材料相结合，能够有效解决抗感染和骨形成等问题，在此基础上完成了本发明。
本发明第一方面提供一种药物释放体系，包括支架模块，所述支架模块包括多个药物载体容纳腔，至少部分的所述药物载体容纳腔中设有药物载体单元，所述药物载体单元包括非温敏性水凝胶，所述非温敏性水凝胶中包覆有温敏性水凝胶。本发明所提供的药物释放系统是一种可以用于成骨的药物释放系统。当药物释放体系被植入个体(例如，人体)后，在生理温度下温敏性水凝胶的溶胀比发生改变，且材料受到温度影响会发生一定的收缩，药物载体单元的内部则会出现间隙形成收缩通道，温敏性水凝胶通过脱水收缩，温敏性水凝胶中所含有的液体(其中通常含有活性物质)则会被挤出温敏性水凝胶，通过收缩通道向支架外部流出，从而释放活性物质，达到药物缓释效果。
本发明所提供的药物释放体系中，可以包括支架模块。支架模块在药物释放体系被植入个体后主要起到促进成骨细胞的黏附、繁殖及分化的作用，在植入个体后，能与骨形成骨性结合，并促进新骨的形成。一般来说，支架模块的形状和大小是可调节的，通常可以根据临床需要(例如，骨缺损的大小等因素)来确定的，通常来说，支架模块的体积可以为1～9cm3、1～3cm3、3～5cm3、5～7cm3、或7～9cm3。支架模块中的药物载体容纳腔通常需要占有一定的体积比，从而可以保证能够容纳足够量的药物载体单元，例如，支架模块中药物载体容纳腔所占的体积比可以为60～90％、60～65％、65～70％、70～75％、75～80％、80～85％、或85～90％，再例如，支架模块的孔壁厚度可以为500～800μm、500～600μm、600～700μm、或700～800μm。药物载体容纳腔在支架模块中的具体排列对于本领域技术人员来说通常是可以被合理选择的，不过通常来说需要保证药物载体容纳腔能够与外界相通，以保证药物能够被有效释放，各临近的药物载体容纳腔之间通常也可以是互通的，从而可以保证释放效率。例如，支架模块中药物载体容纳腔可以三维阵列排列。药物载体容纳腔的大小和形状通常与药物载体单元是相配合的，例如，药物载体容纳腔的大小可以为1～27mm3、1～3mm3、3～5mm3、5～9mm3、9～15mm3、或15～27mm3，再例如，药物载体容纳腔的形状可以为正方体。支架模块的材料通常具备一定强度和/或硬度，且通常相对于被施用的个体是没有过度的毒副作用。此外，支架模块的材料通常是可降解的、且对于被施用的个体具有良好的生物相容性。为了制备方法方面的考虑，支架模块的材料还可以适用于3D打印。合适的支架模块材料的种类对于本领域技术人员来说是可以被合理选择的，例如，所述支架模块的材料可以是聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等。
本发明所提供的药物释放体系中，可以包括药物载体单元。药物载体单元主要起到负载活性成分的作用，从而可以在药物释放体系被植入个体后起到缓释活性成分的作用。药物载体单元通常可以稳定地位于其所对应的药物载体容纳腔中，药物载体容纳腔的侧壁通常与药物载体单元相配合，以防止药物载体单元滑入临近的其他药物载体容纳腔中。通常来说，药物载体单元需要具有合适的形状、且在药物载体容纳腔中需要有一定的填充比例，从而保证一定的载药量和缓释效果。例如，单个的药物载体单元的体积为单个的药物载体容纳腔的体积的50～80％、50～60％、60～70％、或70～80％。再例如，药物载体单元的粒径可以≤3mm、1～3mm、1～1.5mm、1.5～2mm、2～2.5mm、或2.5～3mm。再例如，所述药物载体单元为球形。再例如，所述药物载体单元在支架模块中的负载率(即单位体积的支架模块中药物载体单元所占的体积比例)为30～70％、30～40％、40～50％、50～60％、或60～70％。
本发明所提供的药物释放体系中，药物载体单元可以包括温敏性水凝胶和非温敏性水凝胶，温敏性水凝胶通常是包覆于非温敏性水凝胶中。药物载体单元中，温敏性水凝胶通常可以具有合适的形状、大小和负载率。例如，温敏性水凝胶的粒径可以≤300μm、50～100μm、100～150μm、150～200μm、200～250μm、或250～300μm。再例如，温敏性水凝胶的形状可以为球形。再例如，非温敏性水凝胶中温敏性水凝胶的负载率(即单位体积的非温敏性水凝胶中温敏性水凝胶所占的体积比例)可以为≥50％、50～60％、60～70％、70～80％、80～90％、或90～95％。
本发明所提供的药物释放体系中，温敏性水凝胶通常是一类在某一温度溶胀比会发生突变的一类水凝胶，溶胀比发生突变时的温度即为敏感温度。温敏性水凝胶的敏感温度通常与被施用的个体(例如，人体)的生理温度相近，从而可以在被植入个体后，在生理温度下温敏性水凝胶的溶胀比发生改变，且材料受到温度影响会发生一定的收缩，药物载体单元的内部则会出现间隙形成收缩通道，温敏性水凝胶通过脱水收缩，温敏性水凝胶中所含有的液体(其中通常含有活性物质)则会被挤出温敏性水凝胶，通过收缩通道向支架外部流出，从而释放活性物质，达到药物缓释效果。例如，温敏性水凝胶的敏感温度通常低于且接近个体的生理温度(例如，36～37℃、36～36.5℃、或36.5～37℃)，温敏性水凝胶的敏感温度具体可以可以为30～33℃、30～31℃、31～32℃、或32～33℃。再例如，在低于敏感温度的条件下，温敏性水凝胶的溶胀比可以为4～10ml/g、4～5ml/g、5～6ml/g、6～7ml/g、7～8ml/g、8～9ml/g、或9～10ml/g。再例如，在高于敏感温度的条件下，温敏性水凝胶的溶胀比可以为2～6ml/g、2～3ml/g、3～4ml/g、4～5ml/g、或5～6ml/g。溶胀比(q)的具体计算方法如下q＝Va/W0，其中，Va为试样溶胀平衡时吸收溶剂的体积，mL；W0为干凝胶质量，g。再例如，温敏性水凝胶可以是聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶等。聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶通常是由N-异丙基丙烯酰胺单体制备获得的一类水凝胶(例如，通过自由基聚合而成)，聚(N-异丙基丙烯酰胺)大分子侧链上包含亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基，亲水基在常温下与水分子之间作用溶于水。当达到敏感温度时时，疏水基作用力增强，使聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶排水收缩。非温敏性水凝胶则通常是一类在使用温度下，基本能够保持稳定，物理和化学状态均没有明显变化的水凝胶。这一类水凝胶通常不具有接近生理温度的敏感温度，一定程度上在药物载体单元中是起到载体或支架的作用，从而可以支持药物的运送、以及支撑温敏材料收缩形成的孔隙结构，在药物释放系统被植入人体后，非温敏性水凝胶其中所包括的水组分也可以慢慢地从水凝胶中流出，并与植入物的周围组织接触。例如，非温敏性水凝胶的4～10ml/g、4～5ml/g、5～6ml/g、6～7ml/g、7～8ml/g、8～9ml/g、或9～10ml/g。再例如，非温敏性水凝胶可以是各种化学交联的水凝胶，具体可以是明胶基水凝胶、海藻酸钠基水凝胶、壳聚糖基水凝胶、透明质酸水凝胶等中的一种或多种的组合。
本发明所提供的药物释放体系中，温敏性水凝胶中可以负载有活性物质。通常来说，温敏性水凝胶中所负载的活性物质可以是各种能够溶解于水中的物质，浓度范围通常不大于饱和浓度即可。例如，活性物质可以各种成骨药物(即各种有利于促进骨形成的药物)，更具体可以是抗菌剂(可预防细菌感染，防止骨组织坏疽)、生物活性因子(可为成骨相关细胞的黏附、增殖、分化提供良好界面)等。再例如，抗菌剂具体可以是Ag、Zn、庆大霉素等。再例如，生物活性因子可以是Sr、Mg、骨形成蛋白、RGD肽等。
本发明第二方面提供本发明第一方面所提供的药物释放系统的制备方法，包括：将药物载体单元包装于支架模块的药物载体容纳腔。合适的将药物载体单元包装于支架模块的药物载体容纳腔中的方法对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，可以通过3D打印技术制备支架模块，从而将药物载体单元包装于支架模块的药物载体容纳腔中。整个反应过程通常需要在低于温敏性水凝胶敏感温度的条件下进行(例如，≤25℃的温度条件)，从而避免温敏性水凝胶在植入个体前发生形态上的变化。
本发明所提供的药物释放系统的制备方法中，还包括：在低于温敏性水凝胶敏感温度的条件下(例如，≤25℃的温度条件)，将成型的温敏性水凝胶混合于非温敏性水凝胶的前驱体材料中，交联成型以提供药物载体单元。非温敏性水凝胶的前驱体材料交联成型以后，即可形成对应的非温敏性水凝胶，从而形成非温敏性水凝胶中包覆有温敏性水凝胶的结构。上述反应通常可以在合适的溶剂体系下进行，例如，可以是水等。反应体系还可以包括合适的增溶剂，从而有利于反应原料的溶解以及反应的进行，例如，增溶剂可以是合适的用于调节pH值的物质(例如，醋酸、NaOH等)。合适的用于形成非温敏性水凝胶的非温敏性水凝胶的前驱体材料对于本领域技术人员来说应该是已知的，例如，通常可以包括基材、交联剂和/或光引发剂等。再例如，对于明胶基水凝胶、海藻酸钠基水凝胶、壳聚糖基水凝胶、透明质酸水凝胶来说，对应的基材通常分别可以是明胶、海藻酸钠、壳聚糖、甲基丙烯酸酰化明胶(GelMA)等物质。再例如，可适用的交联剂可以是谷氨酰胺转氨酶、氯化钙、TPP等。再例如，可适用的光引发剂可以是2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(LAP)等。
本发明第三方面提供本发明第一方面所提供的药物释放系统在制备用于成骨的药物载体中的用途。如上所述，本发明所提供的药物释放系统是一种可以用于成骨的药物释放系统。当药物释放体系被植入个体(例如，人体)后，在生理温度下温敏性水凝胶的溶胀比发生改变，且材料受到温度影响会发生一定的收缩，，药物载体单元的内部则会出现间隙形成收缩通道，温敏性水凝胶通过脱水收缩，温敏性水凝胶中所含有的液体(其中通常含有活性物质)则会被挤出温敏性水凝胶，通过收缩通道向支架外部流出，从而释放活性物质，达到药物缓释效果，从而可以被作为一种药物载体材料。
本发明所提供的药物释放体系，支架模块可以根据需要调整其形状，药物载体单元可以用于药物负载和释放材料，从而通过支架模块、水凝胶材料的配体，使得药物释放体系总体上有良好的缓释效果，且可以应用于组织工程中解决抗感染和骨形成问题，具有良好的产业化前景。
下面通过实施例对本申请的发明予以进一步说明，但并不因此而限制本申请的范围。
实施例1
a.采用商用聚己内酯(PCL)丝材进行打印模块的打印，在打印支架模块的框架部分，框架部分需预留空间药物载体容纳腔，并留出置入药物载体单元的通道；
b.称取20g的温敏性智能水凝胶聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶(购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，型号535311)，将温敏性智能水凝胶浸泡于高浓度药液中(庆大霉素和骨形成蛋白-2的水溶液，两者浓度均为100mg/mL)，热冷交替(37℃和室温，各4小时)浸泡三个循环，共24小时后使得药液中的药物充分向温敏性智能水凝胶中扩散，取出温敏性智能水凝胶，适当去除其表面未被吸收的水分，并将温敏性智能水凝胶和10g的交联水凝胶混合，交联水凝胶其中包括9.1g的明胶(购自西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司，型号V900863)和0.9g的谷氨酰胺转氨酶(购自深圳恒生生物科技有限公司，食品级酶)，制备两种材料的药物载体单元，放置在室温下2min固定成型后，将成型后药物载体单元通过3D打印包载在打印支架小室内，N-异丙基丙烯酰胺、明胶等材料都是温度响应材料，对温度比较敏感，为了防止N-异丙基丙烯酰胺材料提前皱缩和明胶材料溶解，打印好每层小室后需冷却后，方可加入混有明胶的N-异丙基丙烯酰胺球。打印速度设置为右旋12mm/秒，打印层厚为400微米。打印时，可以先打印模块底部，底部打印完成后打印每层腔室，待每层腔室冷却至室温(20-24度)时，加入混有明胶微球的N-异丙基丙烯酰胺球，稍后自下往上打印下一层腔室，这样逐层类推，依次打印，直至打印完成，打印获得的支架模块为圆柱形，直径为1cm，高为1.2cm，总体积为0.471cm3，共设有5层药物载体容纳腔，支架模块中药物载体容纳腔所占的体积比为80％，各药物载体容纳腔均为正方体，各层上正方体阵列排列，正方体的大小为8mm3，药物载体单元为球形，粒径为2mm；
c.采用磷酸盐缓冲液对药物释放体系进行冲洗，将其放置在新的细胞培养皿中，并转移到37℃的细胞培养箱中模拟人体温度进行培养4h，可以观察到温敏性水凝胶PNIPAM在外界温度升高后产生结构收缩现象，且有液体缓慢地渗出药物释放体系。
d.培养一段时间后，抗菌和促成骨药物顺从温敏材料收缩间隙流出支架，释放到培养溶液中。可以发现在温度变化不大的情况下，体系中温敏性智能水凝胶快速转运，聚收缩明显。利用ELISA和反相HPLC法测定培养溶液中药物浓度，结果显示药物在培养10分钟左右时开始释放，浓度为22μg/mL，六小时后药物最大浓度为90μg/mL。
实施例2
a.本步骤参照实施例1步骤a；
b.称取温敏性智能水凝胶聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶20g，将温敏性智能水凝胶浸泡于高浓度药液中(庆大霉素和骨形成蛋白-2的水溶液，两者浓度均为100mg/mL)，热冷交替(37℃和室温，各4小时)浸泡三个循环，共24小时后使得药液中的药物充分向温敏性智能水凝胶中扩散，取出温敏性智能水凝胶，适当去除其表面未被吸收的水分，并将温敏性智能水凝胶和10g交联水凝胶前驱体混合，交联水凝胶前驱体为海藻酸钠和交联剂氯化钙溶液，其中海藻酸钠和交联剂氯化钙的浓度分别为5％和1％。配制完成倒入摸具交联固化成型后，将成型后药物载体单元通过3D打印包载在打印支架小室内，N-异丙基丙烯酰胺等材料都是温度响应材料，对温度比较敏感，为了防止N-异丙基丙烯酰胺材料提前皱缩，打印好每层小室后需冷却后，方可加入混有海藻酸钠的N-异丙基丙烯酰胺球。打印速度设置为右旋12mm/秒，打印层厚为400微米。打印时，可以先打印模块底部，底部打印完成后打印每层腔室，待每层腔室冷却至室温(20-24度)时，加入混有海藻酸钠微球的N-异丙基丙烯酰胺球，稍后自下往上打印下一层腔室，这样逐层类推，依次打印，直至打印完成，打印获得的支架模块为圆柱形，直径为1cm，高1.2cm，总体积为0.471cm3，共设有5层药物载体容纳腔，支架模块中药物载体容纳腔所占的体积比为80％，各药物载体容纳腔均为正方体，各层上正方体阵列排列，正方体的大小为8mm3，药物载体单元为球形，粒径为2mm；
c.采用磷酸盐缓冲液对药物释放体系进行冲洗，将其放置在新的细胞培养皿中，并转移到37℃的细胞培养箱中模拟人体温度进行培养4h，可以观察到温敏性水凝胶PNIPAM在外界温度升高后产生结构收缩现象，且有液体缓慢地渗出药物释放体系。
d.培养一段时间后，抗菌和促成骨药物顺从温敏材料收缩间隙流出支架，释放到培养溶液中。可以发现在温度变化不大的情况下，体系中温敏性智能水凝胶快速转运，聚收缩明显。利用ELISA和反相HPLC法测定培养溶液中药物浓度，结果显示药物在培养10分钟左右时开始释放，浓度为19μg/mL，六小时后药物最大浓度为85μg/mL。
实施例3
a.本步骤与实施例1相同；
b.称取温敏性智能水凝胶聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶20g，将温敏性智能水凝胶浸泡于高浓度药液中(庆大霉素和骨形成蛋白-2的水溶液，两者浓度均为100mg/mL)，热冷交替(37℃和室温，各4小时)浸泡三个循环，共24小时后使得药液中的药物充分向温敏性智能水凝胶中扩散，取出温敏性智能水凝胶，适当去除其表面未被吸收的水分，并将温敏性智能水凝胶和10g交联水凝胶前驱体混合，交联水凝胶前驱体选自壳聚糖和TPP的水溶液，水溶液中含有壳聚糖4g，TPP的浓度为3.24×10-4mol。将壳聚糖溶于1％的醋酸溶液中，加入TPP促使壳聚糖交联，放置在室温下1h交联固定成型后，将成型后的结构放置在水中，通过3D打印包载在打印支架小室内，N-异丙基丙烯酰胺等材料都是温度响应材料，对温度比较敏感，为了防止N-异丙基丙烯酰胺材料提前皱缩，打印好每层小室后需冷却后，方可加入混有明胶的N-异丙基丙烯酰胺球。打印速度设置为右旋12mm/秒，打印层厚为400微米。打印时，可以先打印模块底部，底部打印完成后打印每层腔室，待每层腔室冷却至室温(20-24度)时，加入混有壳聚糖微球的N-异丙基丙烯酰胺球，稍后自下往上打印下一层腔室，这样逐层类推，依次打印，直至打印完成，打印获得的支架模块为圆柱形，直径为1cm，高1.2cm，总体积为0.471cm3，共设有5层药物载体容纳腔，支架模块中药物载体容纳腔所占的体积比为80％，各药物载体容纳腔均为正方体，各层上正方体阵列排列，正方体的大小为8mm3，药物载体单元为球形，粒径为2mm；
c.采用磷酸盐缓冲液对药物释放体系进行冲洗，将其放置在新的细胞培养皿中，并转移到37℃的细胞培养箱中进行培养4h，可以观察到温敏性水凝胶PNIPAM在外界温度升高后产生结构收缩现象，且有液体缓慢地渗出药物释放体系。
d.培养一段时间后，抗菌和促成骨药物顺从温敏材料收缩间隙流出支架，释放到培养溶液中。可以发现在温度变化不大的情况下，体系中温敏性智能水凝胶快速转运，聚收缩明显。利用ELISA和反相HPLC法测定培养溶液中药物浓度，结果显示药物在培养10分钟左右时开始释放，浓度为20μg/mL，六小时后药物最大浓度为87μg/mL。
实施例4
a.本步骤与实施例1相同；
b.称取温敏性智能水凝胶聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶20g，将温敏性智能水凝胶浸泡于高浓度药液中(庆大霉素和骨形成蛋白-2的水溶液，两者浓度均为100mg/mL)，热冷交替(37℃和室温，各4小时)浸泡三个循环，共24小时后使得药液中的药物充分向温敏性智能水凝胶中扩散，取出温敏性智能水凝胶，适当去除其表面未被吸收的水分，并将温敏性智能水凝胶和9.95g交联水凝胶前驱体混合，交联水凝胶前驱体选自甲基丙烯酸酰化明胶和LAP，其中甲基丙烯酸酰化明胶为10g，LAP为0.05g。在避光的情况下制备成溶液，冷却到室温后和N-异丙基丙烯酰胺微球混合，混合均匀后倒入摸具，在蓝光照射下交联固定成型后，将成型后的结构放置在水中，通过3D打印包载在打印支架小室内，N-异丙基丙烯酰胺等材料都是温度响应材料，对温度比较敏感，为了防止N-异丙基丙烯酰胺材料提前皱缩，打印好每层小室后需冷却后，方可加入混有明胶的N-异丙基丙烯酰胺球。打印速度设置为右旋12mm/秒，打印层厚为400微米。打印时，可以先打印模块底部，底部打印完成后打印每层腔室，待每层腔室冷却至室温(20-24度)时，加入混有甲基丙烯酸酰化明胶微球的N-异丙基丙烯酰胺球，稍后自下往上打印下一层腔室，这样逐层类推，依次打印，直至打印完成；打印获得的支架模块为圆柱形，直径为1cm，高为1.2cm，总体积为0.471cm3，共设有5层药物载体容纳腔，支架模块中药物载体容纳腔所占的体积比为80％，各药物载体容纳腔均为正方体，各层上正方体阵列排列，正方体的大小为8mm3，药物载体单元为球形，粒径为2mm；
c.采用磷酸盐缓冲液对药物释放体系进行冲洗，将其放置在新的细胞培养皿中，并转移到37℃的细胞培养箱中模拟体温进行培养进行培养4h，可以观察到温敏性水凝胶PNIPAM在外界温度升高后产生结构收缩现象，且有液体缓慢地渗出药物释放体系。
d.培养一段时间后，抗菌和促成骨药物顺从温敏材料收缩间隙流出支架，释放到培养溶液中。可以发现在温度变化不大的情况下，体系中温敏性智能水凝胶快速转运，聚收缩明显。利用ELISA和反相HPLC法测定培养溶液中药物浓度，结果显示药物在培养10分钟左右时开始释放，浓度为18μg/mL，六小时后药物最大浓度为80μg/mL。
综上所述，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种药物释放体系，包括支架模块，所述支架模块包括多个药物载体容纳腔，至少部分的所述药物载体容纳腔中设有药物载体单元，所述药物载体单元包括非温敏性水凝胶，所述非温敏性水凝胶中包覆有温敏性水凝胶。
2.如权利要求1所述的药物释放系统，其特征在于，所述支架模块的体积为1～9cm3；
和/或，所述支架模块中，药物载体容纳腔的大小为1～27mm3；
和/或，所述支架模块中，药物载体容纳腔三维阵列排列；
和/或，所述支架模块中，药物载体容纳腔与外界相通；
和/或，所述支架模块中，药物载体容纳腔的形状与药物载体单元的形状相配合，优选的，所述药物载体容纳腔的形状为正方体；
和/或，所述支架模块中药物载体容纳腔所占的体积比为60～90％，优选为75～85％；
和/或，所述支架模块的孔壁厚度为500～800μm；
和/或，所述支架模块的材料选自聚己内酯、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物中的一种或多种的组合。
3.如权利要求1所述的药物释放系统，其特征在于，单个的所述药物载体单元的体积为单个的药物载体容纳腔的体积的50～80％，优选为60～70％；
和/或，所述药物载体单元稳定地位于其所对应的药物载体容纳腔中；
和/或，所述药物载体单元的粒径≤3mm，优选的，所述药物载体单元的粒径为1～3mm；
和/或，所述药物载体单元为球形；
和/或，所述药物载体单元在支架模块中的负载率可以为30～70％。
4.如权利要求1所述的药物释放系统，其特征在于，所述非温敏性水凝胶选自明胶基水凝胶、海藻酸钠基水凝胶、壳聚糖基水凝胶、透明质酸水凝胶中的一种或多种的组合。
5.如权利要求1所述的药物释放系统，其特征在于，所述温敏性水凝胶的粒径≤300μm，优选为50～300μm；
和/或，所述温敏性水凝胶为球形；
和/或，所述温敏性水凝胶均匀分布于药物载体单元中；
和/或，所述非温敏性水凝胶中温敏性水凝胶的负载率(即单位体积的非温敏性水凝胶中所含有的温敏性水凝胶的量)为≥50％；
和/或，所述温敏性水凝胶中负载有活性物质，优选的，所述活性物质选自成骨药物；
和/或，所述温敏性水凝胶的敏感温度为生理温度；
和/或，所述温敏性水凝胶选自聚(N-异丙基丙烯酰胺)水凝胶。
6.如权利要求1所述的药物释放系统，其特征在于，所述的药物释放系统为用于成骨的药物释放系统。
7.如权利要求1～6任一权利要求中所述的药物释放系统的制备方法，包括：
将药物载体单元包装于支架模块的药物载体容纳腔。
8.如权利要求7所述的药物释放系统的制备方法，其特征在于，所述支架模块由3D打印技术制备获得；
和/或，反应在低于温敏性水凝胶敏感温度的条件下进行。
9.如权利要求7所述的药物释放系统的制备方法，其特征在于，还包括：在低于温敏性水凝胶敏感温度的条件下，将成型的温敏性水凝胶混合于非温敏性水凝胶的前驱体材料中，交联成型以提供药物载体单元。
10.如权利要求1～6任一权利要求中所述的药物释放系统在制备用于成骨的药物载体中的用途。
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