CN106214644A - 一种温敏性编码药物控释微球载体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种温敏性编码药物控释微球载体及其制备方法，其特征在于所述温敏性编码微球载体为具有反蛋白石结构的水凝胶微球，微球主要成分为聚N‑异丙基丙烯酰胺，其内部三维有序的纳米多孔结构可以装载多种蛋白或多肽类药物，通过调控温度可以控制纳米孔洞的收缩与扩张，从而实现对药物的控制释放。本发明的反蛋白石水凝胶微球以胶体晶体微球为模板制备，具有制备方法简单、成本低、便于大规模生产等特点，制备的编码载体无毒，生物相容性高，可控性好。

Description

一种温敏性编码药物控释微球载体及其制备方法
技术领域
本发明属于生物医药材料领域，具体涉及一种温敏性编码药物控释微球载体及其制备方法，特别是用于蛋白或多肽类药物的包埋。
背景技术
近年来，随着新兴生物技术和基因工程的发展，蛋白质和多肽类生化医药由于在侏儒症、肝硬化以及癌症等难以治愈疾病的治疗过程中表现出药理作用强、副作用少且很少引起过敏反应等特点而备受关注。由于多肽和蛋白类药物稳定性差，在肠胃中易被降解，因此生物利用度较低，故通常采用注射给药方式。但是由于此类药物在体内的半衰期短，临床应用时往往需要多次注射给药，给病人带来了心理和生理上的双重痛苦。针对这些问题，研究者们提出了两种解决途径，第一是改进给药途径以提高蛋白和多肽类药物的生物利用率；第二是通过化学修饰来优化蛋白质的代谢动力学特性，以延长其半衰期。其中，利用生物可降解聚合物为骨架材料制备的微球给药系统，可以达到长期缓释，减少给药次数和药物刺激，降低毒副作用，提高疗效的目的。
为了克服包埋过程中蛋白质及其他药物活性易被破坏的问题，可用有多孔结构的微球吸附药物以达到载药目的。因为多孔结构的微球相比同等大小的微球能提供更大的比表面积，并且通过物理吸附法得到的载药微球制剂，能显著提高药物的装载量。目前在许多制备多孔载药微球的技术中，需要添加制孔剂，造成后期残留测定困难，并且降低生物安全性；且现有的技术制备得到的微球粒径和孔径不均一，载药率低，重复性差。而反蛋白石结构的水凝胶微球制备过程无需添加任何制孔剂，大大提高了载体的生物安全性和生物相容性；微球内部具有三维有序排列且孔径均一的纳米孔洞，显著提高了载药率和药物活性；并且载体有序的晶体结构使其具有亮丽的颜色及特征反射峰，可以实现对多种药物的编码注射。
针对不同的疾病，所需的药物释放速率不同，例如，用于治疗癌症的药物需要及时大量释放，以达到有效的药物浓度；而用于治疗糖尿病的胰岛素等药物，需要缓慢释放来保证稳定的药物浓度。因此，为了减少多次注射给病人带来的痛苦，制备可控释放速度的微球载体十分必要。N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)作为一种温敏型智能水凝胶材料，具有低临界溶解温度（LCST），当温度低于其LCST时，水凝胶溶胀，包埋于其中的药物释放速率明显减慢，而当温度高于LCST时，水凝胶会剧烈收缩，将药物分子挤压出来，释放速率加快。由于NIPAM的LCST在人的生理温度附近且略高于常温，易于控制，并且聚合物具有含水量高、柔软、橡胶般的粘稠性、高生物相容性以及易改性等优良特性。
发明内容
本发明目的在于提供一种温敏性编码药物控释微球载体及其制备方法，其制备过程简单，大小可控，可重复性好。
为了解决现有技术中的这些问题，本发明提供的技术方案是：
一种复合结构编码微载体及其制备方法，其特征在于所述温敏性编码微球载体为具有反蛋白石结构的水凝胶微球，微球主要成分为聚N-异丙基丙烯酰胺，其内部三维有序的纳米多孔结构可以装载多种蛋白或多肽类药物，通过调控温度可以控制纳米孔洞的收缩与扩张，从而实现对药物的控制释放。
优选的，微球主要成分为聚N-异丙基丙烯酰胺，通过调控温度可以控制内部纳米孔洞的收缩与扩张，从而实现对药物的控制释放。
优选的，微载体的编码元素为反蛋白石水凝胶微球的特征反射峰，可以对多种药物进行编码。
优选的，根据所述微球载体具有反蛋白石结构，直径在50μm-1000μm范围内。
优选的，随着包埋药物的不断释放，微球载体的反射光谱也会发生变化，可以实现对药物释放过程的监控。
本发明的另一目的在于提供一种温敏性编码药物控释微球载体及其制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）制备胶体晶体微球模板：配制一定浓度的单分散胶体纳米粒子溶液，通过微流控装置使胶体溶液在连续相中被剪切成单分散的液滴，固化液滴模板，清洗，煅烧之后，即可获得胶体晶体微球；
（2）将胶体晶体微球进行亲水处理后，将微球浸泡于水凝胶聚合前体溶液中，当微球的颜色从白色变为透明时，通过紫外照射或烘箱加热固化水凝胶，然后将包含胶体晶体微球的水凝胶浸泡在去离子水中，根据微球内外不同的膨胀程度从水凝胶中剥离胶体晶体微球；
（3）将胶体晶体微球浸泡于4%氢氟酸（HF）溶液中2小时，除去胶体粒子模板；即可获得温敏性编码药物控释微球载体。
优选的，所述方法中使用的微流控装置选自协流式或汇聚式微流控装置，微流控装置的管道材料选用二氧化硅、特氟龙、聚二甲基硅氧烷的一种或两种以上的任意组合。
优选的，步骤（1）中使用的胶体溶液选自二氧化硅胶体粒子溶液、二氧化钛胶体粒子溶液、铁的氧化物、金、银中的一种或两种以上的材料，胶体粒子的粒径控制在50nm-1000nm之间。
优选的，步骤（2）中所述的水凝胶前聚体为N-异丙基丙烯酰胺与聚乙二醇双丙烯酸酯、基丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、二烯丙基二甲基氯化铵的一种或两种以上的任意混合。
优选的，所述反蛋白石胶体晶体微球制备方法还包括通过胶体粒子的大小调控微球载药孔洞大小及反射光谱的步骤。
本发明通过以胶体晶体微球为模板制备出三维反蛋白石水凝胶微球作为药物控释载体。与现有技术中的药物缓释控释体系相比，本发明的温敏性编码药物控释微球载体具有以下优点：(1)以胶体晶体为模板，具有制备方法简单、成本低，适合规模化生产。（2）反蛋白石水凝胶微球是一种三维的纳米多孔材料，孔洞大小均一，具有较大的比表面积，显著提高了载药率。（3）以NIPAM为主要成分的水凝胶体系，使得载体具有可控的药物释放速度，具有极大的临床应用价值。
本发明一种温敏性编码药物控释微球载体及其制备方法包括制备适合的胶体晶体微球模板，配置合适浓度的水凝胶前聚体溶液，浸泡、固化、剥离微球，腐蚀胶体晶体模板后，即可得到温敏性编码药物控释微球载体，该微载体能符合药物控释微球载体的要求。所述方法包括以下步骤：
（1）制备胶体晶体微球模板：配制一定浓度的单分散胶体纳米粒子溶液，通过微流控装置使胶体溶液在连续相中被剪切成单分散的液滴，固化液滴模板，清洗，煅烧之后，即可获得胶体晶体微球；
（2）将胶体晶体微球进行亲水处理后，将微球浸泡于水凝胶聚合前体溶液中，当微球的颜色从白色变为透明时，通过紫外照射或烘箱加热固化水凝胶，然后将包含胶体晶体微球的水凝胶浸泡在去离子水中，根据微球内外不同的膨胀程度从水凝胶中剥离胶体晶体微球；
（3）将胶体晶体微球浸泡于4%氢氟酸溶液中2小时，除去胶体粒子模板；即获得温敏性编码药物控释微球载体。
一种温敏性编码药物控释微球载体及其制备方法，通过改变胶体粒子的粒径、浓度、微流控装置管道孔径的大小，可以制备得到大小不同，具有不同颜色和特征反射峰的胶体晶体模板，从而可以进一步制备得到具有编码功能的反蛋白石结构的温敏性药物控释载体。该微球载体通过物理吸附法可包埋多种蛋白石和多肽类药物，并能实现多种药物的同时给药，具有极大的临床应用价值。
相对于现有技术中的方案，本发明的优点是：
本发明一种温敏性编码药物控释微球载体，为具有反蛋白石结构的水凝胶微球，微球主要成分为聚N-异丙基丙烯酰胺(NIPAM)，使得载体同时具有温敏性和编码功能。通过调控温度，可实现药物的控制释放，并且随着药物含量的改变，载体的颜色和反射光谱也会发生相应的变化，有助于对药物释放过程的监控。
本发明复合结构编码微载体，以胶体晶体为模板，具有制备方法简单、成本低，适合规模化生产。反蛋白石水凝胶微球载体是一种三维的纳米多孔材料，孔洞大小均一，具有较大的比表面积，显著提高了载药率。以NIPAM为主要成分的水凝胶体系，使得载体具有可控的药物释放速度，可应用于多种疾病的临床治疗中。
附图说明
下面结合附图及实施例对本发明作进一步描述：
图1为制备胶体晶体模板的微流控装置示意图；
图2为温敏性编码药物控释微球载体制备方法的流程图；
图3为温敏性微球载体孔洞大小随温度变化的示意图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据具体厂家的条件做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1 NIPAM /丙烯酰胺药物控释微球载体制备：
1．有序胶体晶体微球的制备：将单分散的SiO2纳米粒子加去离子水调节浓度至20%-30%(w/v)；利用玻璃微流控装置使胶体溶液在流动相中剪切成单分散的液滴，将液滴模板置于烘箱80℃干燥固化，去除表面或内部的杂质后，置于马弗炉中800℃煅烧3h。
．NIPAM / 丙烯酰胺水凝胶填充：首先将制备好的SiO2胶体晶体微球进行亲水处理，浸泡在70%浓硫酸和30%双氧水的混合液中12h以使微球表面羟基化。利用超纯水反复清洗并用氮气吹干后，胶体晶体微球立即被浸泡在含有30%(w/v)NIPAM、5%(w/v)丙烯酰胺、1(v/v)%光引发剂的水凝胶聚合前体溶液中，至微球从白色变为彩色，紫外照射1-2min后，胶体溶液可凝胶化。然后将水凝胶微球浸泡于去离子水中，由于微球内外不同的膨胀系数，在微球表面会形成缝隙，将微球从水凝胶中剥离出来。
．模板去除：将完全剥离后的填充NIPAM / 丙烯酰胺的微球浸泡至4%(v/v) 氢氟酸溶液中2小时，从外向内均匀腐蚀SiO2粒子，可形成反蛋白石结构的温敏性NIPAM / 丙烯酰胺药物控释微球载体。
实施例2 NIPAM / PEGDA药物控释微球载体制备：
1．有序胶体晶体微球的制备有序胶体晶体微球的制备：将单分散的PS纳米粒子加去离子水调节浓度至20%-30%(w/v)；利用玻璃微流控装置使胶体溶液在流动相中剪切成单分散的液滴，将液滴模板置于烘箱80℃干燥固化，去除表面或内部的杂质后,置于马弗炉中800℃煅烧3h。
．NIPAM / PEGDA水凝胶填充：首先将制备好的PS胶体晶体微球进行亲水处理，浸泡在70%浓硫酸和30%双氧水的混合液中12h以使微球表面羟基化。在以超纯水反复清洗并用氮气吹干后，胶体晶体微球即可被浸泡在含有30%(w/v)NIPAM、5%(w/v)PEGDA、1%(w/v)KBS的水凝胶聚合前体溶液中，至微球从白色变为彩色，至于80℃烘箱中2-3小时，胶体溶液可凝胶化。然后将水凝胶微球浸泡至去离子水中，由于微球内外不同的膨胀系数，在微球表面会形成缝隙，将微球从水凝胶中剥离出来。
．模板去除：将完全剥离后的填充有NIPAM / PEGDA的PS微球浸泡至四氢呋喃溶液中，溶液从外向内均匀腐蚀PS粒子，可形成反蛋白石结构的温敏性NIPAM / PEGDA药物控释微球载体。
实施例3 NIPAM / HEMA药物控释微球载体制备：
1．有序胶体晶体微球的制备：类似实施例1.
2．NIPAM / HEMA水凝胶填充：首先将制备好的SiO2胶体晶体微球进行亲水处理，浸泡在70%浓硫酸和30%双氧水的混合液中12h以使微球表面羟基化。在以超纯水反复清洗并用氮气吹干后，胶体晶体微球即可被浸泡在含有30%(w/v)NIPAM、5%(w/v)HEMA、1(v/v)%光引发剂的水凝胶聚合前体溶液中，至微球从白色变为彩色，紫外照射1-2min后，胶体溶液可凝胶化。然后将水凝胶微球浸泡至去离子水中，由于微球内外不同的膨胀系数，在微球表面会形成缝隙，将微球从水凝胶中剥离出来。
．模板去除：类似实施例1。
上述实例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人是能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种温敏性编码药物控释微球载体,其特征在于所述载体为具有反蛋白石结构的水凝胶微球，其内部三维有序的纳米多孔结构装载多种蛋白或多肽类药物，通过调控温度可以控制纳米孔洞的收缩与扩张，从而实现对药物的控制释放。
2.根据权利要求1所述的温敏性编码药物控释微球载体，其特征在于所述微球载体具有反蛋白石结构，直径在50μm-1000μm。
3.根据权利要求1所述的温敏性编码药物控释微球载体，其特征在于微球主要成分为聚N-异丙基丙烯酰胺。
4.根据权利要求1所述的温敏性编码药物控释微球载体，其特征在于所述微载体的编码元素为反蛋白石胶体晶体微球的特征反射峰，对多种药物进行编码。
5.根据权利要求1所述的温敏性编码药物控释微球载体，其特征在于通过调控温度控制药物的释放速率，随着药物的不断减少，微球载体的反射光谱也会发生变化，实现对药物释放过程的监控。
6.根据权利要求1所述的温敏性编码药物控释微球载体的制备方法，其特征在于所述方法包括以下步骤：
（1）制备胶体晶体微球模板：配制单分散胶体纳米粒子溶液，通过微流控装置使胶体溶液在连续相中被剪切成单分散的液滴，固化液滴模板，清洗，煅烧之后，即可获得胶体晶体微球；
（2）将胶体晶体微球进行亲水处理后，将微球浸泡于水凝胶聚合前体溶液中，当微球的颜色从白色变为透明时，通过紫外照射或烘箱加热固化水凝胶，然后将含有胶体晶体微球的水凝胶浸泡在去离子水中，根据微球内外不同的膨胀程度从水凝胶中剥离胶体晶体微球；
（3）将胶体晶体微球浸泡于4%氢氟酸溶液中2小时，除去胶体粒子模板，即可获得温敏性编码药物控释微球载体。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤（1）使用的微流控装置选自协流式或汇聚式微流控装置，微流控装置的管道材料选用二氧化硅、特氟龙、聚二甲基硅氧烷的一种或两种以上的任意组合。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤（1）中使用的胶体溶液选自二氧化硅胶体粒子溶液、二氧化钛胶体粒子溶液、铁的氧化物、金、银中的一种或两种以上的材料，胶体粒子的粒径控制在50nm-1000nm。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于步骤（2）中所述的水凝胶前聚体为N-异丙基丙烯酰胺与聚乙二醇双丙烯酸酯、基丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、二烯丙基二甲基氯化铵的一种或两种以上的任意混合。
10.根据权利要求6的方法，其特征在于所述反蛋白石结构水凝胶微球的制备方法中还包括通过胶体粒子的大小调控微球载药孔洞大小及反射光谱的步骤。
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