CN112316119A - 一种具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体，由两种具有良好生物相容性的天然蛋白质以及具有近红外光吸收的功能材料组成，并且以液滴微流控技术得到的胶体晶体微球为模板而制备。其中一种天然蛋白质作为硬支架材料以水溶液形式填充胶体晶体微球孔隙从而得到反蛋白石支架，另外一种天然蛋白质负载多种药物并填充支架孔洞；具有近红外吸收的功能材料可调控所述复合药物微载体的药物释放及其速率。本发明的复合药物微载体具有同时整合多种天然蛋白质材料、生物相容性好、具有光响应性、药物包封率高，以及制备方法成本低、操作简单等特点，使其成为一种理想的光响应性药物递送载体。

Description

一种具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体
技术领域
本发明属于生物材料领域，具体涉及一种具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体及其制备方法和应用，该微载体可用于药物递送、组织工程等技术领域中。
背景技术
生物活性物质的局部应用通常受到其快速稀释和半衰期短的限制。药物微载体的开发可以有效解决这一问题。然而，目前大多数微载体衍生自难以获得且需要复杂化学合成的合成高分子材料，其生物相容性存在很大争议，并且存在潜在的生物毒性。相比之下，天然高分子材料具有良好的生物相容性、生物降解性、低毒性以及丰富的来源，可以弥补合成材料的缺陷。然而，大部分基于天然高分子材料制备的微载体缺乏响应性，无法实现对药物释放的精确控制。因此，开发基于天然高分子材料的响应性微载体用于生物活性物质的递送仍然是值得期待的。
具有近红外吸收的功能材料被认为是一类智能且能够迅速响应的基本元件，这为其在生物医学领域的广泛应用提供了优势。在天然高分子材料中，从蚕丝中提取的丝素蛋白表现出优于其他蛋白质材料的机械强度，这使其适合作为载体支架。明胶作为胶原蛋白的水解产物，具有出色的可逆相变能力，可溶于热水，但在低温下却可以转化为凝胶。这些天然蛋白质已成功地用作药物递送的材料。然而，不同的蛋白质材料表现出不同的理化性质，简单地混合可能会导致不可控的药代动力学。此外，关于由功能材料和多种天然蛋白质结合的响应性复合微载体以控制释放药物的报道很少，很少有人研究其生物医学价值。
反蛋白石结构具有较大的比表面积、丰富的纳米孔洞和相互连接的纳米通道，可以通过简单的步骤整合丝素蛋白和明胶，同时保留两种蛋白质各自的固有性质。其中，丝素蛋白由于其足够的机械强度被用作刚性支架，加载具有近红外吸收的功能材料；明胶与生长因子和抗菌肽混合被用于填充丝素蛋白反蛋白石支架的纳米孔洞。生长因子可以促进新血管形成，抗菌肽对细菌具有抑制作用。当暴露在近红外光下时，功能材料会迅速将光能转化为热能从而提高局部温度，导致外部明胶水凝胶融化，从而可控地释放生长因子和抗菌肽。本发明首次将反蛋白石结构、多种天然蛋白质与生长因子和抗菌肽结合，制备出一种具有光响应性、良好生物相容性的复合药物微载体，为创面修复提供了新的方法。
发明内容
本发明的目的在于解决传统药物微载体存在的生物相容性差、缺乏响应性、无法实现药物可控释放以及材料单一的问题，而提供了一种具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
一种具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体，该复合药物微载体由两种具有良好生物相容性的天然蛋白质以及具有近红外光吸收的功能材料组成，并且以液滴微流控技术得到的胶体晶体微球为模板而制备；其中一种天然蛋白质作为硬支架以水溶液形式填充胶体晶体微球孔隙从而得到反蛋白石支架，另外一种天然蛋白质负载多种药物并填充支架孔洞；其中具有近红外吸收的功能材料能够迅速将近红外光转换为热能，通过给予适当的近红外刺激，以调控所述复合药物微载体的药物释放及其速率；当温度达到其熔点时，其内部负载的药物将随熔化的填充凝胶同时从所述反蛋白石支架中释放。
所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备胶体晶体微球模板：利用液滴微流控装置使单分散的胶体晶体纳米粒子溶液在连续相中被剪切成单分散的液滴，烘干、清洗、煅烧之后得到胶体晶体微球；
(2)制备反蛋白石支架：配制一种天然蛋白质预凝胶溶液，灌注到步骤(1)制备的胶体晶体微球模板中，固化后从水凝胶中剥离胶体晶体微球；而后置于腐蚀剂中，去除模板微球，得到具有光响应性的反蛋白石支架；在反蛋白石支架上加载功能材料；
(3)制备复合药物微载体：配制另一种天然蛋白质预凝胶溶液，并将药物溶解于该天然蛋白质预凝胶溶液，然后浸没步骤(2)制备的反蛋白石支架；固化并剥离多余水凝胶，最终得到复合药物微载体。
步骤(2)中，所述天然蛋白质预凝胶溶液的配制中使用的天然蛋白质材料为丝素蛋白；固化所采用的固化剂为无水乙醇；腐蚀剂为氢氟酸。
步骤(2)中的功能材料为具有近红外吸收的量子点或纳米颗粒。
步骤(2)中，功能材料通过预凝胶溶液混合法或浸泡法加载到反蛋白石支架上。
步骤(3)中，所述另一种天然蛋白质预凝胶溶液的配制中使用的天然蛋白质材料为明胶；采用琼脂糖用于调节明胶的熔点，固化方式为温度响应固化法。
步骤(3)中，所使用的药物包括生长因子和抗菌肽。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明设计了一种具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体，整合多种天然蛋白质材料，生物相容性好，药物包封率高，可以通过给予适当的近红外刺激实现药物的可控释放，是一种可控药物递送的理想载体。
(2)本发明制备的复合药物微载体可促进血管生成，抑制细菌生长，可用于创面修复。
附图说明
图1为光响应复合药物微载体的制备流程图。
图2为复合药物微载体可控释放药物的过程示意图。
图3为药物微载体的光镜图(a)和表面电镜图(b)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
负载血管内皮生长因子和抗菌肽的复合药物微载体的制备，包括以下步骤：
1.二氧化硅微球模板的制备：将单分散的二氧化硅纳米粒子水溶液的浓度调至20％；利用自制的玻璃微流控装置使胶体溶液在连续相中被剪切成单分散的液滴，并用容器收集液滴，然后置于烘箱中65-75℃干燥固化，利用有机溶剂去除微球表面和内部杂质后，收集微球置于马弗炉中煅烧，最终得到模板微球。
2.反蛋白石支架的制备：配制浓度为30％的丝素蛋白预凝胶溶液，将煅烧后的微球浸泡在丝素蛋白水溶液中静置数小时，待丝素蛋白充分填充微球孔隙之后加入乙醇固化，从水凝胶中剥离模板微球，而后置于氢氟酸溶液中，均匀腐蚀二氧化硅纳米粒子，最终得到丝素蛋白反蛋白石支架。
3.金纳米颗粒的负载：去除所得的丝素蛋白反蛋白石支架的多余水分，而后浸泡在金纳米颗粒溶液中，静置过夜；用去离子水反复冲洗支架以除去未吸附的金纳米颗粒，最终得到负载金纳米颗粒的丝素蛋白反蛋白石支架；
4.制备复合药物微载体：配制浓度为20％的明胶溶液，掺入琼脂糖以提高熔点，最终得到熔点为40℃左右的水凝胶；配制明胶预凝胶溶液与血管内皮生长因子和抗菌肽的混合溶液，将所得的负载金纳米颗粒的丝素蛋白反蛋白石支架置于混合溶液中，40℃环境中静置过夜。次日放置室温下固化并剥离多余水凝胶，最终得到复合药物微载体。
实施例2
负载血管内皮生长因子和抗菌肽的复合药物微载体作用于内皮细胞，包括以下步骤：
1.铺胶：将基质胶加入48孔板中，每孔100μl，用于细胞生长，然后在37℃培养箱中静置1小时以使胶凝固。
2.细胞接种：实验中所用内皮细胞为人脐静脉血管内皮细胞(HUVECs)；将消化好的HUVECs均匀接种于48孔板中，细胞密度为3×104个/孔；培养24h。
3.加入药物载体：将得到的负载血管内皮生长因子和抗菌肽的复合药物微载体紫外灯下照射灭菌，然后加入接种了HUVECs的孔板中，用近红外光照射孔板10s，反复多次，而后在细胞培养箱中培养24h。
4.检测观察：观察细胞生长状况。钙黄绿素染色，PBS缓慢清洗1-2次，以免破坏细胞生长形态。荧光显微镜下观察到小管生成。实验结果证明，载药微载体可以促进血管生成，体现了该载药微载体作为药物微载体的良好功能。
实施例3
负载血管内皮生长因子和抗菌肽的复合药物微载体用于创面修复，包括以下步骤：
1.将SD大鼠麻醉后，在每只大鼠的背部制造直径为1cm的圆形皮肤伤口以建立创面模型。将这些大鼠随机分为四组，分别在第一天用PBS、纯微载体、负载药物的微载体以及药物微载体联合近红外刺激进行处理。
2.在处理后的第九天，处死所有大鼠，切掉伤口的肉芽组织并浸入10％中性甲醛中。然后，将样品脱水，包埋在石蜡中，制成切片，用于进一步的H&E染色、Masson三色染色和免疫组化评估。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体，其特征在于：该复合药物微载体由两种具有良好生物相容性的天然蛋白质以及具有近红外光吸收的功能材料组成，并且以液滴微流控技术得到的胶体晶体微球为模板而制备；其中一种天然蛋白质作为硬支架以水溶液形式填充胶体晶体微球孔隙从而得到反蛋白石支架，另外一种天然蛋白质负载多种药物并填充支架孔洞；其中具有近红外吸收的功能材料能够迅速将近红外光转换为热能，通过给予适当的近红外刺激，以调控所述复合药物微载体的药物释放及其速率；当温度达到其熔点时，其内部负载的药物将随熔化的填充凝胶同时从所述反蛋白石支架中释放。
2.权利要求1所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)制备胶体晶体微球模板：利用液滴微流控装置使单分散的胶体晶体纳米粒子溶液在连续相中被剪切成单分散的液滴，烘干、清洗、煅烧之后得到胶体晶体微球；
(2)制备反蛋白石支架：配制一种天然蛋白质预凝胶溶液，灌注到步骤(1)制备的胶体晶体微球模板中，固化后从水凝胶中剥离胶体晶体微球；而后置于腐蚀剂中，去除模板微球，得到具有光响应性的反蛋白石支架；在反蛋白石支架上加载功能材料；
(3)制备复合药物微载体：配制另一种天然蛋白质预凝胶溶液，并将药物溶解于该天然蛋白质预凝胶溶液，然后浸没步骤(2)制备的反蛋白石支架；固化并剥离多余水凝胶，最终得到复合药物微载体。
3.根据权利要求2所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述天然蛋白质预凝胶溶液的配制中使用的天然蛋白质材料为丝素蛋白。
4.根据权利要求2所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，固化所采用的固化剂为无水乙醇；腐蚀剂为氢氟酸。
5.根据权利要求2所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中的功能材料为具有近红外吸收的量子点或纳米颗粒。
6.根据权利要求2所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，功能材料通过预凝胶溶液混合法或浸泡法加载到反蛋白石支架上。
7.根据权利要求2所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述另一种天然蛋白质预凝胶溶液的配制中使用的天然蛋白质材料为明胶。
8.根据权利要求2所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，采用琼脂糖用于调节明胶的熔点，固化方式为温度响应固化法。
9.根据权利要求2所述的具有光响应性的天然蛋白质复合药物微载体的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所使用的药物包括生长因子和抗菌肽。
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