CN111407739A - 一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，该微球主要基于二氧化硅胶体晶体微球模板和水凝胶制备而成，通过药物的物理吸附和肿瘤微环境响应性材料的包裹分别实现药物的荷载与包封。所述的载药微球通过微流控技术制备，具有三维贯通的纳米孔洞结构，可以实现药物的大量荷载和缓慢释放。另外，微球表面包裹的肿瘤响应性材料可以保护药物不被降解直至到达肿瘤部位。本发明的方法制备的载药微球具有良好的生物相容性与生物功能性，在肿瘤药物递送领域体现出巨大的价值。

Description

一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法
技术领域
本发明涉及生物医用材料领域，具体涉及一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法。
背景技术
二甲双胍是治疗二型糖尿病的常见药物，近年来二甲双胍被报道具有抗肿瘤活性。其机制主要是二甲双胍可以降低PD-L1稳定性，抑制PD1/PD-L1信号传导通路，从而增强细胞毒性T细胞的免疫杀伤能力。但是二甲双胍是小分子药物，在体内容易被降解失活，维持有效药物浓度时间短。
生物医学领域的载药微球可以很好的解决上述难题。三维互通的纳米网络结构赋予反蛋白石微球巨大的表面积，可以实现药物大量的荷载与缓慢的释放。此外，所述微球可以保护药物不被快速降解，延长药物作用时间。尽管利用微球载药解决了很多给药难题，但是传统的载药微球功能单一，缺少特异性。MnO2是一类肿瘤响应性材料，可被肿瘤微环境中的H+、谷胱甘肽、过氧化氢分解为Mn2+和O2。将MnO2集成在载药微球上，可作为“门控”，保护药物不被释放和分解，直至到达肿瘤部位。
发明内容
本发明的目在于解决传统载药微球药物释放速度过快、功能性单一的缺点，提供一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，以二氧化硅胶体晶体微球为模板，通过灌注水凝胶材料制备反蛋白石光子晶体微球，并在微球外包裹MnO2制备成一种具有肿瘤响应性的多功能微球，本发明设计的具有肿瘤微环境响应性的载药微球是一种理想的可用于肿瘤部位特异性给药的载体。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，包括以下步骤：
S1：以二氧化硅纳米粒子分散液的为内相，以甲基硅油为外相，将所述外相和内相注入至微流控装置的相应通道中，经微流控装置的输出通道，收集在容器中，烘干静置得到二氧化硅胶体晶体微球，然后将二氧化硅胶体晶体微球泡于正己烷中脱去硅油，洗净后置于马弗炉内高温煅烧，得到具有一定机械强度的二氧化硅胶体晶体微球模板；
S2：将步骤S1制备的二氧化硅胶体晶体微球模板浸于水凝胶溶液中，经固化、剥离、腐蚀得到具有反蛋白石结构的水凝胶微球；
S3：将步骤S2制备的具有反蛋白石结构的水凝胶微球置于无菌的超净台中静置，然后转移到接种有贴壁细胞的培养皿内，得到表面附着细胞的具有反蛋白石结构的水凝胶微球；
S4：将步骤S3制备的表面附着细胞的具有反蛋白石结构的水凝胶微球干燥后浸泡于药物溶液中，使得药物分子吸附在微球的内部孔洞以及表面，得到载药微球；
S5：将步骤S4制备的载药微球浸泡于具有肿瘤微环境响应性材料的溶液中，响应性材料在微球表面形成一层膜，将药物分子包封于膜内，制备得到具有肿瘤微环境响应性的载药微球。
为优化上述技术方案，采取的具体措施还包括：
上述步骤S1中，外相和内相在微流控装置相应通道中的流速分别为1mL/h和6mL/h。微流控技术可以通过调节内相与外向的浓度和速度，得到不同尺寸大小的SCCB模板。
上述步骤S1中，所述二氧化硅纳米粒子分散液中二氧化硅纳米粒子的浓度为15~20 m/v%。
上述步骤S2中，所述水凝胶溶液中水凝胶的质量浓度为15~20%；其中，水凝胶包括壳聚糖、丝素蛋白、聚乙二醇双丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯明胶、海藻糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、半乳糖、糊精、麦芽糖、聚乳酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚二甲基硅氧烷中的一种或多种的组合。.
上述步骤S2中水凝胶的固化方式包括紫外光固化、溶剂挥发固化或离子诱导成胶固化中的任一种。
上述步骤S4中，药物溶液的质量浓度为1mg/mL；其中，药物选自二甲双胍、PD1抑制剂或PD-L1抑制剂中的一种。
上述步骤S5中，具有肿瘤微环境响应性材料为KMnO4及其衍生物。
本发明的有益效果在于：
1）本发明以二氧化硅胶体晶体微球为模板制备的反蛋白石微球，具有三维互通的纳米网络，赋予微球巨大的比表面积，使微球具备巨大的药物荷载及缓慢释放的能力。
2）本发明设计在反蛋白石微球表面包裹肿瘤微环境响应性材料，可作为“门控”，保护药物不被释放和分解，赋予微球到达肿瘤部位特异性释放药物的性能。本发明的方法制备的载药微球具有良好的生物相容性与生物功能性，在肿瘤药物递送领域体现出巨大的价值。
附图说明
图1为本发明具有肿瘤微环境响应性载药微球的制备流程示意图。
图2为本发明制备的反蛋白石微球电镜表征图。
图3为实施例1制备的壳聚糖反蛋白石微球与贴壁细胞共培养48h后细胞在微球表面黏附情况示意图。
图4为本发明具有肿瘤微环境响应性微球表面包裹的MnO2在模拟肿瘤微环境溶液中的降解过程示意图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。实施例中未注明具体条件的，按照本领域熟知的常规条件或制造商建议的条件进行，所用仪器或试剂未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
参见图1，一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，其中，a为二氧化硅胶体晶体微球模板微球，b为二氧化硅胶体晶体微球灌入水凝胶微球，c为反蛋白石微球，包括以下步骤：
S1：以二氧化硅纳米粒子分散液的为内相，以甲基硅油为外相，将所述外相和内相注入至微流控装置的相应通道中，经微流控装置的输出通道，收集在容器中，烘干静置得到二氧化硅胶体晶体微球，然后将二氧化硅胶体晶体微球泡于正己烷中脱去硅油，洗净后置于马弗炉内高温煅烧，得到具有一定机械强度的二氧化硅胶体晶体微球模板；
S2：将步骤S1制备的二氧化硅胶体晶体微球模板浸于水凝胶溶液中，经固化、剥离、腐蚀得到具有反蛋白石结构的水凝胶微球；
S3：将步骤S2制备的具有反蛋白石结构的水凝胶微球置于无菌的超净台中静置，然后转移到接种有贴壁细胞的培养皿内，得到表面附着细胞的具有反蛋白石结构的水凝胶微球；
S4：将步骤S3制备的表面附着细胞的具有反蛋白石结构的水凝胶微球干燥后浸泡于药物溶液中，使得药物分子吸附在微球的内部孔洞以及表面，得到载药微球；
S5：将步骤S4制备的载药微球浸泡于具有肿瘤微环境响应性材料的溶液中，响应性材料在微球表面形成一层膜，将药物分子包封于膜内，制备得到具有肿瘤微环境响应性的载药微球。
实施例1
一种基于壳聚糖的肿瘤响应性载药微球的制备
（1）二氧化硅胶体晶体微球（SCCB）模板的制备：
采用微流控装置，以浓度为18%的二氧化硅纳米粒子分散液为内相，甲基硅油为外相，设置内相流速为1mL/h，外相流速为6mL/h，制备得到二氧化硅胶体晶体微球并收集于容器内，于75℃的温度下在烘箱内静置12h，然后，将二氧化硅胶体晶体微球浸泡于正己烷中，用正己烷洗脱硅油，最后将洗净的二氧化硅胶体晶体微球置于马弗炉内800℃高温煅烧，得到具有一定机械强度的二氧化硅胶体晶体微球模板。
（2）壳聚糖水凝胶反蛋白石微球的制备：
将干燥的二氧化硅胶体晶体微球模板浸于质量浓度为15%的壳聚糖水凝胶溶液中，静置6h，然后加入浓度为10%的HCL溶液，静置十分钟，使壳聚糖固化，最后将掺杂壳聚糖的二氧化硅胶体晶体微球模板浸泡于浓度为10%的NaOH溶液中，静置12h以腐蚀二氧化硅胶体晶体微球模板，得到壳聚糖水凝胶反蛋白石微球。参见图2是反蛋白石微球电镜表征图，右图可知，反蛋白石微球具有三维互通的纳米网络，因此证明了其具有巨大的比表面积从而可以对药物进行物荷载及缓慢释放。
（3）细胞培养：
将壳聚糖反蛋白石微球置于无菌的超净台中，静置6h，然后将微球转移到接种有贴壁细胞的培养皿内，如图3所示，可见细胞附着于壳聚糖反蛋白石微球的表面生长。
（4）二甲双胍的荷载：
将所得的水凝胶微球充分干燥后浸泡于浓度为1mg/mLl的二甲双胍药物溶液中，静置24h，通过物理吸附的方式，二甲双胍分子吸附在水凝胶微球的内部孔洞以及表面。
（5）响应性材料的包裹：
将荷载二甲双胍的微球浸泡于KMnO4溶液中，静置10min，KMnO4溶液在微球表面形成MnO2膜，将药物分子包封于膜内，得到基于壳聚糖的肿瘤响应性载药微球。如图4所示，a为包裹MnO2的微球置于模拟肿瘤微环境溶液0min，b为5min，c为10min，d为15min，随着时间的增长，可见微球外层MnO2逐渐降解，因此有利于二甲双胍的释放。
实施例2
一种基于丝素蛋白的肿瘤响应性载药微球的制备
（1）二氧化硅胶体晶体微球（SCCB）模板的制备：
采用微流控装置，以浓度为20%的二氧化硅纳米粒子分散液为内相，甲基硅油为外相，设置内相流速为1mL/h，外相流速为6mL/h，制备得到二氧化硅胶体晶体微球并收集于容器内，于75℃的温度下在烘箱内静置12h，然后，将二氧化硅胶体晶体微球浸泡于正己烷中，用正己烷洗脱硅油，最后将洗净的二氧化硅胶体晶体微球置于马弗炉内800℃高温煅烧，得到具有一定机械强度的二氧化硅胶体晶体微球模板。
（2）丝素蛋白水凝胶反蛋白石微球的制备：
将干燥的二氧化硅胶体晶体微球模板浸于质量浓度为20%的丝素蛋白水凝胶溶液中，静置6h，然后置于95℃水浴锅内，静置十分钟，使丝素蛋白固化，最后将掺杂丝素蛋白的二氧化硅胶体晶体微球模板浸泡于浓度为4%的HF溶液中，静置6h以腐蚀二氧化硅胶体晶体微球模板，得到具有反蛋白石结构的水凝胶微球。
（3）细胞培养：
将丝素蛋白反蛋白石微球置于无菌的超净台中，静置6h，然后将微球转移到接种有贴壁细胞的培养皿内，48h后可见细胞附着于微球表面生长。
（4）二甲双胍的荷载：
将所得的水凝胶微球充分干燥后浸泡于浓度为1mg/mL的PD1抑制剂药物溶液中，静置24h，通过物理吸附的方式，PD1抑制剂分子吸附在水凝胶微球的内部孔洞以及表面。
（5）响应性材料的包裹：
将荷载二甲双胍的微球浸泡于KMnO4溶液中，静置10min，KMnO4溶液在微球表面形成MnO2膜，将药物分子包封于膜内，得到基于丝素蛋白的肿瘤响应性载药微球。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

Claims (7)

1.一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1：以二氧化硅纳米粒子分散液的为内相，以甲基硅油为外相，将所述外相和内相注入至微流控装置的相应通道中，经微流控装置的输出通道，收集在容器中，烘干静置得到二氧化硅胶体晶体微球，然后将二氧化硅胶体晶体微球泡于正己烷中脱去硅油，洗净后置于马弗炉内高温煅烧，得到具有一定机械强度的二氧化硅胶体晶体微球模板；
S2：将步骤S1制备的二氧化硅胶体晶体微球模板浸于水凝胶溶液中，经固化、剥离、腐蚀得到具有反蛋白石结构的水凝胶微球；
S3：将步骤S2制备的具有反蛋白石结构的水凝胶微球置于无菌的超净台中静置，然后转移到接种有贴壁细胞的培养皿内，得到表面附着细胞的具有反蛋白石结构的水凝胶微球；
S4：将步骤S3制备的表面附着细胞的具有反蛋白石结构的水凝胶微球干燥后浸泡于药物溶液中，使得药物分子吸附在微球的内部孔洞以及表面，得到载药微球；
S5：将步骤S4制备的载药微球浸泡于具有肿瘤微环境响应性材料的溶液中，响应性材料在微球表面形成一层膜，将药物分子包封于膜内，制备得到具有肿瘤微环境响应性的载药微球。
2.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，外相和内相在微流控装置相应通道中的流速分别为1mL/h和6mL/h。
3.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述二氧化硅纳米粒子分散液中二氧化硅纳米粒子的浓度为15~20 m/v%。
4.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，其特征在于：所述步骤S2中，所述水凝胶溶液中水凝胶的质量浓度为15~20%；其中，水凝胶包括壳聚糖、丝素蛋白、聚乙二醇双丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯明胶、海藻糖、羧甲基纤维素、透明质酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、半乳糖、糊精、麦芽糖、聚乳酸、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或聚二甲基硅氧烷中的一种或多种的组合。
5.根据权利要求4所述的一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，其特征在于：所述步骤S2中水凝胶的固化方式包括紫外光固化、溶剂挥发固化或离子诱导成胶固化中的任一种。
6.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，其特征在于：所述步骤S4中，药物溶液的质量浓度为1mg/mL；其中，药物选自二甲双胍、PD1抑制剂或PD-L1抑制剂中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种具有肿瘤微环境响应性的载药微球制备方法，其特征在于：所述步骤S5中，具有肿瘤微环境响应性材料为KMnO4及其衍生物。
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