CN111500523A - 一种生物质核壳结构细胞微载体的制备方法 - Google Patents

一种生物质核壳结构细胞微载体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种生物质核壳结构细胞微载体的制备方法，其制备方法包括以下步骤：配制生物质材料水溶液作为外相，配置含有干细胞的羧甲基纤维素钠溶液作为内相,采用微流控电喷技术，制备细胞微载体，并通过设置微流控电喷的相关参数调整细胞微载体的大小和形态；配置氯化钙水溶液，交联固化细胞微载体，经细胞培养液清洗后，得到可用于干细胞体外扩增和干细胞治疗的核壳结构细胞微载体。本发明提供了一种生物质核壳结构细胞微载体的制备方法，该细胞微载体可用干细胞体外扩增和临床疾病治疗。本发明中借助微流控电喷技术，以生物质材料溶液为外相，以干细胞纤维素钠溶液为内相，实现生物质核壳结构细胞微载体的高效制备。

Description

一种生物质核壳结构细胞微载体的制备方法
技术领域
本发明涉及生物材料领域，具体涉及一种生物质核壳结构细胞微载体的制备方法。
背景技术
干细胞是一类具有强大的增殖能力和多种分化潜能的细胞，有着广阔的医学应用前景。然而干细胞在临床治疗过程中面临着一些问题，例如体外培养过程中干细胞活性低、无法大量扩增。此外，临床上直接采用干细胞注射方法治疗疾病导致干细胞活性降低，达到目标部位的细胞有限，其容易引发免疫排斥，因而难以取得令人满意的治疗效果。相反，开发出相应的干细胞微载体则有望解决上述问题。
常见的干细胞微载体多采用人工合成或者天然的材料制备，例如透明质酸，明胶，丝素蛋白等。然而这些材料不可避免地都面临着一些问题。例如，生产过程繁琐、价格昂贵、机械性能差等。生物质材料是地球上最为存在的最为广泛的材料之一，绿色、天然、可再生、价格便宜、易于获得。其中纤维素纳米晶和海藻酸盐是生物质材料的代表，因其良好的生物相容性、低廉的价格和易于加工等特点，因而广泛应用于生物传感，组织工程，药物递送等领域。
微流控技术能够通过微管道精确控制微流体的单分散性、大小和结构，因而广泛地应用于生物分析、药物递送和细胞包封等领域。然而普通的微流控技术多引入的有机溶剂作为连续相来产生液滴，导致生物相容性差、造成细菌污染、降低生产效率，从而增加生产成本。微流控在高压电场存在的条件下可实现微载体的高效生成，同时并可通过选取合适的生物材料，一次性实现核壳结构为载体的批量生产。
发明内容
为了解决传统细胞微载体加工过程复杂、价格昂贵、生物相容性差等问题的缺点，本发明提供了一种生物质核壳结构细胞微载体的制备方法，该细胞微载体可用干细胞体外扩增和临床疾病治疗。本发明中借助微流控电喷技术，以生物质材料溶液为外相，以干细胞纤维素钠溶液为内相，实现生物质核壳结构细胞微载体的高效制备。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
一种生物质核壳结构细胞微载体，其制备方法包括以下步骤：
(1)配制生物质材料水溶液作为外相，配置含有干细胞的羧甲基纤维素钠溶液作为内相，在微流控电喷装置内形成互不相容的液体，在设置的电场条件下，内、外相液体被切割为微滴，并通过设置微流控电喷的参数调整细胞微载体形成具有核壳结构的圆形细胞微载体；
(2)配置氯化钙水溶液，用于交联固化步骤(1)制备的细胞微载体，将固化后得到的细胞微载体经细胞培养液清洗后，最终得到可用于干细胞体外扩增和干细胞治疗的核壳结构细胞微载体。
所述的生物质材料水溶液为纤维素纳米晶CNC和海藻酸钠ALG的一种或两者以的任意比例的混合溶液。
所述的生物质材料水溶液浓度为1％-4％w/v。
所述的含有干细胞的羧甲基纤维素钠溶液为含有骨髓间充质干细胞浓度为1～1000×106/mL，羧甲基纤维素钠1％w/v的水溶液。
所述的微流控电喷的相关参数：电场强度8KV、收集距离5cm、内相流速为100μL/min外相流速为300μL/min。
氯化钙水溶液的浓度为1％-4％w/v。
步骤(1)细胞微载体的大小调整为100-1000μm。
所述细胞培养液为血清浓度为5％-20％w/v的高糖细胞培养液。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明以微流控电喷技术为基础生产核壳结构细胞微载体，方法简单、高效、操作方便、易学，且微载体大小和形态可控。
(2)本发明采用生物质材料为微载体原材料，来源广泛、价格低廉、生物相容性好。
(3)本发明制备的细胞微载体可用于体内外干细胞高效扩增和临床相关疾病的治疗。
附图说明
图1本发明核壳结构细胞微载体制备过程示意图。
图2细胞微载电镜图片：a微载控电喷过程的实时图像；b微载体整体形状；c切开的微载体；d半个微载体及细胞；e微载体表面。
图3微载体光学图片及大小分布：a光学图片；b大小分布。
图4微载体体外条件下细胞的增殖情况：a不同浓度生物质微胶囊细胞增殖情况；b同一浓度不同培养不同天数细胞增殖情况。
图5微载体对H2O2诱导的软骨细胞的保护作用：a细胞活性检测；b钙黄绿素染色。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。凡根据本发明精神实质所做的等效变换或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。实施例中未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
干细胞在为微载体中的体外培养：
(1)搭载好微流控装置后，分别配置含有2％(w/v)的纤维素纳米晶和2％(w/v)海藻酸盐，1：1混合均匀后作为外相；配置含有10×106/mL骨髓间充质干细胞的1％(w/v)羧甲基纤维素钠溶液作为内相；配置2％(w/v)氯化钙水溶液作为收集液；调整电场电压为8KV,收集距离5cm，内相流速为100μL/min，外相流速为300μL/min。打开微流控电喷装置之后，用2％(w/v)氯化钙水溶液持续收集5分钟，钙离子可交联固化细胞微载体。随后，迅速用血清浓度为10％高糖培养液各洗涤交联固化后的细胞微载体3次，得到含有骨髓间充质干细胞的核壳结构细胞微载体。其中微载体核直径为193±12.8，微载体整体直径251.1±16.3μm，如图2所示。
(2)准备6孔板，每个孔接种100个左右的微球后，添加3ml含有抗生素和10％(v/v)的血清的高糖细胞培养液，培养12小时后，半量换液；继续培养1分别培养1，3，5，7天，其中每天培养后，经100mM的钙黄绿色染色后，荧光共聚焦显微镜拍照观察核壳微胶囊内细胞增殖情况，如图4所示。
实施例2
干细胞微载体对关节软骨细胞的保护作用：
(1)搭载和好微流控装置后，分别配置含有2％(w/v)的纤维素纳米晶和2％(w/v)海藻酸盐，1：1混合均匀后作为外相；配置含有1×106/mL骨髓间充质干细胞的1％(w/v)羧甲基纤维素钠溶液作为内相；配置4％(w/v)氯化钙水溶液作为收集液；调整电场电压为8KV,收集距离5cm，内相流速为100μL/min，外相流速为300μL/min。打开微流控电喷装之后用2％(w/v)氯化钙水溶液持续收集5分钟，钙离子可交联固化细胞微载体。再用血清浓度为20％高糖培养液各洗涤3次可得到含有骨髓间充质干细胞的核壳结构细胞微载体。其中微载体核直径为193±12.8整体直径251.1±16.3μm，如图3所示。
(2)准备6孔板，每个孔接种100个左右的上述微球后，添加3ml含有抗生素和10％(v/v)的血清的细胞培养液中，培养12小时后，半量换液；继续培养3天，待用。
(3)将己经消化好人类骨肉瘤细胞以6×104/mL的密度接种于六孔板的中培养24小时，取上述培养三天后的干细胞与H2O2诱导后的骨髓瘤细胞共培养，每孔添加100个左右的微载体。具体分为4组实验组:分别为PBS、H2O2诱导组、H2O2+微球组、H2O2+微球+干细胞组。共培养24小时后，钙黄绿素染色检测各组细胞生长状况，实验结果证明细胞微载体能够保护细胞免受H2O2诱导软骨细胞损伤，如图5所示。
实施例3
干细胞微载体对大鼠关节炎的保护作用：
(1)搭建好微流控装置后，分别配置含有2％(w/v)的纤维素纳米晶和2％(w/v)海藻酸盐以1：2混合均匀后作为外相水溶液；配置含有100×106/mL骨髓间充质干细胞的1％(w/v)羧甲基纤维素钠溶液作为内相水溶液；配置2％(w/v)氯化钙水溶液作为收集液；调整电场电压为8KV,收集距离5cm，内相流速为100μL/min，外相流速为300μL/min。打开微流控电喷装之后持续收集5分钟，氯化钙中的钙离子可以交联固化细胞微载体。交联固化后的细胞微载体再用培养液各洗涤3次可得到含有骨髓间充质干细胞的核壳结构细胞微载体。其中微载体核直径为193±12.8整体直径251.1±16.3μm。
(2)准备6孔板，每个孔接种100个左右的上述微球后，添加3ml含有抗生素和10％(v/v)的血清的细胞培养液中，培养12小时后，半量换液；继续培养3天，用于后续关节腔注射治疗。
(3)将200g左右的SD大鼠麻醉后，每只大鼠经腹腔注射2ml的5％的水合氯醛麻醉后，通过切断膝关节内侧副韧带离断与内侧半月板切除制作膝关节炎模型，造模后每天运动30分钟；关节炎造模一周后，所有大鼠随机分为4组。分为假手术组，PBS组、微球组、微球+干细胞组处理。五周后经茜素红和番红固绿染色，判定治疗效果，可发现经过细胞微载体治疗后的关节面平滑、完整、骨赘较少、无组织粘连。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种生物质核壳结构细胞微载体，其特征在于：其制备方法包括以下步骤：
(1)配制生物质材料水溶液作为外相，配置含有干细胞的羧甲基纤维素钠溶液作为内相，在微流控电喷装置内形成互不相容的液体，在设置的电场条件下，内、外相液体被切割为微滴，并通过设置微流控电喷的参数调整细胞微载体形成具有核壳结构的圆形细胞微载体；
(2)配置氯化钙水溶液，用于交联固化步骤(1)制备的细胞微载体，将固化后得到的细胞微载体经细胞培养液清洗后，最终得到可用于干细胞体外扩增和干细胞治疗的核壳结构细胞微载体。
2.根据权利要求1所述的生物质核壳结构细胞微载体，其特征在于：所述的生物质材料水溶液为纤维素纳米晶CNC和海藻酸钠ALG的一种或两者以的任意比例的混合溶液。
3.根据权利要求1所述的生物质核壳结构细胞微载体，其特征在于：所述的生物质材料水溶液浓度为1％-4％w/v。
4.根据权利要求1所述的生物质核壳结构细胞微载体，其特征在于：所述的含有干细胞的羧甲基纤维素钠溶液为含有骨髓间充质干细胞浓度为1～1000×106/mL，羧甲基纤维素钠1％w/v的水溶液。
5.根据权利要求1所述的生物质核壳结构细胞微载体，其特征在于：所述的微流控电喷的相关参数：电场强度8KV、收集距离5cm、内相流速为100μL/min外相流速为300μL/min。
6.根据权利要求1所述的生物质核壳结构细胞微载体，其特征在于：氯化钙水溶液的浓度为1％-4％w/v。
7.根据权利要求1所述的生物质核壳结构细胞微载体，其特征在于：步骤(1)细胞微载体的大小调整为100-1000μm。
8.根据权利要求1所述的生物质核壳结构细胞微载体，其特征在于：所述细胞培养液为血清浓度为5％-20％w/v的高糖细胞培养液。
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