WO2020134445A1 - 一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法 - Google Patents

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Definitions

  • the invention provides a solution spray preparation method for an active biological tissue engineering scaffold.
  • the preparation method can imitate the animal spinning process in nature.
  • the biological tissue engineering scaffold prepared by this method is not easy to cause the growth of cells on its surface.
  • the jet of high-pressure air described in step (3) is dried compressed air with a relative humidity of 10% to 100%.
  • the injection pressure in the high-pressure air jet used is 10 MPa to 30 MPa.

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Abstract

一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，包括以下步骤：(1)将生物医用材料溶解，获得浓度为2～50％的生物医用材料水溶液；(2)向步骤(1)中制得的生物医用材料水溶液中加入免疫球蛋白溶液，制得活性纺丝液；(3)以温度为0～37℃的高压空气喷射流为拉伸动力，进行溶喷纺丝，且采用纺丝接收器接收纺丝；(4)在纤维接收器之后设有细胞打印装置，将含有种子细胞或细胞生长因子的活性溶液打印到步骤(3)中制得的纤维膜中，最终制得活性生物组织工程支架。该制备方法制得的活性生物组织工程支架可在进行适度体外培养后植入人体内用作生物组织工程支架，或作为皮肤组织工程支架，促进伤口愈合。

Description

一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法 技术领域
本发明属于生物医用材料技术领域，特别涉及一种生物组织工程支架的溶喷制备方法。
背景技术
人体组织和器官的缺失或功能衰竭对健康和生命构成了严重威胁。长久以来人类不断地探索和研究利用材料和生物技术改善自身健康水平。1993年，美国麻省理工学院的化学工程师Langer R和哈佛大学医学院的医生Vacanti JP系统地提出了组织工程思想，即在支架材料上种植人体活细胞，在生长因子的作用下生产组织，并提出了组织工程这一概念。
组织工程的基本原理和方法是将体外扩增的自体或异体细胞种植于体外构建的细胞外基质模拟物(支架)中，形成细胞/支架复合物。然后将该细胞-支架复合物植入受损的组织或器官部位，通过植入细胞的增殖与分化以及类细胞外基质支架相匹配的降解吸收而形成机构与功能与目标组织或器官相一致的新组织或器官，从而达到创伤修复和功能重建的目的。
组织工程的研究内容主要集中在种子细胞的培育、组织工程支架支架的研制以及细胞/支架复合物构件组织工程化组织或器官等方面。其中组织工程支架为细胞和组织生长提供适宜的环境，随着细胞的分裂而逐渐降解和消失，从而将新的空间提供给组织和细胞，并使新生成的组织和器官具备了与细胞支架相同的几何外形。支架在构件组织工程化组织或器官中的主要作用包括：(1)为细胞的粘附提供物理支撑，并且将细胞准确地投递到受损部位；(2)为细胞的增、代谢提供空间；(3)提供特定的宏观与微观结构，引导细胞构件特定功能的组织或器官；(4)传递化学或力学信号，调控细胞的表型。组织工程支架的设计和构建涉及三个尺度的问题，分别为宏观(厘米以上尺度)，即外形，微观孔径、孔隙率以及支架表面拓扑结构(微米级尺度)，支架表 面粘附蛋白以及基因对细胞的影响(纳米级尺度)。理想的组织工程支架有以下的基本要求：(1)良好的细胞相容性；除满足生物材料的一般要求如无毒、不致畸、降解产物对细胞无毒害作用、不引起炎症反应之外，还要有利于种子细胞的粘附、增殖，更重要的是能激活细胞特异的基因表达，维持细胞的表型表达；(2)良好的生物降解性；支架材料在受损组织修复后应能降解，降解速度应与组织再生的速度相匹配；(3)具有三维立体多孔结构，具有适当的孔径、高的孔隙率及大的比表面积；(4)适当的机械强度，支架应具有与所修复组织相匹配的机械强度，为新生组织提供支撑，能维持组织器官的原有形态；(5)为了防止感染，支架还必须易于消毒和保存。
纳米纤维因具有高比表面积及多孔结构而广泛应用于药物控制释放、人工皮肤、创伤愈合和牙齿增强等医学领域，但目前市面上的用于组织工程支架的纤维膜都通通过静电纺丝技术制备的。静电纺丝的基本原理为：将前驱体溶液带上高压静电，带电的聚合物液滴在电场的作用力下于毛细管的Taylor锥顶点被加速；当电场力足够大时，聚合物液滴可克服表面张力形成喷射细流；细流在喷射过程中溶剂挥发或固化，最终落在接受装置上，形成类似非织造布状的纤维毡。从静电纺丝的原理可以看出静电纺丝需要高压静电，因此在制备具有生物活性的纤维膜的时候，高压静电势必会影响其在纺丝溶液中添加活性物质的生物活性，从而降低制备的活性生物组织工程支架的生物活性，而且静电纺丝技术制备无纺纤维膜需要较高电压，在操作安全性方面有缺陷，不容易在工业生产中大规模应用，静电纺生产技术处于刚刚进入工业生产阶段，还有很多困难需要克服。
目前无纺纤维膜状组织工程支架的生产大都是制备和细胞培养相分离，容易造成细胞在支架表面的生长。
发明内容
本发明提供一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，所述制备方法能模仿自然界的动物纺丝过程，实用此方法制备的生物组织工程支架不容易造成细胞在其表面的生长。
为实现上述目的，本技术方案采用下述技术手段。
一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，包括以下步骤：
(1)将生物医用材料溶解，获得浓度为2～50％的生物医用材料水溶液；
(2)向步骤(1)中制得的生物医用材料水溶液中加入免疫球蛋白溶液，制得活性纺丝液，其中免疫球蛋白溶液中免疫球蛋白的浓度为1～10％；
(3)以温度为0～37℃的高压空气喷射流为拉伸动力，进行溶喷纺丝，且采用纺丝接收器接收纺丝，制得纤维支架；
(4)在纤维接收器之后设有细胞打印装置，将含有种子细胞或细胞生长因子的活性溶液打印到步骤(3)中制得纤维支架中，最终制得活性生物组织工程支架。
一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法还包括下述步骤：向步骤(2)制得的活性纺丝液中加入无机纳米粉体或有机纳米粉体混合均匀后，作为步骤(3)中所用的活性纺丝液。
进一步地，所述无机纳米粉体为羟基磷灰石、磷酸三钙、石墨烯中的一种。
进一步地，所述有机纳米粉体为纳米晶纤维素。
进一步地，所述生物医用材料为壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、细菌纤维素、聚环氧乙烯、纤维素及聚乙二醇中的一种。
进一步地，步骤(3)中所述的高压空气喷射流为经过干燥的压缩空气，其相对湿度为10％～100％。
进一步地，在步骤(3)中的纺丝接收器上方设有辐射装置，所述辐射装置对纺丝进行辐射交联；采用辐射装置对纺丝进行辐射交联，其中对纺丝的辐射强度为1800mW/cm 2，这样可以提高纤维中生物大分子间交联度，降低所得纺丝纤维在水溶液的溶解度，从而提高纺丝纤维的强度。
进一步地，所述辐射装置的辐射源为电离辐射源，其中包括X射线辐射源、β粒子辐射源、α粒子辐射源、λ射线辐射源中的一种。
进一步地，所述纺丝接收器采用的是纺丝接收平板时，获得活性生物组织工程纤维膜。
进一步地，所述纺丝接收器采用的是纺丝接收滚筒时，获得纺丝纤维单向拉伸且单方向有序排列的活性生物组织工程连续长纤维膜。
进一步地，所用高压空气喷射流中的喷射压力为10MPa～30MPa。
本技术方案的有益效果为：本技术方案中所述的制备方法不需要电压，而且以水为溶剂，更容易在工业生产中大规模应用；通过本技术方案中所述的制备方法制备的生物组织工程支架结构与静电纺纤维膜相似，也具有高的孔隙率，并且所述制备方法能方便调节加工参数，满足细胞生长对材料孔隙率的要求，由纳米纤维层层堆积而成的结构能确保制备的生物组织工程支架具有好的孔道连通性；采用本技术方案制备的生物组织工程支架的纤维直径为100nm～10μm，因此可以最大程度地模仿人体细胞外基质结构；采用所述制备方法制备的生物组织工程支架具有大的比表面积，能为细胞的生存提供良好的微环境，有利于细胞的黏附、分化和增殖；本方法制得植有种子细胞的活性纤维无纺布，可在进行适度体外培养后植入人体内用作生物组织工程支架，或作为皮肤组织工程支架，促进伤口愈合；
本申请中在传统的纺丝溶液中添加了免疫球蛋白溶液，免疫球蛋白(Ig)是指具有抗体活性或化学结构，与抗体分子相似的球蛋白；免疫球蛋白分为抗体和膜免疫球蛋白，抗体主要存在血清中，其主要功能是特异性地结合抗原；膜免疫球蛋白是B细胞膜上的抗原受体，能特异性识别抗原分子；免疫球蛋白能激活补体，因此使用添加了免疫球蛋白的纺丝液进行制得的活性生物组织工程支架与传统的纤维膜相比，活性生物组织工程支架更有利于种子细胞的粘附、增殖，并且细胞生长因子能激活细胞特异的基因表达，维持细胞的表型表达；
但是免疫球蛋白的活性受温度，溶液pH值等因素的影响，而本技术方案中以温度为0～37℃的高压空气喷射流为拉伸动力，进行溶喷纺丝，免疫球蛋白在温度范围为0～37℃下，其活性并不受影响；而当温度高于37℃后，由于温度过高，则会导致免疫球蛋白失去活性，因此本技术方案采用在0～37℃进行溶喷纺丝则有效保持了免疫球蛋白的活性及纤维纺丝的结构完整性。
具体实施例
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例1
一种活性生物工程支架的溶喷制备方法，包括以下步骤：(1)以NaOH(7wt％)/尿素(12wt％)水溶液为溶剂在-12℃下溶解纤维素，获得5wt％的纤维素溶液；(2)将纳米晶纤维素加入到纤维素溶液中，搅拌均匀，制得纤维素纺丝液；(3)向步骤(2)制得的纤维素纺丝液中加入浓度为10％的免疫球蛋白溶液，制得活性纺丝液；(4)以温度37℃，相对湿度为100％的高压空气喷射流为拉伸动力，所用高压空气喷射流中的喷射压力为30MPa，将活性纺丝液进行溶喷纺丝，所用纺丝接收器为纺丝接收平板，得到纤维素/纳米晶纤维素活性生物组织工程支架，其中细胞打印液为含有浓度为5％的成纤维细胞生长因子和浓度为20％的皮肤成纤维细胞的牛血清蛋白水溶液；最后得到本技术方案所述的活性生物组织工程支架，且纤维平均直径为2μm。
实施例2
一种活性生物工程支架的溶喷制备方法，包括以下步骤：(1)以水为溶剂溶解聚环氧乙烯(相对分子量100万)，得到10wt％聚环氧乙烯水溶液；(2)向步骤(1)制得的聚环氧乙烯纺丝液中加入浓度为10％的免疫球蛋白溶液，制得活性纺丝液；(3)以温度37℃，湿度为25wt％的高压空气喷射流为拉伸动力，所用高压空气喷射流中的喷射压力为25MPa，将聚环氧乙烯纺丝液进行溶喷纺丝，所用纺丝接收器为纺丝接收平板，得到纤维支架；纺丝接收平板上方设有λ射线辐射装置，利用所述λ射线辐射装置对纤维进行辐射交联，其中辐射强度为1800mW/cm 2，降低聚环氧乙烯纤维在水溶液中的溶解度，提高纤维力学强度，细胞打印装置中细胞打印液为含有浓度为10％转化生长因子β3和浓度为30％的关节软骨细胞的骨形态发生蛋白水溶液，最终得到本技术方案中所述的活性生物组织工程支架，且纤维平均直径为 500nm。
实施例3
一种活性生物工程支架的溶喷制备方法，包括以下步骤：(1)以水为溶剂溶解聚乙烯醇(相对分子量10万)，得到50wt％聚乙烯醇水溶液；(2)向步骤(1)制得的聚乙烯醇纺丝液中加入浓度为15％的免疫球蛋白溶液，制得活性纺丝液；(3)以温度37℃，湿度为10wt％的高压空气喷射流为拉伸动力，所用高压空气喷射流中的喷射压力为20MPa，将聚乙烯醇纺丝液进行溶喷纺丝，所用纺丝接收器为纺丝接收平板，得到溶喷无纺纤维膜，所述纺丝接收平板上方设有λ射线辐射装置，并利用所述λ射线辐射装置对纤维进行辐射交联，其中辐射强度为1800mW/cm 2，降低聚乙烯醇溶喷纤维在水溶液中的溶解度，提高纤维力学强度，细胞打印装置中细胞打印液为含有浓度为1％的成纤维细胞生长因子和浓度为30％的皮肤成纤维细胞的牛血清蛋白水溶液，最终本技术方案中所述的无纺纤维膜，且纤维平均直径为200nm。
以上对本技术方案的较佳实施方式进行了具体说明，但本技术方案并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本技术方案精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (10)

  1. 一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    (1)将生物医用材料溶解，获得浓度为2～50％的生物医用材料水溶液；
    (2)向步骤(1)中制得的生物医用材料水溶液中加入免疫球蛋白溶液，制得活性纺丝液，其中免疫球蛋白溶液中免疫球蛋白的浓度为1～15％；
    (3)以温度为0～37℃的高压空气喷射流为拉伸动力，进行溶喷纺丝，且采用纺丝接收器接收纺丝，制得纤维支架；
    (4)在纤维接收器之后设有细胞打印装置，将含有种子细胞或细胞生长因子的活性溶液打印到步骤(3)中制得纤维支架中，最终制得活性生物组织工程支架。
  2. 根据权利要求1所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，还包括下述步骤：向步骤(2)制得的活性纺丝液中加入无机纳米粉体或有机纳米粉体混合均匀后，作为步骤(3)中所用的活性纺丝液。
  3. 根据权利要求2所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，所述无机纳米粉体为羟基磷灰石、磷酸三钙、石墨烯中的一种。
  4. 根据权利要求2所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，所述有机纳米粉体为纳米晶纤维素。
  5. 根据权利要求1所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，所述生物医用材料为壳聚糖、海藻酸钠、聚乙烯醇、细菌纤维素、纤维素、聚环氧乙烯及聚乙二醇中的一种。
  6. 根据权利要求1所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的高压空气喷射流为经过干燥的压缩空气，其相对湿度为10％～100％。
  7. 根据权利要求1所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，在步骤(3)中的纺丝接收器上方设有辐射装置，所述辐射装置对纺丝进行辐射交联，其中对纺丝的辐射强度为1800mW/cm 2。
  8. 根据权利要求1所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征 在于，所述纺丝接收器采用的是纺丝接收平板时，获得活性生物组织工程纤维膜。
  9. 根据权利要求1所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，所述纺丝接收器采用的是纺丝接收滚筒时，获得纺丝纤维单向拉伸且单方向有序排列的活性生物组织工程连续长纤维膜。
  10. 根据权利要求1所述的一种活性生物组织工程支架的溶喷制备方法，其特征在于，所用高压空气喷射流中的喷射压力为10MPa～30MPa。
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