JP2005520025A - 内部的に分散沈殿物を有する高分子複合材料 - Google Patents
内部的に分散沈殿物を有する高分子複合材料 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】
固体状の高分子基質の表面に沈澱物質の堆積物を備えた方法であり、内部に分散した沈澱物質を備えた方法であって、表面析出したに高分子を可塑流体の混合物と接触させて、高分子と内部に分散した沈澱物質を可塑化および/または膨張させる可塑状態下で、可塑流体や高分子複合材料を得るための流体を放出する高分子複合材料の製造方法。高分子複合材料は、例えば98%を越える高い均一性で多孔性または非孔性の高分子を有している。足場は内部に分散した沈澱物質を有する高分子複合材料を含み、ドラッグ運搬の為の足場や支持材としての使用や、バイオレメディエーションにおける人間や動物または植物に対する生体浄化や生体境界(biobarrier)としての使用や、例えば、医療もしくは外科的に挿入される補強材のように、構造的な構成材としての使用などを含んでいる。
Description
沈殿物質は、生理活性であったり、生理不活性であったり、殺虫剤やその類のものでも良く、染料や添加物やそれと同様のものを含んだ非生物機能物質の生命体を構成するかまたは生命体と関わる必要な遺伝子座上で、機能するのに適した必要な物質から選択されることもある。
抗ウイルス剤、抗菌ドラッグ、抗真菌薬、抗原虫性ドラッグ、駆除薬などの感染症(infections)
筋収縮薬、利尿剤、抗不整脈薬、ベータアドレナリン受容体ブロッキング薬、カルシウムチャンネルブロッカー、交感神経興奮薬、抗凝血剤、抗血小板薬、 線維素溶解薬、脂質低下薬といった心臓血管系;
酸中和剤、鎮痙薬、潰瘍治療薬、下痢止め薬、下剤、中枢神経系、催眠薬、および抗不安剤、抗精神病薬、抗うつ剤、中枢神経系興奮剤、食欲抑制剤 などの胃腸系薬下剤、吐き気と嘔吐の治療に使用される薬、鎮痛剤、抗てんかん薬、パーキンソン病に使用される薬、麻薬依存症に使用される薬;
細胞毒性薬、免疫反応修飾因子(modulator)や、性ホルモンや悪性の病気の拮抗薬のような悪性の病気や免疫抑制剤;
気管支拡張剤や副腎皮質ホルモンやクロモグリク酸や関連する療法、抗ヒスタミン剤、呼吸促進薬、肺表面活性剤、全身性(systemic)鼻づまりの薬などの呼吸器系剤;
リウマチ性疾患に使用される薬、神経筋異状に使用される薬などの筋骨格や、関節疾患の薬; そして
免疫学的製品とワクチン。
植物成長コントロールエージェントは、除草剤、除草剤、枯葉剤、乾燥剤、落果を含み、コントローラ、発根複合物(rooting compounds)、発芽抑制剤、成長刺激剤、成長遅延剤、こけおよび地衣類のコントローラや植物遺伝子コントローラまたはエージェントなどを定めており;
植物病害コントロールエージェントは防カビ剤、殺ウイルス剤、材木防腐剤、および殺菌剤を含み; そして
土壌改良エージェントは肥料、わずかな金属添加物、バクテリアの動作コントロール刺激剤、および土壌強化剤を含む。
合成の生分解性高分子は選択されることもある:
ポリエステルは、ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ(エチレングリコール)と乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ、(e−カプロラクトン)と、ポリ(3−ヒドロキシ酪酸塩)と、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(プロピレンフマレート)を含み;
望ましくは、ポリ乳酸はDD、DL、LLエナンチオマー(鏡像異性体)を含んで、D乳酸とL乳酸とグリコール酸モノマーか、もしくはそれらの組み合わせか、アルファオキシ酪酸の3−プロピオラクトンテトラメチルグリコリドや、b−ブチロラクトンや、4−ブチロラクトンや、ピバロラクトン(pivavolactone)などのモノマー、そしてアルファオキシ酪酸や、アルファ−オキシイソ酪酸、 アルファ−オキシ吉草酸、アルファ-オキシイソ吉草酸、アルファ-オキシカプロン酸、アルファ−オキシ−アルファ-エチル酪酸、アルファ−オキシイソカプロン酸、アルファオキシ3−メチル吉草酸、アルファ−オキシヘプタン酸(hydroxyheptanoic acid)、アルファ−オキシオクタノ酸、アルファ-オキシデカノル酸(hydroxydecanoic acid)、アルファ−オキシミリスチン酸、アルファ−オキシステアリン酸、アルファ−オキシリグノセリン酸などのアルファオキシ分子間環状からなる。単体モノマーとして乳酸を使用するか、共重合体としてのグリコール酸とともに主要単体モノマー(principal monomer)として乳酸を使用することが最も好まれる。 後者がポリ(ラクチド共グリコリド)共重合体と呼ばれる。; 特にふさわしいのが、乳酸単体や、グリコール酸単体または100:0から40:60のモル比でグリコール酸が共重合体として存在する乳酸とグリコール酸からなる高分子である。
生体機能材料科学高分子版、3、315-353、1992年の刊行物にてタマダとランガーによって説明されているような、また ドム エー.ジェー.(Domb A.J.)、ワイズマン アール.エム編纂、ハルウッドアカデミック出版による生分解性高分子のハンドブックの第8章のドムによって説明されているようなポリ(セバシン酸無水物) (PSA)を含むポリ酸無水物、 ポリ(カルボキシビスカルボキシフェノキシフェノキシヘキサン)(carboxybisbarboxyphenoxyphenoxyhexane)(PCPP)、ポリ〔ビス(p-カルボキシフェノキシ)メタン〕(PCPM)、SA、CPP、およびCPMの共重合体;
ポリ(アミノ酸); ポリアセタール; ポリケタール; ポリオルトエステル;
米国化学会(ワシントン ディー.シー.) 規制医薬品運搬の挑戦と戦略の389から403ページにおいてジェームスとコーンによって記載されたものを含むポリ(疑似アミノ酸)。;
「バイオテクノロジーとバイオエンジニアリング」52ページ、102から108ページ 1996年でシャハトにより述べられた、ポリ〔(二塩化) ホスファゼン〕(phosphazene)、ポリ〔(有機)ホスファゼン〕の誘導体を含むポリホスファゼン、高分子; そして
「調剤学」106ページ、255から260ページ 1994年に記載されたルロイドによって記載されたものを含むアゾ高分子
合成の非生分解性高分子が次から選択されることもある:
ポリエチレンを含むビニル高分子、ポリ(エチレン共ビニル酢酸塩)、ポリプロピレン、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ビニルアセテート)、ポリ(ビニルアルコール)、ビニルアルコールとビニルアセテートの共重合体、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリル酸塩、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリスチレン、および誘導体。
でんぷん、セルロース、およびエチルセルロース、メルセルロース、エチルオキシエチルセルロース(ethylhydroxyethylcellulose)、ナトリウムカルボキシメチルセルロースを含む誘導体; コラーゲン; ゼラチン; デキストランと誘導体;アルギン酸塩;キチン質;キトサン;
非生分解性高分子は、エステルウレタンやエポキシ、ビス−マレイミド、メチルかグリシジルメタクリル酸などのメタクリル酸塩、トリ−メチレン炭酸塩、ジ−メチレン−トリ−メチレン炭酸塩などの高分子や; グリコール酸や、グリコリドや、乳酸や、ラクチドや、p-ジオキサノンや、ジオキセパノン(dioxepanone)や、アルキレン蓚酸塩やガンマ−カプロラクトンのようなカプロラクトンなどの生物分解性合成高分子から選択されることが望ましい。
本発明のさらなる局面では、これまで述べたような微粒子の沈殿物質中に、必要な均等性、望ましくは80%を超えた、例えば98%を超えた高い均等性で分散された多孔性または非孔性の高分子を有する高分子複合材料を含んでいる。本高分子複合体は、特別に有利なことに、5gの高分子当たりおよそ数ピコグラムや数ナノグラムのオーダーで沈殿物質の非常に少量で、または均等性とバッチ再現性が卓越した水準において少量の容量で1×101から1×103ng/mgという範囲の高分子上の沈殿物質濃度として表され、および/またはおよそ10ミクロン、1ミクロンまたは0.1ミクロンというとても小さい粒径を有する。
高分子複合材料は0.1か1ミクロンの範囲の粉状で必要な粒径のものからなり、およそ20センチメートルの大きさのモノリスまでのさらに大きい粒径の沈殿物質とともに使用するには50ミクロンから200ミクロンの粒径が望ましい。高分子複合材料が、粉末やペレットや同様のものなどといった均一サイズの粒子において、必要な形状で得られることが本発明特有の利点である。その結果、粒径がばらばらで別々の分散を得るのが必要であるなら、高分子複合材料は、製粉されるか、または異なるサイズのバッチから混合されることもある。
図1A−Dは本発明で使われたWO98/51347(ハウデル他)で開示されている方法で生成された複合材料のスキャン電子顕微鏡写真イメージを示す; カルシウム水酸化リン灰石(40wt%)とPLGA(60wt%)のモノリス合成物の内部の破砕のイメージAとBにおいて、低い倍率では、マトリクス中のカルシウム水酸化リン灰石の分散と孔の生成が明白であり、より高い倍率では、客粒子(gest particle)と高分子の密接な混入が観察される;イメージCで、カタラーゼ(50wt%)はPLGAマトリクス(50%)に取りこまれ、高分子中のミクロ大の孔と特有のタンパク質粒子形態が明らかであることが示される; イメージDで、マイクロ粒子合成物(フルオレセイン(ナトリウム塩)(8wt%)とポリカプロラクトン(polycaprolactone)(92wt%)が観察される高い表面部分は、直接噴霧、言い換えれば孔を通じた素速い除圧の後生成される。
図5は二酸化炭素における二重処理後のタンパク質活性の回復を示す。
図6は図4の複合材料と本発明によらない比較複合材料の時間の経過によるタンパク質放出を示す。
細胞培養
骨髄サンプルは(合計で16人の患者;平均年齢63.8歳で14歳から83歳までの11人の女性と5人の男性)、通常の人工股関節代替手術を受ける患者から得た。処分される組織だけを倫理上の承認を得て使用した。
加湿下の大気中、37℃の状態でマルチハッチ自動孵卵器(ブリンシア製品、スタンフォード、イギリス)を使用して受精した卵は、10日から18日間で孵化された。足場(scaffold)構造物が欠陥位置を満たす(fill the defect site)ため、ひよこの大腿骨は18日目のひよこの胚(embryo)と大腿骨の中央で形成されたくさび形の断片的な欠陥から切除された。ひよこの骨と足場(scaffold)(29個のサンプル)は10日目の卵のCAM(骨組みの中で1cm2の正方形区分にカットされたものを通して)上に直接配置され、さらに7日間インキュベーションが続けられた。次に、大腿骨/足場(scaffold)移植片はそのCAM上に配置され、さらに7日間、37℃でインキュベーションが続けられた。それから移植片は取りだされ、ひよこの胚(embryo)は斬首により始末された。次に組織化学的な分析の前に、足場(scaffold)と移植片のサンプルは95%のエタノール中にとどめられ、パラフィンワックス処理され、そして、5μmの切片が組織学のために用意された。
ポリ(DL乳酸)(アルケルメス メディソーブ、低I.V.Mw=85kD、多分散度=1.4)は 乳棒と乳鉢で細かい粒径粉に研摩された。あるいは、粒子はポリ(DL乳酸)を押し込めて、導管の外に開口部を通して二酸化炭素で加圧して、粒子が形成された。粒子はサイクロン(低気圧)コレクタから取り出され、前述の二酸化炭素は再加圧されて、再使用しても良い。その方法(methology)は超臨界懸濁液(suspension)(PGSS)からの粒子生成の「反-溶剤」の技術に基づいている。
タンパク質、この実施例では蛍光分子ローダミン(シグマ)を付したアビジン、は水中で1マイクログラムの濃度、1mlあたり10マイクログラム、で溶解させるために蒸留水中に溶かされた。その液体は、生物学的分子(biological molecule)は溶かすが、高分子は溶かさない液体であればどんなものからも代替的に選ばれても良い。タンパク質溶液の0.5cm3 アリコート(aliquots)は高分子材料の約250mgのサンプル上へピペットでとられて、1秒から48時間の間、そのサンプルに接触して留まった。この接触(exposure)の間、液体を取り除くのにフリーズ・ドライ方法が用いられた。 私たちは一連のアビジンローダミンとRNA分解酵素溶液(1マイクログラム−250mg/ml)を最大48時間の間、多孔性の足場(scaffold)上と高分子粉末上の両方で凍結乾燥させた。全くタンパク質添加のない制御足場(scaffold)が準備された。
実施例2におけるそれぞれのタンパク質濃縮サンプルのうち、1つの足場(scaffold)が、コントロールとして作用するためにウェル(well)から除去された。残りのサンプルは、高圧オートクレーブ内に配置されて、35℃まで加熱され、上記実施例2と同じ手順を用いた二酸化炭素で再可塑化された。 図4は可塑化処理における概略図を示す。この再処理された材料は共焦点蛍光顕微鏡検査法によって、アビジンローダミンが高分子の嵩の中で再分散されたことを示された(図4)。共焦点顕微鏡法は、ライカのDMRBEの直立蛍光顕微鏡とアルゴンクリプトンレーザを伴ったライカTCS4Dシステムを用いて実行された。TRITCアビジンローダミンの赤色蛍光は568nmのレーザ線で活性化された。
生体物質の活性がこの処理で影響を受けなかったことを立証するために、酵素RNA分解酵素A(シグマ)の250mg/mlの100マイクロリットルが上記実施例の方法を用いて、100mgのポリ(DL乳酸)粉末の8バッチ上に吸着され、凍結乾燥された。
実施例4の粉末は、高分子発泡複合材料を生成する実施例3の状態を用いて処理された。
RNA分解酵素は、生理的温度でトリスバッファ(ペーハー7.13)において実施例5で得られた発泡体から放出された。'シチジン−2’:3’−モノリン酸(monophospate)といった特定のRNA分解酵素基質を用いて、活性の回復は紫外域分光光度計(表1)で検出することができる形式へと基質が変換することによりモニターされた。十分なタンパク質の生物学的活性が維持された。
図4は超臨界流体処理における概略図を示す。 蛍光アビジンローダミン複合物の濃度のプロファイル(concentration profile)は凍結乾燥段階後と可塑化二酸化炭素再処理の後に現れる。はじめの凍結乾燥に続いて、蛍光は最高表面の足場(scaffold)の接触している表面、すなわち一番上の表面と孔壁に局在化される。二酸化炭素再処理の後、その複合体はサンプル中で分散され、結果として起こる蛍光は均質である。
右の一組(series)は可塑化した二酸化炭素で再処理されたサンプルについての描写である。 ここでまた、その一組(series)はその表面下82.5μmの深さまで、孔の縁がわかる。未処理の足場(scaffold)と対照的に、蛍光は嵩と孔の表面の両方に見られるかなりの強度の足場(scaffold)中で観察される。
図6は時間の関数として実施例6からタンパク質放出特性(behaviour)を見せる。第二の可塑化二酸化炭素処理段階なしで高分子足場(scaffold)上に乾燥させられたタンパク質では、2日後には(黒三角)何も残っていなくらいに、タンパク質は非常にすばやく放出された。 SCF再処理段階にさらされたサンプルでは、放出はさらに長引く。最初の「突発(burst)」状相(0−1日間)の後に、タンパク質が流出できる高分子マトリクスの分解前、放出速度はおよそ3週間安定している。 そして次に、そのプロフィールはおよそ80日後にタンパク質を消耗するまで直線の関係に続く。
足場(scaffold)発生とrhBMP−2封入化
実施例1のようにして得られた高分子を増殖因子組換え型の人間の骨形成タンパク質-2(rhBMP−2)に添着(be loaded)させた。ポリ(DL乳酸)とrhBMP−2(100ng/mgPLA)は、多孔性(50−200μm)の足場(scaffold)を発生させるのに従来の溶液と超臨界の二酸化炭素処理の組み合わせを用いて一緒に混合された。組換え型BMP−2は、100ng/mgの濃度の高分子において、ポリ(D,L-乳酸)粉末(アルカメス社(Alkermes Inc.)米国、低固有(inherent)粘性、Mw84kDa、多分散度=1.4)へと吸着された。高分子: タンパク質混合物は、207バールまで加圧するために超臨界の二酸化炭素を用いて処理され、高圧容器内で20分間35℃まで加熱された。減圧では、タンパク質は、炭酸ガスの放出による高分子マトリクス中に形成された高分子と孔に封入される。機能的に活性組換え型ヒトBMP−2は、大きな均質の形状で98%以上の純度でEコリー(E-Coli)から抽出された。この手順において、環境温度付近でのscCO2における液化した高分子の効率的な処理は高分子マトリクス中の生物活性要因の均一な分散という結果になった。これらの穏やかな処理状態のおかげで熱や溶媒に敏感である増殖因子は生物活性に対するさらなる分離や損傷が無くてすむ。
人骨骨髄細胞/PLA構造物は、培養期間の最後の48時間、5mMの無機燐酸塩とフォンコッサ染色で検出された石灰化を含む骨形成触媒を補った10%のFCSαMEMにて培養された。
組織化学的分析の前に、PLA足場(scaffold)のサンプルは、染色プロトコルにより、4%のパラホルムか95%のエタノールに固定され、適宜パラフィンワックスと用意された5μmの切片で処理された。全ての調査においてネガティブコントロール(controls)が含まれていた。
ii) アルシアンブルー/シリウスレッド: サンプルは、ワイゲルトのヘマトキシリン、0.5%のアルシアンブルー(酢酸1%中)、およびシリウスレッド(飽和ピクリン酸中) を使用して染色した。
iii)トルイジンブルーとフォンコッサ染色: 黒い沈殿物が目に見えるまで、サンプルを20分間紫外域光の下の1%の硝酸銀(AgNO3)で染色し、風乾燥の後に、スライドをトルイジンブルーで対比染色した。
BMP−2には、骨芽細胞系(33,34,35)へのC2C12 プロミオブラスト(promyoblast)分化を引き起こす能力がある。PLA足場(scaffold)内の0.01% (w/w)のrhBMP−2の封入後、高分子から放出されたrhBMP−2の生物活性はC2C12細胞を用いて決定する。簡単に言えば、ヒト骨髄間質性細胞はPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2が存在するか欠乏したなかで培養されるか、または3日間5%の二酸化炭素と37℃で10%のFCS DMEM中にPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2上もしくはPLA足場(scaffold)単体上を通過する。サンプルはエタノールで固定され、アルカリ性ホスファターゼで染色される。
PLA足場(scaffold) (100ng/mgPLA内)のrhBMP−2の封入後に、PLA足場(scaffold)から放出されたrhBMP−2の生物活性は、アルカリ性ホスファターゼ式(expression)で検出されるように骨形成系にC2C12promyoblast細胞株の誘導を用いて決定された。アルカリ性ホスファターゼポジティブ細胞はPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2上に、または、その中に存在して次のC2C12細胞の培養で観察された(図1A、C)。アルカリ性のホスファターゼポジティブ細胞の誘導はブランクの足場(scaffold)(図1B、D)を用いては全く観察されなかった。予想されるように、PLAに吸着されたrhBMP−2(50ng/ml)はSEMや共焦点顕微鏡法、およびタイプIコラーゲン組織化学形式(データは例示せず)で観察されるようにPLAの多孔性の足場(scaffold)で生体外にヒト骨髄間質性細胞癒着や、伝播、増殖、および分化を促進した。
次のrhBMP−2の封入したPLA足場(scaffold)を使用するとC2C12promyoblastの分化が造骨細胞系に対して促進される可能性の論証に続いて、rhBMP−2足場(scaffold)がヒト骨髄間質性細胞の分化と石灰化(mineralisation)を引き起こす可能性を生体外および生体内で調べた。
ひよこの絨毛尿膜モデル上のPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2における人間の骨芽前駆培養は、封入されたrhBMP−2がPLA足場(scaffold)でヒト骨髄間質性細胞の成長と分化を促進したことを示した(図2B−D)。新しい血管の成長によって証明(evidenced)される大規模な血管形成は、足場(scaffold)/細胞組成物の上にCAMから移植された組成物まで7日間以上、観察された(図2A)。新しい軟骨と骨は、アルシアンブルーとシリウスレッドの染色(図2B、C)で検出されたひよこの骨の欠如と新たに形成されたマトリクス(図2D)中にコラーゲン複屈折を示すことが偏光顕微鏡法を用いて観察された。
集密的な原始(primary)ヒト骨髄細胞は、15時間rhBMP−2またはPLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2を吸着したPLA足場(scaffold)上にトリプシン処理されて、散布された(2×106細胞/無血清αMEM細胞中)。 ブランク(PLAだけ)の足場(scaffold)は細胞を欠如して組成された。15時間たった後、先に説明されているようにMF1−nu/nuマウス(mice)(20−24g、生後4−5週間)への皮下移植に先立ち、組成物はさらに3日間骨形成媒体に配置された。4−6週間後、組織化学分析(histochemical analysis)のためマウスは殺され、試験片が集められ、95%エタノールで固定された。
原始(primary)ヒト骨髄細胞は、rhBMP−2で封入されたPLA足場(scaffold)上に散布され、6週間ヌードマウスに皮下移植した(8サンプル) (PLAだけがネガティブコントロールとして機能した)。 細胞の成長が悪く、わずかな骨マトリクス合成物(synthesis)は線維組織と脂肪組織のみが観察されたヌードネズミに移植されたPLA足場(scaffold)上で単独(rhBMP−2が欠如して)で観察された(図3E)。対照的に、足場(scaffold)を封入したrhBMP−2は、軟骨や骨のそれぞれに対してアルシアンブルー/シリウスレッドによる染色により検出されるような新しい骨マトリクス沈殿物の大きな証拠とともに、ヒト骨髄間質性細胞の癒着、増殖、分化を促進した(図3A、3B)。その上、封入された組成物中の組織化された新しい線維性骨に関する証拠が、偏光顕微鏡(図3B)を用いたコラーゲンの複屈折によって確認された。骨形成を引き起こすrhBMP−2の効力は成長中のHBM細胞とアルシアンブルーおよびシリウスレッド染色(図3C)、および(図3D)タイプIコラーゲン染色により検出されたPLA足場(scaffold)を吸着したrhBMP−2によって確認された。 線維組織と脂肪組織だけがブランク(PLAだけ)の足場(scaffold)で観察された(図3E)。
拡散チャンバー(130μlの容量)モデルは、骨格の派生した細胞集団の骨形成容量を研究するためにホスト動物の中で囲まれた環境を提供し、それはホスト対ドナーの骨組織の発生の問題を解決する。 細胞はコラゲナーゼ(ヒストリチクム菌、タイプIV;25U/ミリリットル)とトリプシン/EDTA消化により作られた(recover)。ヒト骨髄細胞がrhBMP−2の有無にかかわらず封入、または吸着されたPLAの多孔性の足場(scaffold)と共にチャンバーで密封された、(2×106細胞/チャンバー);チャンバーにはMF1−nu/nuマウスの内部腹膜が植えつけられ、10週間後にマウスは殺されて、チャンバーは取り除かれ、4℃で95%エタノールで固定される前にエックス線分析で調べられた。高分子のサンプルは、カルシウムを除かれた状態で(undercalcified)、5μmで区分されて、フォンコッサによるトルイジンブルー、タイプIコラーゲン、オステオカルシン、および石灰化(mineralisation)で染色され処理された。
人間の骨芽前駆細胞とともに散布され、PLA足場(scaffold)を封入した組換え型の人間のBMP−2は拡散チャンバー内で移植後10週間経過した後、アルシアンブルーとシリウスレッド染色(図3G、3J)とエックス線分析(図3I) で調べられるような新しい骨と軟骨マトリクス形成の形態学的な証拠を示した。異染色の染色にはトルイジンブルーを使用して観察され、そして、複屈折顕微鏡法(図3H)でコラーゲン沈殿物と新しいマトリクス合成が確認された。 足場(scaffold)構造物(図3J)を通して人間の骨芽前駆の浸透を確認しながら、PLA足場(scaffold)を封入したrhBMP−2内で軟骨形成を観察することができた。 骨形成は細胞/PLA足場(scaffold)構造物(図3 F単体)の上には全く観察されなかった。
さらなる局面と発明の利点は上記から明らかになるだろう。
Claims (28)
- 固体状態の高分子基質の表面に沈殿物の堆積物を形成させ、その表面に析出した高分子を、高分子と内部に分散した沈澱物質を可塑化および/または膨張化させた可塑化条件の下で可塑流体や可塑流体の混合物と接触させ、可塑化流体や高分子複合材料を得るために流体を放出することを含む、内部に分散した沈殿物質を含む高分子複合材料の製造方法。
- 大きい表面部分を有する高分子基質の表面(at the suerface of a high surface area polymer subustrate)に堆積物を形成し、より好ましくは粉末層または非常に高い多孔性(a high porosity)のマトリクスを有する請求項1記載の方法。
- 高分子基質の内部と外部の表面上に、さらに好ましくは露出しているいかなる表面孔をも含む、どんな表面上にも堆積物が、沈殿物質の沈殿層を含んでいる請求項1または2記載の方法。
- 第一段階において高分子を可塑化するための可塑化条件下において高分子と可塑化流体又は可塑流体の混合物と接触させ、そして固体状態の基質高分子を得るために流体を放出し、第二段階において高分子の表面で沈殿物の表面堆積物を形成し、第三段階において高分子と内部に分散した沈澱物質を可塑化し、および/または膨張させるために可塑化条件の下で可塑流体や可塑流体の混合物と接触させ、そして高分子複合材を得るために可塑流体や可塑流体の混合物を放出することを含む請求項1から請求項3のいずれかに記載の方法。
- 堆積物は、ばらばらの粒子または、溶かされた沈殿物質から成り、その堆積物は、固体または流体状の沈殿物であり、沈殿物質が、沈澱物質のパウダーコーティング、ダスティング、ロリング、又は接着によって固体状態として存在するか、または沈澱物質が、沈殿物質の溶液への浸漬やスプレーなど、分散または懸濁によって流体状態として存在し、そして冷凍による乾燥、蒸発、加熱、ブロッティング(blottomg)することからなる請求項1から請求項4のいずれかに記載の方法。
- 浸漬は、1秒から順に最大48時間である請求項5記載の方法。
- 乾燥時間が最大48時間である請求項5または請求項6いずれかに記載の方法。
- 沈殿物質は微粒子か粉体形状であり、最大1ミリの粒径で、好ましくは50から1000ミクロンの粒径である請求項1から請求項7のいずれかに記載の方法。
- 高分子は固体状態であり、それは微粒子かモノリス構造である、もしくは非常に粘性が高い流体であり、可塑化流体の放出のときに微粒子の複合材料を形成するか、モノリス複合材料を形成することもある請求項1から請求項8のいずれかに記載の方法。
- 可塑状態が、マイナス200℃から500℃、好ましくはマイナス200℃から200℃であることを備えた請求項1から請求項9のいずれかに記載の方法。
- 可塑化状態は1バールを超えて10000バール、望ましくは1バールから1000バールの圧力であることを備えた請求項1から請求項10のいずれかに記載の方法。
- 流体が高分子と沈殿物質の接触より前に可塑条件下におかれるか、または表面に析出した高分子との接触により可塑条件下におかれる請求項1から請求項11のいずれかに記載の方法。
- その方法において表面蒸着高分子と可塑流体との接触時間が1ミリ秒から最大5時間で実行される請求項1から請求項12のいずれかに記載の方法。
- 流体が加圧されるか、表面蒸着高分子に導入される原位置(in situ)または外の位置(ex situ)での加圧が1秒から3分間である請求項1から請求項13のいずれかに記載の方法。
- 減圧時間が1ミリ秒から10分という急速、または10分以上12時間までにわたる長くゆるやかな流体の解放による減圧時間である請求項1から請求項14のいずれかに記載の方法。
- 可塑流体は二酸化炭素、酸化二窒素、二硫化炭素や、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、エチレンなどの脂肪族の2〜10の炭素原子数を有する炭化水素、例えば四フッ化炭素、塩化物、炭化一塩化三フッ化物などのハロゲン化派生物、そしてフルオロホルムやクロロホルム、またベンゼン、トルエン、キシレンなどの6〜10の炭素原子数を有する芳香族化合物、メタノールやエタノールなどの1〜3の炭素原子数を有するアルコール、そして六フッ化硫黄、アンモニア、キセノン、クリプトンなどの硫黄ハロゲン化物や、それらの混合物を含んでいる請求項1から請求項15のいずれかに記載の方法。
- 高分子に対して沈澱物質が1×10-12wt%から99.9wt%で存在する請求項1から請求項16のいずれかに記載の方法。
- 沈澱物質が存在し、高分子中の沈殿物質の濃度1×101ng/mgから1×103ng/mという範囲の少量で存在する請求項1から請求項17のいずれかに記載の方法。
- 沈殿物質が(医薬の)ドラッグ、動物用医薬品:病害虫に対する農薬や植物成長剤: 人間や動物の健康製品:人間や動物の成長促進や構造や、成長、修復、骨格や器官、歯の構造やそれに類するもののモデリング等を意図した製品を含んだ美容製品、毒薬、毒素、および同様のもののための吸収性の生物吸着材料を備えた請求項1から請求項17のいずれかに記載の方法。
- 沈殿物質は、自然に生じるものや人工的なものまたはその他の変性された(modified)成長促進物質、生体適合させるもの(biocompatiblisers)、ビタミン、タンパク質、糖蛋白質、酵素、核酸、炭水化物、無機化合物、栄養物、ステロイド、セラミック、同様のものなどを含む機能増進成分(funnction enhancing components)、および 胞子やウイルス、哺乳類、植物、バクテリアの細胞などのような機能物質(funnctioning matter)を含み、選択的にあるいは追加的なものである請求項1から請求項18のいずれかに記載の方法。
- 高分子は次から選択され;ポリ(乳酸)、ポリ(グリコール酸)、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ(エチレングリコール)と乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリ(e−カプロラクトン)、ポリ(3−ヒドロキシ酪酸塩)、ポリ(p−ジオキサノン)、ポリ(プロピレンフマレート)を含むポリエステル;ポリ(オルト エステル);ポリ酸無水物;ポリ(アミノ酸); ポリアセタール; ポリケタール(polyketals);ポリオルトエステル;ポリホスファゼン;アゾ高分子;次から選択される合成の非生分解性高分子:ポリエチレンを含むビニル高分子、ポリ(エチレン共ビニル酢酸塩)、ポリプロピレン、ポリ(塩化ビニル)、ポリ(ビニル アセテート)、ポリ(ビニル・アルコール)、ビニルアルコールとビニルアセテートの共重合体、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリアクリル酸塩、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリウレタン、ポリカーボネート、ポリスチレン、および誘導体;そして炭水化物、ポリペプチド、タンパク質から選択される天然高分子である請求項1から請求項19のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜請求項20のいずれかに記載の発明の方法で得られた高分子複合材料。
- これまで述べたような微粒子の沈殿物質のいたるところに、必要な均等性、望ましくは80%を超えた、例えば98%を超えた高い均等性で分散された多孔性または非孔性の高分子を有する高分子複合材料。
- 高分子の沈澱物質の濃度として表されると卓越した水準の均等性とバッチ再現性で1×101から1×103ng/mgという範囲の少量で、および/またはおよそ10ミクロン、1ミクロン、または0.1ミクロンというとても小さい粒径を有する非常に少量の沈澱物質を備えた請求項22記載の高分子複合材料。
- 粒状かモノリス形状である請求項22及び23いずれか記載の高分子複合材料。
- 請求項22から24のいずれかに記載の必要な用途にとって適度な大きさと形に換えられた内部に分散した沈澱物質を有する高分子複合材料を含む足場。
- 請求項1から請求項21のいずれかに記載の高分子複合材料の製法であって、請求項22から請求項25のいずれかに記載の高分子複合材料または支持材としての使用するそれらの足場(scaffold)又は又はドラッグ運搬のための支持材や足場(scaffold)として使用するための高分子複合材料の足場(scaffold)、又は人間、動物または植物に対する生物学的触媒や生体境界(biobarrier)において、生物学的治療における使用や、又は例えば高分子や、任意の追加的な例えば合成のまたは天然の金属、プラスチック、炭素やガラスであって、繊維網、スクリム、ロッド等で、例えば骨か組織の中への固体のモノリスとして、または、骨や歯に対する湿式挿入に適した充填物やセメントとして、または例えばピンといった固体の骨材やモノリスなどの整形外科の移植片やあるいは王冠のような人工歯根として医療や外科的な補強の為の構造的な構成材として使用に対する高分子複合材料の足場の製造方法。
- 明細書に記載もしくは実施例で例証されるように、高分子複合材料を準備するため、高分子複合材料、足場(scaffold)、またはその使用ための方法。
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---|---|
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010512887A (ja) * | 2006-12-20 | 2010-04-30 | イェニッセン,ヘルベルト | ポリマー・マトリックスを有する生成物を生成する方法、その生成物からなるインプラント、およびそれらの使用 |
JP5454137B2 (ja) * | 2008-03-07 | 2014-03-26 | 東レ株式会社 | 断熱材 |
WO2014115861A1 (en) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Ricoh Company, Ltd. | Porous material, producing method thereof, and serial producing apparatus thereof |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20060224095A1 (en) * | 2005-04-05 | 2006-10-05 | University Of New Hampshire | Biocompatible polymeric vesicles self assembled from triblock copolymers |
US8814567B2 (en) | 2005-05-26 | 2014-08-26 | Zimmer Dental, Inc. | Dental implant prosthetic device with improved osseointegration and esthetic features |
US20070009564A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Mcclain James B | Drug/polymer composite materials and methods of making the same |
EP1909973B1 (en) | 2005-07-15 | 2018-08-22 | Micell Technologies, Inc. | Polymer coatings containing drug powder of controlled morphology |
US20090062909A1 (en) | 2005-07-15 | 2009-03-05 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
US8562346B2 (en) | 2005-08-30 | 2013-10-22 | Zimmer Dental, Inc. | Dental implant for a jaw with reduced bone volume and improved osseointegration features |
US8075312B2 (en) | 2005-08-30 | 2011-12-13 | Zimmer Dental, Inc. | Dental implant with improved osseointegration features |
TW200724173A (en) * | 2005-09-13 | 2007-07-01 | Takiron Co | Composite porous material |
AU2007207495A1 (en) | 2006-01-19 | 2007-07-26 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Porous osteoimplant |
AU2007225892A1 (en) * | 2006-03-10 | 2007-09-20 | Takiron Co., Ltd. | Composite implant material |
EP2944382A1 (en) | 2006-04-26 | 2015-11-18 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
WO2008052000A2 (en) | 2006-10-23 | 2008-05-02 | Micell Technologies, Inc. | Holder for electrically charging a substrate during coating |
EP2111184B1 (en) | 2007-01-08 | 2018-07-25 | Micell Technologies, Inc. | Stents having biodegradable layers |
US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
CA2688314C (en) | 2007-05-25 | 2013-12-03 | Micell Technologies, Inc. | Polymer films for medical device coating |
US20090061389A1 (en) * | 2007-08-30 | 2009-03-05 | Matthew Lomicka | Dental implant prosthetic device with improved osseointegration and shape for resisting rotation |
DE102007051914A1 (de) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Herbert Prof. Dr. Jennissen | Verfahren zur Herstellung von mit Wachstumsfaktoren beladenen Partikeln sowie die so erhaltenen Partikel |
AU2009251504B2 (en) | 2008-04-17 | 2013-09-05 | Micell Technologies, Inc. | Stents having bioabsorbable layers |
US8899982B2 (en) | 2008-07-02 | 2014-12-02 | Zimmer Dental, Inc. | Implant with structure for securing a porous portion |
US8562348B2 (en) | 2008-07-02 | 2013-10-22 | Zimmer Dental, Inc. | Modular implant with secured porous portion |
US8231387B2 (en) | 2008-07-02 | 2012-07-31 | Zimmer, Inc. | Porous implant with non-porous threads |
US9095396B2 (en) | 2008-07-02 | 2015-08-04 | Zimmer Dental, Inc. | Porous implant with non-porous threads |
GB0812742D0 (en) | 2008-07-11 | 2008-08-20 | Critical Pharmaceuticals Ltd | Process |
US9510856B2 (en) | 2008-07-17 | 2016-12-06 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
CN102159257B (zh) | 2008-07-17 | 2015-11-25 | 米歇尔技术公司 | 药物递送医疗设备 |
US20100114314A1 (en) | 2008-11-06 | 2010-05-06 | Matthew Lomicka | Expandable bone implant |
US8834913B2 (en) | 2008-12-26 | 2014-09-16 | Battelle Memorial Institute | Medical implants and methods of making medical implants |
WO2010111196A2 (en) * | 2009-03-23 | 2010-09-30 | Micell Technologies, Inc. | Peripheral stents having layers |
CA2757276C (en) | 2009-04-01 | 2017-06-06 | Micell Technologies, Inc. | Coated stents |
EP3366326A1 (en) | 2009-04-17 | 2018-08-29 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
JP5675798B2 (ja) * | 2009-07-09 | 2015-02-25 | ポリマーズ シーアールシー リミテッドPolymers CRC Ltd. | バイオポリマーハイブリッドゲルデポー送達システム |
US9707058B2 (en) | 2009-07-10 | 2017-07-18 | Zimmer Dental, Inc. | Patient-specific implants with improved osseointegration |
US8602782B2 (en) | 2009-11-24 | 2013-12-10 | Zimmer Dental, Inc. | Porous implant device with improved core |
FR2954946A1 (fr) * | 2010-01-05 | 2011-07-08 | Icelltis | Procede de fabrication d'un materiau poreux |
US11369498B2 (en) * | 2010-02-02 | 2022-06-28 | MT Acquisition Holdings LLC | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
US8795762B2 (en) | 2010-03-26 | 2014-08-05 | Battelle Memorial Institute | System and method for enhanced electrostatic deposition and surface coatings |
WO2011133655A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
EP2593039B1 (en) | 2010-07-16 | 2022-11-30 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
CA2810842C (en) | 2010-09-09 | 2018-06-26 | Micell Technologies, Inc. | Macrolide dosage forms |
US10464100B2 (en) | 2011-05-31 | 2019-11-05 | Micell Technologies, Inc. | System and process for formation of a time-released, drug-eluting transferable coating |
WO2013012689A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
KR101302557B1 (ko) * | 2011-08-16 | 2013-09-02 | 충북대학교 산학협력단 | 생리활성물질 함유 미세입자를 포함하는 약물전달계가 고정화된 고분자 생체 재료의 제조방법 |
US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
EP2730298B1 (de) * | 2012-11-09 | 2016-05-18 | Karl Leibinger Medizintechnik Gmbh & Co. Kg | Knochenimplantat aus mindestens zwei unterschiedlichen, resorbierbaren und biodegradierbaren Materialien, die als Hybrid- oder Composite-Material kombinierbar sind |
KR20150143476A (ko) | 2013-03-12 | 2015-12-23 | 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 | 생흡수성 생체의학적 임플란트 |
ITTO20130284A1 (it) * | 2013-04-09 | 2014-10-10 | Fond Istituto Italiano Di Tecnologia | Procedimento per la produzione di microparticelle polimeriche sagomate |
JP2016519965A (ja) | 2013-05-15 | 2016-07-11 | マイセル・テクノロジーズ,インコーポレイテッド | 生体吸収性バイオメディカルインプラント |
GB201317756D0 (en) | 2013-10-08 | 2013-11-20 | Critical Pharmaceuticals Ltd | New process |
ES2546566B2 (es) * | 2015-07-23 | 2016-09-14 | Universidade De Santiago De Compostela | Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas preparado por técnicas de espumado empleando gases comprimidos o fluidos supercríticos |
CN108066822A (zh) * | 2016-11-14 | 2018-05-25 | 上海微创医疗器械(集团)有限公司 | 骨科植入物、用于制备植入物的材料及植入物的制备方法 |
TWI651104B (zh) * | 2017-01-12 | 2019-02-21 | 國立中山大學 | 以超臨界流體處理生醫材料之方法 |
TWI627975B (zh) | 2017-01-12 | 2018-07-01 | 國立中山大學 | 以超臨界流體處理生醫材料之方法 |
CN107385875B (zh) * | 2017-07-15 | 2020-03-17 | 合肥皖水信息科技有限公司 | 一种高品质灭火毯 |
US11911236B2 (en) * | 2017-07-25 | 2024-02-27 | 3M Innovative Properties Company | Water-resistant polymer-based dental articles |
CN107456265B (zh) * | 2017-09-29 | 2023-08-22 | 赵德伟 | 一种t型/斜t型可降解纯镁桡骨远端接骨板 |
EP3706660A1 (en) * | 2017-11-06 | 2020-09-16 | 3M Innovative Properties Company | Dental crown having a highly retentive coating and methods for making the same |
BR112022012260A2 (pt) * | 2019-12-31 | 2022-08-30 | Wanka Tanka Ltd | Formulação plástica de liberação estendida |
JP2022027148A (ja) * | 2020-07-31 | 2022-02-10 | 株式会社リコー | 組成物、製造物、及び組成物の製造方法 |
CN114081997B (zh) * | 2021-10-11 | 2022-07-22 | 中国人民解放军总医院第四医学中心 | 负载miR-93的矿化PLGA支架及其制备方法 |
Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63198978A (ja) * | 1987-02-13 | 1988-08-17 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 細胞培養用基材 |
JPH08113652A (ja) * | 1994-08-24 | 1996-05-07 | Nippon Paint Co Ltd | 高分子微粒子の製造方法 |
JPH08506612A (ja) * | 1993-02-11 | 1996-07-16 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | ポリマーの含浸法 |
JPH11255925A (ja) * | 1998-03-10 | 1999-09-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 医療用ポリマーの改質方法及び医療用ポリマー基材 |
JP2000511110A (ja) * | 1996-10-08 | 2000-08-29 | ユニヴァーシティ・オブ・デラウェア | 超臨界流体を使用したマイクロカプセル化方法 |
JP2000516270A (ja) * | 1996-08-14 | 2000-12-05 | エシロール アテルナジオナール カンパニー ジェネラーレ デ オプティック | 超臨界状態の流体を用いて添加剤を眼科用製品に混入する方法 |
WO2001068054A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Eurand International S.P.A. | Process for the preparation of accelerated release formulations using compressed fluids |
JP2002506428A (ja) * | 1997-05-10 | 2002-02-26 | ユニヴァーシティー オヴ ノッティングハム | 超臨界流体中で調製した生体機能ポリマー |
JP2002105228A (ja) * | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Univ Kyoto | 高分子成形体の着色方法 |
JP2002206028A (ja) * | 2000-10-10 | 2002-07-26 | Kao Corp | 複合化粒子の製造法 |
JP2002308999A (ja) * | 2001-04-09 | 2002-10-23 | Chisso Corp | ポリオレフィン樹脂組成物の製造方法 |
WO2003074028A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Process for loading and thermodynamically activating drugs on polymers by means of supercritical fluids |
JP2005529987A (ja) * | 2002-03-13 | 2005-10-06 | ユニバーシティ オブ ノッティンガム | 細胞がロードされたポリマー組成物 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4548990A (en) * | 1983-08-15 | 1985-10-22 | Ciba-Geigy Corporation | Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery |
US4734451A (en) * | 1983-09-01 | 1988-03-29 | Battelle Memorial Institute | Supercritical fluid molecular spray thin films and fine powders |
US4582731A (en) * | 1983-09-01 | 1986-04-15 | Battelle Memorial Institute | Supercritical fluid molecular spray film deposition and powder formation |
US4734227A (en) * | 1983-09-01 | 1988-03-29 | Battelle Memorial Institute | Method of making supercritical fluid molecular spray films, powder and fibers |
US4598006A (en) * | 1985-05-02 | 1986-07-01 | Hercules Incorporated | Method for impregnating a thermoplastic polymer |
US4820752A (en) * | 1985-10-21 | 1989-04-11 | Berens Alan R | Process for incorporating an additive into a polymer and product produced thereby |
US4713243A (en) * | 1986-06-16 | 1987-12-15 | Johnson & Johnson Products, Inc. | Bioadhesive extruded film for intra-oral drug delivery and process |
DE3744329A1 (de) * | 1987-12-28 | 1989-07-06 | Schwarz Pharma Gmbh | Verfahren zur herstellung einer mindestens einen wirkstoff und einen traeger umfassenden zubereitung |
US5290827A (en) * | 1991-03-27 | 1994-03-01 | University Of Delaware | Precipitation of homogeneous polymer mixtures from supercritical fluid solutions |
US5158986A (en) * | 1991-04-05 | 1992-10-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microcellular thermoplastic foamed with supercritical fluid |
BR9307346A (pt) * | 1992-11-02 | 1999-06-01 | Ferro Corp | Processo para preparação de materiais de revestimento |
US5312882A (en) * | 1993-07-30 | 1994-05-17 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Heterogeneous polymerization in carbon dioxide |
US5866053A (en) * | 1993-11-04 | 1999-02-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Method for providing continuous processing of microcellular and supermicrocellular foamed materials |
SI9400079B (sl) * | 1994-02-15 | 2003-02-28 | Dr. Weidner Eckhard, Dipl. Ing. | Postopek in naprava za pridobivanje in frakcioniranje majhnih delcev iz raztopin nasičenih s plinom |
EP0706821A1 (en) * | 1994-10-06 | 1996-04-17 | Centre De Microencapsulation | Method of coating particles |
AU5717296A (en) * | 1995-05-10 | 1996-11-29 | Ferro Corporation | Control system for processes using supercritical fluids |
FR2753639B1 (fr) * | 1996-09-25 | 1998-12-11 | Procede de preparation de microcapsules de matieres actives enrobees par un polymere et nouvelles microcapsules notamment obtenues selon le procede | |
US6864301B2 (en) * | 1998-11-30 | 2005-03-08 | The Regents Of The University Of Colorado | Preparation and use of photopolymerized microparticles |
US6403672B1 (en) * | 1998-11-30 | 2002-06-11 | University Technology Corporation | Preparation and use of photopolymerized microparticles |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
FR2809309B1 (fr) * | 2000-05-23 | 2004-06-11 | Mainelab | Microspheres a liberation prolongee pour administration injectable |
US6620351B2 (en) * | 2000-05-24 | 2003-09-16 | Auburn University | Method of forming nanoparticles and microparticles of controllable size using supercritical fluids with enhanced mass transfer |
DE10026699A1 (de) * | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Formulierung auf Heparin-, Glycosaminoglycan- oder Heparinoidbasis und Verwendung der Formulierung sowie der Formulierungsgrundlage |
US6967028B2 (en) * | 2000-07-31 | 2005-11-22 | Mainelab | Prolonged release microspheres for injectable administration |
US6579532B1 (en) * | 2000-09-08 | 2003-06-17 | Ferro Corporation | Orthopedic mixtures prepared by supercritical fluid processing techniques |
US6521258B1 (en) * | 2000-09-08 | 2003-02-18 | Ferro Corporation | Polymer matrices prepared by supercritical fluid processing techniques |
DE10054114A1 (de) * | 2000-10-31 | 2002-05-16 | Dupont Performance Coatings | Verfahren zur Herstellung von Pulverlackzusammensetzungen |
US20020130430A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-09-19 | Castor Trevor Percival | Methods for making polymer microspheres/nanospheres and encapsulating therapeutic proteins and other products |
GB0117696D0 (en) * | 2001-07-20 | 2001-09-12 | Bradford Particle Design Plc | Particle information |
TW520383B (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-11 | Ind Tech Res Inst | Method of making porous biodegradable polymers |
US6812548B2 (en) * | 2001-11-30 | 2004-11-02 | Intel Corporation | Backside metallization on sides of microelectronic dice for effective thermal contact with heat dissipation devices |
KR20050011741A (ko) * | 2002-04-11 | 2005-01-29 | 메드이뮨 백신즈 인코포레이티드 | 분무 건조에 의한 생물학적 활성 물질의 보존 |
US6998051B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
US6966990B2 (en) * | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
US6931888B2 (en) * | 2003-02-07 | 2005-08-23 | Ferro Corporation | Lyophilization method and apparatus for producing particles |
WO2004071645A2 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-26 | Ferro Corporation | Method and apparatus for supercritical fluid assisted particle production |
US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
US20040154985A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-12 | Ferro Corporation | Method and apparatus for producing particles via supercritical fluid processing |
US7449136B2 (en) * | 2003-02-21 | 2008-11-11 | Ferro Pfanstiehl Laboratories, Inc. | Method and apparatus for producing composite particles using supercritical fluid as plasticizing and extracting agent |
EP1596969B1 (en) * | 2003-02-24 | 2015-07-22 | Ferro Corporation | Method for enhanced size reduction of particles |
US7455797B2 (en) * | 2003-02-28 | 2008-11-25 | Ferro Corporation | Method and apparatus for producing particles using supercritical fluid |
FR2854071B1 (fr) * | 2003-04-25 | 2009-01-30 | Ethypharm Sa | Procede de dispersion de substances hydrosolubles ou hydrophiles dans un fluide a pression supercritique |
US20060008531A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-01-12 | Ferro Corporation | Method for producing solid-lipid composite drug particles |
US7767118B2 (en) * | 2003-06-03 | 2010-08-03 | Ferro Corporation | Nanoparticles from supercritical fluid antisolvent process using particle growth and agglomeration retardants |
US20040247624A1 (en) * | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Unger Evan Charles | Methods of making pharmaceutical formulations for the delivery of drugs having low aqueous solubility |
WO2005022603A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Integral Technologies, Inc. | Low cost conductive containers manufactured from conductive loaded resin-based materials |
US7901606B2 (en) * | 2004-07-12 | 2011-03-08 | Ferro Corporation | Production of porous materials by supercritical fluid processing |
-
2002
- 2002-03-13 GB GBGB0205868.3A patent/GB0205868D0/en not_active Ceased
-
2003
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-
2004
- 2004-09-06 ZA ZA200407114A patent/ZA200407114B/en unknown
-
2005
- 2005-04-19 HK HK05103309A patent/HK1072779A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63198978A (ja) * | 1987-02-13 | 1988-08-17 | Sumitomo Electric Ind Ltd | 細胞培養用基材 |
JPH08506612A (ja) * | 1993-02-11 | 1996-07-16 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | ポリマーの含浸法 |
JPH08113652A (ja) * | 1994-08-24 | 1996-05-07 | Nippon Paint Co Ltd | 高分子微粒子の製造方法 |
JP2000516270A (ja) * | 1996-08-14 | 2000-12-05 | エシロール アテルナジオナール カンパニー ジェネラーレ デ オプティック | 超臨界状態の流体を用いて添加剤を眼科用製品に混入する方法 |
JP2000511110A (ja) * | 1996-10-08 | 2000-08-29 | ユニヴァーシティ・オブ・デラウェア | 超臨界流体を使用したマイクロカプセル化方法 |
JP2002506428A (ja) * | 1997-05-10 | 2002-02-26 | ユニヴァーシティー オヴ ノッティングハム | 超臨界流体中で調製した生体機能ポリマー |
JPH11255925A (ja) * | 1998-03-10 | 1999-09-21 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 医療用ポリマーの改質方法及び医療用ポリマー基材 |
WO2001068054A1 (en) * | 2000-03-17 | 2001-09-20 | Eurand International S.P.A. | Process for the preparation of accelerated release formulations using compressed fluids |
JP2002105228A (ja) * | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Univ Kyoto | 高分子成形体の着色方法 |
JP2002206028A (ja) * | 2000-10-10 | 2002-07-26 | Kao Corp | 複合化粒子の製造法 |
JP2002308999A (ja) * | 2001-04-09 | 2002-10-23 | Chisso Corp | ポリオレフィン樹脂組成物の製造方法 |
WO2003074028A1 (en) * | 2002-03-07 | 2003-09-12 | Eurand Pharmaceuticals Ltd. | Process for loading and thermodynamically activating drugs on polymers by means of supercritical fluids |
JP2005529987A (ja) * | 2002-03-13 | 2005-10-06 | ユニバーシティ オブ ノッティンガム | 細胞がロードされたポリマー組成物 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010512887A (ja) * | 2006-12-20 | 2010-04-30 | イェニッセン,ヘルベルト | ポリマー・マトリックスを有する生成物を生成する方法、その生成物からなるインプラント、およびそれらの使用 |
JP5454137B2 (ja) * | 2008-03-07 | 2014-03-26 | 東レ株式会社 | 断熱材 |
WO2014115861A1 (en) * | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Ricoh Company, Ltd. | Porous material, producing method thereof, and serial producing apparatus thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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