CN100494256C - 带有内部分布的沉积物的聚合物复合物 - Google Patents

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Abstract

一种内部分布有沉积物的聚合物复合物的制备方法，包括在固态聚合物基材表面上提供沉积物的沉淀，在增塑条件下使所述表面沉积的聚合物与一种增塑流体或多种增塑流体的混合物接触，以增塑和/或溶胀该聚合物并内部分布所述沉积物，释放所述一种或多种增塑流体以获得聚合物复合物。一种聚合物复合物，包括多孔的或无孔的聚合物，在整个聚合物中以所需的均匀度(较好超过80%，例如超过98%)分布有前面限定的颗粒沉积物；一种支架，它包括带有内部沉积物的聚合物复合物；以及所述聚合物复合物作为支承体或支架用于药物释放、用于生物医学、作为生物催化剂或生物屏障而用于人体、动物或植物、用作结构组件(例如包括所述聚合物和任选添加的合成的或天然的金属、塑料、碳或玻璃纤维网、稀松织物、棒等增强物用作医学或外科植入物)、作为固态单块用于植入骨头或组织、作为填料或胶粘剂用于湿植入骨头或牙齿、或者作为固态团聚物或单块用作整形植入物(如钉子)或者牙科植入物(如牙冠)等。

Description

带有内部分布的沉积物的聚合物复合物
发明领域
本发明涉及一种聚合物复合物的制备方法，它包括使聚合物与增塑流体和沉积物接触，以及分离出带有内部分布的沉积物的聚合物。还涉及如此制得的聚合物复合物；用于制造该聚合物复合物的装置；聚合物支架；含有适当尺寸和形状的所述复合物的给药装置和类似装置；涉及该聚合物复合物在以下方面的用途：在生物医药、催化剂等应用领域，作为药物或兽药产品的用途；作为促进人体或动物健康或生长、构造、芳香或化妆的产品的用途；作为有机农业或作物保护产品的用途；在更具体地说，作为可生物降解的缓释产品、或者作为可生物降解的手术植入物、合成的骨复合物、组织模块(module)等等的用途，或者作为生物催化剂或生物屏障等而用于生物修复。
背景技术
超临界流体作为增塑剂、发泡剂或净化剂在制造聚合物中的用途是已知的。超临界流体(SCF)作为许多聚合物的增塑剂用于提高聚合物链的迁移性。结果提高了聚合物材料中的空穴体积。
业已发现超临界流体可用于将不溶于该超临界流体的染料和其它无机材料(例如无机碳酸盐和氧化物)以良好的分散性掺入聚合物中，以改进质量，尤其是在产品(例如用于喷涂的涂料等产品)中的分散性。
另外，通过转化成非临界气体状态，该流体可用于使聚合物发泡，从而制得多孔材料。这公开于美国专利5,340,614、WO 91/09079和美国专利4,598,006。
美国专利5,340,614公开了使聚合物、浸渍添加剂和超临界流体同时接触。美国专利4,598,006公开了将浸渍添加剂溶解在超临界流体中、加入聚合物并且在转化成亚临界条件下释放流体。
WO 91/09079(De Ponti)公开了将活性成分(例如药物)预载于聚合物微球上的方法，包括将聚合物溶解在溶剂中，加入活性成分的溶液并在硅油中混合从而获得已负载的微球。洗涤并硬化得到的微球。随后用超临界流体处理该微球形成多孔结构。
但是与对照组相比，WO 91/09079公开的双乳液法在某些情况下仅具有68％保留药物活性，这归咎于溶剂效应、使双乳液均质化、破坏液滴等原因。
此外，该方法十分复杂，需要两个聚合物加工阶段，难以按需确保良好的内部分散性。
聚合物还用于生物医药用途以开发材料，在这些材料中，影响生物相容性从而促进有利的组织响应，并同时产生具有可接受的机械性能和表面性能的材料。生物功能的复合材料(例如分散在多种聚合物中的羟基磷灰石钙)已很好地用于整形外科、牙科和其它用途。制得的这些材料具有很高的无机粉末固体负荷量(达80％)，并且可通过强力搅拌将所述粉末状材料混入固态或熔融的聚合物中，或者在悬浮的无机粉末的存在下聚合单体，而形成复合物。在这两种情况下，所述材料会被包裹于聚合物基质中。
但是，这些制造方法会使材料混合不充分并且混合难以控制，导致形成大的团聚物，造成复合物易于破裂，不适合商业加工。
WO 98/51347(Howdle等)公开了用稠密相流体加工法制造生物功能的聚合物(该聚合物包括具有所需机械性能的生物功能的材料)，用于商业加工和用于植入人体或动物宿主结构(如通过外科手术植入骨头或软骨、牙齿或组织结构中)，以对骨头进行外科整形，并用于植入、修补、牙齿填充或修复用途、用于延长的释放等应用。生物功能材料具体可以是任何药物、兽药、农用化学品、人体和动物健康和生长促进材料、构造材料、化妆和毒物吸收材料，例如各种无机或有机分子、肽、蛋白、酶、低聚糖、碳水化合物、核酸等。
具体的应用是制造骨复合物，它是由生物功能聚合物和均匀分布于该聚合物的无机羟基磷灰石钙形成的。这种方法加入二氧化碳以增塑聚合物材料并高效搅拌以确保颗粒物均匀混合在整个聚合物中。
相同作者的该工作和其它工作已显示了高的均匀性。但是，还需要在更温和的加工条件下进一步改进高负荷量和低负荷量的均匀性。生长因子和其它生物技术的药物的治疗浓度在ppb数量级，而生物相容剂(例如羟基磷灰石)是80重量％数量级的。更好的均匀性表现在更均匀地长时间释放和更强的单块结构。
目前我们惊奇地发现可用一个简单并可重现的方法，可控制聚合物复合物中物质的内部分布，这种方法能在溶液中精确并有效地操作少量或大量的生物活性分子，同时保持超临界流体法的多个优点。本发明方法在第一步将物质沉积在聚合物表面上，并在第二聚合物增塑步骤中进行内部分布和任选的成孔。这与WO 91/09079相反，该文献报道的是在第一步溶解聚合物并用浸渍物乳化之，在第二步进行增塑。
发明内容
因此，总的来说本发明提供一种带有内部分散的沉积物的聚合物复合物的制备方法，该方法包括在固态聚合物基材表面上提供沉积物的沉淀；在增塑条件下使该表面沉积的聚合物与增塑流体或增塑流体的混合物接触，以便使该聚合物增塑和/或溶胀并使沉积物在内部分布；释放一种或多种增塑流体以获得聚合物复合物。
较好的是，所述方法包括在高表面积聚合物基材(更好是粉末床或高空隙度基质)的表面上提供一沉积物。更好的是所述方法在聚合物基质的内表面和外表面上(更好是所有露出的表面，包括所有露出的表面空穴)提供一层沉积物的沉积层。用这种方法可形成更稀薄的沉积物，与在更小的表面区域沉积相同量的物质相比，其更为均匀。沉积可在整个表面区域，或仅在该表面区域的一部分或多部分上进行。
较佳地，可如下获得多孔固体状的聚合物基材：如本领域已知的那样，将聚合物与增塑流体接触，随后用合适的方法释放流体以使聚合物发泡。在本发明的一个较好实例中，所述方法包括第一步在增塑条件下使聚合物与增塑流体或多种增塑流体的混合物接触使聚合物增塑，释放流体以获得固体状态的基材聚合物；在第二步中在聚合物表面进行沉积物的表面沉积；在第三步在增塑条件下使该经表面沉积的聚合物与增塑流体或多种增塑流体的混合物接触，使该聚合物增塑和/或溶胀并使该沉积物在内部分布，随后释放所述一种或多种增塑流体，获得聚合物复合物。较好的是在第一步中，所述增塑和释放一种或多种流体的方法能够使聚合物发泡，形成多孔的固体基材聚合物用于第二步。
即便使用多孔基材作为原料，得到的产品复合物也可以是多孔的或者是无孔的。孔隙有助于表面沉积，但是复合物产品可不太希望具有孔隙，反之亦然，或者兼而有之。
沉积物可以是离散的颗粒或者溶解的沉积物，可以是固相沉积或者是流体相沉积。较好的是，沉积物置于流体相中，并且沉积包括用沉积物的溶液、分散液或悬浮液进行浸渍、喷雾等，随后通过冷冻、蒸发、加热、吸干等进行干燥。
或者，沉积物置于固相中，并且所述沉积包括粉末涂覆、喷洒(dusting)、辊涂或粘附。
可通过软化表面聚合物或使之发粘来辅助沉积，尤其在沉积不溶的或干相沉积物的情况下。
沉积可与聚合物表面发生或不发生物理相互作用。在一个较好的实例中，在用沉积物的溶液、分散液或悬浮液与聚合物表面接触后，沉积物由液相吸附至聚合物表面上，以所需的量形成沉积物的吸附层。在例如随后的液体表面洗涤过程中，该层不受溶剂和冲击作用的影响而保持完整。
浸渍时间在1秒至48小时的数量级，取决于使用的材料。干燥时间可长达48小时，取决于对极端加热或冷冻等的敏感度。
较好的是，沉积物以颗粒或粉末状提供，粒径最大为1mm，较好为50-1000微米。沉积物可具有均一的或混合的粒径，取决于实施的条件和所需的分布，并且可以是相同的或者不同的沉积物。
适宜的聚合物是固相的或者是高粘流体，并具有限定的或者良好的混合特性。固相聚合物可以是颗粒(例如细粒、小丸、微球、粉末)或者是单块的(例如基质状)。增塑条件包括降低的粘度条件以便增塑和/或溶胀聚合物。已知经增塑颗粒聚合物会团聚成更大的结构。如下所述，在释放增塑流体后，它可恢复成颗粒复合物或形成单块复合物。可使用5或10毫克或克，直至数公斤规模的聚合物。
本文中涉及的增塑流体是指这样一种流体，在其自然状态或者超临界态、接近临界态、稠密相或者亚临界态能够增塑聚合物。流体可以是液态或气态，较好选择具有能增塑给定的聚合物的合适密度。流体密度可在0.001-10g/ml的范围内，例如0.001-2g/ml。
增塑条件包括升温或环境温度，和/或升压或环境压力。可选择流体以便在沉积物适合的条件下有效地增塑给定的聚合物，或者选择具有较好化学类型的流体并针对该流体挑选合适的增塑条件，较好挑选第一适宜条件(T)并补偿(compensating)第二条件(P)以获得所需的密度。
较好的增塑条件包括一所需的温度，该温度小于、等于或大于流体临界温度(Tc)，在-200℃至500℃，较好-200℃至200℃，更好-100℃至100℃(例如-80℃或-20℃至200℃或100℃)范围内。对于大多数流体，该临界温度约为10-15℃、15-25℃、25-30℃、30-35℃、35-45℃或45-55℃，更好约28-33℃(CO2)。也可使用其它亚范围(sub range)，这些亚范围也在本发明范围内。较好使用与充分降低聚合物Tg相容的最低温度，以便实现增塑。为了在环境温度下进行操作，本发明方法需要增压压缩进行补偿。
较好的是，增塑流体包括一所需的压力，该压力小于、等于或大于增塑流体临界压力(Pc)，为1-10,000巴、宜为1-1000巴、较好2-800巴、更好2-400巴、更好5-265巴、最好15-75巴的。对于大多数流体，该压力约为30-40巴、40-50巴、50-60巴、60-75巴或80-215巴，对于稠密相或超临界CO2更好为约34-75巴。也可使用其它亚范围，这些亚范围也在本发明范围内。
可在与聚合物和沉积物接触前，在增塑条件下提供流体，或者在与表面沉积的聚合物接触时施加增塑条件。
本发明方法中表面沉积的聚合物与增塑流体的接触时间较好约1毫秒至5小时。短的接触时间是较好的，例如2毫秒至10分钟，宜为20毫秒至5分钟，较好为1秒至1分钟，更好为2-30秒，最好为2-15秒。另外，长的接触时间(例如15分钟-2小时，较好15-40分钟，或者30分钟-1小时)能将对容器施压的不利影响降至最低，并形成优良的分布。
如上面描述的那样，在原位对增塑流体加压，或者在与表面沉积的聚合物接触前对增塑流体进行外部加压。在原位或外部加压的情况下导致流体被加压或导向表面沉积的聚合物的加压时间，宜为1秒至3分钟，较好为1秒至1分钟，更好为1-45秒。
可在搅拌、混合或者不搅拌、不混合的条件下实施本发明方法。可挑选混合条件以帮助增塑，或者根据所需的沉积均匀度和负荷分布挑选混合条件。在需要均匀分布的情况下，本发明方法较好包括长时间和/或高强度混合。在需要非均匀分布的情况下，简单搅拌就可实施本发明方法。
混合可以是例如用吹风即流动气流、层流或增塑流体穿过表面沉积的聚合物的其它浸渍或扩散实现的物理混合、泵送、搅拌。搅拌通常使用搅拌器和叶轮，较好是螺旋叶轮(例如螺旋带状叶轮)以增强混合等。
混合时间可以为1毫秒至5小时，并且可以在与增塑流体接触的整个过程中实施混合等等。较好的是搅拌或混合基本伴随与增塑流体接触的全过程，搅拌或混合的时间对应于如上所述增塑流体接触的时间。
本发明方法包括随后释放增塑流体。在增塑条件包括升压的情况下，释放是在减压条件下在所需的减压期间下进行的，从而使获得的聚合物复合物包括内部分布的沉积物。减压可通过原位降低实施本发明方法的压力容器的压力而实现的，从而获得单块聚合物复合物。或者，从实施本发明方法的压力容器中出料至处于较低压力的第二个压力容器中，从而用已知的方法获得前面所述的聚合物复合物的均匀粉末。
流体的释放方法可以使聚合物基材发泡并产生多孔结构，沉积物分布在整个聚合物基质和内部孔隙表面上。通常通过2分钟时间之内的快速释放流体就达到该效果。
如有必要可挑选减压的时间以使聚合物发泡，从而决定复合物的空隙度。为获得高空隙度的聚合物，在1毫秒至10分钟、较好1秒至3分钟、更好1-3秒的时间内快速进行转化。或者，增塑流体的释放方式能使流体通过扩散逸出聚合物，避免发泡以形成无孔结构。通常这可在超过10分钟至12小时的时间内长时间逐渐释放流体而实现的。较好的转化是在接近环境压力(即接近latm(101.325kPa))下进行的。
本发明方法可在其它溶剂或流体的存在或不存在下进行的。在沉积物与聚合物表面产生物理相互作用的情况下，可使用其它溶剂或流体而不影响沉积层的均匀性。但是，本发明方法较好在不存在会溶解沉积物的溶剂的条件下进行。可根据需要使用合适的载体、试剂、防腐剂等。
前面所述的增塑流体可包括任何能增塑所需聚合物的流体。如本领域众所周知的那样，这些流体可在升温和升压条件下使其密度增加到并超过一个临界点，在该临界点液态和蒸气之间的平衡线消失。超临界和稠密相流体的特征在于其同时兼有气体状和液体状的性能。具体地说，流体密度和溶解度性能与液体相似，而粘度、表面张力和在任何介质中的流体扩散速率与气体相似，具有气体状的介质渗透性。
较好的增塑流体包括二氧化碳、氧化亚氮、二硫化碳、C2-10脂肪烃(如乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、乙烯)及其卤化物(例如四氟化碳或四氯化碳、一氯三氟化碳和氟仿或氯仿)、C6-10芳香烃(如苯、甲苯和二甲苯)、C1-3醇(如甲醇和乙醇)、卤化硫(如六氟化硫)、氨、氙、氪等，及其混合物。这些流体通常置于如前面所述的温度为-200℃至500℃、压力为1-10,000巴的增塑条件下。较好根据性能(如扩散性和聚合物增塑性)选择流体。较好的是，如前面所述该流体起着聚合物复合物残余组分溶剂的作用，而非聚合物或沉积物的溶剂。流体的选择还应如前面所述考虑有助于工业上制造聚合物的临界条件。一些流体的超临界条件如表1所示：
 
流体 临界温度(℃) 临界压力(巴)
二氧化碳 31.1 73.8
乙烷 32.4 48.1
乙烯 9.3 49.7
一氧化二氮 36.6 71.4
氙 16.7 57.6
氟仿(CHF<sub>3</sub>) 26.3 48.0
一氟甲烷 42 56.3
四氟乙烷 55 40.6
六氟化硫 45.7 37.1
氯氟甲烷 29 38.2
三氟一氯甲烷 28.9 38.7
氮 -147 33.9
氨 132.5 111.3
环己烷 280.3 40.2
苯 289.0 48.3
甲苯 318.6 40.6
一氟三氯甲烷 198.1 43.5
丙烷 96.7 41.9
丙烯 91.9 45.6
异丙醇 235.2 47.0
对二甲苯 343.1 34.7
较好的是，所述增塑流体包括二氧化碳，它可任选地与其它前面所述的流体相混合，或者与常规的溶剂(所谓的改性剂)相混合。CO2总体上被管理机构批准可用于医药用途、是化学惰性的、无残留物并可自由地获得。
增塑流体的用量可以是相对聚合物而言任何有效的量。较好的是，增塑流体以所需的浓度置于反应容器中，对聚合物进行所需的增塑和/或溶胀。该用量范围可以是聚合物重量的1-200％，例如使得增塑流体充分过量以便实现相对聚合物重量而言10-40％吸附。
以聚合物计，沉积物的用量可以是任何有效量。因此其用量值为1×10-12-99.9重量％，宜为0.01-99.0重量％或0.1-99.0重量％，更好为0.5-50重量％或1.0-50重量％。因此，在一个较好的实例中，按5克聚合物计，本发明方法使用微微克或纳克数量级的小沉积物量。例如，以聚合物上的沉积物浓度表示，沉积物的量可为1×101-1×103ng/mg，例如50-150ng/mg。这对大多数生物活性的分子(例如酶或蛋白质分子)是有利的，因为它们的治疗浓度是非常低的。例如，在组织工程的肝脏再生过程中，在肝脏细胞中产生治疗响应的生长因子HGF(肝细胞生长因子)的治疗量为10ng/ml(Tsubouchi，Niitani等，1991)。
所述沉积物可选自适于在所需的生物体上执行功能的任何物质，该物质可以含有生命物质或者与生命物质相混合，并且可以是生物活性的、生物惰性的或者是杀生物的物质；沉积物还可选自非生物官能材料(包括染料、添加剂等)。
较好的沉积物选自宿主(需对该宿主进行植入或插入)结构的组分、前体、衍生物或类似物，该沉积物较好包括用于对人体、动物、植物或其它有生命的宿主结构(如骨架、器官、牙结构等)进行生长、修复、屏蔽、保护、修饰或整形的物质；用于对抗拮抗剂的物质；用于代谢毒物、毒素、废物等的物质；用于用自然方法合成有用产物的物质；用于生物医学、生物合成、生物分析等的物质。
更具体地说，沉积材料包括，但不限于下列例子，它们通常归类于药物和兽医产品；农业化学品如害虫和植物生长防治剂；人体和动物健康产品；人体和动物生长促进、构造或化妆产品，包括对骨架、器官、牙齿结构等进行生长、修复或整形的产品；用于毒物、毒素等的吸收性生物沉积材料。
药物和兽医产品即药品可定义为达到治疗、预防、痊愈、减轻或诊断疾病目的而改变生理过程的任何药物活性化合物。
药品可由无机或有机分子、肽、蛋白质、酶、低聚糖、碳水化合物、核酸等组成。
药品包括，但不限于用于治疗下列疾病的化合物：
感染，例如抗病毒药、抗菌药、抗真菌药、抗原生动物药、驱虫药；
心血管疾病，例如正变力药(positive inotropic drugs)、利尿剂、抗心律失常药、肾上腺素能受体阻断药、钙离子通道阻断剂、拟交感神经药、抗凝血剂、抗血小板药、溶血纤药、降脂药；
肠胃系统药物，例如抗酸剂、抗痉挛药、溃疡痊愈药、抗腹泻药、缓泻药，中枢神经系统疾病，催眠和抗焦虑的药物、精神病药物、抗镇静药、中枢神经刺激剂、食欲抑制剂、用于治疗反胃和呕吐的药物、止痛药、抗癫痫药、用于震颤麻痹的药物、用于物质依赖的药物；
恶性疾病和免疫抑制剂，例如细胞毒素药、免疫应答调节剂、性激素和恶性疾病拮抗剂；
呼吸系统药物，例如支气管扩张药、皮质类固醇、色甘酸盐和相关治疗剂、抗组胺药、呼吸刺激剂、肺表面活性剂、全身鼻解充血剂；
肌骨骼和关节疾病药物，例如用于风湿疾病的药物、用于神经肌肉疾病的药物；以及
免疫产品和疫苗。
农用化学品和作物保护产品可定义为任何害虫或植物生长防治剂、植物疾病防治剂、土壤改良剂等。例如害虫生长防治剂包括杀虫剂、杀螨剂、灭鼠剂、软体动物杀灭剂、鼻涕虫杀灭剂、驱虫剂(线虫、打虫药)、土壤薰剂、防虫剂和诱虫剂如信息激素等、化学化学战试剂、以及生物防治剂(例如微生物、捕食动物和天然产物)；
植物生长控制剂包括除草剂、除莠剂、落叶剂、干燥剂、水果脱落和固定剂、生根化合物、苗芽抑制剂、生长刺激剂和延迟剂、苔藓控制剂和植物基因控制剂；
植物疾病防治剂包括杀真菌剂、杀病毒剂、木材防腐剂、和杀菌剂；
土壤改良剂包括肥料、微量金属添加剂、细菌活性控制激素和土壤固定剂。
所述沉积物还可替代性或额外地包括任何功能增强组分，包括天然的或合成的其它改良的生长促进剂、生物兼容剂、维生素、蛋白质、糖蛋白、酶、核酸、碳水化合物、矿物质、营养素、类固醇、陶瓷等，以及功能物质，例如孢子、病毒、哺乳动物、植物和细菌细胞。较好的沉积物包括选自生物兼容剂的生长因子、维生素、蛋白质、糖蛋白、酶、核酸、碳水化合物、矿物质、营养素、类固醇、陶瓷等，尤其是例如碱性成纤维细胞生长因子、酸性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、人体生长因子、胰岛素样生长因子、血小板衍生生长因子、神经生长因子、转化生长因子和骨形态生成蛋白的生长因子；抗肿瘤药，例如BCNU即1，3-二(2-氯乙基)-1-亚硝基脲、红比霉素、阿霉素、表柔比星、黄胆素、4-脱甲氧基红比霉素、3’-脱胺-3’-(3-氰基-4-吗啉基)-阿霉素、4-脱甲氧基红比霉素-3’-脱胺-3’-(2-甲氧基-4-吗啉基)阿霉素、依托泊甙和替尼泊甙；激素例如LHRH和LHRH类似物；用于控制生育和/或抗肿瘤作用的类固醇(steroideals)，例如，醋酸甲羟孕酮或醋酸甲地孕酮；磷酸钙或者磷灰石类衍生物，例如羟基磷灰石钙(作为骨头或牙齿组分并促进生物相容性)、硅(起组织整形组分的作用)，及其类似物、前体或官能衍生物、生物活性物(例如胶原质、生物玻璃和生物陶瓷)，其它矿物质、透明质(hyaluran)、聚氧化乙烯、CMC(羧甲基纤维素)、蛋白质、有机聚合物等以及适合作为植入物植入半月板、软骨、组织等的组分，它较好能使胶原质、纤维原细胞和宿主结构的其它天然组分促进生长、整形、提高或增强。
毒物、毒素等的吸收性沉积物可定义为能通过吸收、相互作用、反应或其它方法固定天然的或人工引入的毒物或毒素的任何天然或合成产品。
沉积物可以具有适合发挥作用的任何所需的形状，例如，固态、半固态(例如触变的或凝胶状)、半液态或液态(例如糊浆或液体状)、可以是可混溶或不混溶的，但是不溶于聚合物和增塑流体(例如作为悬浮体)。可方便地改变沉积物形状使之具有用于加工和发挥作用的最佳形状。该沉积物最好是固体颗粒状，具有根据所需用途选定的粒径。较好的粒径与聚合物复合物的粒径相当或者具有更小的粒径数量级，该沉积物可任选地具有空穴，其尺寸较好为10-9m-10-2m，例如皮米、纳米、微米、毫米或厘米数量级。
聚合物复合物可具有适合前面所述用途的所需形状。对于有生命物的用途，聚合物复合物以干喷雾剂或湿喷雾剂、粉末、小球、颗粒、单块等形状引入例如前面限定的农用化学品、杀虫剂和类似用途，其中聚合物复合物含有以可释放的方式通过溶解、蒸发等方式释放的沉积物基材。对于以治疗、药物等组合物向人体或动物体给药的用途，可根据常规实践适当地配制该组合物。
作为用本发明方法制得的药物和兽医产品的用途，该复合物的形状可以是乳膏、凝胶、糖浆、糊浆、喷雾剂、溶液、悬浮剂、粉末、微粒、颗粒、小丸、胶囊、片剂、小球、栓剂、阴道栓、胶质、单块和大药丸等，从而用于局部给药、口服、直肠给药、肠胃外给药、经皮给药(epicutaneous)、粘膜给药、静脉给药、肌内、呼吸器官内给药(intrarespiratory)等给药方式。
所述复合物可以是无孔的或者是多孔的，可包括开口或闭口的单元空穴。开口程度很高的多孔结构(称为微多孔的)形成的复合物有利于在前面限定的药物和动物健康等用途中以及在生物医药和生物催化用途中形成延长的或者分阶段的释放，例如在整个基质中支持血管和胶原质纤维的生长，形成拟骨、半月板、软骨、组织等，以及提供一种结构用于生物催化和生物纠正的基材等。
无孔的、开孔的或闭孔单元空穴的复合物，适于使沉积物发生可生物降解的、分阶段的或长时间的释放给药用途，无需渗入、浸出或其它进入(access)。释放可以在体内或体外进行，并可例如在组织瘤治疗或者高温骨瘤治疗中通过肠胃外、口服、静脉内、敷贴或外科方法将其释放至靠近病灶处。
制得的多孔聚合物复合物可具有均匀的或各异的空隙度，较好的空穴具有至少两种不同的数量级(例如微型空穴和大型空穴)，其各自占聚合物复合物总空穴量的1-99％。
因此，本文中微型空穴和大型空穴可分别理解为具有任何单元尺寸的空穴，并且其对应于10n倍。例如微型空穴可为10-(10-7)m数量级，大型空穴可为10-(7-5)m、较好为10-(8-7)m和10-(6-5)m，更好为微米和102微米的数量级(例如50-200微米)。空穴可具有任何所需的形状。较好的是，空穴形成曲折的互联管道的网络，更好的是微型空穴在大型空穴之间互联。
沉积物可分布在全部相对小的或相对大的空穴中，或者仅分布在较大的空穴中。沉积物可嵌入空穴的壁中或者被游离地支承在(但是未包覆在)聚合物基质中。
开孔单元空穴结构可在整个聚合物复合物中产生一种管道结构以渗入和浸出流体，用于延长释放，或者提供和除去物质(尤其是流体和释放物质)。不同粒径的沉积物会选择性地在较小的孔和较大的孔之间进行分布。
与已知的包括非均匀分布和无机材料大团聚物的已知聚合物相反，用所述方法制得的复合物能提高聚合物的生物机械性能。
可通过控制所述方法，来决定微型空穴和大型空穴的尺寸和空穴分数以及最终产品的形态。增塑流体释放时间部分决定了空隙度的量。另外，压力差与空隙度成正比。同时，高的临界温度形成高的空隙度。复合物的空隙度宜为15-75％或更高，更好为50-97％。
在释放增塑流体后，聚合物较好保留其固态或高粘性流体形态，以便保留流体引起的多孔结构。
可根据需要并且如本领域已知的那样随后对聚合物作进一步处理，例如如本领域已知的那样用超临界流体或其它萃取剂额外地进行萃取、后聚合和交联。
所述聚合物可选自任何已知的聚合物、(嵌段)共聚物、其混合物和掺混物，它们可以是交联的，或者适合以非毒性的方式植入人体或动物体、植物或其它生命体或者与其结合，或者用于体外，或者用于环境中。合适的聚合物材料选自合成的可生物降解的聚合物(参见“聚合的生物材料”，SeverianDumitriu，ISBN 0-8247-8969-5，Publ，Marcel Dekker，New York，USA，1994)、可生物吸收的聚合物、合成不可生物降解的聚合物；和天然聚合物。较好的聚合物选自均聚物、嵌段和无规共聚物、聚合物掺混物和单体复合物，它们可以是直链的、(多)支链的或交联的。
聚合物可具有适合所需用途的任何分子量，重复单元的个数为1-1,000,000个。较高分子量适于长期释放方式或者缓慢降解。
聚合物包括但不限于下列化合物，但是它们仅是说明性的。
合成的可生物降解的聚合物选自：
聚酯，包括聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物，乳酸和羟基乙酸与聚乙二醇、聚e-己内酯、聚3-羟基丁酸酯、聚对氧六环(poly(p-dioxanone))、聚亚丙基富马酸的共聚物；
较好的聚交酯包括DD、DL、LL对映体，并由D和L乳酸和羟基乙酸单体制成，或者其混合物，或者包括单体如3-丙内酯四甲基乙交酯、b-丁内酯、4-丁内酯、pivavolactone和α-羟基丁酸、α-羟基异丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α乙基丁酸、α-羟基己酸、α-羟基-3-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基辛酸、α-羟基癸酸、α-羟基肉豆蔻酸、α-羟基硬脂酸和α-羟基二十四烷酸的分子间环酯。最好使用乳酸作为唯一的单体或者使用乳酸作为主要单体并使用羟基乙酸作为共聚单体。后者称为聚(乳酸-共聚-羟基乙酸)共聚物。较好的是由单独的乳酸、单独的羟基乙酸、或者乳酸和羟基乙酸(羟基乙酸作为共聚物单体，乳酸-羟基乙酸的摩尔比为100：0-40：60)制得的聚合物。
聚原酸酯包括多元醇/二烯酮乙缩醛加成聚合物，这可参见Heller的ACSSymposium Series 567，292-305，1994。
聚酸酐包括聚癸二酸酐(PSA)；聚(羧基二羧基苯氧基苯氧基己烷)(PCPP)；聚(二(羧基苯氧基)甲烷)(PCPM)；SA、CPP和CPM的共聚物(参见Tamada和Langer的Jounal of Biomaterials Science-Polymer，第3版315-353，1992和Domb的“可生物降解的聚合物手册”第8章，Domb A.J.编，WisemanR.M.Harwood Academic Publishers).
聚氨基酸；聚乙缩醛、聚缩酮、聚原酸酯；
聚伪氨基酸包括James和Kohn在Controlled Drug Delivery Challengesand Strategies，pp389-403，American Chemical Society，Washington DC.所述的化合物。
聚膦腈包括聚(二氯膦腈)、聚(有机膦腈)的衍生物；Schacht在Biotechnology and Bioengineering，52，102-108，1996所述的聚合物。
偶氮聚合物
包括Lloyd在International Journal of Pharmaceutics，106，255-260，1994所述的化合物。
合成的不可降解的聚合物可选自：
乙烯基聚合物，包括聚乙烯、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和乙烯醇和乙酸乙烯酯的共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯及其衍生物。
天然聚合物可选自碳水化合物、多肽和蛋白质，包括：
淀粉、纤维素及其衍生物(包括乙基纤维素、甲基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羧基甲基纤维素钠)、胶原质、明胶、右旋糖苷及其衍生物、藻酸盐、几丁质和壳聚糖；
较好的不可降解的聚合物选自聚合物如酯、聚氨酯或环氧树脂、二马来酰亚胺、甲基丙烯酸酯(如甲基丙烯酸甲酯或缩水甘油酯)、三亚甲基碳酸酯、二亚甲基三亚甲基碳酸酯；可生物降解的合成聚合物，如羟基乙酸、乙交酯、乳酸、丙交酯、对二氧六环(p-dioxanone)、亚烷基草酸酯和己内酯如γ-己内酯。
在本发明方法中聚合物基材可由其前体获得，在增塑流体处理过程中或处理后可使前体反应原位形成聚合物基材。
所述聚合物可包括具有增强性能或控制效果的任何附加聚合物组分，例如决定交联程度和性能用于所需的降解、释放或流体进入、挠性和总机械性能、电性能等。
在制造所述聚合物复合物过程中可向聚合物中加入的附加组分(例如其它活性剂、引发剂、加速剂、硬化剂、稳定剂、抗氧剂、粘合促进剂、填料等)。可在与沉积物接触前或接触后将附加材料混入聚合物，或者通过随后浸泡或浸渍内部分布有沉积物的产品复合物而混入附加材料。
如果需要在聚合物复合物中加入粘合促进剂，则可在将沉积物引入聚合物复合物前，在前面限定的流体的存在或不存在下，用简单的混合、喷雾或其它已知的涂覆方法用粘合促进剂浸渍或涂覆沉积物颗粒。较好的涂覆是在混合有前面限定的流体的情况下进行，从而获得优良的涂层。例如，将粘合促进剂溶解在前面限定的流体中，并将形成的溶液与前面限定的沉积物颗粒接触。或者，可在混合和/或聚合步骤将粘合促进剂加入高压釜，使之以所需的方式粘附在沉积物颗粒上。
较好的是，包括沉积物的填料总量为0.01-99.9重量％，宜为0.1-99重量％，更好超过50或60重量％至例如70或80重量％。
在某些情况下需要加入引发剂或加速剂以便在释放流体前和/或释放流体后(部分)引发固化，并可在加入引发剂的同时进行引发，或者可延迟进行引发(通过升高温度激活引发剂)。或者可在释放流体前或者释放流体的同时使用喷雾干燥步骤代替固化步骤。此时可采用后固化。这种方法具有容易制造和简化设备的优点。
在另一方面，本发明提供一种用前面所述方法制得的聚合物复合物。
在再一方面，本发明提供一种聚合物复合物，它包括多孔或无孔的聚合物，在整个所述聚合物中以所需的均匀度(较好具有超过80％，例如98％，的高均匀度)分布有颗粒状沉积物。特别有利的是，所述复合物包括极低水平的沉积物(对于5克聚合物而言为皮克或纳克数量级)，或者以聚合物中沉积物的浓度表示，具有在1×101-1×103ng/mg范围内的低容量，同时具有优良的均匀度水平和重现性和/或具有10微米、1微米或0.1微米的很小粒径。
另一个优点是，与包封(例如双乳液)和引入生物材料的其它方法(其造成相对大的颗粒，从而随时间的推移而释放不均匀)相反，本发明方法能内部分布很小的沉积物颗粒，从而提供非常均匀的释放模式(低的脉冲相效应)。此外，业已发现本发明复合物的释放可持续数月，这与在数天内就可失去其表面沉积物的相应的表面沉积聚合物完全不同。
本发明复合物不同于用简单的浸渍技术制得的现有的复合物和出现浸渍物团聚的WO 91/09079所述的复合物。
业已发现本发明方法利用聚合物和沉积物的均匀形态可有利地实现非常低和非常高的负荷量，这是现有技术不可能达到的，可获得的沉积物的负荷量在1×10-12-99.9重量％的范围内，例如在1×10-12-1×10-9重量％的范围，20-50重量％的中间范围，或者超过50重量％，或者超过80重量％。
聚合物复合物的形状可以是适合前面所述用途的合适的形状。该复合物的形状可以是颗粒状或单块状，较好是单块状以用作支架或药物释放装置。
在用于人体、动物或植物的生物纠正、生物催化剂或生物屏障时，该复合物可具有合适的形状或者可浸渍形成成形产品，以提供阻挡膜、薄膜、层、衣服或片材。
当用作结构组分(例如包括聚合物和任选的其它合成的或天然的金属、塑料、碳或玻璃纤维网、稀松织物、棒等增强物)用于医学或外科植入物时，所述复合物应适于植入所需的宿主结构中，例如，它可以是粉末、小球、颗粒或单块状，适于以固态单块状植入骨头或组织，适于作为填料或胶粘剂湿植入骨头或牙齿，或者适于作为固态团聚物或单块用于整形外科植入物(例如钉子)或者牙科植入物(例如牙冠等)。植入可通过注射、外科植入等。
所述聚合物复合物可以是具有从0.1或1微米的粉末，较好50或200微米(以便与大粒径沉积物一起使用)至高达20厘米数量级的单块范围内任何所需粒径。本发明的一个特别优点在于，制得的聚合物复合物是具有所需形状和均匀尺寸的颗粒，例如粉末、小球等。因此，如果需要获得无规的或者离散的粒径分布，则可研磨该聚合物复合物或者将不同粒径的颗粒掺混在一起。
可根据已知的技术通过受控除去增塑流体来控制复合物的粒径。如果需要获得颗粒复合物，则可通过一个具有所需孔径的喷嘴孔或类似小孔，在适于获得所需粒径的所需条件差和移动速率下，将加工的混合物由在增塑条件下的混合室移入在环境条件下的分离室。喷雾干燥装置和技术常用作该技术。
如果需要获得单块状的聚合物复合物，可使用已知的技术除去增塑流体以使聚合物发泡。因此，将聚合物混合物滞留在反应容器中，并以所需的速率将条件由增塑条件改变成环境条件，以便从聚合物混合物中除去流体。根据聚合物的性能，如有必要，可简单地通过挑选适于保留其泡沫状态的聚合物稠度，而获得多孔泡沫状的单块，该单块具有除去增塑流体形成的互联的孔隙和管道。
在制造过程中可例如通过从混合容器中或者置于混合容器中具有所需形状的模具中除去增塑流体而使单块具有所需的形状。或者，可从混合容器中取出单块并将其切割成所需形状，或者直接将其转移至模具中。
在另一方面，本发明提供一种包括前面所述具有内部分布的沉积物的聚合物复合物支架，其具有合适的尺寸和形状用于前面所述的所需用途。
本发明支架适合具有外科植入物、合成骨复合物、器官模块、用于纠正或合成的生物催化剂等的形状。所述支架可以是可生物降解的或者可其它方法降解的，以便由天然细胞在体内和胞内生物降解，或者在完成生物纠正后在环境中生物降解，从而在每一情况下避免在随后操作中取出聚合物。
另一方面，本发明提供一种用于制备前面所述聚合物复合物的装置。合适的装置包括一个或多个适于升温和升压并带有用于搅拌内容物的器件的压力容器。所述压力容器可包括用于减压或用于将其内容物出料至具有更低压力的第二压力容器的器件。所述装置包括如本领域已知的那样用于加入聚合物、沉积物和增塑流体以及其它物料同时保持容器压力的器件。
再一方面，本发明提供一种前面所述的聚合物复合物、或用于支承的聚合物复合物支架、或用于释放药物的支架，用于生物纠正、作为人体、动物或植物的生物催化剂或生物屏障、用作结构组件(例如包括所述聚合物或任选添加的合成的或天然的金属、塑料、碳或玻璃纤维网、稀松织物、棒等增强物用作医学或外科植入物)、作为固态单块用于植入骨头或组织、作为填料或胶粘剂用于湿植入骨头或牙齿、或者作为固态团聚物或单块用作整形植入物(如钉子)或者牙科植入物(如牙冠)等。
下面将参照实施例和附图以非限定的方式说明本发明。
附图说明
图1中的A-D是本发明使用的WO 98/51347(Howdle等)公开的方法制得的复合物的扫描电子显微照片。在显示羟磷灰石钙(40重量％)和PLGA(60重量％)单块复合物的内部破碎表面的照片A和B中，在低放大倍数下，观察到羟磷灰石钙分布在整个基质和产生的空穴中，在高放大倍数下，观察到加入的颗粒和聚合物的密切混合。照片C显示过氧化氢酶(50重量％)混入PLGA基质(50％)中，观察到聚合物中的微米级的空穴和与众不同的蛋白质颗粒形状。在照片D，观察到高表面积的微粒复合物(荧光素(钠盐))(8重量％)和聚己内酯(92重量％)，它是由直接雾化(即通过小孔快速减压)形成的。
图2和图3显示本发明使用的WO 98/51347(Howdle等)所述方法制得的PLA复合物的扫描电子显微照片和相应的汞空隙度测定数据，它通过改变减压条件来控制PLA结构。在图2中，照片显示通过在2小时内减压(缓慢减压)形成少量大孔。在图3中，照片显示通过在2分钟内减压(快速减压)造成空隙度增加并且分布更不均匀；汞空隙度测定数据表明仅仅通过改变减压速度就可精细地控制微孔的分布，“缓慢”减压产生在50至500nm范围内的空穴，而“快速”减压则非常不同，产生500nm-5μm范围的空穴。
图4显示将荧光蛋白质溶液吸附在聚合物表面上的本发明方法的示意图，所述蛋白质被固定在表面而未渗入聚合物本体；从顶面透过聚合物的共焦剖面显示蛋白质被固定在PLA支架的边缘和外面孔穴中；随后用CO2增塑该“聚合物—蛋白质”复合物，图片显示蛋白质分布在整个试样中，随着蛋白质由表面再分布至聚合物本体，形成的荧光变得均匀。
图5显示在二氧化碳中再加工后蛋白质活性的回复情况。
图6显示图4复合物和非本发明对照复合物的蛋白质随时间的释放情况。
具体实施方式
方法和材料
细胞培养
从进行常规的总髋关节置换手术的病人获得了骨髓样品(总共16个病人：年龄为14-83岁的11个女性和5个男性，平均年龄为63.8岁)。在得到伦理上许可后，仅使用组织(原本是被丢弃的)。人骨髓细胞在包被或没有包被重组人BMP-2的聚乳酸多孔支架上培养，或者在吸附了rhBMP-2的聚乳酸(PLA)支架上培养。体外测试包括在基底条件(10％ α MEM)和成骨条件(10％α MEM，补加100微克/毫升抗坏血酸和10nM地塞米松)下，添加或不添加重组人BMP-2，测定人骨髓细胞。
尿囊绒膜测试
受精的鸡蛋用Multihatch自动孵化器(Brinsea Products，Sandford，UK)，在37℃和湿润氛围下孵化10-18天。从18天小鸡胚胎切取小鸡的股骨，在股骨的中间形成一个楔形的节段性缺损，并用支架构建物填充在该缺损位置。鸡骨和支架(29个样品)被直接置于10天龄的鸡蛋的CAM上(通过在蛋壳上1cm2见方的切口)，并且继续孵化7天。接着，股骨/支架外植块被置于CAM上，并在37℃再孵化7天。然后收获外植块，并通过断头术杀死小鸡胚胎。在组织化学分析之前，支架和外植块样品被固定在95％乙醇中，并用石蜡处理，然后制备5微米厚的切片用于组织学分析。
实施例1-制备聚合物材料
聚(DL-乳酸)(Alkermes Medisorb，低I.V.分子量＝85kD，多分散性＝1.4)用研棒和研钵研磨成细粒大小的粉末。或者，迫使聚(DL-乳酸)离开二氧化碳加压的容器并通过一喷孔，从而形成颗粒。从离心式收集器中回收颗粒，而二氧化碳可以被再压缩和循环利用。颗粒的形态取决于从超临界悬浮液产生颗粒(PGSS)的反溶剂(antisolvent)技术。
还可以用超临界流体加工法，生产出聚合物，作为高度多孔的单块(monolith)。在这种情况下，在用48孔组织培养板(Costar，USA)制备的模具中，制备多孔支架。称取12×100mg(±1mg)PLA，加入各孔，在高压釜中封闭模具。将高压釜加热至35℃，然后注入二氧化碳30分钟，从而使压力达到207巴。这个长注入时间可以减少过度Joule-Thompson加热对生物活性基质的潜在有害作用，因为系统被加压了。让增塑的CO2-聚合物混合物平衡20分钟，然后在8分钟排气达到大气压。在制备过程中，用JASCO BP-1580-81型程控的背压式(backpressure)调节器控制压力。高压釜的温度在注入步骤中维持在低于38℃，而平衡步骤中CO2的流速为12cm3/min。在二氧化碳处理后，含有发泡聚合物的模具被从高压釜中取出，让残留的气体逃逸2小时。
实施例2-添加生物材料-蛋白质
蛋白质(在本实施例中是标记了荧光分子罗丹明的亲和素(Sigma))，被溶解在蒸馏水中，形成浓度为1微克/ml和10微克/ml的水溶液。还可以从那些溶解生物材料但是不溶解聚合物的液体中选择液体。将0.5cm3的各份蛋白质溶液用移液管滴加在约250mg聚合物样品上，然后与样品保持接触一段时间(1秒至48小时)。在该暴露过程中，用冻干工艺去除液体。我们已经对添加在多孔支架和聚合物粉末两者上的多种亲和素-罗丹明和核糖核酸酶溶液(1-微克-250毫克/ml)，进行了48小时之内的冷冻干燥。制备了不添加蛋白质的对照支架。
对该材料的共焦荧光显微镜观察证实了，亲和素罗丹明被限制在聚合物材料的表面，并没有分布在聚合物实体中(图4)。
实施例3-生物材料(蛋白质)的再分布
实施例2中每种蛋白质浓度样品的一个支架，被从孔中取出，作为对照。其余的支架样品被置于高压的高压釜中，加热至35℃，用实施例2中相同的程序在CO2中进行再增塑。图4显示了增塑的示意图。对该再加工材料的共焦荧光显微镜观察显示，亲和素罗丹明在聚合物的实体内再分布(图4)。共焦显微镜观察是用Leica TCS4D系统(具有Leica DMRBE直立式荧光显微镜和氩-氪激光)进行的。TRITC亲和素-罗丹明的红色荧光是用568nm激光激发的。
实施例4-添加生物材料-酶
为了证实生物材料的活性不受这种处理的影响，用上述实施例的方法，将100微升的250mg/ml酶-核糖核酸酶A(Sigma)吸附在8批次的100mg聚(DL-乳酸)粉末上，然后冻干48小时。
实施例5-生物材料(酶)的再分布
用实施例3的条件对实施例4的粉末进行处理，产生聚合物泡沫复合物。
实施例6-活性保留的证据
将核糖核酸酶从实施例5中获得的泡沫中在生理温度下释放入的Tris缓冲液(pH7.13)。使用特异性的核糖核酸酶底物(胞嘧啶-2’：3’-一磷酸)，通过将底物转变为能够被紫外线分光光度计检测的形式而监测活性的回愎情况(表1)。蛋白质的全部生物活性被保留了。
结果
图4显示了超临界流体处理的示意图。显示了在冷冻干燥步骤之后和增塑CO2再加工过程之后，发荧光的亲和素-罗丹明复合物的浓度分布情况。在最初的冷冻干燥过程之后，荧光位于支架的暴露的表面上，即顶表面和孔壁。在CO2再加工后，复合物遍布这个样品，因而形成的荧光均匀的。
该示意图得到了共焦显微镜数据的支持。在左侧的是在最初的冻干步骤后，沿着样品的孔边缘从顶表面至77.4微米深处的8幅图像。这些图像显示，除了在孔边缘处的狭窄区域之外，随着距顶表面的距离的增加，荧光强度下降。右侧的一系列图像显示了在增塑CO2再加工后的样品情况。同样，该系列图像是沿孔边缘达到表面之下深度82.5微米处。与未再加工的支架相反，观察到荧光遍布整个支架，在本体和孔表面都可看见可察觉的光强度。
核糖核酸酶活性，是当酶从经超临界二氧化碳加工的支架释放入Tris缓冲液之后，进行测量的(图5)。胞嘧啶-2’，3’-一磷酸转变为胞嘧啶-3’-磷酸的反应速率，是通过284nm处吸光度的变化进行测定的。黑色圆圈(样品)表示与标准品(空心圆圈)相比的酶活性。平均的活性回复值(recovery)是100.8％(±9.8％)，这表明酶活性在整个加工过程中被保留了。样品活性和标准品活性之间的相关性是高的(R2＝0.9959)。
 
样品 核糖核酸酶的实际数量(微克) 最大速率(dA 284nm) 实际速率(dA 284nm) 标准差 回复百分比(％)
1 66 0.0354 0.0334 0.0017 94.4
2 69 0.0374 0.0397 0.0012 106.2
3 71 0.0384 0.0333 0.0024 86.8
4 60 0.0323 0.0309 0.0021 95.5
5 50 0.0270 0.0295 0.0021 109.4
6 64 0.0345 0.0339 0.0048 98.3
7 62 0.0334 0.0329 0.0026 98.4
8 38 0.0205 0.0241 0.0034 117.4
实施例7-受控释放的证据
图6显示了实施例6的蛋白质释放行为与时间的函数关系。在蛋白质被干燥在聚合物支架上而没有第二个增塑二氧化碳加工步骤的情况下，蛋白质被很快地释放，并且在2天后没有蛋白质被保留(黑色三角形)。在经过超临界流体再加工步骤的样品中，释放过程被大大地拉长了。在最初的爆发阶段(0-1天)之后，释放速率稳定了约3周，然后聚合物基质的降解导致蛋白质逃逸。接着，该曲线为直线关系直到蛋白质在约80天后被耗尽。
实施例8—添加生物材料—生长因子
支架的形成和rhBMP-2的包被
将生长因子—重组的人骨形态形成蛋白2(rhBMP-2)负载于实施例1所获得的聚合物上。通过使用常规溶液和超临界二氧化碳加工法，将聚(DL-乳酸)和rhBMP-2(100ng/mgPLA)混合在一起，从而形成多孔的(50-200微米)支架。重组的BMP—2被吸收在聚(DL-乳酸)粉末(Alkermes Inc.，USA；低特性粘度，分子量84kDa，多分散性＝1.4)上，浓度为100ng/mg聚合物。聚合物：蛋白质混合物在高压容器中，用加压至207巴和加热至35℃的超临界二氧化碳处理20分钟。在减压后，蛋白质被包被在聚合物中，并且因为二氧化碳气体的逃逸而在聚合物基质中形成很多孔。有功能活性的重组人BMP-2是从大肠杆菌中获得的，为纯度大于98％的高度均—形式。在该过程中，在近室温下超临界二氧化碳中液化聚合物的有效加工，导致生物活性因子在整个聚合物基质中均匀分布。这些温和的加工条件使得能够加工对热和溶剂敏感的生长因子，而不会降解或破坏其生物活性。
实施例9—在PLA中的细胞生长
将人骨髓细胞/PLA构建物在10％FCSαMEM培养基中培养，并且在培养阶段的最后48小时补加含5mM无机磷酸盐的成骨培养基。通过von Kossa染色法检测骨矿化情况。
组织化学和免疫细胞化学分析
在组织化学分析之前，用4％聚甲醛或95％乙醇固定PLA支架样品(这取决于染色方案)，并且如果合适可经石蜡处理并制备5微米切片。在所有研究中包括阴性对照。i)碱性磷酸酶活性：培养物用Sigma的碱性磷酸酶试剂盒(No.85)，根据制造商的说明书进行染色。ii)爱尔新蓝(Alcian blue)/粘胶纤维红(Sirius red)：样品用Weigert’s苏木精、0.5％爱尔新蓝(在1％乙酸中)和粘胶纤维红(sirius red)(在饱和的苦味酸中)。iii)甲苯胺蓝和Von Kossa染色：样品用1％AgNO3(紫外线下)染色20分钟直到见到黑色沉积物，在风干后，用甲苯胺蓝进行复染色。
C2C12碱性磷酸酶分析
BMP-2具有诱导C2C12原肌母细胞(promyoblast)分化为成骨细胞系的能力(33，34，35)。在将0.01％(w/w)rhBMP-2包被入PLA支架后，用C2C12细胞测定从聚合物中释放的rhBMP-2的生物活性。简而言之，在存在或不存在包被了rhBMP-2的PLA支架的情况下，培养人骨髓基质细胞，然后传代至10％FCSDMEM培养基中的包被了rhBMP-2的PLA支架上或者单独的PLA支架上，在37℃和5％二氧化碳下培养3天。样品在乙醇中固定并进行碱性磷酸酶染色。
包被了rhBMP-2的PLA支架的生物活性
在将rhBMP-2包被入PLA支架(100ng/mg PLA)之后，通过碱性磷酸酶表达而检测C2C12原肌母细胞系经诱导形成成骨细胞系的情况，从而测定从聚乳酸支架释放的rhBMP-2的生物活性。在包被了rhBMP-2的PLA支架存在下，或者在包被了rhBMP-2的PLA支架上培养C2C12细胞之后，观察到碱性磷酸酶阳性细胞(图1A，C)。在使用空白支架时，没有观察到诱导形成碱性磷酸酶阳性细胞(图1B，D)。如预期的那样，在SEM、共焦显微镜和I型胶原表达的组织化学分析(数据未示出)中观察到，吸附在PLA上的rhBMP-2(50ng/ml)可在体外促进人骨髓基质细胞在PLA多孔支架上粘附、扩散、增殖和分化。
在包被了rhBMP-2的支架上入骨祖细胞的生长
在显示了包被了rhBMP-2的PLA支架能刺激C2C12原肌母细胞分化为成骨细胞系之后，在体外和体内测试了rhBMP-2支架诱导个骨髓基质细胞分化和矿化的潜力。
i)CAM培养
在小鸡尿囊绒膜(CAM)模型上，在包被了rhBMP-2的PLA支架上进行的人骨祖细胞培养表明，包被的rhBMP-2可刺激人骨髓基质细胞在PLA支架上生长和分化(图2B—D)。从尿囊绒膜到植入的构建物，在7天期间内，在支架/细胞构建物上观察到广泛的、以新血管形成为证的血管形成现象(图2A)。正如用爱尔新蓝和粘胶纤维红染色所检测的那样，在小鸡的骨缺损处内观察到新的软骨和骨头(图2B、2C)，而用偏振光显微镜观察显示，在新形成的基质中有胶原双折射(图2D)。
皮下植入
生长至汇合的原代人骨髓细胞经胰蛋白酶处理，然后接种于吸附了rhBMP-2的PLA支架或者包被了rhBMP-2的PLA支架上15小时(2×105细胞/样品，在无血清的α MEM培养基中)。建立一个无细胞的空白支架(单独的PLA)。在15小时后，构建物被置于成骨培养基中，再培养3天，然后按以前所述的方法(36)，皮下植入MF1-nu/nu小鼠(20-24克，4-5周龄)。在4-6周后，小鼠被杀死，收集标本，在95％乙醇中固定，用于组织化学分析。
ii)皮下植入模型
原代人骨髓细胞被接种在包被了rhBMP-2的PLA支架上，然后皮下植入(8个样品)裸鼠6周(单独的PLA被作为阴性对照)。在植入裸鼠的单独的PLA支架(无rhBMP-2)上，观察到很差的细胞生长和可忽略的骨基质合成，仅观察到纤维组织和脂肪组织(图3E)。与此相反，包被了rhBMP-2的支架促进入骨髓基质细胞的粘附、增殖和分化，这以用爱尔新蓝和粘胶纤维红对软骨和骨分别染色时观察到大量的新骨基质沉积为证(图3A和3B)。此外，用偏振光显微镜观察到的双折射现象，证实了在包被的构建物中存在有组织的、新生的、机织状的(woven)骨(图3B)。通过爱尔新蓝和粘胶纤维红染色(图3C)以及(图3D)I型胶原染色，根据HBM细胞生长进入支架以及骨基质在吸附了rhBMP-2的PLA支架中形成，证实了rhBMP-2诱导骨形成的有效性。在空白支架(仅PLA)中仅仅观察到纤维组织和脂肪组织(图3E)。
腹膜内植入
扩散盒(容积130微升)模型提供了一个位于宿主动物内的封闭环境，以研究骨骼衍生细胞群的成骨能力，这解决了宿主抗供体骨组织形成的问题。通过胶原酶(溶组织梭菌的IV胶原酶；25U/ml)和胰蛋白酶/EDTA消化，回收细胞。将人骨髓细胞与包被或吸附了rhBMP-2的PLA多孔支架，或者与没有包被或吸附了rhBMP-2的PLA多孔支架，一起封闭在扩散盒中(2×106细胞/盒)。扩散盒被腹膜内植入MF1-nu/nu小鼠，10周后杀死小鼠，取出扩散盒并经X光分析，然后固定在95％乙醇(4℃)中。聚合物样品经处理而非脱钙化，然后切成5微米的切片，进行甲苯胺蓝染色、I型胶原染色、骨钙素染色和von Kossa法分析矿化。
ii)扩散盒模型
接种了人骨祖细胞且包被了重组人BMP-2的PLA支架，表现出形成新的骨和软骨基质的形态学证据，这正如爱尔新蓝和粘胶纤维红染色(图3G和3J)以及X光分析(图3I)对植入扩散盒中10周后所检查的情况。用甲苯胺蓝观察到异染性染色，并且胶原沉积和新基质合成得到了双折射显微镜观察的证实(图3H)。在包被了rhBMP-2的PLA支架中观察到了软骨形成，这证实了人的骨祖细胞渗透入支架构建物(图3J)。在细胞/单独的PLA支架构建物上没有观察到骨形成(图3F)。
根据上述内容，本发明的其他方面和优点将会是明显的。

Claims (22)

1.一种内部分布有沉积物的聚合物复合物的制备方法，包括：
用沉积物的溶液、分散液或悬浮液对固态聚合物基材进行浸渍或喷雾，以流体相沉积离散的颗粒或者溶解的沉积物，在该固态聚合物基材表面提供沉积物的沉淀；
通过冷冻、蒸发、加热或吸干进行干燥，使沉积物由液相吸附至聚合物表面上，形成沉积物的吸附层，该吸附层不受溶剂和冲击作用的影响而保持完整；
在增塑条件下使所述表面沉积的聚合物与一种增塑流体或多种增塑流体的混合物接触以增塑和/或溶胀该聚合物并内部分布所述沉积物；以及
释放所述一种或多种增塑流体以获得聚合物复合物；
所述的增塑流体选自二氧化碳、氧化亚氮、二硫化碳、C2-10脂肪烃、及其卤化衍生物、C6-10芳香烃、C1-3醇、卤化硫、氨、氙、氪及其混合物；
所述的增塑条件包括-200℃至+500℃的温度和1巴至10000巴的压力。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，以聚合物上沉积物的浓度计，沉积物的量为1×101-1×103ng/mg范围内，或者每5g聚合物的沉积物的量为微微克或纳克数量级，或者为1×10-12-1×10-9重量％范围内。
3.一种内部分布有沉积物的聚合物复合物的制备方法，包括：
用沉积物的溶液、分散液或悬浮液对固态聚合物基材进行浸渍或喷雾，以流体相沉积离散的颗粒或者溶解的沉积物，在固态聚合物基材表面提供沉积物的沉淀；
通过冷冻、蒸发、加热或吸干进行干燥，或者通过粉末涂覆、喷洒、辊涂或粘附进行固相沉积；
在增塑条件下使所述表面沉积的聚合物与一种增塑流体或多种增塑流体的混合物接触以增塑和/或溶胀该聚合物并内部分布所述沉积物；以及
释放所述一种或多种增塑流体以获得聚合物复合物，
其中，以聚合物上沉积物的浓度计，沉积物的量为1×101-1×103ng/mg范围内，或者每5g聚合物的沉积物的量为微微克或纳克数量级，或者为1×10-12-1×10-9重量％范围内，
所述的增塑流体选自二氧化碳、氧化亚氮、二硫化碳、C2-10脂肪烃、及其卤化衍生物、C6-10芳香烃、C1-3醇、卤化硫、氨、氙、氪及其混合物，
所述的增塑条件包括-200℃至+500℃的温度和1巴至10000巴的压力。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，它包括在高表面积的聚合物基材表面上提供沉积物。
5.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其特征在于，聚合物基材包括粉末床或高空隙度基质。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，沉积包括位于以下部位的沉积物层：在聚合物基材任何露出的内表面和外表面上，包括任何露出的表面孔穴；在整个表面区，或者表面区的一部分或大部分。
7.如权利要求1-3中任何一项所述的方法，其特征在于，使聚合物在增塑条件下与增塑流体或增塑流体混合物接触以增塑该聚合物，并以获得固态基材聚合物的方式释放流体，获得固态聚合物基材。
8.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法在不存在能够溶解沉积物的其它溶剂的条件下进行。
9.如权利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，浸渍持续的时间为1秒至48小时。
10.如权利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于，干燥时间为48小时之内。
11.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，使表面沉积的聚合物与增塑流体接触20毫秒至5分钟实施所述方法。
12.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，在不混合的条件下实施所述方法。
13.如权利要求1所述的方法，其特征在于，C2-10脂肪烃是乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、己烷、乙烯；
卤化衍生物是四氟化碳或四氯化碳、一氯三氟化碳、氟仿或氯仿；
C6-10芳香烃是苯、甲苯或二甲苯；
C1-3醇是甲醇或乙醇；和/或
卤化硫是六氟化硫。
14.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，沉积物选自药物和兽医产品；作为害虫防治剂和植物生长控制剂的农业化学品；人体和动物健康产品；人体和动物生长促进、构造或化妆产品；用于毒物、毒素的吸收性生物沉积材料。
15.如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述的人体和动物生长促进、构造或化妆产品是对骨架、器官、牙齿结构进行生长、修复或整形的产品；
16.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，沉积物替代性或额外地包括功能增强组分，所述的功能增强组分包括天然的或合成的或其它改良的生长促进剂、生物兼容剂、维生素、蛋白质、糖蛋白、酶、核酸、碳水化合物、矿物质、营养素、类固醇、陶瓷，以及功能物质。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，功能物质是孢子、病毒、哺乳动物、植物或细菌细胞。
18.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其特征在于，所述聚合物选自聚酯；聚原酸酯；聚酸酐；聚氨基酸；聚乙缩醛、聚缩酮、聚原酸酯；聚膦腈；偶氮聚合物；合成的不可降解的聚合物，选自：乙烯基聚合物；以及选自碳水化合物、多肽和蛋白质的天然聚合物。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述的聚酯选自聚乳酸、聚羟基乙酸、乳酸和羟基乙酸的共聚物、乳酸和羟基乙酸与聚乙二醇、聚e-己内酯、聚3-羟基丁酸酯、聚对氧六环、聚亚丙基富马酸的共聚物；所述的乙烯基聚合物选自聚乙烯、聚(乙烯-共聚-乙酸乙烯酯)、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇和乙烯醇和乙酸乙烯酯的共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚丙烯酸酯、聚乙二醇、聚二甲基硅氧烷、聚氨酯、聚碳酸酯、聚苯乙烯。
20.一种聚合物复合物，它是用权利要求1-19中任一项所述的方法制得的，其中聚合物复合物具有聚合物和沉积物的均匀形态，沉积物的负荷量在1×10-12-1×10-9重量％的范围。
21.如权利要求1-19中任一项所述方法制备的聚合物复合物或其支架的用途，其特征在于，它们被用来输送药物，它们用于生物纠正、作为生物催化剂或生物屏障而用于人体、动物或植物，用作结构组件用于医学或外科植入，该结构组件包括所述聚合物和任选添加的合成的或天然的金属、塑料、碳或玻璃纤维网、稀松织物、棒的增强物，作为固态单块用于植入骨头或组织，作为填料或胶粘剂用于湿植入骨头或牙齿、或者作为固态团聚物或单块用作整形植入物或者牙科植入物。
22.如权利要求21所述的用途，其中所述的整形植入物是钉子，所述的牙科植入物是牙冠。
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