JP2000511110A - 超臨界流体を使用したマイクロカプセル化方法 - Google Patents
超臨界流体を使用したマイクロカプセル化方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、a)コア材料をマイクロカプセル形成ポリマと混合する工程と、b)ポリマを膨潤させることができる超臨界流体を、該流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力で混合物に供給する工程と、c)流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力に保持した状態で、ポリマを溶解することなく超臨界流体をポリマに浸透させてポリマを液化する工程と、d)圧力を急速に解放してポリマをコア材料の周囲で凝固させることによりマイクロカプセルを形成する工程とを備えるコア材料をマイクロカプセル化する方法からなる。この方法は、ポリマ材料及びコア材料が超臨界流体に可溶であることを必要とせず、しかも種々の用途の種々の材料を迅速かつ効率的にマイクロカプセル化するのに使用することができる。
Description
【発明の詳細な説明】
超臨界流体を使用したマイクロカプセル化方法
発明の背景
1.技術分野
本発明は、材料、特に、熱不安定または溶媒不安定材料を重合体物質でマイク
ロカプセル化する(microencapsulate)方法に関する。本発明はまた、かかる方法
により製造されるマイクロカプセル体(microencapsulated substance)に関する
。
2.背景技術の説明
マイクロカプセル化は、活性または有効物質(「コア」)の極めて小さい粒子
または液滴をポリマ(「シェル」)でコーティングしあるいはポリマに埋め込む
技術であり、ポリマは実質上不活性であり、保護あるいは隔離機能を行う。コア
材料は、シェルのエロージョン、浸透または破壊を通じてマイクロカプセルから
放出即ち解放される。マイクロカプセルは、コアの周囲環境からの保護または隔
離及びコア材料の持続解放または調時解放をはじめとする数多くの有用性を有し
ている。マイクロカプセルは、医学配合物、薬学配合物または獣医学配合物にお
いて特に有用である。シェルの厚さまたは材料を変えることにより、コア材料が
マイクロカプセルから解放される速度及びタイミングを制御することができる。
解放制御の観点からマイクロカプセルを形成するには、カプセル形成ポリマ(e
ncapsulating polymer)を流体状態で処理しなければならない。先行技術には、
これを行うための(多くの変更態様を有する)3つの方法が教示されている。即
ち、(1)コアの周囲にシェルを形成するためにコア材料の存在下で液体のモノ
マまたはプレポリマを重合する方法、(2)温度を高めることによりポリマを溶
融する方法及び(3)ポリマを溶媒に溶解する方法である。(1)の重合方法は
、著しく化学特異性であり、反応体及び反応条件によりコア材料が損傷を受けな
いことが要件となる。(2)の溶融方法は、コア材料を損なわないように十分に
低い温度で溶融するポリマが必要となる。これは、コア材料が温度不安定である
ことが多く、かつ、マイクロカプセルが保管状態で互いに融着しないように十分
に高い融点を有する必要がある医学及び獣医学の用途において実施するのがしば
しば困難となる。(3)の溶解法を幾分修正した方法が最も頻繁に使用されてい
る。
多くの場合、水は選択の対象となる溶媒に1つである。しかしながら、治療剤は
、水に溶解し易く、しかもマイクロカプセルにした治療剤が、例えば数週間とい
う長期間に亘ってまたはかかる長期間後に解放される必要があるときには、カプ
セル形成ポリマは水に不溶性であることがしばしば必要となる。ポリマが水不溶
性でない場合には、マイクロカプセルは目標とする解放時間前にインビボ溶解を
行うことになる。水不溶性の脂肪族ポリエステル、特に、生体吸収性の手術縫合
糸として商業的に使用されている乳酸とグリコール酸のコーポリマ(PLGA)
は、制御解放ポリマとして特に詳細に検討されている。これらのポリマは、ごく
わずかの有機溶媒(例えば、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチ
ルホルムアミド、テトラヒドロフラン及びヘキサフルオロイソプロパノール)に
可溶である。更にまた、これらのポリマのガラス転移温度は約50℃であるので
、マイクロカプセル化のためのPLGAの溶融処理は、多くの温度不安定な治療
剤を用いては実施することができない。従って、PLGAが水溶性の治療剤をマ
イクロカプセル化するのに使用される場合には、選択される方法は、通常、ダブ
ルエマルジョン法と呼ばれる(複合エマルジョン法とも呼ばれる)技術である。
ダブルエマルジョン法は、治療剤の水溶液をPLGAのより多量の非水溶液で
乳化するものであり、溶媒は通常塩化メチレンである。次に、このエマルジョン
を更に多量の界面活性剤含有水において更に乳化し、水中(油中水)ダブルエマ
ルジョンを形成する。次いで、ポリマ溶媒(「油」)をゆっくり蒸発させ、ポリ
マを硬化させるとともに治療剤を含む内部の水の小滴をカプセル化する。ダブル
エマルジョン法によれば、治療剤は穏やかな温度(しばしば室温)だけを経験す
るとともに、内部の水−油界面においてのみ溶媒に曝されるだけであるから、こ
の方法は多くの治療剤に有効なものとなる。
しかしながら、ダブルエマルジョン法には、多くの欠点がある。この処理は著
しく時間がかかり(少なくとも4時間)、規模を大きくするのが困難であり、し
かも多量の溶媒(ポリマ1グラムあたり溶媒約15グラム)と更に多量の水(ポ
リマ1グラムあたり水約25グラム)を必要とするので、多量の廃棄流(waste s
tream)を産出する。一部は、多量のむだな溶媒のため、一般に85%に満たない
治療剤が実際には固体のポリマに封入される。更にまた、塩化メチレンは発ガン
物質として確認されているので、マイクロカプセルにおける残留塩化メチレン汚
染に対する関心と、その使用に関する厳しい環境基準との双方の理由から、その
使用が中止されている。
あるグループは、マイクロカプセル化処理における溶媒として超臨界または近
超臨界流体を使用している。超臨界流体(supercritical fluid)(「SCF」)
は、臨界圧を越えかつ臨界温度(如何なる圧力によっても液化することができな
い温度)を越える状態に保持された濃厚な気体である。超臨界流体は、高い圧縮
性と低い粘性のような気体状の特性を有するが、高密度及び高い溶媒和力のよう
な液体の特性の多くを呈する。近超臨界(near-supercritical)流体とは、技術的
には超臨界ではないが、高い溶媒和力と圧縮性のような超臨界流体の特性の多く
を呈する流体である。本明細書において使用されている「超臨界流体」とは、近
超臨界流体を含むものである。室温で通常固体または液体である物質であっても
、適宜の温度と圧力を印加することにより超臨界流体状態とすることができる。
超臨界流体及びその特性についての詳細な説明が、J.Controlled Release、第
24巻、第27−44頁、第28−29頁(1993年)に掲載のデベネデッテ
ィ(Debenedetti)の論文、スミス(Smith)の米国特許第4,482,731号(第
4欄第48行乃至第7欄第23行)及びパッシム(passim)のPhysical Propertie
s of Polymers Handbook(ジェームス・イー・マーク(James E.Mark)編、19
93年)、第249−256頁に掲載のシャイン(Shine)の「第18章:ポリマお
よび超臨界流体(Chapter18:Polymers and Supercritical Fluid)」と題する記事
に記載されている。本明細書においては、これらの文献を引用してその説明に代
える。
超臨界流体が急速に膨張すると、流体に溶解している溶質を沈降させるが、超
臨界流体は単に蒸発することがわかった。スミス(Smith)の米国特許第4,58
2,731号および第4,734,451号を参照されたい。この現象は、薬剤
装填マイクロカプセルの薬剤配合物をつくる場合に使用するのに向けられてきた
。上記したデベネデッティの論文においては、L−ポリ乳酸(L−PLA)と薬
剤ロバスタチン(lovastatin)を超臨界CO2に溶解し、次いで、溶液をノズルを
介して放出することにより微小粒子を形成している。圧力を急速に低下させるこ
とにより、ポリマと薬剤を、単独のロバスタチンニードルを含む微小球と、幾つ
かのニ
ードルを含むより大きな球と、突出するニードルのない微小球と、何らのポリマ
もコーティングされていないニードルとからなる微小粒子不均質集団中に共沈さ
せている。温度と圧力の条件を操作することにより、ポリマによって接続された
ニードルの繊維ネットワークを製造している。この方法では、コア材料とシェル
材料の双方が同じ温度と圧力の同じ超臨界流体に可溶であることを要件としてい
る。更にまた、これら2つの材料の沈降の相対速度の変化により、デベネデッテ
ィのグループの結果から一部見られるように、微小球の不均質集団が形成される
。
超臨界流体を使用するものではないが、「急激な圧力変化」を必要とする別の
マイクロカプセル形成方法が、レディング・ジュニア(Redding,Jr.)の米国特許
第5,271,881号に記載されている。この方法では、ピストンまたは超音
波により形成される高圧と低圧のサイクルを使用して、シェル材料を分散された
コア材料の周囲に沈降させている。このように、この方法は超臨界流体の使用は
必要としないが、特定されない物理的力、可能であれば、キャビテーション力ま
たは剪断力を利用してシェル材料を沈降させている。コアとシェル材料の液体分
散体は、これらの力が影響を及ぼすことができるように実質上非圧縮性でなけれ
ばならない。この方法を使用すれば、多段階処理によりコアの周囲に多重シェル
を沈降させることができると説明されている。
これらの方法はいずれも有用であるが、環境またはマイクロカプセルにされた
材料に悪影響を与える可能性のある有機溶媒または高温を使用する必要のない迅
速かつ効率的なマイクカプセル化方法が、本技術分野において依然として待望さ
れている。発明の開示
本発明によれば、コア材料をマイクロカプセルにする方法が提供されており、
この方法は、a)コア材料を固体粒子または液体の形態のマイクロカプセル形成
ポリマと混合する工程と、b)ポリマに溶解することができる超臨界流体を混合
物に該流体を超臨界状態に保持するのに十分な圧力と温度において供給する工程
と、c)超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分な圧力と温度に維持しなが
ら、超臨界流体がポリマに浸透してポリマを膨潤させまたはポリマを液化させる
工程と、d)圧力を迅速に解除してポリマをコア材料の周囲で凝固させることに
よりマイクロカプセルを形成する工程とを備えている。この方法は、コア材料と
ポリマが超臨界流体に可溶であることは必要ではなく、超臨界流体がポリマに可
溶であることだけが必要となる。
本発明のこの方法では、幾つかの従来のマイクロカプセル化方法において使用
されている有機溶媒の使用が避けられるので、マイクロカプセルまたは廃棄流に
存在する残留溶媒に関連する問題をなくすことができるだけでなく、有機溶媒に
対する過敏性により従来の方法には適合しなかった材料をカプセル化することが
できる。更にまた、本発明の方法は、シェル材料の通常の融点またはガラス転移
温度と比較して比較的低い温度で操作することができるので、シェル材料を溶融
する必要のある従来の方法が必要とする温度で崩壊しあるいは不活性となる温度
不安定物質をカプセル化することができる。図面の簡単な説明
図1は、超臨界溶媒和を使用したポリマの液化により微小粒子を形成するのに
有用な装置を示す。
図2は、超臨界溶媒和を使用したポリマの液化により微小粒子を形成するのに
有用な別のの装置を示す。詳細な説明
本発明は、超臨界溶媒和を使用したポリマの液化(PLUSS)により比較的
穏やかな条件において活性成分をマイクロカプセル化する方法に関する。超臨界
流体が、ポリマの融点(結晶質ポリマの場合)またはガラス転移温度(非晶質ポ
リマの場合)よりも有意に低い温度で重合体物質を膨潤させあるいは液化するの
に使用される。ポリマの超臨界流体溶媒和の前または後に、圧力下においてポリ
マ材料とコア材料との均質混合物をつくり、次いで、圧力を突然解除すると、コ
ア材料の周囲に重合体が効率よく凝固する。この方法は、通常の大気条件の下で
シェル重合材料を溶融するのに必要とされる温度により悪影響を受け、あるいは
従来のマイクロカプセル化方法において重合材料を溶解するのに一般に使用され
る有機溶媒の存在により悪影響を受けるコア材料をマイクロカプセル化するのに
特に有用である。
本明細書において使用されている「マイクロカプセル」なる語は、ポリマによ
り包囲されるモノリシックコアからなる粒子と、ポリママトリックスにコア材料
を分散させてなる粒子の双方を含む。
本明細書において使用されている「シェル材料」なる語は、外側コーティング
またはマイクロカプセルのマトリックスを形成する材料を云う。シェルは、一般
には、マイクロカプセルが使用される用途において不活性であり、コア材料を隔
離し、保護しあるいはマイクロカプセルから周囲環境へのコア材料の解放を制御
する機能を行うが、シェル材料は生化学的な誘因成分またはイオン官能性のよう
なある種の官能性を有することができる。シェルからのコア材料の解放は、一般
に、エロージョン、浸透、化学的崩壊またはシェルの破壊により行われる。
本明細書において使用されている「コア材料」なる語は、マイクロカプセルの
シェルの内側にあってシェルによって包囲される材料を云う。「コア」は、シェ
ル材料の層により取り囲まれている1つの粒子または小滴とすることができ、あ
るいはシェル材料のマトリックスにおける粒子または小滴の分散体とすることが
できる。マイクロカプセルが使用される用途における主たる活性剤であるのがコ
ア材料であり、これは、染料組成物においては染料化合物であり、薬剤組成物に
おいては薬剤である。コア材料は、結晶質または非晶質の固体とすることができ
、あるいは液体、溶液または懸濁体とすることができる。マイクロカプセル化処
理の目的は、シェルにより包囲されあるいはシェルに埋め込まれたコア材料の小
さな粒子を形成することにあるので、コア材料は微細に分散することができる形
態にすべきであり、固体であっても、液体であってもよい。
コア材料として使用される多くの物質は、温度に不安定または有機溶媒に不安
定である。「温度不安定」("temperature-labile")とは、コア材料の特性が、上
限温度を越える温度により悪影響を受けることを意味し、上限温度を越えるとコ
ア材料の物理的特性、機能または活性が悪影響を受ける。温度に不安定なコア材
料に高温が及ぼす悪影響には、例えば、化学的な破壊、生物学的活性の低下及び
重合の低下がある。「有機溶媒不安定」("organic solvent-labile")とは、コア
材料の特性が(アセトン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、エタノールなど
のような)有機溶媒の存在により悪影響を受けることを意味する。悪影響には、
化学変化または化学転位、生物学的活性の低下及び脱水が含まれる。
本明細書において使用されている「超臨界流体」(「SCF」)は、近超臨界
流体(臨界温度よりも低いが、真の超臨界流体の、高い溶媒和力と圧縮性のよう
な特性の多くを呈する高度に圧縮された流体)を含むものと解すべきである。同
様に、「超臨界状態」とは、近超臨界状態を含むものと解すべきである。超臨界
流体は、CHCIF2を含むCO2のような、物質の組み合わせとすることができ
る。
好ましくは、重合性のシェル材料とコア材料は、ポリマが超臨界流体溶媒を系
に導入する前に固体粒子の形態にあるうちに、十分に混合される。ポリマとコア
材料は、ポリマの液化後にも更に混合して、液化したポリマとコア材料の均質混
合物即ち小滴を得るのが好ましい。コア材料が液体である(コア材料が流体の形
態をなす物質即ち溶液または固体の懸濁体であることを意味する)ときには、エ
マルジョンは液化したポリマにおいてコア材料から形成すべきである。熱を任意
の時点で系に加えあるいは系から除去して、ポリマの溶媒和を促進することがで
きる。コア材料を添加する前にポリマを液化することが必要となる場合が幾つか
ある。例えば、コア材料が温度に不安定であり、かつ、超臨界流体においてポリ
マを液化するのに要する温度がコア材料が安定である上限温度を越える用途にお
いては、先づポリマをこの一層高い温度で液化し、次いで、液体をコア材料が許
容する温度まで過冷却し、コア材料を加え、混合を行うことが必要となる場合が
ある。
この方法は、染料、インク、接着剤、香料、防臭剤、消毒剤、除草剤、農薬、
防かび剤、肥料、食品風味料及び食品着色剤のような種々のコア材料に適用する
ことができる。超臨界状態を保持するのに必要な温度と圧力に対する感受性だけ
が、コア材料を選択する場合の実質的な制限となる。この方法は、抗生物質、(
ビタミン及びミネラルのような)栄養補給剤、(ホルモン及び食欲抑制剤のよう
な)代謝モディファイア、治療剤、鎮痛剤及びワクチンのような生物活性剤の医
学、薬学及び獣医学組成物のマイクロカプセル化に特に有用性を有する。この方
法の医学、薬学及び獣医学の分野への適用は、温度不安定または有機溶媒不安定
であり、更に/あるいは調時もしくは持効の態様で身体に解放されもしくは取り
扱いの容易性及び/または保存の容易性と安定性を確保するために周囲の環境
から隔離されもしくは保護されることが所望される薬剤に特に有用である。かか
る薬剤には、例えば、脂質エンベロープ(lipid-enveloped)ウイルスからなる生
ワクチンがある。かかる生ワクチンは、高温及び有機溶媒に曝されるとその有効
性を失うので、温度不安定かつ有機溶媒不安定であり、高温ではウイルスは殺さ
れ、核酸の分解または変性が引き起こされ、しかもその成分であるタンパク質の
コーティングが行われ、有機溶媒は脂質のエンベロープを剥ぎ取り、ウイルスが
更に殺される。更に、生きたウイルスをマイクロカプセル化することにより、生
きたウイルスが投与または解放されるまで、ウイルスが投与される動物の内部環
境をはじめとする環境から生きたウイルスを隔離することにより、ワクチンの保
管及び取り扱いの安全性を確保することができるだけでなく、ワクチンが動物に
時期尚早に曝露されてワクチンを不活性にする事態をなくすことができる(例え
ば、にわとりに投与される感染性粘液嚢病ウイルス(Infectious Bursal Disease
Virus)ワクチンは、若いにわとりの母体抗体により不活性にされるが、マイク
ロカプセル化はこれらの抗体のレベルが自然に減退するまでワクチンを保護する
)。
本発明の方法を使用したマイクロカプセル化は、種々のポリマ対コア材料比に
おいて行うことができるが、約1:1の比より低いと、コア材料を完全に包み込
むシェル材料が不十分となる。ポリマ対コア比が高いと、マイクロカプセルにお
けるコア材料の全濃度が低くなりすぎて、有用なものとはならない(例えば、不
活性物質が既に99%よりも高い感染性粘液嚢病ウイルスワクチンの場合には、
約20:1の比よりも高いと、活性物質が少なすぎて実際の投与量では有効では
ないが、高度に精製されたワクチンが使用される場合にはより高い比を使用する
ことができる)。しかしながら、固有の上限は知られていない。水のような添加
物も、系に包含させることができ、例えば、溶媒和またはエマルジョンを促進さ
せることができる。
本発明の好ましい実施の形態では、感染性粘液嚢病ウイルスワクチンのような
生のウイルスワクチンまたは生きたエンベロープウイルス(脂質層で包囲された
ウイルス)を含むワクチンをマイクロカプセル化するのに、PLUSSが使用さ
れる。この好ましい実施の形態においては、微粉末の形態をなす(ポリカプロラ
クトンまたはポリ乳酸/グリコール酸コポリマのような)生体腐食性(bioerodib
le)ポリマが、同じく微粉末の形態をなす乾燥ワクチン製剤と混合される。この
好ましい実施の形態に適したポリマ:ワクチン比は、約2:1乃至約10:1、
好ましくは、約5:1である。混合されたポリマ/ワクチン粉末は、超臨界流体
、好ましくは、(超臨界N2Oのような他のSCFも適しているが)超臨界CO2
が添加される圧力容器に装填する。CO2はまた、非超臨界状態で供給し、次い
で、超臨界状態にすることもできる。この好ましい実施の形態は、近超臨界状態
(例えば、31℃の臨界温度の代わりに21℃)のCO2を用いて操作される。
超臨界CO2は、ポリマ1グラム当たりCO2約0.05グラム乃至ポリマ1グラ
ム当たりCO2約4グラムの割合で供給することができる。好ましい溶媒:ポリ
マ比は、ポリマ1グラム当たり溶媒約2グラムである。圧力は、ポリマが超臨界
流体により液化される際には、約70乃至420kg/cm2(約1000乃至
6000psi)、好ましくは、約280kg/cm2(4000psi)に保持
して、流体を超臨界状態に保持するのが好ましい。液化が完了した後は、圧力を
素早く解放し、ポリマを膨張させるとともにSCFを蒸発させることにより、ポ
リマで囲まれたコア材料のマイクロカプセルを形成する。この好ましい実施の形
態における典型的なバッチ処理時間は、約2時間であり、そのほとんどは、ポリ
マの液化工程に向けられる。ポリマの液化即ち膨潤が起こり、コア材料との均質
混合物が形成されると、処理を脱圧力工程に直接移行することができる。
超臨界流体により膨潤を受けかつ所望の用途に適合するポリマを、本発明にお
いて使用することができる。膨潤とは、超臨界流体がポリマに溶解しあるいはポ
リマに浸透することにより、ポリマの融点を下げる処理である。ポリマの融点を
下げることにより、ポリマを融点よりも低い温度で液化することができる(即ち
、溶解することなく液体になる)。SCF膨潤ポリマの場合には、SCFは、S
CFが系の主成分となる溶解とは異なり、系における非主要成分である。ポリマ
を溶解するSCFはポリマを膨潤させるが、ポリマを膨潤させるSCFはポリマ
を溶解するとは限らない。上記したシャイン(Shine)の「ポリマおよび超臨界流
体(Polymers and Supercritical Fluid)」と題する文献には、超臨界流体に溶解
し、従って、超臨界流体に膨潤する数多くのポリマが、ポリマが可溶な超臨界流
体とともに掲げられている(例えば、シャインの表18.3を参照されたい)。
この
文献にはまた、超臨界流体溶解がこれらのSCF/ポリマの組み合わせに関して
行われる温度と圧力のパラメータが掲げられている。この文献には更に、二酸化
炭素の存在下で膨潤しかつ液化することが知られているポリマが特定されている
(例えば、シャインの表18.4を参照されたい)。当業者であれば、このよう
な文献を利用して、本発明において使用するポリマ及びSCFを容易に選択する
ことができる。より高分子量のポリマは処理が一層困難である(例えば、このよ
うなポリマはラインを塞ぐ傾向がある)が、方法は、使用することができるポリ
マの種類を制限するものではない。アクリル酸ポリメチル、ポリカプロラクトン
、ポリL乳酸、ポリDL乳酸、ポリグリコール酸及びポリ乳酸/グリコール酸コ
ーポリマをはじめとする、医学及び薬学配合物において使用される幾つかのポリ
マは、超臨界流体により膨潤させることができる。これらのポリマの幾つかは、
二酸化炭素のような比較的不活性で非毒性の超臨界流体に可溶である。医学、薬
学及び獣医学の用途において有用なポリマの一部を挙げると、
ポリ(グリコール酸)
ポリ(乳酸)
ポリ(カプロラクトン)
ポリ(ヒドロキシ酪酸)
ポリ(ヒドロキシ吉草酸)
ポリ(アジピン酸エチレン)
上記ポリマのコーポリマ及びターポリマ、特に、乳酸/グリコール酸及び酪酸
/吉草酸コーポリマまたはターポリマ
ポリ(オルトエステル)
ポリ(無水物)
ポリ(1、4−ジオキサン−2、5−ジオン)
ポリオキシレート
ポリ(1、3−ジオキサン−2−オン)及びそのコーポリマ
ポリ(p−ジオキサノン)
ポリ(アミノ酸)
擬似ポリ(アミノ酸)
ポリ(アミド)(例えば、ゼラチン)
セルロース系材料(例えば、セルロース、酢酸酪酸七ルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース)
特定の用途において使用する適宜のポリマの選択は、多くは、意図する用途に
より左右される。例えば、医学及び獣医学の用途の場合には、有毒な分解生成物
に分解することがない生体適合性、非水溶性、生体腐食性または透過性ポリマが
最も適している。一般に、医学、薬学または獣医学の用途に有用なポリマは、生
体分解性または加水分解性であり、かつ、カルボニルまたはエーテル(環状エー
テルを含む)結合を含む。非医学または非獣医学の用途には、ポリマ及び超臨界
流体が、カプセル化されるべきコア材料と適合性がある限りは、超臨界流体によ
り膨潤させることができるポリマを実質上使用することができ、発行されている
文献において利用することができる情報から容易に定めることができる。好まし
いポリマの全てのコーポリマを使用することができる。
超臨界流体の選択は、多くは、ポリマの選択の関数として定められ、これら2
つの選択はユーザの要求に合うように同時に行われる。SCFの毒性及び取り扱
いの全体的な容易性の検討が、主たる検討事項である。流体はまた、混合物の圧
力が解放されたときに、流体が混合物の全容量の圧倒的大部分(例えば、>90
%、好ましくは>95%、最も好ましくは>99%)を占めるように、ポリマを
十分な程度まで膨潤させなければならない。実際には、これには、流体が、高密
度(即ち、大気温度及び圧力における密度よりもはるかに大きい密度)とポリマ
における高溶解度との適宜の組み合わせを有することが必要となる。多くの場合
、密度と溶解度は圧力の上昇とともにいずれも増加するが、溶解度は、ポリマ/
流体混合物に応じて、温度の上昇とともに増加しあるいは減少する。高溶解と高
密度は超臨界流体の特徴であり、圧縮された液体においても見受けられるので、
圧縮液体も本方法に適している。
シェルの特定の特性に対する要求、温度及び圧力のような溶媒和条件に関する
制約、廃棄流における毒素の存在または最終製品における残留物としての毒素の
存在に対する関心などの、方法における抑制因子のうち、どの因子が優勢である
かにより、選択はSCFの特性またはポリマの特性によって一層左右されること
になる。全体としては、特定の用途に適した適宜のポリマ/SCFの組み合わせ
の選択は、当業者の範囲内である。(エタン、プロパンまたはCHClF2のよ
うな)有機化合物が超臨界流体として使用され、かつ、コア材料が有機化合物に
よる悪影響を受ける場合以外は、コア材料自体の特性は、実際に、ポリマ/SC
Fの組み合わせを選択するうえで実質上制約を加えるものではない。従って、特
定のポリマ/SCFの組み合わせを、種々のコア材料に対して、実質上同一の方
法のパラメータ(圧力、温度、ポリマ/コア及びポリマ/SCF比)のもとで使
用することができる。
図1は、超臨界流体が室温の気体である本発明の方法の好ましい実施の形態を
実施するのに有用な装置の概略図である。重合体コーティング材料が、SCF膨
潤材料(図示せず)の供給源に接続されかつ背圧レギュレータ2Aを介して窒素
のような高圧流体源2に接続されている観察セル(view cell)1に導入される。
観察セルは、高圧の不活性ガスの印加により駆動されるピストン3からなる。装
置は、ポリマを完全に液化するのに熱の印加が必要とされる場合には、熱を印加
するヒータ4を所望により備えることができる。コア物質をポリマの液化前また
は液化後に観察セルに装填し、ポリマとコアを、磁気モータ5により駆動される
磁気攪拌棒により均質に混合する。液化したポリマとコア材料の均質混合物が得
られてから、バルブ6を開放し、ポリマ/コア材料の混合物を受け器7内に膨張
させる。超臨界流体は、この処理の際に気体状態に戻り、ベント8を介して逃げ
る。カムコーダその他の視認または記録装置9を観察セルに取着して、混合及び
膨張処理を観察することができるようにすることができる。同様に、圧力プロー
ブ10と温度プローブ11を組み込んで、これらのパラメータをこの処理の際に
監視することができる。
図2は、本発明の方法の好ましい実施の形態を実施するのに有用な別の装置の
概略図である。重合体コーティング材料を、部分的に前進しているピストン2を
有するシリンダ1に導入する。ピストン4はシリンダ3内で完全に前進している
。超臨界流体膨張剤5がポンプ6によりシリンダ1にスタティックミキサ7を介
して加える。高圧流体源14に接続された背圧レギュレータ8を調整することによ
り所望の圧力をシリンダ1に印加する。液化を容易にするように、ポリマをシリ
ンダ1の膨潤剤に浸漬放置することができる。カプセル化されるべきコア材料は
、バイオフィードシリンダ10に入れる。バイオフィードシリンダ10は、SC
F膨潤剤5で加圧され、コア材料をシリンダ3に圧送する。次に、ポリマ、コア
材料及びSCF膨潤剤を、背圧レギュレータ8及び9により制御されるピストン
2及び4の往復動によってスタティックミキサ7に繰り返し通すことにより十分
に混合する。シリンダ1及び3とスタティックミキサ7内の温度は、周囲の空気
浴(図示せず)により制御される。この装置においては、幾分高い温度において
ポリマをSCF膨潤材料で先づ液化し、次いで、コア材料に混合する前に温度を
下げることにより、コアを長時間高温に曝すのを極力少なくすることができる。
全ての成分を十分に混合してから、混合物を移送ライン11に圧送する。移送ラ
インには端部にノズルを設けて受け器12に挿入することができ、受け器は、シ
リンダ内の圧力よりもはるかに低い圧力、通常は大気圧に保持される。SCF膨
潤剤、この場合には、気体をフィルタ13を介してべント処理し、一方、ポリマ
に封入したコア材料は受け器12に残る。
ポリマとコア材料の均質混合、超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分な
圧力での超臨界流体の導入、系からの圧力の解放及びSCFの膨張と分離を行う
ことができる適宜の装置を、本発明の方法に使用することができる。かかる装置
の選択及び/または製造は、当業者の範囲内にあり、容易に構成しあるいは商業
的な供給者から得ることができる構成部材を使用して行うことができる。
本発明の方法によれば、重合体材料により効率的にカプセル化されたコア材料
を有する製品が得られるので、成分のむだをほとんどなくすことができる。カプ
セルに封入された材料は、微細な粒子、細長い粒子として回収することができ、
あるいは所望のサイズ範囲の粒子に容易に粉砕することができる著しく多孔質の
構造体として回収することができる。これは、コア材料として使用される物質は
高価であり及び/または製造するのが困難であるのがしばしばであるので、特に
望ましい。カプセルにされた製品は、それ自体公知の方法により、易流動性の粉
末、懸濁体、コーティングまたはタブレットのような種々の適宜の形態に容易に
処理される。例えば、マイクロカプセルは、賦形剤を用いてタブレットに圧縮し
、あるいは緩衝水溶液において混合して注入性配合物を形成し、あるいはスラリ
ー
として塗布して表面コーティングとして乾燥させることができる。この二次処理
の内容は、製品の最終用途により定められる。これらの二次処理方法自体は、本
技術分野において公知である。
獣医学の分野における下記の実施例は、本発明を例示するものであって、限定
するものではない。本発明の方法は数多くの技術分野に広く適用することができ
ることは明らかであり、数多くの技術分野の当業者であれば本発明の方法及びこ
の方法により製造される製品を本発明の範囲内で種々の態様で修正することがで
きる。実施例1
ポリカプロラクトン(PCL)(分子量4000)を乳鉢と乳棒を使用して粉
砕して粉末を形成し、次いで、冷蔵した。感染性粘液嚢病ウイルス(IBDV)
ワクチンの2つのバイアル(vial)(連続番号2491)の内容物を乳鉢と乳棒で
粉砕した。粉砕したIBDVワクチンを秤量したところ0.9803gであり、
これを無菌のバッグに入れて冷蔵した。PCLとワクチンを、無菌バッグにおい
て5:1の割合(PCL4.9042g対ワクチン0.9803g)で混合し、
均一に分散した状態になるまで振とうを行った。次に、混合物をPLUSS装置
(図1参照)の観察セルに装填した。
装填後に、セルをシールし、CO2を約280kg/cm2(4,000PSI
)の圧力まで充填した。ポリマ/ワクチン/CO2混合物を22℃の温度及び約
280kg/cm2(4,000PSI)の圧力で2時間浸漬し、次いで、温度
を37.5℃に徐々に高めた。ポリマの初期の液化が約26.5℃で観察され、
37.5℃で液化が完了した。唯一のポリマリッチ相が明らかとなった。観察セ
ルの上部の泡は別として、CO2リッチ相は視認されなかった。IBDVワクチ
ンは、ポリマ/CO2相には不溶でありまたは混和性が不完全であり、ポリマと
ワクチンはそれぞれ白色の領域と橙色の領域とに分配された。
バルブを開放することにより、圧力をポリマ収集室に解放した。流体ポリマの
膨張は急激でありかつ完全であった。装填された固形分の約84%が、収集室と
観察セルから回収された。取り出された膨張固形分は微細であり、多孔質であっ
た。光学顕微鏡で観察したところ、膨張した固形分は、微細な粒子の凝集体とし
てみえた。軽い圧力を印加したところ、大きな粒子は容易に小さい粒子に分離す
ることができた。サンプルを後の分析に供するために冷凍した。
実施例2
実施例1に従って得たマイクロカプセル化ワクチンサンプルを解凍し、IBD
V生存性(vlability)に関して検定を行った。サンプルを、先づ、無菌の水で3
回洗浄してカプセル化されなかったウイルスを除去した。洗浄後、マイクロカプ
セルを塩化メチレンに溶解し、カプセル化されたウイルスを解放させた。IBD
Vを無菌の水と接触させることにより、塩化メチレン溶液から抽出した。カプセ
ル化したワクチンを洗浄するのに使用した水と、塩化メチレン溶液からの水抽出
物とを、標準的なマイクロタイタ(microtiter)技術によりIBDV生存性に関す
る検定に供し、PLUSSカプセル化に供しなかった対象IBDVと比較を行っ
た。簡単に説明すると、水溶液を無菌の希釈剤で更に希釈(1:101−1:1
06)した。希釈体を、96の溜めを有するマイクロタイタプレートにおいて、
一次にわとり胚線維芽細胞(primary chicken embryos fibroblast)(CEF)に
接種し、5%CO2培養基において37℃で培養した。滴定の終点は、CEFが
細胞の丸まり及び退化のような細胞変性効果を呈する点で定めたが、一般的には
、IBDV接種後4−5日後であった。IBDVタイタは、リード(Reed)及びム
エンチ(Muench)の方法(Am.J.Hyg.、第27巻、第439−497頁(1938年
)に掲載の「50パーセント終点を評価する簡単な方法」("A slmple method f
or estimating fifty percent endpoints"))により算定した。結果を、下記の表
Iに示す。感染性の検定は、CEFのような細胞を感染させ、複製しかつ損傷を
与えるウイルスの能力によるので、検定結果は、ポリママイクロカプセルの表面
及び内部と関連する生きた感染ウイルスの量を示す。タイタ値が高ければ高いほ
ど、生きた感染ウイルスの濃度が高い。1つのユニットのタイタ値の差は、ウイ
ルス濃度の10倍の差に相当する。
表I
サンプル タイタ
3度目の洗浄からの水 4.2
(表面ウイルス)
塩化メチレン抽出からの水 5.7
(カプセル化されたウイルス)
対照 5.7
【手続補正書】
【提出日】平成11年4月9日(1999.4.9)
【補正内容】
明細書
超臨界流体を使用したマイクロカプセル化方法
発明の背景
1.技術分野
本発明は、材料、特に、熱不安定または溶媒不安定材料を重合体物質でマイク
ロカプセル化する(microencapsulate)方法に関する。
2.背景技術の説明
マイクロカプヤル化は、活性または有効物質(「コア」)の極めて小さい粒子
または液滴をポリマ(「シェル」)でコーティングしあるいはポリマに埋め込む
技術であり、ポリマは実質上不活性であり、保護あるいは隔離機能を行う。コア
材料は、シェルのエロージョン、浸透または破壊を通じてマイクロカプセルから
放出即ち解放される。マイクロカプセルは、コアの周囲環境からの保護または隔
離及びコア材料の持続解放または調時解放をはじめとする数多くの有用性を有し
ている。マイクロカプセルは、医学配合物、薬学配合物または獣医学配合物にお
いて特に有用である。シェルの厚さまたは材料を変えることにより、コア材料が
マイクロカプセルから解放される速度及びタイミングを制御することができる。
解放制御の観点からマイクロカプセルを形成するには、カプセル形成ポリマ(e
ncapsulating polymer)を流体状態で処理しなければならない。先行技術には、
これを行うための(多くの変更態様を有する)3つの方法が教示されている。即
ち、(1)コアの周囲にシェルを形成するためにコア材料の存在下で液体のモノ
マまたはプレポリマを重合する方法、(2)温度を高めることによりポリマを溶
融する方法及び(3)ポリマを溶媒に溶解する方法である。(1)の重合方法は
、著しく化学特異性であり、反応体及び反応条件によりコア材料が損傷を受けな
いことが要件となる。(2)の溶融方法は、コア材料を損なわないように十分に
低い温度で溶融するポリマが必要となる。これは、コア材料が温度不安定である
ことが多く、かつ、マイクロカプセルが保管状態で互いに融着しないように十分
に高い融点を有する必要がある医学及び獣医学の用途において実施するのがしば
しば困難となる。(3)の溶解法を幾分修正した方法が最も頻繁に使用されてい
る。多くの場合、水は選択の対象となる溶媒に1つである。しかしながら、治療
剤は、
水に溶解し易く、しかもマイクロカプセルにした治療剤が、例えば数週間という
長期間に亘ってまたはかかる長期間後に解放される必要があるときには、カプセ
ル形成ポリマは水に不溶性であることがしばしば必要となる。ポリマが水不溶性
でない場合には、マイクロカプセルは目標とする解放時間前にインビボ溶解を行
うことになる。水不溶性の脂肪族ポリエステル、特に、生体吸収性の手術縫合糸
として商業的に使用されている乳酸とグリコール酸のコーポリマ(PLGA)は
、制御解放ポリマとして特に詳細に検討されている。これらのポリマは、ごくわ
ずかの有機溶媒(例えば、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン及びヘキサフルオロイソプロパノール)に可
溶である。更にまた、これらのポリマのガラス転移温度は約50℃であるので、
マイクロカプセル化のためのPLGAの溶融処理は、多くの温度不安定な治療剤
を用いては実施することができない。従って、PLGAが水溶性の治療剤をマイ
クロカプセル化するのに使用される場合には、選択される方法は、通常、ダブル
エマルジョン法と呼ばれる(複合エマルジョン法とも呼ばれる)技術である。
ダブルエマルジョン法は、治療剤の水溶液をPLGAのより多量の非水溶液で
乳化するものであり、溶媒は通常塩化メチレンである。次に、このエマルジョン
を更に多量の界面活性剤含有水において更に乳化し、水中(油中水)ダブルエマ
ルジョンを形成する。次いで、ポリマ溶媒(「油」)をゆっくり蒸発させ、ポリ
マを硬化させるとともに治療剤を含む内部の水の小滴をカプセル化する。ダブル
エマルジョン法によれば、治療剤は穏やかな温度(しばしば室温)だけを経験す
るとともに、内部の水−油界面においてのみ溶媒に曝されるだけであるから、こ
の方法は多くの治療剤に有効なものとなる。
しかしながら、ダブルエマルジョン法には、多くの欠点がある。この処理は著
しく時間がかかり(少なくとも4時間)、規模を大きくするのが困難であり、し
かも多量の溶媒(ポリマ1グラムあたり溶媒約15グラム)と更に多量の水(ポ
リマ1グラムあたり水約25グラム)を必要とするので、多量の廃棄流(waste s
tream)を産出する。一部は、多量のむだな溶媒のため、一般に85%に満たない
治療剤が実際には固体のポリマに封入される。更にまた、塩化メチレンは発ガン
物質として確認されているので、マイクロカプセルにおける残留塩化メチレン汚
染に対する関心と、その使用に関する厳しい環境基準との双方の理由から、その
使用が中止されている。
あるグループは、マイクロカプセル化処理における溶媒として超臨界または近
超臨界流体を使用している。超臨界流体(supercritical fluid)(「SCF」)
は、臨界圧を越えかつ臨界温度(如何なる圧力によっても液化することができな
い温度)を越える状態に保持された濃厚な気体である。超臨界流体は、高い圧縮
性と低い粘性のような気体状の特性を有するが、高密度及び高い溶媒和力のよう
な液体の特性の多くを呈する。近超臨界(near-supercritical)流体とは、技術的
には超臨界ではないが、高い溶媒和力と圧縮性のような超臨界流体の特性の多く
を呈する流体である。本明細書において使用されている「超臨界流体」とは、近
超臨界流体を含むものである。室温で通常固体または液体である物質であっても
、適宜の温度と圧力を印加することにより超臨界流体状態とすることができる。
超臨界流体及びその特性についての詳細な説明が、J.Controlled Release、第
24巻、第27−44頁、第28−29頁(1993年)に掲載のデベネデッテ
ィ(Debenedetti)の論文、スミス(Smith)の米国特許第4,482,731号(第
4欄第48行乃至第7欄第23行)及びパッシム(passim)のPhysical Propertie
s of Polymers Handbook(ジェームス・イー・マーク(James E.Mark)編、19
93年)、第249−256頁に掲載のシャイン(Shine)の「第18章:ポリマ
および超臨界流体(Chapter18:Polymers and Supercritical Fluid)」と題する記
事に記載されている。
超臨界流体が急速に膨張すると、流体に溶解している溶質を沈降させるが、超
臨界流体は単に蒸発することがわかった。スミス(Smith)の米国特許第4,58
2,731号および第4,734,451号を参照されたい。この現象は、薬剤
装填マイクロカプセルの薬剤配合物をつくる場合に使用するのに向けられてきた
。上記したデベネデッティの論文においては、L−ポリ乳酸(L−PLA)と薬
剤ロバスタチン(lovastatin)を超臨界CO2に溶解し、次いで、溶液をノズルを
介して放出することにより微小粒子を形成している。圧力を急速に低下させるこ
とにより、ポリマと薬剤を、単独のロバスタチンニードルを含む微小球と、幾つ
かのニードルを含むより大きな球と、突出するニードルのない微小球と、何らの
ポリマ
もコーティングされていないニードルとからなる微小粒子不均質集団中に共沈さ
せている。温度と圧力の条件を操作することにより、ポリマによって接続された
ニードルの繊維ネットワークを製造している。この方法では、コア材料とシェル
材料の双方が同じ温度と圧力の同じ超臨界流体に可溶であることを要件としてい
る。更にまた、これら2つの材料の沈降の相対速度の変化により、デベネデッテ
ィのグループの結果から一部見られるように、微小球の不均質集団が形成される
。
超臨界流体を使用するものではないが、「急激な圧力変化」を必要とする別の
マイクロカプセル形成方法が、レディング・ジュニア(Redding,Jr.)の米国特許
第5,271,881号に記載されている。この方法では、ピストンまたは超音
波により形成される高圧と低圧のサイクルを使用して、シェル材料を分散された
コア材料の周囲に沈降させている。このように、この方法は超臨界流体の使用は
必要としないが、特定されない物理的力、可能であれば、キャビテーション力ま
たは剪断力を利用してシェル材料を沈降させている。コアとシェル材料の液体分
散体は、これらの力が影響を及ぼすことができるように実質上非圧縮性でなけれ
ばならない。この方法を使用すれば、多段階処理によりコアの周囲に多重シェル
を沈降させることができると説明されている。
これらの方法はいずれも有用であるが、環境またはマイクロカプセルにされた
材料に悪影響を与える可能性のある有機溶媒または高温を使用する必要のない迅
速かつ効率的なマイクカプセル化方法が、本技術分野において依然として待望さ
れている。発明の開示
本発明によれば、コア材料をマイクロカプセルにする方法が提供されており、
この方法は、a)コア材料を固体粒子または液体の形態のマイクロカプセル形成
ポリマと混合する工程と、b)ポリマに溶解することができる超臨界流体を混合
物に該流体を超臨界状態に保持するのに十分な圧力と温度において供給する工程
と、c)超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分な圧力と温度に維持しなが
ら、超臨界流体がポリマに浸透してポリマを膨潤させまたはポリマを液化させる
工程と、d)圧力を迅速に解除してポリマをコア材料の周囲で凝固させることに
よりマイクロカプセルを形成する工程とを備えている。この方法は、コア材料と
ポリマが超臨界流体に可溶であることは必要ではなく、超臨界流体がポリマに可
溶であることだけが必要となる。
本発明のこの方法では、幾つかの従来のマイクロカプセル化方法において使用
されている有機溶媒の使用が避けられるので、マイクロカプセルまたは廃棄流に
存在する残留溶媒に関連する問題をなくすことができるだけでなく、有機溶媒に
対する過敏性により従来の方法には適合しなかった材料をカプセル化することが
できる。更にまた、本発明の方法は、シェル材料の通常の融点またはガラス転移
温度と比較して比較的低い温度で操作することができるので、シェル材料を溶融
する必要のある従来の方法が必要とする温度で崩壊しあるいは不活性となる温度
不安定物質をカプセル化することができる。図面の簡単な説明
図1は、超臨界溶媒和を使用したポリマの液化により微小粒子を形成するのに
有用な装置を示す。
図2は、超臨界溶媒和を使用したポリマの液化により微小粒子を形成するのに
有用な別の装置を示す。詳細な説明
本発明は、超臨界溶媒和を使用したポリマの液化(PLUSS)により比較的
穏やかな条件において活性成分をマイクロカプセル化する方法に関する。超臨界
流体が、ポリマの融点(結晶質ポリマの場合)またはガラス転移温度(非晶質ポ
リマの場合)よりも有意に低い温度で重合体物質を膨潤させあるいは液化するの
に使用される。ポリマの超臨界流体溶媒和の前または後に、圧力下においてポリ
マ材料とコア材料との均質混合物をつくり、次いで、圧力を突然解除すると、コ
ア材料の周囲に重合体が効率よく凝固する。この方法は、通常の大気条件の下で
シェル重合材料を溶融するのに必要とされる温度により悪影響を受け、あるいは
従来のマイクロカプセル化方法において重合材料を溶解するのに一般に使用され
る有機溶媒の存在により悪影響を受けるコア材料をマイクロカプセル化するのに
特に有用である。
本明細書において使用されている「マイクロカプセル」なる語は、ポリマによ
り包囲されるモノリシックコアからなる粒子と、ポリママトリックスにコア材料
を分散させてなる粒子の双方を含む。
本明細書において使用されている「シェル材料」なる語は、外側コーティング
またはマイクロカプセルのマトリックスを形成する材料を云う。シェルは、一般
には、マイクロカプセルが使用される用途において不活性であり、コア材料を隔
離し、保護しあるいはマイクロカプセルから周囲環境へのコア材料の解放を制御
する機能を行うが、シェル材料は生化学的な誘因成分またはイオン官能性のよう
なある種の官能性を有することができる。シェルからのコア材料の解放は、一般
に、エロージョン、浸透、化学的崩壊またはシェルの破壊により行われる。
本明細書において使用されている「コア材料」なる語は、マイクロカプセルの
シェルの内側にあってシェルによって包囲される材料を云う。「コア」は、シェ
ル材料の層により取り囲まれている1つの粒子または小滴とすることができ、あ
るいはシェル材料のマトリックスにおける粒子または小滴の分散体とすることが
できる。マイクロカプセルが使用される用途における主たる活性剤であるのがコ
ア材料であり、これは、染料組成物においては染料化合物であり、薬剤組成物に
おいては薬剤である。コア材料は、結晶質または非晶質の固体とすることができ
、あるいは液体、溶液または懸濁体とすることができる。マイクロカプセル化処
理の目的は、シェルにより包囲されあるいはシェルに埋め込まれたコア材料の小
さな粒子を形成することにあるので、コア材料は微細に分散することができる形
態にすべきであり、固体であっても、液体であってもよい。
コア材料として使用される多くの物質は、温度に不安定または有機溶媒に不安
定である。「温度不安定」("temperature-labile")とは、コア材料の特性が、上
限温度を越える温度により悪影響を受けることを意味し、上限温度を越えるとコ
ア材料の物理的特性、機能または活性が悪影響を受ける。温度に不安定なコア材
料に高温が及ぼす悪影響には、例えば、化学的な破壊、生物学的活性の低下及び
重合の低下がある。「有機溶媒不安定」("organic solvent-labile")とは、コア
材料の特性が(アセトン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、エタノールなど
のような)有機溶媒の存在により悪影響を受けることを意味する。悪影響には、
化学変化または化学転位、生物学的活性の低下及び脱水が含まれる。
本明細書において使用されている「超臨界流体」(「SCF」)は、近超臨界
流体(臨界温度よりも低いが、真の超臨界流体の、高い溶媒和力と圧縮性のよう
な特性の多くを呈する高度に圧縮された流体)を含むものと解すべきである。同
様に、「超臨界状態」とは、近超臨界状態を含むものと解すべきである。超臨界
流体は、CHCIF2を含むCO2のような、物質の組み合わせとすることができ
る。
好ましくは、重合性のシェル材料とコア材料は、ポリマが超臨界流体溶媒を系
に導入する前に固体粒子の形態にあるうちに、十分に混合されうる。ポリマとコ
ア材料は、ポリマの液化後にも更に混合して、液化したポリマとコア材料の均質
混合物即ち小滴を得るのが好ましい。コア材料が液体である(コア材料が流体の
形態をなす物質即ち溶液または固体の懸濁体であることを意味する)ときには、
エマルジョンは液化したポリマにおいてコア材料から形成すべきである。熱を任
意の時点で系に加えあるいは系から除去して、ポリマの溶媒和を促進することが
できる。コア材料を添加する前にポリマを液化することが必要となる場合が幾つ
かある。例えば、コア材料が温度に不安定であり、かつ、超臨界流体においてポ
リマを液化するのに要する温度がコア材料が安定である上限温度を越える用途に
おいては、先づポリマをこの一層高い温度で液化し、次いで、液体をコア材料が
許容する温度まで過冷却し、コア材料を加え、混合を行うことが必要となる場合
がある。
この方法は、染料、インク、接着剤、香料、防臭剤、消毒剤、除草剤、農薬、
防かび剤、肥料、食品風味料及び食品着色剤のような種々のコア材料に適用する
ことができる。超臨界状熊を保持するのに必要な温度と圧力に対する感受性だけ
が、コア材料を選択する場合の実質的な制限となる。この方法は、抗生物質、(
ビタミン及びミネラルのような)栄養補給剤、(ホルモン及び食欲抑制剤のよう
な)代謝モディファイア、治療剤、鎮痛剤及びワクチンのような生物活性剤の医
学、薬学及び獣医学組成物のマイクロカプセル化に特に有用性を有する。この方
法の医学、薬学及び獣医学の分野への適用は、温度不安定または有機溶媒不安定
であり、更に/あるいは調時もしくは持効の態様で身体に解放されもしくは取り
扱いの容易性及び/または保存の容易性と安定性を確保するために周囲の環境か
ら隔離されもしくは保護されることが所望される薬剤に特に有用である。かか
る薬剤には、例えば、脂質エンベロープ(lipid-enveloped)ウイルスからなる生
ワクチンがある。かかる生ワクチンは、高温及び有機溶媒に曝されるとその有効
性を失うので、温度不安定かつ有機溶媒不安定であり、高温ではウイルスは殺さ
れ、核酸の分解または変性が引き起こされ、しかもその成分であるタンパク質の
コーティングが行われ、有機溶媒は脂質のエンベロープを剥ぎ取り、ウイルスが
更に殺される。更に、生きたウイルスをマイクロカプセル化することにより、生
きたウイルスが投与または解放されるまで、ウイルスが投与される動物の内部環
境をはじめとする環境から生きたウイルスを隔離することにより、ワクチンの保
管及び取り扱いの安全性を確保することができるだけでなく、ワクチンが動物に
時期尚早に曝露されてワクチンを不活性にする事態をなくすことができる(例え
ば、にわとりに投与される感染性粘液嚢病ウイルス(Infectious Bursal Disease
Virus)ワクチンは、若いにわとりの母体抗体により不活性にされるが、マイク
ロカプセル化はこれらの抗体のレベルが自然に減退するまでワクチンを保護する
)。
本発明の方法を使用したマイクロカプセル化は、種々のポリマ対コア材料比に
おいて行うことができるが、約1:1の比より低いと、コア材料を完全に包み込
むシェル材料が不十分となる。ポリマ対コア比が高いと、マイクロカプセルにお
けるコア材料の全濃度が低くなりすぎて、有用なものとはならない(例えば、不
活性物質が既に99%よりも高い感染性粘液嚢病ウイルスワクチンの場合には、
約20:1の比よりも高いと、活性物質が少なすぎて実際の投与量では有効では
ないが、高度に精製されたワクチンが使用される場合にはより高い比を使用する
ことができる)。しかしながら、固有の上限は知られていない。水のような添加
物も、系に包含させることができ、例えば、溶媒和またはエマルジョンを促進さ
せることができる。
本発明の好ましい実施の形態では、感染性粘液嚢病ウイルスワクチンのような
生のウイルスワクチンまたは生きたエンベロープウイルス(脂質層で包囲された
ウイルス)を含むワクチンをマイクロカプセル化するのに、PLUSSが使用さ
れる。この好ましい実施の形態においては、微粉末の形態をなす(ポリカプロラ
クトンまたはポリ乳酸/グリコール酸コポリマのような)生体腐食性(bioerodib
le)ポリマが、同じく微粉末の形態をなす乾燥ワクチン製剤と混合される。この
好
ましい実施の形態に適したポリマ:ワクチン比は、約2:1乃至約10:1、好
ましくは、約5:1である。混合されたポリマ/ワクチン粉末は、超臨界流体、
好ましくは、(超臨界N2Oのような他のSCFも適しているが)超臨界CO2が
添加される圧力容器に装填する。CO2はまた、非超臨界状態で供給し、次いで
、超臨界状態にすることもできる。この好ましい実施の形態は、近超臨界状態(
例えば、31℃の臨界温度の代わりに21℃)のCO2を用いて操作される。超
臨界CO2は、ポリマ1グラム当たりCO2約0.05グラム乃至ポリマ1グラム
当たりCO2約4グラムの割合で供給することができる。好ましい溶媒:ポリマ
比は、ポリマ1グラム当たり溶媒約2グラムである。圧力は、ポリマが超臨界流
体により液化される際には、約70乃至420kg/cm2(約1000乃至6
000psi)、好ましくは、約280kg/cm2(4000psi)に保持
して、流体を超臨界状態に保持するのが好ましい。液化が完了した後は、圧力を
素早く解放し、ポリマを膨張させるとともにSCFを蒸発させることにより、ポ
リマで囲まれたコア材料のマイクロカプセルを形成する。この好ましい実施の形
態における典型的なバッチ処理時間は、約2時間であり、そのほとんどは、ポリ
マの液化工程に向けられる。ポリマの液化即ち膨潤が起こり、コア材料との均質
混合物が形成されると、処理を脱圧力工程に直接移行することができる。
超臨界流体により膨潤を受けかつ所望の用途に適合するポリマを、本発明にお
いて使用することができる。膨潤とは、超臨界流体がポリマに溶解しあるいはポ
リマに浸透することにより、ポリマの融点を下げる処理である。ポリマの融点を
下げることにより、ポリマを融点よりも低い温度で液化することができる(即ち
、溶解することなく液体になる)。SCF膨潤ポリマの場合には、SCFは、S
CFが系の主成分となる溶解とは異なり、系における非主要成分である。ポリマ
を溶解するSCFはポリマを膨潤させるが、ポリマを膨潤させるSCFはポリマ
を溶解するとは限らない。上記したシャイン(Shine)の「ポリマおよび超臨界流
体(Polymers and Supercritical Fluid)」と題する文献には、超臨界流体に溶解
し、従って、超臨界流体に膨潤する数多くのポリマが、ポリマが可溶な超臨界流
体とともに掲げられている(例えば、シャインの表18.3を参照されたい)。
この文献にはまた、超臨界流体溶解がこれらのSCF/ポリマの組み合わせに関
して
行われる温度と圧力のパラメータが掲げられている。この文献には更に、二酸化
炭素の存在下で膨潤しかつ液化することが知られているポリマが特定されている
(例えば、シャインの表18.4を参照されたい)。当業者であれば、このよう
な文献を利用して、本発明において使用するポリマ及びSCFを容易に選択する
ことができる。より高分子量のポリマは処理が一層困難である(例えば、このよ
うなポリマはラインを塞ぐ傾向がある)が、方法は、使用することができるポリ
マの種類を制限するものではない。アクリル酸ポリメチル、ポリカプロラクトン
、ポリL乳酸、ポリDL乳酸、ポリグリコール酸及びポリ乳酸/グリコール酸コー
ポリマをはじめとする、医学及び薬学配合物において使用される幾つかのポリマ
は、超臨界流体により膨潤させることができる。これらのポリマの幾つかは、二
酸化炭素のような比較的不活性で非毒性の超臨界流体に可溶である。医学、薬学
及び獣医学の用途において有用なポリマの一部を挙げると、
ポリ(グリコール酸)
ポリ(乳酸)
ポリ(カプロラクトン)
ポリ(ヒドロキシ酪酸)
ポリ(ヒドロキシ吉草酸)
ポリ(アジピン酸エチレン)
上記ポリマのコーポリマ及びターポリマ、特に、乳酸/グリコール酸及び酪酸
/吉草酸コーポリマまたはターポリマ
ポリ(オルトエステル)
ポリ(無水物)
ポリ(1、4−ジオキサン−2、5−ジオン)
ポリオキシレート
ポリ(1、3−ジオキサン−2−オン)及びそのコーポリマ
ポリ(p−ジオキサノン)
ポリ(アミノ酸)
擬似ポリ(アミノ酸)
ポリ(アミド)(例えば、ゼラチン)
セルロース系材料(例えば、セルロース、酢酸酪酸セルロース、カルボキシメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース) 特定の用途において使用す
る適宜のポリマの選択は、多くは、意図する用途により左右される。例えば、医
学及び獣医学の用途の場合には、有毒な分解生成物に分解することがない生体適
合性、非水溶性、生体腐食性または透過性ポリマが最も適している。一般に、医
学、薬学または獣医学の用途に有用なポリマは、生体分解性または加水分解性で
あり、かつ、カルボニルまたはエーテル(環状エーテルを含む)結合を含む。非
医学または非獣医学の用途には、ポリマ及び超臨界流体が、カプセル化されるべ
きコア材料と適合性がある限りは、超臨界流体により膨潤させることができるポ
リマを実質上使用することができ、発行されている文献において利用することが
できる情報から容易に定めることができる。好ましいポリマの全てのコーポリマ
を使用することができる。
超臨界流体の選択は、多くは、ポリマの選択の関数として定められ、これら2
つの選択はユーザの要求に合うように同時に行われる。SCFの毒性及び取り扱
いの全体的な容易性の検討が、主たる検討事項である。流体はまた、混合物の圧
力が解放されたときに、流体が混合物の全容量の圧倒的大部分(例えば、>90
%、好ましくは>95%、最も好ましくは>99%)を占めるように、ポリマを
十分な程度まで膨潤させなければならない。実際には、これには、流体が、高密
度(即ち、大気温度及び圧力における密度よりもはるかに大きい密度)とポリマ
における高溶解度との適宜の組み合わせを有することが必要となる。多くの場合
、密度と溶解度は圧力の上昇とともにいずれも増加するが、溶解度は、ポリマ/
流体混合物に応じて、温度の上昇とともに増加しあるいは減少する。高溶解と高
密度は超臨界流体の特徴であり、圧縮された液体においても見受けられるので、
圧縮液体も本方法に適している。
シェルの特定の特性に対する要求、温度及び圧力のような溶媒和条件に関する
制約、廃棄流における毒素の存在または最終製品における残留物としての毒素の
存在に対する関心などの、方法における抑制因子のうち、どの因子が優勢である
かにより、選択はSCFの特性またはポリマの特性によって一層左右されること
になる。全体としては、特定の用途に適した適宜のポリマ/SCFの組み合わせ
の選択は、当業者の範囲内である。(エタン、プロパンまたはCHClF2のよ
うな)有機化合物が超臨界流体として使用され、かつ、コア材料が有機化合物に
よる悪影響を受ける場合以外は、コア材料自体の特性は、実際に、ポリマ/SC
Fの組み合わせを選択するうえで実質上制約を加えるものではない。従って、特
定のポリマ/SCFの組み合わせを、種々のコア材料に対して、実質上同一の方
法のパラメータ(圧力、温度、ポリマ/コア及びポリマ/SCF比)のもとで使
用することができる。
図1は、超臨界流体が室温の気体である本発明の方法の好ましい実施の形態を
実施するのに有用な装置の概略図である。重合体コーティング材料が、SCF膨
潤材料(図示せず)の供給源に接続されかつ背圧レギュレータ2Aを介して窒素
のような高圧流体源2に接続されている観察セル(view cell)1に導入される。
観察セルは、高圧の不活性ガスの印加により駆動されるピストン3からなる。装
置は、ポリマを完全に液化するのに熱の印加が必要とされる場合には、熱を印加
するヒータ4を所望により備えることができる。コア物質をポリマの液化前また
は液化後に観察セルに装填し、ポリマとコアを、磁気モータ5により駆動される
磁気攪拌棒により均質に混合する。液化したポリマとコア材料の均質混合物が得
られてから、バルブ6を開放し、ポリマ/コア材料の混合物を受け器7内に膨張
させる。超臨界流体は、この処理の際に気体状態に戻り、ベント8を介して逃げ
る。カムコーダその他の視認または記録装置9を観察セルに取着して、混合及び
膨張処理を観察することができるようにすることができる。同様に、圧力プロー
ブ10と温度プローブ11を組み込んで、これらのパラメータをこの処理の際に
監視することができる。
図2は、本発明の方法の好ましい実施の形態を実施するのに有用な別の装置の
概略図である。重合体コーティング材料を、部分的に前進しているピストン2を
有するシリンダ1に導入する。ピストン4はシリンダ3内で完全に前進している
。超臨界流体膨張剤5がポンプ6によりシリンダ1にスタティックミキサ7を介
して加える。高圧流体源14に接続された背圧レギュレータ8を調整することに
より所望の圧力をシリンダ1に印加する。液化を容易にするように、ポリマをシ
リンダ1の膨潤剤に浸漬放置することができる。カプセル化されるべきコア材料
は、
バイオフィードシリンダ10に入れる。バイオフィードシリンダ10は、SCF
膨潤剤5で加圧され、コア材料をシリンダ3に圧送する。次に、ポリマ、コア材
料及びSCF膨潤剤を、背圧レギュレータ8及び9により制御されるピストン2
及び4の往復動によってスタティックミキサ7に繰り返し通すことにより十分に
混合する。シリンダ1及び3とスタティックミキサ7内の温度は、周囲の空気浴
(図示せず)により制御される。この装置においては、幾分高い温度においてポ
リマをSCF膨潤材料で先づ液化し、次いで、コア材料に混合する前に温度を下
げることにより、コアを長時間高温に曝すのを極力少なくすることができる。全
ての成分を十分に混合してから、混合物を移送ライン11に圧送する。移送ライ
ンには端部にノズルを設けて受け器12に挿入することができ、受け器は、シリ
ンダ内の圧力よりもはるかに低い圧力、通常は大気圧に保持される。SCF膨潤
剤、この場合には、気体をフィルタ13を介してベント処理し、一方、ポリマに
封入したコア材料は受け器12に残る。
ポリマとコア材料の均質混合、超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分な
圧力での超臨界流体の導入、系からの圧力の解放及びSCFの膨張と分離を行う
ことができる適宜の装置を、本発明の方法に使用することができる。かかる装置
の選択及び/または製造は、当業者の範囲内にあり、容易に構成しあるいは商業
的な供給者から得ることができる構成部材を使用して行うことができる。
本発明の方法によれば、重合体材料により効率的にカプセル化されたコア材料
を有する製品が得られるので、成分のむだをほとんどなくすことができる。カプ
セルに封入された材料は、微細な粒子、細長い粒子として回収することができ、
あるいは所望のサイズ範囲の粒子に容易に粉砕することができる著しく多孔質の
構造体として回収することができる。これは、コア材料として使用される物質は
高価であり及び/または製造するのが困難であるのがしばしばであるので、特に
望ましい。カプセルにされた製品は、それ自体公知の方法により、易流動性の粉
末、懸濁体、コーティングまたはタブレットのような種々の適宜の形態に容易に
処理される。例えば、マイクロカプセルは、賦形剤を用いてタブレットに圧縮し
、あるいは緩衝水溶液において混合して注入性配合物を形成し、あるいはスラリ
ーとして塗布して表面コーティングとして乾燥させることができる。この二次処
理
の内容は、製品の最終用途により定められる。これらの二次処理方法自体は、本
技術分野において公知である。
獣医学の分野における下記の実施例は、本発明を例示するものであって、限定
するものではない。本発明の方法は数多くの技術分野に広く適用することができ
ることは明らかであり、数多くの技術分野の当業者であれば本発明の方法及びこ
の方法により製造される製品を種々の態様で修正することができる。
実施例1
ポリカプロラクトン(PCL)(分子量4000)を乳鉢と乳棒を使用して粉
砕して粉末を形成し、次いで、冷蔵した。感染性粘液嚢病ウイルス(IBDV)
ワクチンの2つのバイアル(vial)(連続番号2491)の内容物を乳鉢と乳棒で
粉砕した。粉砕したIBDVワクチンを秤量したところ0.9803gであり、
これを無菌のバッグに入れて冷蔵した。PCLとワクチンを、無菌バッグにおい
て5:1の割合(PCL4.9042g対ワクチン0.9803g)で混合し、
均一に分散した状態になるまで振とうを行った。次に、混合物をPLUSS装置
(図1参照)の観察セルに装填した。
装填後に、セルをシールし、CO2を約280kg/cm2(4,000PSI
)の圧力まで充填した。ポリマ/ワクチン/CO2混合物を22℃の温度及び約
280kg/cm2(4,000PSI)の圧力で2時間浸漬し、次いで、温度
を37.5℃に徐々に高めた。ポリマの初期の液化が約26.5℃で観察され、
37.5℃で液化が完了した。唯一のポリマリッチ相が明らかとなった。観察セ
ルの上部の泡は別として、CO2リッチ相は視認されなかった。IBDVワクチ
ンは、ポリマ/CO2相には不溶でありまたは混和性が不完全であり、ポリマと
ワクチンはそれぞれ白色の領域と橙色の領域とに分配された。
バルブを開放することにより、圧力をポリマ収集室に解放した。流体ポリマの
膨張は急激でありかつ完全であった。装填された固形分の約84%が、収集室と
観察セルから回収された。取り出された膨張固形分は微細であり、多孔質であっ
た。光学顕微鏡で観察したところ、膨張した固形分は、微細な粒子の凝集体とし
てみえた。軽い圧力を印加したところ、大きな粒子は容易に小さい粒子に分離す
ることができた。サンプルを後の分析に供するために冷凍した。実施例2
実施例1に従って得たマイクロカプセル化ワクチンサンブルを解凍し、IBD
V生存性(viability)に関して検定を行った。サンプルを、先づ、無菌の水で3
回洗浄してカプセル化されなかったウイルスを除去した。洗浄後、マイクロカプ
セルを塩化メチレンに溶解し、カプセル化されたウイルスを解放させた。IBD
Vを無菌の水と接触させることにより、塩化メチレン溶液から抽出した。カプセ
ル化したワクチンを洗浄するのに使用した水と、塩化メチレン溶液からの水抽出
物とを、標準的なマイクロタイタ(microtiter)技術によりIBDV生存性に関す
る検定に供し、PLUSSカプセル化に供しなかった対象IBDVと比較を行っ
た。簡単に説明すると、水溶液を無菌の希釈剤で更に希釈(1:101−1:1
06)した。希釈体を、96の溜めを有するマイクロタイタプレートにおいて、
一次にわとり胚線維芽細胞(primary chicken embryos fibroblast)(CEF)に
接種し、5%CO2培養基において37℃で培養した。滴定の終点は、CEFが
細胞の丸まり及び退化のような細胞変性効果を呈する点で定めたが、一般的には
、IBDV接種後4−5日後であった。IBDVタイタは、リード(Reed)及びム
エンチ(Muench)の方法(Am.J.Hyg.、第27巻、第439−497頁(1938
年)に掲載の「50パーセント終点を評価する簡単な方法」("A simple method
for estimating fifty percent endpoints"))により算定した。結果を、下記の
表Iに示す。感染性の検定は、CEFのような細胞を感染させ、複製しかつ損傷
を与えるウイルスの能力によるので、検定結果は、ポリママイクロカプセルの表
面及び内部と関連する生きた感染ウイルスの量を示す。タイタ値が高ければ高い
ほど、生きた感染ウイルスの濃度が高い。1つのユニットのタイタ値の差は、ウ
イルス濃度の10倍の差に相当する。
表I
サンプル タイタ
3度目の洗浄からの水 4.2
(表面ウイルス)
塩化メチレン抽出からの水 5.7
(カプセル化されたウイルス)
対照 5.7
請求の範囲
1.コア材料をマイクロカプセル化する方法であって、
a.コア材料をマイクロカプセル形成ポリマと混合する工程と、
b.ポリマを膨潤させることができる超臨界流体を、該流体を超臨界状態に保
持するのに十分な温度と圧力で混合物に供給する工程と、
c.流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力に保持した状態で、ポ
リマを溶解することなく超臨界流体をポリマに浸透させてポリマを液化する工程
と、
d.圧力を急速に解放してポリマをコア材料の周囲で凝固させることによりマ
イクロカプセルを形成する工程とを備えることを特徴とする方法。
2.コア材料は有機溶媒不安定材料であることを特徴とする請求の範囲第1項に
記載の方法。
3.コア材料は温度不安定材料であり、ポリマの液化は温度不安定材料が悪影響
を受ける温度よりも低い温度で行われることを特徴とする請求の範囲第1項に記
載の方法。
4.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする請
求の範囲第1項に記載の方法。
5.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴と
する請求の範囲第1項に記載の方法。
6.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤ま
たはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
7.コア材料はワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第6項に記載の方
法。
8.ワクチンは生きたウイルスからなることを特徴とする請求の範囲第7項に記
載の方法。
9.コア材料はサブユニットワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第7
項に記載の方法。
10.コアユニットは不活性化ワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第
7項に記載の方法。
11.コア材料は組換えワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第7項に
記載の方法。
12.ワクチンは非エンベロープウイルスからなることを特徴とする請求の範囲
第7項に記載の方法。
13.生きたウイルスは感染性粘液嚢病ウイルスであることを特徴とする請求の
範囲第12項に記載の方法。
14.ワクチンは脂質エンベロープを有するウイルスからなることを特徴とする
請求の範囲第7項に記載の方法。
15.ポリマは生体腐食性ポリマであることを特徴とする請求の範囲第1項に記
載の方法。
16.マイクロカプセル形成ポリマは脂肪族ポリエステルであることを特徴とす
る請求の範囲第1項に記載の方法。
17.脂肪族ポリエステルは、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポ
リ(乳酸)、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(アジ
ピン酸エチレン)、乳酸/グリコール酸コーポリマ、ヒドロキシ酪酸/ヒドロキ
シ吉草酸コーポリマよりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第15
項に記載の方法。
18.超臨界流体は超臨界N2Oまたは超臨界CO2からなることを特徴とする請
求の範囲第1項に記載の方法。
19.超臨界流体は超臨界CO2であることを特徴とする請求の範囲第18項に
記載の方法。
20.前記コア材料は温度不安定コア材料からなり、前記方法は前記マイクロカ プセル形成ポリマを前記超臨界流体と混合する工程と、前記超臨界流体を超臨界 状態に保持するのに十分な温度と圧力を保持した状態で前記温度不安定コア材料 に悪影響を及ぼす温度よりも低い温度に前記液化ポリマを過冷却する工程と、前 記超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力を保持した状態で前 記温度不安定コア材料を前記過冷却された液化ポリマと混合する工程とを備える ことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
21.コア材料は有機溶媒不安定材料であることを特徴とする請求の範囲第20
項に記載の方法。
22.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする
請求の範囲第20項に記載の方法。
23.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴
とする請求の範囲第20項に記載の方法。
24.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤
またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第20項に記載の方法。
25.前記超臨界流体は前記ポリマを溶解することができるが前記コア材料を溶 解することができないことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
26.前記コア材料は温度不安定材料であり、ポリマの液化は温度不安定材料が 悪影響を受ける温度よりも低い温度で行われることを特徴とする請求の範囲第2 5項に記載の方法。
27.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする 請求の範囲第25項に記載の方法。
28.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴 とする請求の範囲第25項に記載の方法。
29.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤 またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第25項に記載の方法。
30.前記超臨界流体は前記ポリマを溶解することができるが前記コア材料を溶 解することができないことを特徴とする請求の範囲第20項に記載の方法。
31.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする 請求の範囲第30項に記載の方法。
32.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴 とする請求の範囲第30項に記載の方法。
33.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤 またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第30項に記載の方法。
34.前記コア材料は粒状形態の感染性粘液嚢病ウイルスワクチンからなり、前 記マイクロカプセル形成ポリマは粒状の形態をなすポリカプロラクトンからなり 、前記超臨界流体はCO2からなることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の 方法。
【手続補正書】
【提出日】平成11年8月26日(1999.8.26)
【補正内容】
請求の範囲
1.コア材料をマイクロカプセル形成ポリマと混合することより成る、コア材料
をマイクロカプセル化する方法であって、
該ポリマを膨潤させることができる超臨界流体を、該流体を超臨界状態に保持
するのに十分な温度と圧力で前記ポリマに供給する工程と、
該流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力を保持した状態で、前記
ポリマを溶解することなく、超臨界流体をポリマに浸透させてポリマを液化する
工程と、
コア材料を供給する工程と、
圧力を急速に解放して、前記ポリマをコア材料の周囲で凝固させることにより
マイクロカプセルを形成する工程とを備えることを特徴とする方法。
2.コア材料は有機溶媒不安定材料であることを特徴とする請求の範囲第1項に
記載の方法。
3.コア材料は温度不安定材料であり、ポリマの液化は温度不安定材料が悪影響
を受ける温度よりも低い温度で行われることを特徴とする請求の範囲第1項に記
載の方法。
4.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする請
求の範囲第1項に記載の方法。
5.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴と
する請求の範囲第1項に記載の方法。
6.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤ま
たはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
7.コア材料はワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第6項に記載の方
法。
8.ワクチンは生きたウイルスからなることを特徴とする請求の範囲第7項に記
載の方法。
9.ワクチンはサブユニットワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第7
項に記載の方法。
10.ワクチンは不活性化ワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第7項
に記載の方法。
11.ワクチンは組換えワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第7項に
記載の方法。
12.ワクチンは非エンベロープウイルスからなることを特徴とする請求の範囲
第7項に記載の方法。
13.ウイルスは感染性粘液嚢病ウイルスであることを特徴とする請求の範囲第8項または
第12項に記載の方法。
14.ワクチンは脂質エンベロープを有するウイルスからなることを特徴とする
請求の範囲第7項に記載の方法。
15.ポリマは生体腐食性ポリマであることを特徴とする請求の範囲第1項に記
載の方法。
16.ポリマは脂肪族ポリエステルであることを特徴とする請求の範囲第1項に
記載の方法。
17.脂肪族ポリエステルは、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポ
リ(乳酸)、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(アジ
ピン酸エチレン)、乳酸/グリコール酸コーポリマ、ヒドロキシ酪酸/ヒドロキ
シ吉草酸コーポリマよりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第16
項に記載の方法。
18.超臨界流体は超臨界N2Oまたは超臨界CO2からなることを特徴とする請
求の範囲第1項に記載の方法。
19.超臨界流体は超臨界CO2であることを特徴とする請求の範囲第18項に
記載の方法。
20.前記コア材料は温度不安定材料であり、前記方法は前記マイクロカプセル
形成ポリマを、該ポリマを液化するのに十分な温度で前記超臨界流体と混合し、 これにより該ポリマを溶解することなく液化
する工程と、更に前記超臨界流体を
超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力を保持した状態で、前記温度不安定
コア材料に悪影響を及ぼす温度よりも低い温度に前記液化ポリマを過冷却する工
程とを備えることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
21.前記温度不安定材料を、前記超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分 な温度と圧力を保持した状態で、前記過冷却された液化ポリマと混合する工程を 備えることを特徴とする請求の範囲第20項に記載の方法。
22.コア材料は有機溶媒不安定材料であることを特徴とする請求の範囲第20
項に記載の方法。
23.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする
請求の範囲第20項に記載の方法。
24.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴
とする請求の範囲第20項に記載の方法。
25.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤
またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第20項に記載の方法。
26.前記超臨界流体は、該流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力 のもとで、
前記ポリマを溶解することができるが前記コア材料を溶解することが
できないことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
27.前記コア材料は温度不安定材料であり、ポリマの液化は該温度不安定材料
が悪影響を受ける温度よりも低い温度で行われることを特徴とする請求の範囲第
26項に記載の方法。
28.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする
請求の範囲第26項に記載の方法。
29.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴
とする請求の範囲第26項に記載の方法。
30.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤
またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第26項に記載の方法。
31.前記超臨界流体をポリマに供給する前に、前記コア材料をマイクロカプセ ル形成ポリマと混合することを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
32.前記超臨界流体は、該流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力 のもとで、
前記ポリマを溶解することができるが前記コア材料を溶解することが
できないことを特徴とする請求の範囲第20項に記載の方法。
33.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする
請求の範囲第32項に記載の方法。
34.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴
とする請求の範囲第32項に記載の方法。
35.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤
またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第32項に記載の方法。
36.前記コア材料は感染性粘液嚢病ウイルスワクチンからなり、前記マイクロ
カプセル形成ポリマは粒子状の形態をなすポリカプロラクトンからなり、前記超
臨界流体はCO2からなり、前記ポリマにCO2を供給する前に、粒子状の形態を なす感染性粘液嚢病ウイルスワクチンを粒子状形態のポリカプロラクトンと混合 する
ことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
B01J 3/00 B01J 3/00 A
C05G 5/00 C05G 5/00 Z
C09B 67/08 C09B 67/08 A
C09D 11/00 C09D 11/00
C09J 201/00 C09J 201/00
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,KE,LS,MW,S
D,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG
,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM,AT
,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,
CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,ES,F
I,GB,GE,GH,HU,ID,IL,IS,JP
,KE,KG,KP,KR,KZ,LC,LK,LR,
LS,LT,LU,LV,MD,MG,MK,MN,M
W,MX,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD
,SE,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,
TT,UA,UG,UZ,VN,YU,ZW
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.コア材料をマイクロカプセル化する方法であって、 a.コア材料をマイクロカプセル形成ポリマと混合する工程と、 b.ポリマを膨潤させることができる超臨界流体を、該流体を超臨界状態に保 持するのに十分な温度と圧力で混合物に供給する工程と、 c.流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力に保持した状態で、ポ リマを溶解することなく超臨界流体をポリマに浸透させてポリマを液化する工程 と、 d.圧力を急速に解放してポリマをコア材料の周囲で凝固させることによりマ イクロカプセルを形成する工程とを備えることを特徴とする方法。 2.コア材料は有機溶媒不安定材料であることを特徴とする請求の範囲第1項に 記載の方法。 3.コア材料は温度不安定材料であり、ポリマの液化は温度不安定材料が悪影響 を受ける温度よりも低い温度で行われることを特徴とする請求の範囲第1項に記 載の方法。 4.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする請 求の範囲第1項に記載の方法。 5.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴と する請求の範囲第1項に記載の方法。 6.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤ま たはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第1項に記載の方法。 7.コア材料はワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第6項に記載の方 法。 8.ワクチンは生きたウイルスからなることを特徴とする請求の範囲第7項に記 載の方法。 9.コア材料はサブユニットワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第7 項に記載の方法。 10.コアユニットは不活性化ワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第 7項に記載の方法。 11.コア材料は組換えワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第7項に 記載の方法。 12.ワクチンは非エンベロープウイルスからなることを特徴とする請求の範囲 第7項に記載の方法。 13.生きたウイルスは感染性粘液嚢病ウイルスであることを特徴とする請求の 範囲第12項に記載の方法。 14.ワクチンは脂質エンベロープを有するウイルスからなることを特徴とする 請求の範囲第7項に記載の方法。 15.ポリマは生体腐食性ポリマであることを特徴とする請求の範囲第1項に記 載の方法。 16.マイクロカプセル形成ポリマは脂肪族ポリエステルであることを特徴とす る請求の範囲第1項に記載の方法。 17.脂肪族ポリエステルは、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポ リ(乳酸)、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(アジ ピン酸エチレン)、乳酸/グリコール酸コーポリマ、ヒドロキシ酪酸/ヒドロキ シ吉草酸コーポリマよりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第15 項に記載の方法。 18.超臨界流体は超臨界N2Oまたは超臨界CO2からなることを特徴とする請 求の範囲第1項に記載の方法。 19.超臨界流体は超臨界CO2であることを特徴とする請求の範囲第18項に 記載の方法。 20.温度不安定コア材料をマイクロカプセル化する方法であって、 a.マイクロカプセル形成ポリマを該ポリマを膨潤させることができる超臨界 流体と混合する工程を備え、混合は流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度 及び圧力と、ポリマを液化するのに十分な温度とで行うことによりポリマを溶解 ではなく液化し、更に b.超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力を保持した状態 で、液化したポリマを温度不安定コア材料に悪影響を与える温度よりも低い温度 に過冷却する工程と、 c.過冷却した流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力を保持した 状態で温度不安定材料を過冷却した液化ポリマと混合する工程と、 d.圧力を急速に解放してポリマを温度不安定材料の周囲で凝固させることに よりマイクロカプセルを形成する工程とを備えることを特徴とする方法。 21.コア材料は有機溶媒不安定材料であることを特徴とする請求の範囲第20 項に記載の方法。 22.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする 請求の範囲第20項に記載の方法。 23.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴 とする請求の範囲第20項に記載の方法。 24.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤 またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第20項に記載の方法。 25.コア材料はワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第24項に記載 の方法。 26.ワクチンは生きたウイルスからなることを特徴とする請求の範囲第25項 に記載の方法。 27.コア材料はサブユニットワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第 25項に記載の方法。 28.コアユニットは不活性化ワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第 25項に記載の方法。 29.コア材料は組換えワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第25項 に記載の方法。 30.ワクチンは非エンベロープウイルスからなることを特徴とする請求の範囲 第25項に記載の方法。 31.生きたウイルスは感染性粘液嚢病ウイルスであることを特徴とする請求の 範囲第30項に記載の方法。 32.ワクチンは脂質エンベロープを有するウイルスからなることを特徴とする 請求の範囲第25項に記載の方法。 33.ポリマは生体腐食性ポリマであることを特徴とする請求の範囲第20項に 記載の方法。 34.マイクロカプセル形成ポリマは脂肪族ポリエステルであることを特徴とす る請求の範囲第20項に記載の方法。 35.脂肪族ポリエステルは、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポ リ(乳酸)、ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(アジ ピン酸エチレン)、乳酸/グリコール酸コーポリマ、ヒドロキシ酪酸/ヒドロキ シ吉草酸コーポリマよりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第34 項に記載の方法。 36.超臨界流体は超臨界N2Oからなることを特徴とする請求の範囲第20項 に記載の方法。 37.超臨界流体は超臨界CO2であることを特徴とする請求の範囲第20項に 記載の方法。 38.コア材料をマイクロカプセル化する方法であって、 a.コア材料をマイクロカプセル形成ポリマと混合する工程と、 b.ポリマを溶解することができるがコア材料を溶解することはできない超臨 界流体を、該流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力で混合物に供給 する工程と、 c.超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力に保持した状態 で、超臨界流体をポリマに浸透させてポリマを液化させる工程と、 d.圧力を急速に解放してポリマをコア材料の周囲で沈降させることによりマ イクロカプセルを形成する工程とを備えることを特徴とする方法。 39.コア材料は温度不安定材料であり、ポリマの液化は温度不安定材料が悪影 響を受ける温度よりも低い温度で行われることを特徴とする請求の範囲第38項 に記載の方法。 40.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする 請求の範囲第38項に記載の方法。 41.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴 とする請求の範囲第38項に記載の方法。 42.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤 またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第38項に記載の方法。 43.コア材料はワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第42項に記載 の方法。 44.ポリマは、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、 ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(アジピン酸エチレ ン)、乳酸/グリコール酸コーポリマ、ヒドロキシ酪酸/ヒドロキシ吉草酸コー ポリマよりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第38項に記載の方 法。 45.超臨界流体は超臨界N2Oまたは超臨界CO2からなることを特徴とする請 求の範囲第38項に記載の方法。 46.温度不安定コア材料をマイクロカプセル化する方法であって、 a.マイクロカプセル形成ポリマを該ポリマを溶解することはできるがコア材 料を溶解することができない超臨界流体と混合する工程を備え、混合は流体を超 臨界状態に保持するのに十分な温度及び圧力と、ポリマを液化するのに十分な温 度で行うことによりポリマを液化し、更に b.超臨界流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力を保持した状態 で、液化したポリマを温度不安定コア材料に悪影響を与える温度よりも低い温度 に過冷却する工程と、 c.過冷却した流体を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力を保持した 状態で温度不安定材料を過冷却した液化ポリマと混合する工程と、 d.圧力を急速に解放してポリマを温度不安定材料の周囲で凝固させることに よりマイクロカプセルを形成する工程とを備えることを特徴とする方法。 47.コア材料は除草剤、農薬、防かび剤または肥料からなることを特徴とする 請求の範囲第46項に記載の方法。 48.コア材料は染料、インク、接着剤、香料または防臭剤からなることを特徴 とする請求の範囲第46項に記載の方法。 49.コア材料は栄養補給剤、代謝モディファイア、抗生物質、麻酔剤、治療剤 またはワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第46項に記載の方法。 50.コア材料はワクチンからなることを特徴とする請求の範囲第49項に記載 の方法。 51.ポリマは、ポリカプロラクトン、ポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、 ポリ(ヒドロキシ酪酸)、ポリ(ヒドロキシ吉草酸)、ポリ(アジピン酸エチレ ン)、乳酸/グリコール酸コーポリマ、ヒドロキシ酪酸/ヒドロキシ吉草酸コー ポリマよりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第46項に記載の方 法。 52.超臨界流体は超臨界N2Oまたは超臨界CO2からなることを特徴とする請 求の範囲第46項に記載の方法。 53.ワクチンは非エンベロープウイルスからなることを特徴とする請求の範囲 第50項に記載の方法。 54.感染性粘液嚢病ウイルスワクチンをカプセル化する方法であって、 a.粒状の形態をなす感染性粘液嚢病ウイルスワクチンを粒状の形態をなすポ リカプロラクトンと混合する工程と、 b.超臨界CO2を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力でワクチン/ ポリカプロラクトン混合物を超臨界CO2に曝す工程と、 c.CO2を超臨界状態に保持するのに十分な温度と圧力に保持した状態で、 超臨界CO2をポリカプロラクトンに浸透させてポリカプロラクトンを液化する 工程と、 d.圧力を急速に解放してポリカプロラクトンを感染性粘液嚢病ウイルスワク チン粒子の周囲で凝固させることによりマイクロカプセルを形成する工程とを備 えることを特徴とする方法。
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