JP2002506428A - 超臨界流体中で調製した生体機能ポリマー - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ヒト又は動物或いは培養又は未培養生物の体内で使用し、又はこれに関連して使用するに適した、生体機能ポリマー基体及び生体機能材料基体で構成される組成物を調製する工程であり、ここに、当該生体機能材料基体はポリマー基体及び超臨界流体中に事実上不溶であっても良い。ここに、当該工程は両基体又はこれらの前駆体混合物を超臨界条件、低粘度及び物理的混合状態にある超臨界流体に接触させてポリマーを可塑化及び膨潤させて生体機能材料基体を全ポリマー中に分布させ、当該流体を準臨界条件下で放出することで構成される。ここに両基体は、当該生体機能材料基体が、事実上未変化の化学形態、できれば未変化の物理形態の生体機能材料基体で構成される固体混合物として単離するのに適している。本発明は、上記工程、これにより得られる組成物、そのポリマーマトリックス態様、及びその調製工程で構成される。

Description

【発明の詳細な説明】 超臨界流体中で調製した生体機能ポリマー 本発明は、ヒト又は動物の身体或いは培養又は非培養生物のような生命場の中 で使用し、又はこれらに関連する使用方法に適した生体機能材料で構成される生 体機能ポリマー組成物の調製工程、当該ポリマー組成物、及びその調製装置に関 する。より詳しくは、本発明は工程、ポリマー組成物、及びそれらのポリマー組 成物（重複??）、及びその調製用装置に関わり、ここに、生体機能物質は生体機 能物質をヒト又は動物又は生物の体内へ放出し、或いはヒト又は動物の宿主構造 の中へ挿入するのに適している。 ポリマーの製造において超臨界流体を膨潤剤、発泡剤又は精製剤として使用す る方法は種々の文献に述べられており、公知である。超臨界流体は、樹脂の易動 度を増大させ、それにより混合性及び加工性を改善し、ポリマーを膨潤させてガ ラス転移温度を低下させ、より低温でその加工を可能にし、高純度製品を得る工 程中に除去される不純物（未反応モノマー及び残存する従来型溶媒を含む）用の 溶媒として作用する。さらに当該流体を非臨界気体の状態に変化させてポリマー を曝気し、多孔質性物質を得ることもできる。超臨界流体は、超臨界流体に不溶 性の染料及びその他無機炭酸塩及び無機酸化物などの無機物質を良好な分散状態 でポリマーに混合して品質を改良する用途も見いだされている。特に、スプレー コーティング用塗料などの製品に分散させて使用されている。 これらのポリマーは、生体適合性に影響を与えて好ましい組織反応を促進する 物質をつくり出し、且つ好ましい機械的及び表面特性を有する物質も同時につく り出す目的で、生体臨床医学的用途にも使用されている。生体機能複合材料、例 えば種々のポリマー中に分散させたカルシウムヒドロキシアパタイトは、整形外 科用、歯科用、その他用途の材料として既に確立されている。これら材料は、80 ％までの非常に高充填度の粉体生体機能性の無機固体物質を混合して一つの組成 物を形成するには、粉体材料を当該固体又は溶融ポリマーの中へ激しく掻き混ぜ て混合するか、又はモノマーを懸濁無機粉体の存在下で重合させて調製する。い ずれの場合にも、当該材料は当該ポリマーマトリックスの中に捕捉される。粒径 は、優れた機械的強度（約25m）又は表面研磨仕上げ状態（約１−８m）を基準に 、これらが得られるように選択する。しかし、これら従来の調製方法では、材料 の混合状態は不充分であり、混合条件の制御も不充分で、大きな塊が形成されて これが組成物 の破壊原因になる傾向にあり、商業的な調製方法として適当な方法ではなかった 。 さらに上記製法による場合、製品のポリマー中への溶解度及び処理条件に対す るポリマーの敏感性も充分ではなかった。 従って、商業的に調製することができ、且つヒト又は動物又は生物の体内で使 用し、或いはヒト又は動物又は生物の身体に関連して、生体機能材料放出剤或い は毒性シールド剤又は毒性障壁剤もしくはヒト又は動物の骨又は軟骨、歯及び組 織構造など、整形外科用の骨及びインプラント材料、義肢、歯科又は修理用材料 として宿主構造中に外科的にインプラントする材料に適した生体機能ポリマーを 調製する方法が必要であった。 さらに、希望する機械的性質を有し、商業的調製が可能で、しかも骨又は軟骨 、歯科構造及び組織構造などヒト又は動物の宿主構造に、整形用の骨、インプラ ント材料、整形外科用材料、歯科用充填剤又は修理用材料などとして、外科的に インプラントできる生体機能ポリマーが必要であった。 今や我々は、驚くべきことに、超臨界流体を利用し、溶解度の制限及び生体機 能材料の敏感性が殆ど無い工程で生体機能ポリマーを調製することにより、その 重合処理性及び品質が著しく改良される可能性を見いだした。 従って、本発明における第一の側面は、ヒト又は動物又は培養又は未培養生物 の体内で使用し、又はヒト又は動物又は生物の身体に関連して使用のに適した、 生体機能ポリマー基体及び生体機能材料基体で構成される組成物の調製方法を提 供する。ここに、当該生体機能材料基体は、ポリマー基体及び超臨界流体或いは そのいずれかに実質的に不溶であっても構わない。本工程は、基体混合物又はそ れらの前駆体を超臨界条件下及び粘度が低下した条件下で、物理的なブレンドを 行いながら超臨界流体と接触させ、ポリマーを可塑化及び膨潤させ、生体機能材 料基体をポリマー中に分散させ、液体を準臨界条件下で放出させる工程により構 成される。ここに、当該基体は、実質的に未変化の化学構造を有する生体機能材 料基体で構成される固体混合物の形で単離することができ、実質的に未変化の物 理的形態を有することも可能である。 ここに示したポリマー及び材料基体の前駆体に対する比較対照物質は本発明の 一部を形成し、超臨界流体とともに、本発明において定義された工程条件の下で 本発明の工程に組み入れることができる。ここに前駆体は、反応することにより 、その場で基体を形成する。例えば、生体機能材料の機能成分前駆体又は非機能 成分前駆体が同時に反応し、本発明の工程に従って混合物を形成する可能性もあ る。 ここに示す固体混合物に対する比較対照物質は、希望される形態のものなら如 何なる形態のものであっても良い。例えば、生体機能材料基体は、これを生体機 能ポリマー基体のカプセルの中に入れてコーティングしても良い。その形態は、 特定の形態のカプセルであっても、生体機能ポリマー基体中に（共）連続的な形 態で分布していても良い。 場合によっては、コーティング又はカプセル粒子から分布型の混合物にその形 態が変化することもあるが、その変化はほんの僅かである。ここに、粒子、ペレ ット、モノリスなどは連続相ポリマーにより独立にコーティング又はカプセル化 された複数の生体機能材料粒子で有効に構成することもできる。この形態を「粒 子形態」と呼ぶこととする。 驚くべきことに、本発明は、その化学的又は物理的な性質に関係無く、全ての 生体機能ポリマー基体及び生体機能材料基体で構成される組成物の調製に適した 工程を提供することが見いだされた。ここに、有毒な溶媒やモノマーの残留を防 いで適切なブレンド物を得るために、溶解度を合わせたり、溶融押出しを行った り、機械的な混合を行うとか言った古典的な条件操作を行う必要はあまり無い。 従って、本工程は、担体又は溶媒を追加し又は追加せずに、また、ポリマー基 体又は超臨界流体或いはその両者に不溶性の生体機能材料基体を選択ずることに より、これを実施することができる。 しかし、事実上変化の無い化学的及び物理的形態の生体機能材料基体の固体混 合物で構成される組成物を希望する場合には、本工程は、担体又は溶媒を事実上 追加しない状態で、且つポリマー基体及び超臨界流体の中に事実上溶解しない生 体機能材料基体を使用して実施することが好ましい。この手段により、当該組成 物を形成するために当該生体機能材料を調製した場合、当該材料は本形態の生体 機能材料が必要な生体活性又はこれに類似の挙動を示し、この形態が調製後の組 成物においても持続することも見いだされた。 本工程は、溶媒又は担体が実質的に存在しない状態で、固相材料基体を液相又 は固相ポリマー並びに超臨界流体に混合することにより実施することが好ましい 。ここに、表面張力が存在しないこと及び液相生体機能材料の状態が一緒になっ て、優れた分散機能が発揮される。 必要な可塑化、膨潤及び分散状態を得るために、特に粘度が低下した状態で物 理的に混合を行うことが、本発明の特徴である。条件は、使用する基体の種類に よってこれを選択し、超臨界流体中のポリマー・材料混合物の状態は、適切な可 塑化及び膨潤状態を検出するために常にこれを監視する。 液体成分とポリマー成分の密度を合わせるために、諸条件を常に管理する。こ れらの諸条件は、有効な物理的ブレンド又は混合とともに、生体機能材料の均一 な混合を行うために大切な条件である。ブレンドは物理的な混合方法、ポンプを 使用する方法、その他ポリマー・材料系全体に液体を含浸させ又は拡散させるこ とにより、これを行うことが好ましい。 ブレンド及び粘度の低下は公知の方法に従って行い、かき混ぜと剪断力（例え ば曝気又は流動化ガス流による）を併用する方法、機械的な攪拌などでこれを達 成することが好ましい。さらに好ましくは、US5,548,004(Ferro Corp)の方法が あり、その内容をここに参考文献として引用する。 本ポリマー混合物の当該混合状態を達成するには、各成分を混合するために溶 媒又はポリマー溶融物を必要としないこと、さらに汚染、毒性、不活性化などの 原因となる担体又は溶媒を除去する必要が無いことは、特に本発明による工程の 利点である。 本ポリマー組成物の各成分は、超臨界条件の適用中に、如何なる順序でもこれ らを混合することができる。 本流体は、ポリマー組成に関して、如何なる有効量でも存在し得る。基体をバ ッチ工程で本流体中に浸漬し、又は本流体と接触させることが好ましい。 超臨界状態から準臨界状態への遷移は、同時に反応圧力容器の圧力を低下させ てその場で行わせることもでき、或いは混合を止めることにより達成することも できる。こうすることにより、一体構造の発泡ポリマーブロックが得られる。こ れに代わる方法として、製品の調製を行った圧力容器の内容物を、これより圧力 の低い第二の圧力容器に放出する方法もある。このようにして、前に定義した均 一多孔質ポリマー粉体を、公知の方法により得ることができる。 本工程の制御は、ミクロ孔及びマクロ孔の寸法及び空隙率を測定することによ り、これを行うことができる。 第三段階では、流体を放出する前又は後に、流体により誘発された多孔質構造 を維持するために、本系を非流動化するのが適切な方法である。 流体を放出した前又は後で、（部分）硬化反応を開始させるために開始剤又は 促進剤を導入することが望ましい場合もある。温度を上げて活性化し、開始反応 を開始剤又は促進剤の導入と同時に速やかに行うこともでき、又はこれより遅ら せることもできる。流体放出の前又はこれと同時に、硬化の代わりに噴霧乾燥を 行うこともできる。この場合には、 後硬化を行わせることもできる。この方法には、使用する装置が単純で製造が容 易であるというメリットがある。 当該ポリマーに、さらに当該技術で使用されている公知の方法により、必要に 応じて超臨界流体又はその他の抽出剤で抽出し、後重合及び架橋させるなどの処 理を行うこともできる。 本発明の工程は、一般にポリマー調製で使用されている全ての公知の方法を使 用して、これを実施することができる。 本ポリマーは、ヒト又は動物又は生物の体内への導入又はこれに関連して使用 する無毒処方に適した公知ポリマーからも、これを選択することができる。適切 なポリマー材料は、Severian Dumitriu編「生体用ポリマー材料(Polymeric Biom aterials)」、Marcel Dekker社（ニューヨーク、1994年）の出版になるISBN 0.8 247.8969.5に開示されでいる生分解性の合成ポリマー、非生分解性合成ポリマー 、及び天然ポリマーから選択される。本ポリマーは、直鎖型、（高度）分岐又は 架橋したホモポリマー、ブロック及びランダム共重合体、ポリマーブレンド並び にモノマー複合体から選択することが好ましい。 下記のポリマーを含めることができるが、これらは単に説明の目的で記載した のであり、これらに限定されるものではない。 生分化性合成ポリマーは、下記ポリマーから選択することができる。 ポリ（乳酸）、ポリ（グリコール酸）、乳酸とグリコール酸の共重合体、乳酸 及びグリコール酸とポリ（エチレングリコール）の共重合体、ポリ（e-カプロラ クトン）、ポリ（3-ヒドロキシブチレート）、ポリ(p-ジオキサノン）、ポリ（ プロピレンフマレート）を含むポリマー。 Heller(ACSシンボジウム、シリーズ567，292.305，1994)が記載したポリオー ル／ジケテンアセタール付加ポリマーを含むポリ（オルトエステル）。 Tamada及びLangerがJournal of Biomaterials Science-ポリマー編、第３巻、 第315-353頁（1992年）、並びにDombがHandbook of Biodegradable Polymers、D omb A.J.及びWiseman R.M.編(Harwood Academic Publishers)、第８章に記載し た、ポリ（無水セバチン酸）(PAS)、ポリ（カルボキシ・ビスカルボキシ・フェノ キシ・フェノキシ・ヘキサン）(PCPP)、ポリ[ビス(p-カルボキシフェノキシ)メタ ン](PCPM)、SA、CPP及びCPMの共重合体を含むポリ無水物。 ポリ（アミノ酸） James及びKohnがAmerican Cemical Society編、「医薬品の管理送入への挑戦と 戦略(Controlled Drug Delivery Challenges and Strategies)」、第389-403頁(W ashington DC)に記載したポリ（疑似アミノ酸）を含むポリ（疑似アミノ酸）類 。 ポリ[(ジクロル)ホスファゼン]、ポリ(オルガノ)ホスファゼン]、SchachtがBi otechnology and Bioengineering、第52巻、第102-108頁（1996年）の中に記載 したポリマーの誘導体を含むポリホスファゼン。 アゾ ポリマー LloydがInternational Journal of Pharmaceutlcs、第106巻、第255-260頁（1 994年）の中に記載したアゾ ポリマーを含む。 非生分解性合成ポリマーを下記から選択することができる。 ポリエチレン、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリプロピレン、ポリ（塩化ビ ニル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（ビニルアルコール）及びビニルアルコール と酢酸ビニルの共重合体、ポリ（アクリル酸）、ポリ（メタアクリル酸）、ポリ アクリルアミド、ポリメタアクリルアミド、ポリ（アクリル酸エステル）、ポリ （エチレングリコール）、ポリ（ジメチル シロキサン）、ポリウレタン、ポリ カーボネート、ポリスチレン及びその誘導体を含むビニル ポリマー。 炭水化物、ポリペプチド及びタンパク質から、下記を含む天然ポリマーを選択 することができる。 澱粉、セルローズ及びエチルセルローズ、メチルセルローズ、エチルヒドロキ シエチルセルローズ、カルボキシメチルセルローズ ナトリウムを含む誘導体、 コラーゲン、ゼラチン、デキストラン及びその誘導体、アルギン酸塩、キチン及 びキトサン。 非生分解性ポリマーは、ウレタン又はエポキシのエステル、ビスマレイミド、 メタアクリル酸メチル又はメタアクリル酸グリシジルなどのメタアクリル酸エス テル、トリメチレン カーボネート、ジメチレン トリメチレン カーボネートな どのポリマーの中からこれを選択することが好ましい。また、生分解性合成ポリ マーは、グリコール酸、グリコール酸エステル、乳酸、乳酸エステル、p-ジオキ サノン、ジオキセパノン、蓚酸アルキレン及びガンマ カプロラクトンなどのカ プロラクトン。 上記にさらに、例えば架橋の程度及び性格を決定して体液又は医薬品として有 効な薬剤の透過性を改善し、柔軟で、且つ一般的な機械特性が優れた、ポリマー 効力の高揚又は抑制効果を有するポリマー成分を追加して、ポリマーを構成する ことができる。 本生体機能材料は、前に定義した生物で構成され又はこれに関連する望ましい 生命場に適応してその機能を発揮し得る材料であるなら、如何なる材料からもこ れを選択することができる。生体機能材料とは、生体の活性化、生体の不活性化 、殺生物性などを有する材料のことである。 生体機能材料は、生体に適合して、ヒト、動物又は生物の宿主構造を成長させ 、強化し、補充し、又はこれらの高揚を誘発し、或いは宿主構造又は一般にヒト 又は動物の身体への脅威に対してこれと戦い又は保護するようなものであること が望ましい。本材料は、全ての無機又は有機材料の中からこれを選択することが できる。これらの材料は、その非臨界状態及び超臨界状態において、超臨界流体 に事実上不溶性であっても良い。 さらに詳しく述べれば、本生体機能材料は、一般にヒト及び動物用の医薬品に 分類される下記の例を含むが、これらに限定されるものではない。即ち、殺虫剤 及び植物成長抑制剤などの農業用化学薬品、ヒト及び動物用健康製品、骨格、器 官、歯構造などの成長又は修復又は型取りを意図した製品を含む、ヒト及び動物 の成長を促進し、構造を形成し、又は化粧用に使用される製品及び毒物、毒素等 の吸収生体機能材料。 ヒト及び動物用の医療製品即ち医薬品は、病気を治療し、予防し、治癒し、緩 和し又は診断する目的で生理学的プロセスを変化させる、薬理学的に活性な化合 物と定義することができる。 医薬品は、無機又は有機分子、ペプチド、タンパク質、酵素、オリゴ糖、炭水 化物、核酸などでこれを構成することができる。 医薬品は、下記の治療に有効な化合物を含むことができるが、これらに限定さ れるものではない。 抗ウィルス剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗原虫剤、抗寄生虫剤などの抗感染症薬剤 。 筋収縮剤、利尿剤、抗不整脈剤、ベータアドレナリン受容体遮断剤、カルシウ ムチャンネル遮断剤、交感神経作用剤、抗凝固剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、 脂質降下剤などの心臓血管系薬剤。 抗酸剤、鎮痙剤、腫瘍治療剤、下痢止め、緩下剤等の消化器系薬剤、催眠剤、 抗不安剤、抗神経病薬、抗鬱剤、中枢神経刺激剤などの中枢神経系薬剤、食欲抑 制剤、吐き気及び嘔吐治療剤、鎮痛剤、抗癲廊剤、パーキンソン氏病用薬剤、物 質依存病用薬剤。 細胞毒薬剤、免疫反応緩和剤、性ホルモン及び悪性疾患拮抗剤などの悪性疾患 用薬剤及び免疫抑制剤。 気管支拡張薬、コルチコステロイド、クロモグリケート及びその関連治療薬、 抗ヒスタミン剤、呼吸刺激剤、肺動脈表面活性剤、全身鼻充血除去剤などの呼吸 器系薬剤。 リューマチ治療剤などの筋骨格及び関節病用薬剤、神経及び筋肉の疾患に使用 される薬剤。 免疫学的薬剤及びワクチン。 農業用化学薬品及び収穫保護剤とは、害虫又は植物の成長抑制剤、植物の疫病 抑制剤、土壌改良剤などと定義される。例えば、害虫成長抑制剤は、殺虫剤、殺 ダニ剤、殺鼠剤、殺陸貝剤、殺ナメクジ剤、駆虫（線虫、寄生虫）剤、土壌燻蒸 剤、微生物、その捕食生物及び天然薬剤などの害虫駆除剤及び誘引剤を含む。 植物成長抑制剤は、除草剤、除雑草剤、枯れ葉剤、乾燥剤、果物落下防止剤及び 固定剤、根付け化合物、発芽禁止剤、成長刺激剤及び遅延剤、苔及び地衣類抑制 剤、並びに植物一般の抑制剤を含む。 植物病抑制剤は、防カビ剤、ウィルス撲滅剤、木材保存剤、及び殺菌剤を含む。 土壌改良剤は、肥料、微量金属添加剤、バクテリア作用抑制刺激剤及び土壌硬化 剤を含む。 ヒト及び動物の健康又は成長を促進する薬剤は、上記の一般的健康目的に使用 する薬剤と定義することができ、これには、ビタミン、栄養剤、ステロイドなど が含まれる。 上記定義におけるヒト及び動物の成長促進剤、構造剤又は化粧剤は、骨又は歯 の成分として機能するカルシウムヒドロキシアパタイトなど一連のアパタイト誘 導体、組織型取り成分として機能するケイ素及びこれらの類似物、前駆体又は機 能的誘導体、コラーゲン、バイオグラス及びバイオセラミック、並びにインプラ ント用材料として半月板、軟骨、組織などに順応し、好ましくはその成長、型取 りを促進し、コラーゲン、線維母細胞、その他これら宿主構造の天然成分の機能 を高め又は補強する成分を含む。 毒物、毒素などを吸収する生体機能材料は、天然又は人工的に発生する毒物又 は毒素を吸収し、これに相互作用を及ぼし、これと反応することなどにより、こ れらの物質を固定することのできる天然又は合成物質と定義することができる。 本生体機能材料は、例えば固体やチクソトロープ又はゲル形状などの半固体、 液状ペーストなどの半流体又は流体など、実施する機能に適した全ての希望形態 を取ることができる。また、ポリマー又は超臨界流体と混合できても混合できな くても、ポリマー又は超臨界流体中に溶けても溶けなくても良い。本生体機能材 料に希望する形態及び実施する機能を与えることができれば便利である。本材料 は、その粒子径が希望する用途に従って選択 された固体粉体状であることが好ましい。当該粒子径は複合形態の粒子径以下で あり、全ての孔の直径が10^-9−10^-2m、即ちナノメートル、マイクロメートル、 ミリメートル又はセンチメートルのオーダーにあることが好ましい。比較的に大 きなモノリスのペレットを使用すると、それより小型の粒子と比較して、材料基 体の放出時間を延長することができる。 前に定義した流体は、超臨界状態に持ってゆくことのできる、当該技術で広く 知られている全ての公知流体で構成することができる。当該技術で知られている ように、このような流体は、液相及び蒸気領域の間にある平衡線が消失する臨界 点以下の温度及び圧力の条件下に置くことができる。超臨界流体の性質は気体の ようでもあり、液体のようでもある。超臨界流体はこのような性質により特徴付 けられる。特に、この流体の密度及び溶解度は、液体のそれに類似している。他 方、全ての媒体中における粘度、表面張力及び流体の拡散速度は気体のそれに類 似しており、気体と同じような、媒体中への浸透速度を示す。 好ましい流体としては、二酸化炭素、一酸化二チッ素、二硫化炭素、エタン、 プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、エチレンなど脂肪族のC_2-10炭化水素 、及び四フッ化炭素又は四塩化炭素及び一塩化三フッ化炭素、並びにフルオロホ ルム又はクロロホルムのようなそのハロゲン化誘導体、ベンゼン、トルエン及び キシレンなどのC_6-10の芳香族炭化水素、メタノール及びエタノールなどC_1-3の アルコール、六フッ化硫黄などのハロゲン化硫黄、アンモニア、キセノン、クリ プトンなどがある。通常、これらの流体は、０−300℃の温度及び７−1000バー ル好ましくは12−800バールの圧力で、これを超臨界状態に持ってゆくことがで きる。流体は、溶媒拡散速度などの性質により選択されることは容易に理解され る。前にも本明細書の中で述べたように、本流体はポリマー組成物中の残留成分 に対して溶媒として作用し、生体機能材料に対しては溶媒として作用しないこと が好ましい。また前にも述べたように、流体の選択は、ポリマーの商業調製を容 易にずる臨界状態に関しても行うことができる。 本流体は二酸化炭素で構成されることが望ましく、また前にも述べたように、 従来から使用されてきた溶媒との混合物の形でこれを使用することもできる。こ の場合、当該溶媒を「改質剤」と呼ぶ。 さらに別の側面において、本発明は、生体機能ポリマー基体及びヒト又は動物 或いは培養又は非培養生物に使用し、又はこれに関連して使用するに適した生体 機能材料基体で構成される組成物を提供する。ここに、当該生体機能材料基体は 、事実上ポリマー基体及び超臨界流体或いはそのいずれかに不溶性であっても良 い。当該ポリマー組成物は、基体を 超臨界流体中にブレンドして、これを単離することにより、事実上変化していな い化学的形態の生体機能材料基体で構成される固体混合物の形状で得られる。当 該生体機能材料基体は、物理的な形状も変化しない状態で、生体機能ポリマー基 体の中に包含された状態で得ることも可能である。 当該ポリマー組成物は、前に述べた用途に適した希望形態で得ることもできる 。生物用途においては、当該ポリマー組成物はドライスプレー又はウェットスプ レー、粉体、ペレット、粒状、モノリスなどとして導入され、前にも述べたよう に、農業用化学薬品、殺虫剤などの用途で、溶解、蒸発などの方法で放出可能な 状態の生体機能材料基体で構成される。健康管理用薬剤として、医薬品などの生 体機能組成物をヒト又は動物に投与する場合、当該組成物は、従来の慣行に従っ て適切な方法でこれを処方することができる。 人及び動物用の薬剤として、本発明の工程組成物を使用して調製した場合、当 該組成物は局部投与、経口投与、直腸投与、非経口投与、経皮投与、粘膜投与、 静脈投与、筋肉投与、呼吸投与などを目的として、クリーム、ゲル、シラップ、 ペースト、スプレー、溶液、懸濁液、粉体、ミクロ粒子、顆粒、丸薬、カプセル 、錠剤、ペレット、坐薬、ペッサリー、コロイドマトリックス、モノリス及び大 丸薬などの形を取りことができる。 機能材料基体をポリマーマトリックス中に均一に分散させ、当該基体の本体を 保護するためにポリマーマトリックスを成形し又は当該生体機能材料をポリマー 成形品の中に含浸させて材料をマトリックス中に密閉し又はマトリックスで囲ん で保護し、バリア用のフィルム、膜、被覆又はシートなど、この用途に適した形 態を取らせることができる。 例えば、医療又は外科の用途で、補強のために合成又は天然の金属、プラスチ ック、炭素又はガラス繊維のメッシュ、スクリム、棒などをポリマーに添加して 構造部材として使用する場合、当該組成物は希望する宿主構造に乾式法又は湿潤 法により挿入し、適合させることができる。この場合、組成物には粉体、ペレッ ト、顆粒又はモノリスの形状を取らせることができる。例えば、骨に挿入する場 合は固本のモノリスが、骨又は歯に湿潤挿入する場合は充填剤又はセメントが、 ピンなどの整形外科インプラント又はクラウンなどのような歯科インプラントに は固体の塊が使用される。 材料基体を段階的に放出させる組成物には、本発明の工程を繰り返すことによ り調製した１層又は２層以上の層として、前にも述べたように１種類又は２種類 以上の生体機能材料基体で構成させるか、或いは組成物を従来の方法で被覆する ことが望ましい。 当該ポリマー組成物は、センチメートルオーダーのモノリスまで、サブミクロ ン粉体の 範囲にある希望粒径のものなら何でも良い。ポリマー組成物が粉体、ペレットな ど、均一サイズを有する希望形態の粒子で得られることが、特に本発明の利点で ある。従って、ランダム又は明瞭な粒度分布を得ることを希望する場合、当該ポ リマー組成物を粉砕にかけるか、又は異なる粒径を有する他のバッチとブレンド すると良い。 粒径は、公知の方法に従って超臨界流体の除去を管理することにより、これを 制御することができる。微粒子状の組成物を得たい場合、ノズルなどオリフィス の開口部、２つの容器の条件差及び取出し速度を希望粒径が得られるような条件 に調節して、超臨界条件下において本工程による混合物を適切な方法で混合室か ら、組成物を準臨界条件にある別の容器に移す。組成物の分離には、噴霧乾燥の 装置及び技術が一般に使用されている。調製段階で均一な固体混合物が得られ、 また全混合物を通して適切な超臨界流体の均一分布が得られるので、最終ポリマ ー組成物において均一な粒径が得られる。これが本発明の特徴である。非ニュー トン流体が低粘度を与えるので、これにより組成物はパイプ即ちオリフィスを通 過して流れることができる。さらに、この流れが剪断作用により薄層化されるの で、本発明は当該組成物の調製方法として特に適している。 ポリマー組成物をモノリスの形状で得ることが望まれる場合、当該超臨界流体 を公知の方法で適切に除去し、ポリマーを泡立てる。従って、ポリマー混合物は 混合容器の中に保持され、超臨界条件が希望の速度で準臨界条件に変化し、流体 がポリマー混合物から除去される。ポリマーの性質により、多孔質の発泡状態で モノリスを得ることができる。このようにして、単にポリマーの粘稠度を選択し てその発泡状態を維持することにより、超臨界流体の除去により形成された孔及 びチャンネル間に相互の連絡が得られる。 これに代わる方法として、ポリマーの粘稠度をさらに下げ、超臨界流体を除去 した後でポリマー混合物を緩和させることにより、実質的に非発泡状態即ち非多 孔質のモノリスを得ることもできる。 モノリスは、その調製の間に、例えば超臨界流体を混合容器から除去すること により、希望のモノリス形状に成形することができる。これに代わる方法として 、モノリスを混合容器から取り出し、希望の形状に裁断することもできる。 薬剤などの生体機能材料基体をヒト又は動物又は生物の体内に放出する場合、 或いはこの放出に関連して、或いはインプラントを行う場所における構造上の性 質に適合するインプラント材料としてヒト又は動物又は生物の中へ放出し、又は この放出に関連して、ポリマーの密度、多孔度及び生分解性などの性質が利用で きるのも、本発明の特徴である。 組成物の性格及び形状は、ポリマーに添加する生体機能材料基体の量に従って 選択することもできる。ポリマーの凝集力が最早や働かなくなるような高添加量 まで、生体機能利料基体をポリマー中に導入できることが見いだされた。また、 本発明の工程においては、従来から公知の工程によるより、材料の添加量を増や せることも見いだされた。これは本発明の利点である。その理由は、生体機能ポ リマー基体及び生体機能材料基体の構造形態がより均一なことにより、生体機能 材料基体の添加量を0.01−99.9％の範囲で調節できることによる。例えば、50重 量％又は80％重量％を越える添加量も容易に達成することができた。 従って、本発明のポリマー組成物は、得られた構造形態により特徴付けること ができ、この構造形態は、その断面を分析することにより決定することができる 。 ポリマー組成物の製造過程で添加する重合開始剤、促進剤、硬化剤、安定剤、 抗酸化剤、接着助剤、充填剤などの追加成分は、ポリマー内に添加することがで きる。組成物の投与及び消費を追跡又は検出するために、公知の方法に従って、 マーカーやタグ物質などを添加することもできる。 当該ポリマー組成物に接着助剤を導入することを希望する場合、前にも述べた ように、当該助剤は生体機能材料の粒子をポリマー組成物に添加ずる前に、流体 の存在下又は不存在下に、単純な混合、噴霧、その他公知のコーティング方法で これを含浸させ、又はコーティングして使用することができる。前にも述べたが 、コーティングは流体と混合しながらこれを行うのが望ましい。こうすることに より、優れたコーティング状態が達成される。 例えば、前にも述べたように、接着助剤を流体中に溶解し、この溶液を生体機能 材料粒子と接触させる。これに代わる方法として、接着助剤を混合段階又は重合 段階でオートクレーブに加えても良い。こうすることにより、接着助剤は生体機 能材料粒子に希望通りの状態で付着する。 生体機能材料を含む充填剤の総量は、0.01−99.9重量％の範囲にあるのが望ま しく、0.1−99重量％の範囲にあるのがさらに望ましく、50又は60重量％を越え 、例えば70又は80重量％であることがさらに望ましい。 生体機能材料は、ポリマーに添加する前又は添加中に、その性能又は機械的な 性質を高めるため、これに適合する適切な材料で処理する。生体機能材料は、材 料とポリマー基体との接着を促進するバインダー、基体全体に亘り分散を促進し 、塊の形成を防ぎ、超臨界流体中において懸濁液の分散度を高める分散促進剤、 その場において生体機能効果の発現 を促進する活性化剤などの成分でこれを処理することができる。ヒドロキシアパ タイトで構成される生体機能材料は、シランなどの接着剤でこれを処理し、粒子 のポリマー基体への接着度を高めることが望ましい。 接着促進剤が生体機能材料に引き寄せられ、これによりポリマー又はその構成 部分に結合する結合場に接触し、成いはこの結合場を選択するものと考えられる が、本発明の理論はこれに限定されるものではない。 前にも述べたように、接着促進剤は流体に可溶であることが望ましい。この性 質により、生体機能材料又はポリマーに結合していない残存促進剤が製品ポリマ ーから流体又はベントガスにより抽出除去される。 本発明のさらに他の側面は、前にも述べたように樹脂、流体又は生体機能材料 を提供し、或いは前にも述べたようにポリマー組成物調製に使用する成分を提供 することにある。 本発明のさらに他の側面は、前にも述べたように、生体機能ポリマーの調製に 使用する装置を提供することにある。この装置は、適明に一つ又は２つ以上の温 度及び圧力の増加に適合する圧力容器、及び内容物を混合する手段で構成されて いる。当該圧力容器は、圧抜き又は内容物を第２の圧力容器中へ、より低温で放 出する手段を含むことができる。この装置は、反応成分及び構成成分の導入手段 で構成され、またこの容器は本技術において公知の方法により、これを加圧する ことができる。 本発明のさらに他の側面は、前にも述べたように、例えば薬理学的に活性な薬 剤、好ましくはヒト又は動物用の医薬品、ヒト又は動物用の健康又は成長増進剤 、構造又は化粧用製品、農業用又は収穫保護用薬剤、天然又は人工的に導入され た毒物、毒素などを吸収し、相互作用を及ぼし、反応するなどして、これを固定 できる天然又は合成障壁剤として使用する組成物を提供することにある。 ヒト又は動物の宿主構造に適切に乾燥又は湿潤挿入する方法は、公知の方法に よりこれを行うことができる。例えば骨に対しては整形外科及び義肢用途のイン プラント、歯科用途ではセメント又はクラウン並びに歯列矯正、又は宿主構造中 への緩徐放出インプラントでこれを行うことができる。化粧用又は美的用途或い は医療用途においても、当該ポリマーが使用される。前に定義した生体機能材料 で構成されるポリマーは宿主構造中で成長が促進されるために公知の方法でこれ を挿入することができ、挿入物は宿主構造の一部となる。この点に特にメリット がある。 前にも述べたように、当該組成物を希望する場所に導入することにより、生体 機能材料 をこれから適切に放出させることができる。非生分解性ポリマー組成物は、水の 浸透速度が遅く、またポリマーマトリックス中の空隙部などを通して基体が拡散 する速度も遅いので、材料基体を放出する速度が遅いので、マトリックスをヒト 又は動物の体内から排泄させ、又はこれを外科的に除去し、或いは必要に応じて その部位から除去する操作を伴う。生分解性のポリマー基体を使用すれば、前進 的に劣化させるような場所に当該基体を曝露することにより、ポリマー基体は生 分解されながら放出される。 ここで、特定態様により本発明を説明する。 第１の特定態様は、超臨界流体に事実上可溶又は不溶の生体機能材料で構成さ れる生体機能ポリマーマトリックスを提供する。ここに、当該ポリマーは種々の 多孔度を有し、これにより、生体機能材料が比較的に小さな孔及び比較的に大き な孔の壁全体に分布し、これら大小の孔の壁内部に埋め込まれている。この構造 は微粒子構造形態とも呼ぶことができる。 本発明のポリマーマトリックスの利点は、機械的性質が優れていることにある 。これにより、商業的な加工が容易になり、さらに機械強度及び商業用途への柔 軟性が得られる。さらに別の利点は、当該ポリマーが、骨、半月板及び軟骨、歯 及び組織構造など、多孔質のヒト及び動物の宿主構造を真似ることができる点に ある。これにより、構造インプラント又は放出インプラントとしての適性を高め 、同時にその生体適合性を改良することができる。 前にも述べたように、当該ポリマーマトリックスは少なくとも２つの異なる大 きさの孔を提供する。例えば、ミクロタイプ及びマクロタイプの孔がこれであり 、各孔はポリマーの総空隙率に対して１％と99％の間の割合で存在する。 少なくとも２種類の孔の希望する大きさは、希望する用途に従い、特にポリマ ーがインプラントされる宿主系に従って選択することができる。同様にして、ミ クロ及びマクロの孔の分布は、当該ポリマーをインプラントする宿主系に希望さ れる機械的強度及び空隙率に従って、これを選択することができる。 生体機能材料はポリマーに適合し、宿主構造の中で、ポリマー中に一時的又は 永久的に止まる。例えば当該材料は、最終的には宿主と一体化するか、又は宿主 の中で一定の希望期間に亘って放出され、宿主構造の機能又は一般に身体の機能 に影響を与える「骨格」で構成される。それぞれの場合において、当該ポリマー は、非毒性的方法でヒト又は動物体内で分解するに適した公知のポリマーから選 択したポリマーで構成することもできる。 本特定態様において、当該生体機能材料は、インプラントを実施する宿主構造 の生本機能材料の成分又は前駆体、その誘導体又は機能類似体から選択される生 体機能材料で構成することができる。 この場合、ミクロポアは適切な大きさと分布を有している。生体機能材料をこ のミクロポアの中に埋め込んで、ポリマーの機械的性質を犠牲にすることなく、 好ましい程度の生体機能性を発揮させる。その理由は、このようにして創られた 生体機能材料の細かいネットワークにより、不均一な分布と大きな塊の無機物質 で構成される公知ポリマーと比較してポリマーの生体力学的性質が高められたこ とにあると考えられるが、本発明はこの理論により限定されるものではない。例 えば、整形外科又は歯科の用途で、生体機能材料としてアパタイト成分を埋め込 むことにより、骨の「骨格」が合成的に創られる。 同様にして、マクロポアも適切な大きさ及び分布を有し、生体機能材料をその 孔の壁に埋め込み、宿主構造を真似た生体機能孔を創り出し、これにより合成的 な手段により、天然の宿主と機能的に同じインプラントを提供する。 本特定態様においては、生体機能材料は上記と異なり、公知薬剤の中から選択 され、ヒト又は動物の体内へ徐々に放出され、医薬品として有効に働く成分で構 成される。 ミクロポアは、薬剤が拡散し又はポリマーが生分解することにより、均一でゆ っくりした速度で薬剤が放出される程度の大きさ及び分布を有する。このミクロ ポアに医薬品として有効な薬剤を埋め込み、ポリマーの機械的性質を損なうこと なく、ミクロポアに薬剤貯蔵庫の役割を果たさせることができる。 同様に、マクロポアは、医薬品として有効な薬剤をその中に希望の厚さに埋め 込み、医薬品活性を有する薬剤がその中へ溶け込み放出される場を創り出す程度 の大きさ及び分布を有する。その壁面で生分解性ポリマーに分解を起こさせるこ ともできる。 従って、本発明におけるミクロポア及びマクロポアの大きさを参考までに述べ ると、ミクロポアの大きさを１とした場合、マクロポアの大きさはその10ⁿ倍で あることが理解できる。例えば、ミクロポアの大きさは10^-(10-7)mのオーダーで あり、マクロポアの大きさは10^-(7-5)mのオーダーである。さらにミクロポア及 びマクロポアの大きさは、それぞれ10^-(8-7)ｍ及び10^-(6-5)mであることが望ま しく、さらにミクロン及び10²ミクロンのオーダーであることが望ましい。孔の 形状は、その用途に望まれる形状であれば、どんな形状であっても良い。これら の孔は、曲がりくねった相互結合チャンネルのネットワークを形成することが望 ましい。マクロポア間をミクロポアが繋ぐような形が取れれば、さらに望ましい 。 さらに本発明の特定態様において、ポリマー樹脂系を、超臨界流本中に溶解す る残存量のモノマー（コモノマー）、オリゴマー（コオリゴマー）及びプレポリ マー或いはその一部で構成させることができる。 従って、さらに本発明の特定態様は、前に定義し下記で構成される、生体機能 ポリマー組成物の調製工程を提供する。即ち、温度及び圧力或いはそのいずれか の条件で、前に定義した基体を得る第１段階において、流体を超臨界状態とし、 第２段階でこれを混合し、第３段階で、温度及び圧力或いはそのいずれかが準臨 界又は超臨界条件にある準臨界又は超臨界流体を放出する。これにより、当該流 体中に溶解しているモノマー（コモノマー）、オリゴマー（コオリゴマー）及び プレポリマー或いはその一部のある量が系から除去され、これにより可溶性又は 不溶性の生体機能材料基体が析出し、当該組成物の全体に亘り分布する。 本発明の特に驚くべき特徴は、当該工程が、残存モノマー（コモノマー）など の存在又は添加に関わりなく、これと独立で、これらの存在又は添加により利益 が得られることである。これに対して、従来の技術においては、これらの物質は 純度及び毒性に問題があるという理由で避けられてきた。 さらに本発明の他の側面は、前に定義したように、硬化して複合ポリマーを与 える樹脂系を提供する。当該複合ポリマーは、モノマー（コモノマー）、オリゴ マー（コオリゴマー）、プレポリマー及びこれらの混合物、並びに超臨界状態に ある、又はその場で超臨界状態にできるように適合させた生体機能材料の流体溶 液又は流体懸濁物で構成される。ここに、ある量のモノマー（コモノマー）、オ リゴマー（コオリゴマー）及びプレポリマー、或いはそのいずれかが、超臨界状 態にある当該流体に可溶であり、また生体機能材料は、前に定義したように、温 度及び圧力の一つ又は両方が超臨界状態及び準臨界状態にある当該流体中に事実 上不溶である。 本発明の特定態様におけるさらに他の側面は、前に定義したポリマーを調製す る目的で、硬化樹脂系又は部分硬化樹脂系又は非流体樹脂系を提供する。これら の樹脂系は、前に定義した通り、ある量の残存モノマー（コモノマー）、オリゴ マー（コオリゴマー）、及びプレポリマー或いはそのいずれか、並びに超臨界状 態にあるか又は超臨界状態になるように適合させた生体機能材料流体溶液又は流 体懸濁物の混合物で構成される。ここに、当該残存成分は当該流体に可溶である 。 本発明を、さらに下記の例及び図を使用して説明するが、これらの例及び図は 本発明に 何らかの制限を加えるものではない。 例１ モノマーを重合させ、無機生体機能材料をポリマー中に均一に分散させたゲルを 形成させ、続いて超臨界流体で残留する可溶性モノマー及びオリゴマーを抽出す る。 出発原料は、各50体積％のメタアクリル酸メチルのモノマー及びヒドロキシア パタイトの粉体である。当該原料を一定条件で攪拌しながら混合し、重合開始剤 （AIBN）をこれに添加する。＞65℃の温度に加熱して重合を開始させ、ポリマー 変換率が75−90％に達し、当該反応条件下で反応液が粘稠化してゲル状になるの を見届けてから、反応液を急冷して重合を停止させる（Mw＞20,000）。 次に、重合して得た材料を反応容器から取り出し、これを高圧オートクレーブ に入れる。超臨界状態の二酸化炭素（3000psi、35℃）により、流速１−10ml/分 で30分間抽出し、CO₂可溶の全原料、即ち残存するモノマー及び低分子量オリゴ マー、未反応重合開始剤、重合開始剤副生成物を全て除去する。 オートクレーブの圧力を抜き、50体積％のヒドロキシアパタイトが孔の中に分 布した多孔性材料を得る。当該ポリマーを走査型電子顕微鏡により、100ミクロ ン（マクロポアの「チャンネル」が見える）及び１ミクロン（ミクロポアの「骨 格」が見える）の倍率で観察した画像を、それぞれ図1a）及び図1b）に示す。図 1a）では、ヒドロキシアパタイトが、ポリマー全体及びその開放孔構造の中に均 一に分散し、孔壁に埋め込まれている状態がはっきりと見える。図1b）では、ヒ ドロキシアパタイトが粒子の形でポリマー基体の中に被包されているのがはっき りと見える。これと比較するために、ヒドロキシアパタイトを添加せずに、PMMA ポリマーから超臨界流体処理（超臨界CO₂、3000psi、50℃）を行って調製したマ クロポアの「チャンネル」構造及びミクロポアの「骨格」構造を、それぞれ図2a ）及び図2bに示す。 例２ 超臨界二酸化炭素の中で混合して重合させる。 メタアクリル酸メチルのモノマー及びヒドロキシアパタイトを、高圧オートク レーブに添加する。このオートクレーブは、高効率撹拌及び温度制御が行えるよ うになっている。このオートクレーブに所定の温度及び圧力（約75℃、3000psi ）の二酸化炭素を充填する。これに重合開始剤（AIBN）を添加すると、重合が開 始され、ヒドロキシアパタイトがポリマーの泡の中に被包される。当該反応容器 の圧力及び温度は、二酸化炭素溶媒の密度とポ リマーの密度が一致するように制御し、さらに有効な攪拌を行うことにより、ヒ ドロキシアパタイトを均一に分散させる。 内容物を、圧力が第１のオートクレーブより低い第２のオートクレーブの中へ 放出すると、ポリマーの中に均一に分散被包されたヒドロキシアパタイトの多孔 質粉体が得られる。 例３ 出発物質をポリマー又は高分子量オリゴマー及びヒドロキシアパタイトの粉体 として、例２と同様の操作を行った。オートクレーブに、二酸化炭素溶媒とポリ マーの密度を一致させるに充分な温度及び圧力（約75℃、3000psi）の二酸化炭 素を充填する。内容物を、第１のオートクレーブより圧力の低い第２のオートク レーブの中へ放出し、ポリマーの中に被包されたヒドロキシアパタイトの均一多 孔質粉体を得る。 例４ 医薬品製造における超臨界流体の利用 本発明の特定例として、温度45℃、圧力200バールの超臨界CO₂の存在下に、例 ３の方法で、タンパク質カタラーゼの粒子（平均直径は約50ミクロン）を生分解 性ポリマーであるポリ（DL-ラクチド-co-グリコライド）（PLGA）と混合した。3 0分間攪拌した後、このオートクレーブの圧力を抜いた。その結果、モノリス形 状の固体分散物が得られた。この分散物の中で、カタラーゼ粒子は、生分解性ポ リマーと緊密に混ざり合っている。図3a）及び図3b）は、走査型電子顕微鏡によ る、それぞれ10ミクロン（粒子及びミクロポアが見える）の高倍率画像及び50ミ クロン（「チャンネル」に被包された粒子）の低倍率画像である。 生分解性マトリックス中に添加するカタラーゼの割合は、カタラーゼ：PLGAの 重量比により決定した。添加割合が１−50％のものを、日常的に製造した。 生分解性ポリマーを分解させてカタラーゼをマトリックスから除去することに より、過酸化水素分解法を使用して当該酵素の活性を定量できるようになった。 この分析の結果、超臨界流体処理を行っても、当該酵素の活性が大きく失われる ことが無いことが分かった。 この分散物は、カタラーゼの放出速度がポリマーマトリックスの多孔度又はPL GA：カタラーゼの比率により制御できるので、これを医薬品送入速度制御装置と して使用することができる。 例５ モノリス又は非粉体複合材料の製造方法 例２又は３と同様にして、第１のオートクレーブ中で均一泡構造を調製する。 この場合、撹拌を停止してオートクレーブの圧力を抜くことにより、複合材料の 発泡塊が得られる。必要なら、さらに処理（抽出、追加重合及び架橋）を行う。 例６ アパタイト粒子とポリマー基体の接着性を高めるために、接着助剤（γ-メタ アクリルオキシ・プロピル・トリメトキシ・シラン）を添加し、例２、３、５と同 様の操作を行った。γ-メタアクリルオキシ・プロビル・トリメトキシ・シランは超 臨界流体中に可溶であり、混合及び重合或いはそのいずれかの段階でオートクレ ーブに注入することができる。シロキサン基がヒドロキシアパタイトに付着し、 後に遊離アクリル酸エステル基が残る。この遊離アクリル酸エステル基がポリマ ー基体の中へ投錨される。 これに代わる方法として、ヒドロキシアパタイト粒子を、このような接着助剤 で混合前に予め処理することもできる。当該前処理は、超臨界流体との混合段階 で行うこともできる。シロキサン接着助剤を超臨界CO₂に溶解し、ヒドロキシア パタイト粒子をこれに接触させると、ヒドロキシアパタイト粒子はシロギサン接 着助剤で被覆される。これらの粒子を、例２、３、５と同様に処理することがで きる。 この接着助剤がCO₂中に溶解することにより、ヒドロキシアパタイト又はポリ マー基体に結合していない残存材料を最終生成物から確実に除去することができ る。 上記の例から、本発明により、残存モノマーなどが極めて満足に除去し得るこ とが明らかである。有毒なモノマーなどがヒト又は動物の体内に入るのは決して 好ましいことではないので、これは極力避けなければならない。従って、モノマ ーなどが確実に除去できることは、毒性の面から特に有利である。 本発明による生体機能ポリマー調製において使用するポリマー一選択方法が、 従来技術による当該材料調製におけるポリマーの選択方法と異なることも、上記 の例から明らかであろう。特に、従来技術による生体機能ポリマーの調製におい ては、残存モノマー（エチレン）量が極めて少なく、従ってポリマーの毒性が極 めて低いという理由で、ポリエチレンなどの特定ポリマーが好まれた。ある程度 の残存モノマーを含有するポリマー組成物を選択し、或いは残存モノマーを導入 しても特に問題は無く、例えば、この残存モノマーを流体又はベントガスで除去 することにより希望する多孔性が得られるなど、本発明においては残存モノマー の存在が却って望ましいことが、上記の説明から明らかであろう。 上記の説明から、本発明のさらに他の側面及び利点についても、自ずと明らか であろう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｌ 27/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｚ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ポポフ ウラジミル ロシア連邦、142092 モスカウ リージョ ン トロイツク パイオニアスカヤ、２ レイザーケム

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ヒト又は動物、培養又は未培養生物の体内又はこれらに関連する使用に適し た生体機能ポリマー基体及び生体機能材料基体で構成される組成物を調製する工 程であり、ここに、当該生体機能材料基体は実質的に当該ポリマー基体及び超臨 界流体或いはそのいずれかに不溶であっても良く、また当該工程は、当該両基体 又はその前駆体の混合物を超臨界条件並びに低粘度及び物理的混合下で超臨界流 体に接触させ、超臨界条件下で当該ポリマーを可塑化及び膨潤させてから当該流 体を放出させることで構成され、また両基体は実質的に未変化の化学的形態を有 し、できれば未変化の物理的形態を有ずる生体機能材料基体の固体混合物の形で 単離されるに適した形態を有している。 ２．請求項１の当該前駆体が反応して、当該ポリマー基体及び当該材料基体をそ の場で形成する、請求項１の工程。 ３．請求項１又は請求項２の固体混合物が、生体機能ポリマー基体によりコーテ ィングの形で被包された生体機能材料基体であり、当該生体機能材料基体が、あ たかも（共）連続形態であるかのように、粒子形態又は当該生体機能ポリマー基 体全体に緊密に混合され均一に分布した状態に類似した状態で構成される、請求 項１又は請求項２の工程。 ４．請求項１から３の全工程において、生体機能材料基体が事実上未変化の物理 的形状にあり、当該生体機能材料基体が担体又は溶媒を事実上添加することなく 処理され、当該ポリマー基体及び当該超臨界流体中に事実上不溶の生体機能材料 基体を使用する工程。 ５．溶媒又は担体が事実上存在せず、液相の生体機能材料に生じる表面張力が実 質上存在しない状態で固相材料基体を流体相又は固体相のポリマー及び流体相の 超臨界流体中に混合する、請求項４の工程。 ６．請求項１から５までの全工程において、低粘度条件及び物理的混合状態が攪 拌及びこれに関連する剪断薄膜化で構成される工程。 ７．請求項１から６までの全工程において、温度及び圧力の条件を制御して流体 密度をポリマー組成物の密度に一致させた工程。 ８．請求項１から７までの全工程において、当該工程を実施した圧力容器の圧抜 きを行ってその場で超臨界状態から準臨界状態への遷移を達成するか、又は別の 場所へその内容物を放出することにより超臨界状態から準臨界状態への遷移を達 成する工程。 ９．請求項１から８までの全工程において、ヒト又は動物又は生物の体内へ導入 し、又はヒト又は動物又は生物の体内で使用するに適したポリマー群から当該ポ リマーを選択する 工程。 10．請求項１から８までの全工程において、生物で構成される生体場又は生物に 関連する生体場で機能を発揮するに適した材料群から当該生体機能材料を選択し 、好ましくは生物活性、生物不活性、殺生物性などの性質を有する材料からこれ を選択する工程。 11．請求項10の工程において、医薬品として活性な化合物、好ましくはヒト又は 動物用の医薬品、人又は動物の健康又は成長を促進する薬剤、構造又は化粧用薬 剤、農業用又は収穫保護薬剤、天然に産出し又は人工的に導入された毒物、毒素 などを吸収し、これと相互に作用し、反応するなどして固定することのできる天 然又は合成障壁剤の中から当該生体機能材料を選択する工程。 12．請求項１から11までの全工程において、当該ポリマー及び超臨界流体或いは そのいずれかとの混合性、溶解度などに無関係に当該生体機能材料を選択する工 程。 13．請求項１から12までの全工程において、二酸化炭素、一酸化二チッ素、二硫 化炭素、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、エチレンなどC_2-10 の脂肪族炭化水素、四フッ素炭素又は四塩化炭素及び一塩化三フッ化炭素及びフ ルオロホルム又はクロロホルムなど、上記脂肪族炭化水素のハロゲン化誘導体、 ベンゼン、トルエン及びキシレンなどC_6-10の芳香族炭化水素、メタノール及び エタノールなどC_1-3のアルコール、六フッ化硫黄などのハロゲン化硫黄、アンモ ニア、キセノン、クリプトンなど、好ましくは温度範囲が０−300℃、圧力範囲 が７−1000バールの気圧、好ましくは12−800バールで超臨界状態になる物質か ら当該超臨界流体を選択する工程。 14．当該生体機能材料基体が当該ポリマー基体及び当該超臨界流体或いはそのい ずれかに事実上不溶であり、これら両基体を超臨界流体中に当該ポリマー組成物 としてブレンドし、事実上未変化の化学的形態、できれば物理的にも実質的に未 変化の形態で当該生体機能ポリマー基体中に存在する当該生体機能材料基体で構 成される固体混合物として単離して得られる、ヒト又は動物或いは培養又は未培 養生物の体内で使用し、又はこれらに関連して使用するに適した生体機能ポリマ ー基体及び生体機能材料基体で構成される、請求項１−13で定義した組成物。 15．請求項10及び11で定義した、クリーム、ゲル、シラップ、ペースト、スプレ ー、溶液、懸濁物、粉体、ミクロ粒子、顆粒、ピル、カプセル、錠剤、ペレット 、坐薬、ペッサリー、コロイド状マトリックス、モノリス及び大丸薬などとして 、局部投与、経口投与、直腸投与、腸管外投与、上表皮投与、粘膜投与、静脈投 与、筋肉投与、呼吸管投与などの 投与方法で投与するために選択した処方で、天然の金属、プラスチック、炭素又 はガラス繊維のメッシュ、スクリム、棒などの補強剤で構成される構造物として 、整形外科又は歯科用のインプラント材料として粉体、ペレット、顆粒、モノリ ス、骨又は歯用挿入物としての充填剤又はセメント、或いは固体の塊又はモノリ ス、ピン、クラウンなどの中から選択された処方で、ポリマーマトリックスの成 形品の形態で、保護すべき身体又は物のコーティングなどに適した障壁用フィル ム、層、被覆又はシート、並びにこれらの複合体として、投与又は適用するに適 した請求項14の組成物。 16．請求項14及び15の組成物において、サブミクロンオーダーの粉体からセンチ メートルオーダーのモノリスに至る粒径の組成物。 17．請求項14から16までの全組成物において、生分解過程で水を遅延透過させ、 或いはポリマーマトリックス中の空隙により基体拡散速度を抑制し、或いはマト リックスを徐々に分解させて材料基体を生体場に徐々に曝露し、或いは排泄させ 又は外科的手段によりマトリックスをヒト又は動物の体内から除去する、生体機 能材料基体を（段階的）放出するのに適した、１層又は２層以上の層状に重ねら れた一種類又は２種類以上の生体機能材料基体で構成される組成物。 18．請求項14から17までの全組成物において、生体機能材料基体を0.01重量％か ら99.9重量％の範囲内で添加することで構成される組成物。 19．請求項14から18までの全組成物において、医薬品活性を有する薬剤、好まし くはヒト又は動物用の医薬品、ヒト又は動物用の健康又は成長促進剤、構造又は 化粧用の薬剤、農業又は収穫保護用の薬剤、天然又は合成の毒物、毒素などを吸 収し、これと相互に作用し、反応するなどしてこれを固定できる天然又は合成障 壁剤として使用する組成物。 20．超臨界流体中に実質的に可溶又は不溶な生体機能材料で構成される生体機能 ポリマーマトリックスであり、当該ポリマーの多孔性が変化し、これにより当該 生体機能材料が比較的に小さな孔及び比較的に大きな孔の中全体に、これら大小 の孔壁の中に包皮されるように分布した生体機能ポリマーマトリックス。 21．少なくとも２種類の異なる大きさの孔、例えばミクロポア及びマクロポア型 の孔を提供し、これらの各孔がポリマーの全空隙部に対して１から99％の割合で 存在する、請求項20の生体機能ポリマーマトリックス。 22．請求項21の生体機能ポリマーマトリックスの調製工程において、前に定義し たように、当該流体を超臨界状態にする温度及び圧力或いはそのいずれかの条件 下で両基体を得る第 １段階、これらを混合する第２段階、準臨界状態又は超臨界状態にある当該流体 を温度及び圧力或いはそのいずれかが準臨界条件又は超臨界条件下の条件下で放 出し、このときに当該流体中に溶解しているある量のモノマー（コモノマー）、 オリゴマー（コオリゴマー）及びプレポリマー或いはこれらのいずれかを系から 除去し、可溶又は不溶の生体機能材料基体を全組成物中に分布析出させる第３段 階で構成される調製工程。 23．本明細書、例又は図の中で記述し又は説明した組成物又はマトリックス。 24．本明細書及び例の中で記述した組成物又はマトリックスを調製する工程。