JP2009520088A - 粉末形態のポリマーから残留揮発性モノマーを除去する方法 - Google Patents
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Abstract
残留揮発性モノマーを含むポリマーを、当該残留モノマーの揮発が可能な圧力の真空下および温度で前記ポリマー粉末を乾燥し、および所望により篩過して脱凝集することによって精製する方法。
Description
本発明は、揮発性モノマーを含むポリマー性賦形剤、例えばコポリマーを、真空乾燥、スプレー乾燥、または超臨界流体乾燥によって精製するための方法に関する。
ポリマー性賦形剤、例えばコポリマーを、医薬組成物において使用することができる。例えば、Eudragit RSの商品名で知られているアンモニオメタクリレートコポリマーのタイプBは、経口固体投与形態において徐放コーティング剤として最も一般的に使用される。同じポリマー性賦形剤を、他の医薬組成物および投与形態、例えば皮膚または局所医薬組成物に使用することができる。コポリマーEudragit RS[ポリ(エチルプロペノエート−コ−メチル2−メチルプロペノエート−コ−2−(トリメチルアンモニオ)エチル2−メチルプロペノエート)クロライド]は、エチルプロペノエート(エチルアクリレート)、メチル2−メチルプロペノエート(メチルメタクリレート)と2−(トリメチルアンモニオ)エチル2−メチルプロペノエートのコポリマー化によって製造される。これらのコポリマーは、少量のアンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの混合物である。より正確には、エチルプロペノエート基:2−メチルプロペノエート基:2−(トリメチルアンモニオ)エチル2−メチルプロペノエート基のコポリマーにおける比は、約1:2:0.1であり、アンモニオメタクリレート基の量は典型的には約乾燥対象の4.5〜7%である。Eudragit RSは、ペレットおよび粉末形態で市販されており、Eudragit RS 100およびEudragit RS POの商品名でそれぞれ知られており、かつ登録されている。商業的に入手可能なEudragit RSコポリマーは、残留量のモノマー、すなわちPh. Eur.またはUSP/NF モノグラフによると、最大100ppmのエチルアクリレートおよび50ppmのメチルメタクリレートを含む。エチルアクリレートおよびメチルメタクリレートはいずれも皮膚増感剤として知られている。皮膚増感特性を有する揮発性モノマーを含むポリマー性賦形剤は、医薬組成物、とりわけ局所医薬組成物にとっては問題である。したがって、医薬ポリマー、例えばEudragit RSの商品名で知られており商業的に入手可能である例えばアンモニオメタクリレートコポリマーのタイプB中の、揮発性モノマー成分を減少させる精製法を開発する必要がある。
残留モノマーの除去は、ポリマー工学の分野では既知の課題である。医薬に使用するためのポリマーは、沈殿、反溶媒(anti−solvent)中混練、または例えば透析によるサイズ排除法によって精製していた。にもかかわらず、数ppm範囲または1ppm未満の残留揮発性モノマー含量を達成することは、今日まで挑戦の対象となったままである。例えば、Eudragit RS 100ペレットを単純に真空に供し、70℃、20ミリバールで1週間処置しても、コポリマー中のエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートモノマーの量は顕著には減少しない。
本発明は、残留揮発性モノマーを含むコポリマーを精製するための、残留揮発性モノマーの量を1ppm未満の残留量に顕著に減少させる方法を提供する。アンモニオメタクリレートコポリマーのタイプBの場合にはとりわけ、コポリマー中のエチルアクリレートおよびメチルメタクリレートの残留量が1ppm未満に減少する。
1つの局面において、本発明は、ポリマーを約100ミリバール未満、好ましくは20ミリバール未満、より好ましくは10ミリバール未満の真空下で、そして処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって、残留揮発性モノマーを含む粉末形態のコポリマーを精製するための方法オプションを提供する。アンモニオメタクリレートコポリマータイプBの場合とりわけ、温度は典型的には、50℃〜80℃であり得る。所望により、乾燥プロセスの後に、緩い凝集体を崩壊し、篩過よって脱凝集(de−aggregated)することができる。
他の局面において本発明は、コポリマーを、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解し、続くスプレー乾燥で当該ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去することによって精製する方法を提供する。
さらなる局面において本発明は、コポリマーを、圧縮二酸化炭素を用いて当該ポリマーを乾燥することによって精製する方法を提供する。
医薬に使用するポリマーの精製のための本発明の方法の利点は、残留モノマー量が1ppm未満に減少し得ることである。ポリマー中のモノマー量を減少させることによって、例えば局所医薬製剤の皮膚増感特性が顕著に減少し得る。
例えば粉末形態のアンモニオメタクリレートタイプBポリマーをオーブン中で真空下で、約70℃で精製する方法の利点は、アンモニオメタクリレートタイプB粉末のガラス転移温度が60℃未満であるが、コポリマーの焼結が存在しないことである。
コポリマーをスプレー乾燥で精製する方法の利点は、残留揮発性モノマーを含む粉末形態のポリマーを精製することができるだけでなく、他の固体製品形態、例えばペレットのポリマーであっても精製することができることである。さらに、ポリマーを適当な溶媒に溶解し、続くスプレー乾燥でポリマー中の残留揮発性モノマーを除去することによって、処理時間が5日未満に減少する。
圧縮CO2によるポリマー精製法の利点は、モノマーの量が1ppm未満に5日未満で減少し得ることである。
本発明のポリマーには、Eudragit RS 100 (ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド)) 1:2:0.1 (CAS番号33434−1)およびEudragit RS PO (ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド)) 1:2:0.1 (CAS番号33434−1)、RL 100 (ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド)) 1:2:0.2 (CAS番号26936−24−3)、およびEudragit RL PO (ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド)) 1:2:0.2 (CAS番号26936−24−3) (Fiedler’s Lexikon der Hilfstoffe, 5th edition, ECV Aulendorf, loc.cit., p. 689)の商品名で知られている、アンモニウム基を少量含むアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの混合物が含まれる。さらなる本発明のポリマーには、EUDRAGIT E 100 (ポリ(ブチルメタクリレート、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート)) 1:2:1 (CAS番号24938−16−7)、またはEudragit E PO (ポリ(ブチルメタクリレート、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート)) 1:2:1 (CAS番号24938−16−7)の商品名で知られているジメチルアミノエチルメタクリレートおよび中性メタクリル酸エステルに基づくカチオン性コポリマー、Eudragit L 100 (ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)) 1:1 (CAS番号25806−15−1)、Eudragit S 100 (ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート)) 1:2 またはEudragit L 100−55 (ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート)) 1:1 (CAS番号25212−88−8)の商品名で知られているメタクリル酸およびメチルメタクリレートに基づくアニオン性コポリマーが含まれる。
粉末形態のコポリマーを、真空下で乾燥するか、適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥するか、または圧縮二酸化炭素中で乾燥することによって、精製することができる。固体形態のコポリマーを、好ましくは、適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥することによって精製することができる。
本発明の方法によって除去されるモノマーには、これらに限定されないが、エチルプロペノエート(エチルアクリレート)、メチル2−メチルプロペノエート(メチルメタクリレート)、n−プロピルプロペノエート(n−プロピルメタクリレート)およびn−ブチル プロペノエート(n−ブチルメタクリレート)。
本発明のポリマー精製法は、粉末形態のポリマーを標準的な実験室サイズの乾燥オーブンで、真空下で、すなわち好ましくは約100ミリバール未満、より好ましくは20ミリバール未満、最も好ましくは10ミリバール未満で、そして所与の処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって行われ得る。アンモニオメタクリレートコポリマータイプBの場合とりわけ、温度は好ましくは約50〜80℃、より好ましくは60〜70℃、最も好ましくは約70℃で4〜8日間、好ましくは5〜7日間、最も好ましくは6日間真空下であり得る。
他の局面において、粉末形態のポリマー精製法は、パドル乾燥機を用いて、真空下で、好ましくは約100ミリバール未満、より好ましくは20ミリバール未満で、最も好ましくは10ミリバール未満で、そして所与の処理条件で残留モノマーの蒸発が可能な温度で乾燥することによって行われ得る。アンモニオメタクリレートコポリマータイプBの場合とりわけ、温度は好ましくは約50〜80℃、より好ましくは55〜75℃、最も好ましくは約60〜70℃で2〜8日間、好ましくは2〜5日間であり得る。
本発明の他の局面において、コポリマーの精製法を、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解して当該溶液をスプレー乾燥することによって行うことができる。
本明細書において使用するとき、「溶媒」なる用語は、目的のポリマー性化合物を実質的に溶解、分散および/または可溶化することができる物質を意味する。本明細書において使用するとき、当該用語は実質的に、0.1%(重量/体積)以上の溶解度を含むことを意味する。
溶媒は1種の物質または物質の混合物からなっていてもよい。溶解度を上昇させるための修飾物または共溶媒、ポリマー性化合物の分散剤および/または可溶化剤を溶媒に加えてもよい。溶媒のクラスの例には、これらに限定されないが、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、アルカン、ハライドまたはその混合物が含まれる。溶媒の例には、これらに限定されないが、アンモニア、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、塩化メチレン、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、エチルエーテルまたはその混合物が含まれる。ペレットまたは粉末形態のアンモニオメタクリレートコポリマータイプBの場合とりわけ、コポリマー粉末をメタノールに溶解することができる。コポリマーを溶解した後、当該溶液を、例えばBuechiモデル290実験室サイズのスプレー乾燥機を使用してスプレー乾燥することができる。吸気温度は約110〜130℃であり、排気温度は約55〜70℃であり得る。揮発性モノマーを、エチルアクリレート0.1ppm未満およびメチルメタクリレート0.1ppm未満に減少させる。
本発明のさらなる局面において、コポリマーの精製法を、粉末形態のコポリマーを圧縮CO2で乾燥することによって行うことができる。操作圧力は約30〜300バール、好ましくは操作圧力は約100バールであり得る。処理温度は約25〜70℃、好ましくは約40℃であり得る。当該方法を、既知の量、例えば30グラムのポリマーを圧力容器に入れ、容器に圧力を加え、圧力を一定に維持しながら系を通じて圧縮二酸化炭素を連続的に流し込むことによって行うことができる。アンモニオメタクリレートコポリマーのタイプBの場合、約200gのEudragit RS POを1リットル圧力容器に入れ、容器を約30〜150バールの圧力に加圧し、そして温度を約25〜70℃に制御することができる。約4〜25kgの二酸化炭素を、流速約10〜100g/分で系を通じて流し込むことができる。当該方法を、約1時間未満〜48時間継続することができる。
実施例1
Roehmから購入したEudragit RS PO(エチルアクリレート12ppmおよびメチルメタクリレート7ppmを含む)200gを、乾燥オーブンに入れる。当該製品を6日間、70℃で、10ミリバール未満で乾燥する。回収したEudragitはエチルアクリレート1ppm未満とメチルメタクリレート1ppm未満を含む。
Roehmから購入したEudragit RS PO(エチルアクリレート12ppmおよびメチルメタクリレート7ppmを含む)200gを、乾燥オーブンに入れる。当該製品を6日間、70℃で、10ミリバール未満で乾燥する。回収したEudragitはエチルアクリレート1ppm未満とメチルメタクリレート1ppm未満を含む。
実施例2
Eudragit RS PO(エチルアクリレート6.3ppmおよびメチルメタクリレート1ppm未満2.9ppmを含む)20kgを乾燥トレーに、70℃で7日間、50ミリバール未満で置いておく。この操作の後、当該製品を篩にかける。回収したEudragitはエチルアクリレート0.2ppmおよびメチルメタクリレート0.1ppm未満を含む。
Eudragit RS PO(エチルアクリレート6.3ppmおよびメチルメタクリレート1ppm未満2.9ppmを含む)20kgを乾燥トレーに、70℃で7日間、50ミリバール未満で置いておく。この操作の後、当該製品を篩にかける。回収したEudragitはエチルアクリレート0.2ppmおよびメチルメタクリレート0.1ppm未満を含む。
実施例3
Eudragit RS PO(エチルアクリレート16ppmおよびメチルメタクリレート8ppmを含む)200gを、1リットル圧力容器に入れる。容器を100バールに加圧し、温度を40℃に制御する。圧縮CO2を流速100g/分で、CO2を6kg消費するまで容器を通じて継続的に流し込み、ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去する。この方法の後、回収したEudragitはエチルアクリレート2.0ppmおよびメチルメタクリレート0.9ppmを含む。
Eudragit RS PO(エチルアクリレート16ppmおよびメチルメタクリレート8ppmを含む)200gを、1リットル圧力容器に入れる。容器を100バールに加圧し、温度を40℃に制御する。圧縮CO2を流速100g/分で、CO2を6kg消費するまで容器を通じて継続的に流し込み、ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去する。この方法の後、回収したEudragitはエチルアクリレート2.0ppmおよびメチルメタクリレート0.9ppmを含む。
実施例4
Eudragit RS PO(エチルアクリレート16ppmおよびメチルメタクリレート8ppmを含む)200gを1リットル圧力容器に入れる。容器を30バールに加圧し、温度を40℃に制御する。圧縮CO2を流速100g/分で、CO2を10kg消費するまで容器を通じて継続的に流し込み、ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去する。この方法の後、回収したEudragitはエチルアクリレート2.5ppmおよびメチルメタクリレート1.1ppmを含む。
Eudragit RS PO(エチルアクリレート16ppmおよびメチルメタクリレート8ppmを含む)200gを1リットル圧力容器に入れる。容器を30バールに加圧し、温度を40℃に制御する。圧縮CO2を流速100g/分で、CO2を10kg消費するまで容器を通じて継続的に流し込み、ポリマー中の残留揮発性モノマーを除去する。この方法の後、回収したEudragitはエチルアクリレート2.5ppmおよびメチルメタクリレート1.1ppmを含む。
実施例5
Eudragit RS PO(エチルアクリレート12.5ppmおよびメチルメタクリレート6.7ppmを含む)約400gを、メタノールに溶解して全量約390gの溶液を得て、その後当該溶液をBuechiモデル290実験室サイズのスプレー乾燥機で処理し、溶媒および揮発性モノマーを蒸発させて、ポリマーを固体粒子にする。スプレータワーの吸気温度は約120℃であるが、排気温度は約55〜65℃である。スプレー乾燥機内の窒素流速は約600リットル/時間であり、この操作による収率は約55%である。この操作の後、得られたEudragitはエチルアクリレート0.1ppm未満およびメチルメタクリレート0.1ppm未満を含む。
Eudragit RS PO(エチルアクリレート12.5ppmおよびメチルメタクリレート6.7ppmを含む)約400gを、メタノールに溶解して全量約390gの溶液を得て、その後当該溶液をBuechiモデル290実験室サイズのスプレー乾燥機で処理し、溶媒および揮発性モノマーを蒸発させて、ポリマーを固体粒子にする。スプレータワーの吸気温度は約120℃であるが、排気温度は約55〜65℃である。スプレー乾燥機内の窒素流速は約600リットル/時間であり、この操作による収率は約55%である。この操作の後、得られたEudragitはエチルアクリレート0.1ppm未満およびメチルメタクリレート0.1ppm未満を含む。
実施例6
Eudragit RS PO(エチルアクリレート12.5ppmおよびメチルメタクリレート6.7ppmを含む)約2.5kgを、10Rpmで回転する10リットルパドル乾燥機に入れる。操作圧力は約10ミリバールであり、温度を60℃に制御する。この操作を合計165時間行う。24時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート1.4ppmおよびメチルメタクリレート0.6ppmを含む。48時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート0.6ppmおよびメチルメタクリレート0.2ppmを含む。125〜165時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート0.1ppm未満およびメチルメタクリレート0.1ppm未満を含む。
Eudragit RS PO(エチルアクリレート12.5ppmおよびメチルメタクリレート6.7ppmを含む)約2.5kgを、10Rpmで回転する10リットルパドル乾燥機に入れる。操作圧力は約10ミリバールであり、温度を60℃に制御する。この操作を合計165時間行う。24時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート1.4ppmおよびメチルメタクリレート0.6ppmを含む。48時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート0.6ppmおよびメチルメタクリレート0.2ppmを含む。125〜165時間後、回収したEudragitはエチルアクリレート0.1ppm未満およびメチルメタクリレート0.1ppm未満を含む。
Claims (16)
- 残留揮発性モノマーを含む粉末形態のポリマーを精製する方法であって、約100ミリバール以下の真空下で、残留モノマーの蒸発が可能な温度で当該ポリマー粉末を乾燥し、所望により篩過して脱凝集する、方法。
- ポリマーが(ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド))である、請求項1の方法。
- ポリマーが、(ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド))、(ポリ(ブチルメタクリレート、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート))、(ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート))、(ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート))または(ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート))である、請求項1の方法。
- 圧力が約10ミリバール〜約20ミリバールである、請求項1〜3のいずれかの方法。
- 乾燥温度が55℃〜75℃である、請求項1〜4のいずれかの方法。
- 真空が10ミリバール未満である、請求項4の方法。
- 乾燥過程を1〜8日間行う、請求項1〜6のいずれかの方法。
- パドル乾燥機をポリマーの乾燥に使用する、請求項1〜7のいずれかの方法。
- 残留揮発性モノマーを含む粉末またはペレット形態のポリマーを精製する方法であって、当該ポリマーを適当な溶媒に溶解し、当該溶液をスプレー乾燥して溶媒および揮発性モノマーを蒸発させ、次いでポリマーを固体粒子化する、方法。
- ポリマーが、(ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロライド))、(ポリ(エチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリアンモニオエチルメタクリレートクロライド))、(ポリ(ブチルメタクリレート、(2−ジメチルアミノエチル)メタクリレート、メチルメタクリレート))、(ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート))、(ポリ(メタクリル酸、メチルメタクリレート))または(ポリ(メタクリル酸、エチルアクリレート))である、請求項9の方法。
- 溶媒がメタノールであり、スプレータワーの給気温度が110℃〜130℃であり、そして排気温度が55℃〜65℃である、請求項9または10の方法。
- 粉末形態のポリマーを精製する方法であって、当該ポリマーを圧縮二酸化炭素CO2と共に30〜300バールの圧力で乾燥する、方法。
- ポリマーを100バール以下の圧力で乾燥する、請求項11の方法。
- ポリマーを25℃〜50℃で乾燥する、請求項11の方法。
- エチルアクリレートの量を1ppm未満に減少させ、そしてメチルメタクリレートの量を1ppm未満に減少させる、請求項1〜14のいずれかの方法。
- 請求項1〜15の方法で精製したポリマーの、局所適用製剤のための使用。
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