CN110123766B - IGU-PLGA-NPs纳米粒子及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于纳米工业技术领域，特别涉及一种IGU‑PLGA‑NPs纳米粒子及其制备方法和应用，IGU‑PLGA‑NPs是以PLGA包裹IGU的纳米粒子；制备方法包括以下步骤：步骤1，将PLGA溶于二氯甲烷溶液中，加入IGU水溶液，用探头超声对混合物进行超声处理形成乳剂；步骤2，将步骤1制得的乳剂与聚乙烯醇溶液混合，均匀化，然后加入去离子水，搅拌过夜后，离心，收集纳米粒子；步骤3，将步骤2制得的纳米粒子用双蒸水洗涤后，用EDC(1‑乙基‑3‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、NHS(N‑羟基‑琥珀酰亚胺；Sigma)和PEI(聚乙烯亚胺)活化，制得IGU‑PLGA‑NPs纳米粒子；该IGU‑PLGA‑NPs可用于制备治疗恶性脑胶质瘤的药物制剂。

Description

IGU-PLGA-NPs纳米粒子及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于纳米工业技术领域，特别涉及一种IGU-PLGA-NPs纳米粒子及其制备方法和应用。
背景技术
脑胶质瘤是(GBM)由于大脑和脊髓胶质细胞癌变所产生的、最常见的原发性颅脑肿瘤,年发病率约为3-8人/10万人。对于脑胶质瘤的治疗方式现在主要有手术治疗、术后切除放疗以及替莫唑胺(TMZ)化疗。然而由于脑胶质瘤具有极强的侵袭性和迁移性，术后的复发十分常见，术后五年生存率少于10％。虽然许多候选药物在体外可能表现出重要的活性，但有两个主要原因导致临床结果效果不佳：(1)药物进入大脑比较困难，因为不能通过血液-脑屏障(BBB)；(2)90％的切除肿瘤在原发部位2cm以内复发，因为存在耐放化疗的胶质瘤干细胞(GSCs)。
目前已有多种途径来提高胶质瘤患者的脑内药物浓度，例如化学修饰药物和前体药物，暂时阻断血脑屏障，动脉内给药，和受体介导的给药。因此，不断开发先进的方法更有效地治疗脑肿瘤仍然是十分必须的。例如，通过新材料和新药物的设计和组合，可提高局部较高浓度的药物，而不会造成任何系统毒性。
许多不同的纳米载体，如脂质体、聚合物纳米粒子和脂质纳米粒子，作为药物和基因传递载体已经被应用于大脑。聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)NPs具有生物相容性、生物可降解性、胞内吞后缓释等优点，价格低廉，并经食品和药物管理局(FDA)批准。
Iguratimod(IGU)，中文名称：艾得辛，一种新型抗炎抗风湿性关节炎药物，可防止产生免疫球蛋白和炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白细胞介素-1(IL-1β-IL-6，IL-8，IL-17)。IGU还能抑制IL-8在肝细胞癌发生中的作用。
发明内容
为了在胶质瘤患者的大脑中获得更高浓度的药物，我们制备了PLGA包裹IGU的纳米粒子(IGU-PLGA-NPs)；并将其应用于制备治疗恶性脑胶质瘤的药物制剂。
为解决上述问题，本发明的技术方案如下：
一种IGU-PLGA-NPs纳米粒子，是以PLGA包裹IGU的纳米粒子。
优选地，所述纳米粒子为球形，直径为100～200nm。
一种IGU-PLGA-NPs纳米粒子的制备方法，包括以下步骤：
步骤1，将PLGA溶于二氯甲烷溶液中，加入IGU水溶液，用探头超声对混合物进行超声处理形成乳剂；
步骤2，将步骤1制得的乳剂与聚乙烯醇溶液混合，均匀化，然后加入去离子水，搅拌过夜后，离心，收集纳米粒子；
步骤3，将步骤2制得的纳米粒子用双蒸水洗涤后，用EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基-琥珀酰亚胺；Sigma)和PEI(聚乙烯亚胺)活化，制得IGU-PLGA-NPs纳米粒子。
优选地，所述步骤1中，PLGA、IGU的添加质量比为100000:6。
优选地，所述步骤1中，PLGA溶于二氯甲烷溶液中，PLGA的浓度为20mg/mL。
优选地，所述步骤1中，超声处理的条件为：在20kHz和30％振幅下对混合物进行超声处理形成乳剂。
优选地，所述步骤2中，聚乙烯醇溶液的质量分数为4％，与乳剂的体积比为1:1。
优选地，所述步骤2中，纳米粒子用双蒸馏水洗涤。
优选地，所述步骤3中，活化条件为：20℃孵育2h。
上述IGU-PLGA-NPs纳米粒子在体外对胶质瘤的抗癌作用，并没有引起任何重要器官毒性；IGU-PLGA-NPs治疗小鼠模型后，完全血细胞(CBC)分析无明显变化；IGU-PLGA-NPs抑制胶质瘤的增殖、迁移以及促进细胞凋亡和细胞周期阻滞；IGU-PLGA-NPs对GSCs的生长、肿瘤球的形成以及CD 133的表达均有一定的抑制作用；IGU-PLGA-NPs能穿过BBB，对TMZ耐药胶质瘤细胞具有抗增殖作用。这些结果表明了IGU-PLGA-NPs具有降低脑肿瘤生长的治疗潜力，因此可用于制备治疗恶性脑胶质瘤的药物制剂。
相对于现有技术，本发明的优点如下，
本发明制备的IGU-PLGA-NPs纳米粒子在体外对胶质瘤的抗癌作用，并没有引起任何重要器官毒性；IGU-PLGA-NPs治疗小鼠模型后，完全血细胞(CBC)分析无明显变化；IGU-PLGA-NPs抑制胶质瘤的增殖、迁移以及促进细胞凋亡和细胞周期阻滞；IGU-PLGA-NPs对GSCs的生长、肿瘤球的形成以及CD 133的表达均有一定的抑制作用；IGU-PLGA-NPs能穿过BBB，对TMZ耐药胶质瘤细胞具有抗增殖作用。
本发明的IGU-PLGA-NPs纳米粒子可用于制备治疗恶性脑胶质瘤的药物制剂，提高了药物的释放效率。
附图说明
图1：图1A为Zeta仪测量PLGA的大小分布；图1B为PLGA的Zeta电位图；图1C，D为PLGA和IGU-PLGA-NPs的TEM图；
图2为IGU-PLGA-NPs对脑胶质瘤细胞生长的抑制作用；与对照组(C-E)相比，IGU-PLGA-NPs对U87、U 118和U 251脑胶质瘤细胞的增殖有明显的抑制作用；(***p<0.001，****p<0.0001)；
图3为采用Transwell法检测脑胶质瘤细胞迁移情况；与对照组相比，IGU-PLGA-NPs对U87、U118和U251脑胶质瘤细胞的迁移有明显的抑制作用；(***p<0.001，****p<0.0001)；
图4为IGU-PLGA-NPs诱导U87和U251细胞凋亡；与对照组相比，IGU-PLGA-NPs对U87、U118和U251脑胶质瘤细胞的凋亡有明显增加；数值表示为平均值±SD；(***p<0.001，****p<0.0001)；
图5为IGU和IGU-PLGA-NPs对细胞周期分布的影响；与对照和IGU相比，在治疗48小时后，IGU-PLGA-NPS显著增加了G1期(60％)的细胞数(图5A-D)；
图6为IGU-PLGA-NPs抑制GSCs生长图；与对照组相比，治疗组干细胞标记CD 133的表达水平明显降低。(*p<0.05,**p<0.01，***p<0.001)；
图7为IGU-PLGA-NPs抑制胶质瘤球的形成图；(***p<0.001，****p<0.0001)；
图8.为IGU-PLGA-NPs对U251TMZ耐受细胞增殖的影响图；与对照组相比，IGU-PLGA-NPs对U251TMZ耐受细胞的增殖有明显的抑制作用；(**p<0.01)；
图9为体内小鼠异种移植模型；IGU-PLGA-NPs明显抑制体内肿瘤的生长(***p<0.001)；
图10为IGU-PLGA-NPs对小鼠心脏、肝脏、肾脏、肺和脾脏组织的影响的组织切片图；IGU-PLGA-NPs对上述组织没有明显影响；
图11为IGU-PLGA-NPs对血细胞影响结果图；IGU-PLGA-NPs对血细胞没有明显影响。
具体实施方式
实施例1：
IGU-PLGA-NPs纳米粒子的制备方法
将100mg PLGA溶于5ml二氯甲烷溶液中，加入30μg/mL IGU水溶液200μL。用探头超声(MicrosonXL 2000，Misonix Inc.，Farmingdale，NY)在20kHz和30％振幅下对混合物进行超声处理形成乳剂。该乳剂与5ml 4％PVA(聚乙烯醇溶液)快速混合，在6000rpm下均匀化30min。然后加入5ml去离子水，在室温下搅拌过夜后，在17000rpm离心15min，收集纳米粒子(NPs)。用双蒸馏水三次洗除NPs中的PVA，滴加EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、NHS(N-羟基-琥珀酰亚胺；Sigma)和PEI(聚乙烯亚胺)活化，20℃孵育2h，用去离子水洗涤两次，4℃保存，供进一步使用。
IGU-PLGA-NPs的表征
用透射电镜(TEM，JEOL JEM-2100)对PLGA和IGU-PLGA-NPs的形貌进行了表征。用布鲁肯海文仪器公司的PALS Zeta仪测量其大小分布和Zeta电位。
PLGA的平均直径为148±2.5nm(图1A)。Zeta电位分析显示PLGA的负电荷为-2.61Mv(图1B)。TEM图像呈球形，表面光滑，PLGA和IGU-PLGA-NPs平均直径100～200nm(图1C，D)。
IGU-PLGA-NPs对肿瘤抑制作用
1.对脑胶质瘤细胞(U87、U118和U251)增殖的影响
用不同浓度的IGU和IGU-PLGA-NPs处理细胞(图2A，B)，用CCK-8法检测了IGU和IGU-PLGA-NPs对胶质瘤细胞生长的影响。4天后，IGU-PLGA-NPs对细胞增殖的抑制作用与IGU和对照组相比有显着性差异(图2C-E)。数据重复三次。此外，我们还用台盼蓝法观察了IGU-PLGA-NPs对胶质瘤细胞生长的影响。U87、U 118和U 251细胞经IGU-PLGA-NPs处理后，存活率明显低于IGU和对照组。
2.对脑胶质瘤细胞(U87、U118和U251)迁移的影响
用Transwell法检测脑胶质瘤细胞迁移情况(图3)。与对照组相比，IGU-PLGA-NPs对U87、U118和U251脑胶质瘤细胞的迁移有明显的抑制作用。(***p<0.001，****p<0.0001)。
3.对脑胶质瘤细胞(U87、U118和U251)凋亡的影响
与对照组相比，IGU-PLGA-NPs诱导的细胞凋亡明显增加(图4)。数值表示为平均值±SD。(***p<0.001，****p<0.0001)。
4.对脑胶质瘤细胞(U87、U118和U251)周期的影响
采用流式细胞术分析了IGU和IGU-PLGA-NPs对细胞周期分布的影响。与对照和IGU相比，在治疗48小时后，IGU-PLGA-NPS显著增加了G1期(60％)的细胞数(图5A-D)。
5.对脑胶质瘤干细胞(GSCs)增殖的影响
IGU-PLGA-NPs处理组GSCs的增殖明显低于IGU处理组和对照组(图6A-C)。此外，与IGU治疗组和对照组相比，IGU-PLGA-NPs治疗后，肿瘤干细胞标记CD 133的表达也明显降低(图6D，E)。(*p<0.05,**p<0.01，***p<0.001)。
6.对GSCs肿瘤球形成能力的影响
与IGU和对照组相比，IGU-PLGA-NPs处理组肿瘤球直径明显减小(图7)。(***p<0.001，****p<0.0001)。
7.对TMZ耐药脑胶质瘤细胞株(U251TMZ-R)生长的影响
用CCK-8法检测了IGU和IGU-PLGA-NPs对耐药胶质瘤细胞生长的影响。细胞用IGU-PLGA-NPs处理(图8)。处理96h后，U251-TMZ耐药细胞与对照相比，IGU-PLGA-NPs对细胞生长有明显抑制作用。(**p<0.01)。
8.对体内肿瘤生长的影响
IGU-PLGA-NPs处理的体内肿瘤的生长速度明显低于PBS(图9A)。IGU-PLGA-NPs处理小鼠的肿瘤生长曲线与对照组相比有相对缓慢的趋势。(***p<0.001)。
9.对体内其他组织毒性影响
研究IGU-PLGA-NPs对小鼠心脏、肝脏、肾脏、肺和脾脏组织的影响。如图10，病理组织学分析显示，所有小鼠治疗后均未见明显的脏器损害形成。此外，IGU-PLGA-NPs对治疗组的红细胞、白细胞、血小板和血红蛋白无明显影响(图11)。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述基础上做出的等同替换或者替代均属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种IGU-PLGA-NPs纳米粒子的制备方法，所述IGU-PLGA-NPs纳米粒子是以PLGA包裹IGU的纳米粒子，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1，将PLGA溶于二氯甲烷溶液中，加入IGU水溶液，用探头超声对混合物进行超声处理形成乳剂；
步骤2，将步骤1制得的乳剂与聚乙烯醇溶液混合，均匀化，然后加入去离子水，搅拌后，离心，收集纳米粒子；
步骤3，将步骤2制得的纳米粒子用EDC、NHS和PEI活化，制得IGU-PLGA-NPs纳米粒子；
所述步骤1中，PLGA、IGU的添加质量比为100000:6；
所述步骤1中，PLGA溶于二氯甲烷溶液中，PLGA的浓度为20mg/mL。
2.如权利要求1所述的IGU-PLGA-NPs纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，超声处理的条件为：在20kHz和30％振幅下对混合物进行超声处理形成乳剂。
3.如权利要求1所述的IGU-PLGA-NPs纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，聚乙烯醇溶液的质量分数为4％，与乳剂的体积比为1:1。
4.如权利要求1所述的IGU-PLGA-NPs纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，纳米粒子用双蒸馏水洗涤。
5.如权利要求1所述的IGU-PLGA-NPs纳米粒子的制备方法，其特征在于，所述步骤3中，活化条件为：20℃孵育2h。
6.如权利要求1-5任一项所述的方法制备的IGU-PLGA-NPs纳米粒子在制备治疗恶性脑胶质瘤药物制剂中的应用。
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